Тробоэмболия легочной артерии флеботромбозы у пациентов с тробофилическими состояниями. Факторы риска, диагностика, лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Лемаева, Ирина Викторовна

• Лемаева, Ирина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лемаева, Ирина Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНЫХ АРТЕРИЙ И ФЛЕБОТРОМБОЗАХ

1.1. Современные представления об этиопатогенезе тромбоэмболии легочных артерий и флеботромбозов.

1.2. Факторы риска тромбофилических состояний.

1.3. Современные проблемы диагностики, клинической профилактики и лечения тромбоэмболии ветвей легочной артерии и флеботромбозов.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинической части работы.

2.2. Характеристика лабораторно - инструментальных методов исследования.

2.3. Характеристика методов статистического анализа.

3.1. Анализ клинической картины, результатов лабораторно-инструментальных исследований у пациентов с ТЭЛА и рецидивирующими тромбозами

3.1.1 Результаты обследования пациентов с ТЭЛА.

3.1.2 Результаты обследования пациентов с венозными тромбозами без осложнений и у больных с венозными тромбозами, осложненными ТЭЛА и/или с рецидивами тромбозов в анамнезе.

3.2. Анализ результатов обследования пациентов с венозными тромбозами.

3.2.1. Анализ клинических проявлений флеботромбозов

3.2.2. Исследование показателей гемостаза у больных с венозными тромбозами.

3.3 Анализ генетических факторов риска тромбофилических состояний

3.3.1. Анализ выявленных генетических маркеров тромбофилий у пациентов с венозными тромбозами.

3.3.2. Результаты исследования взаимосвязи между кандидатными генами тромбообразования с параметрами гемостаза и вторичными факторами риска.

3.4. Тактика терапии в зависимости от выявленных нарушений гемостаза и генных изменений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тробоэмболия легочной артерии флеботромбозы у пациентов с тробофилическими состояниями. Факторы риска, диагностика, лечение»

Актуальность темы

Понятие «венозные тромбоэмболии» (ВТЭ) включает в себя тромбоз глубоких вен (ТГВ), как правило, нижних конечностей и тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА) (Котельников М.В., 2006). ВТЭ могут развиваться спонтанно или как осложнение других заболеваний. Накапливается все больше данных о том, что ТГВ и ТЭЛА являются различными проявлениями одного и того же процесса. Ежегодно диагностируется 2-3 случая ВТЭ на 1000 населения (Turkstra F., Koopman М.М., 1997). Следует отметить, что ТЭЛА является третьей по частоте причиной смерти населения от сердечнососудистых заболеваний после инфаркта миокарда и инсульта. Нефатальная ТЭЛА может приводить к ранней инвалидизации с развитием легочной гипертензии и хронической венозной недостаточности. Массивные же ТЭЛА, как правило, заканчиваются летально в 70% случаев (Lindblad В., 1991).

Наиболее эмболоопасной локализацией венозного тромбоза является бассейн нижней полой вены, с которыми связано около 90% всех случаев ТЭЛА. К ТЭЛА могут приводить флотирующие тромбы с локализацией в большой подкожной вене бедра, реже — тромбы из правого предсердия при его дилатации или мерцательной аритмии, тромбы после установки венозных катетеров. В 10-15% первичную локализация тромба установить не удается (Яковлев В.Б., 1998).

В настоящее время представляет большой интерес изучение тромбофилий, т.е. всех тех нарушений гемостаза, которые характеризуются повышенной склонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов разного калибра и локализации. В результате было выделено большое число первичных (генетически обусловленных) и вторичных (симптоматических) тромбофилий, отличающихся друг от друга по этиологии, патогенезу, клинико-лабораторным проявлениям и прогнозу. Дифференциация этих форм патологии оказалась важной еще и потому, что разные виды тромбофилий, несмотря на подчас сходные клинические проявления, нуждаются в неодинаковых методах профилактики и лечения (Баркаган З.С., 1996).

Пациентов с подозрением на тромбофилическое состояние необходимо обследовать для уточнения вида нарушения гемокоагуляции. Своевременно начатая профилактика и лечение снижают риск рецидивов тромбозов, и, следовательно, ТЭЛА.

Цель исследования

Определить клинические и генетические факторы риска развития тромбоэмболии легочных артерий и тромбозов глубоких вен нижних конечностей у пациентов без доказанной соматической патологии для определения тактики антикоагулянтной терапии в зависимости от выявленных изменений гемостаза и генных нарушений.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую картину, особенности показателей гемостаза и генетических маркеров тромбофилий у пациентов с тромбоэмболией легочных артерий.

2. Исследовать факторы риска, клиническую картину и особенности показателей гемостаза у пациентов со спонтанными тромбозами.

3. Выявить полиморфизмы кандидатных генов тромбообразования у больных с тромбофилическими состояниями, их значимость в возникновении ВТ.

4. Выбрать тактику антикоагулянтной терапии в зависимости от выявленных нарушений гемостаза и генных изменений.

Научная новизна

В работе впервые изучены связи генетических маркеров тромбофилий с показателями гемостаза.

Отмечено, что вероятность возникновения ТЭЛА и рецидивов тромбозов возрастает у молодых пациентов при наличии семейного тромботического анамнеза, исходном количестве тромбоцитов более 346 тыс/мл, повышении агрегации тромбоцитов более 75%, гиперкоагуляционными сдвигами по данным коагулограммы (АЧТВ менее 31 сек.), уровне антитромбина III более 105%, при носительстве гетеро- или гомозиготной мутации гена протромбина и нормального генотипа гена метилентетрагидрофолатредуктазы.

В выполненном исследовании установлено, что в остром периоде тромбоза отмечался дисбаланс показателей гемостаза: при снижении уровня гемоглобина увеличивалось количество тромбоцитов, повышалось СОЭ, фибриноген, антитромбин III; фибринолитическая активность крови повышалась с возрастом; при повышении активности фибринолиза агрегация тромбоцитов уменьшалась; для минимальных значений фибриногена была характерна повышенная агрегация тромбоцитов, при возрастании уровня фибриногена агрегация тромбоцитов снижалась.

Наибольшее количество гетеро- и гомозиготных мутаций выявлено в генах АРО С III (46,6%), гене РАМ (86,6%), гене FGB (48,3%), гене MTHFR (45%). Показано, что выявление гетеро- и гомозиготных мутаций в гене аполипопротеина С III, гене фибриногена, гене ингибитора активатора плазминогена, наличие носительства нормального варианта гена субъединиц рецепторов тромбоцитов GP Ilb/IIIa играет значимую роль в возникновении ВТЭ.

Практическая значимость работы

Полученные данные по выявлению факторов риска тромбообразования у «тромбоопасных» пациентов, а также определение мутаций кандидатных генов тромбообразования с целью диагностики тромбофилий могут быть использованы для планового и скринингового обследования пациентов (особенно хирургического профиля), находящихся на лечении в стационаре.

Применяемая схема лечения пациентов с тромбофилическими состояниями (в соответствие с полученными результатами обследования, а также с учетом определения кандидатных генов тромбообразования), оправдана, и в большинстве случаев может предотвратить рецидивы тромбозов, и, следовательно, снизить вероятность развития ТЭЛА.

Положения, выносимые на защиту

1. У молодых пациентов со спонтанными тромбозами вен нижних конечностей вероятность ТЭЛА возрастает при наличии семейного тромботического анамнеза, исходно повышенном количестве тромбоцитов и их избыточной агрегации, при наличии гиперкоагуляционного синдрома, при носительстве гетеро- или гомозиготной мутации гена протромбина.

2. В остром периоде тромбоза имеется дисбаланс показателей гемостаза. Дефицит физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С), наличие первичного антифосфолипидного синдрома, гипергомоцистеинемия играют важную роль в процессе тромбообразования у молодых пациентов со спонтанными тромбозами.

3. Наибольшим значением в развитии венозных тромбозов обладает выявление гетеро- и гомозиготных мутаций в гене аполипопротеина С III,. гене фибриногена, гене ингибитора активатора плазминогена, наличие носительства нормального варианта гена субъединиц рецепторов тромбоцитов GP ПЬЛПа.

4. Тактика антикоагулянтной терапии определяется выявленными у пациента нарушениями гемостаза и генными изменениями.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, основные положения доложены на V Конференции Ассоциации флебологов России (Москва, 2004), XII съезде Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А.Шмидта- Б.А.Куцряшова (г. Ярославль 2005), XIII Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), XI ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2007), XII ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2008), журнале «Клиническая физиология кровообращения» (Москва, 2008).

Работа выполнена на базе ФГУ «Лечебно-реабилитационный Центр Росздрава». Основу клинического материала составили истории болезни пациентов, проходивших лечение в ФГУ «Лечебно-реабилитационный Центр Росздрава» за период с 2001 по 2007гг. (60 человек).

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, а также заключения, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержит 128 страниц основного текста. Содержание работы иллюстрировано 30 диаграммами, 7 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Лемаева, Ирина Викторовна

107 ВЫВОДЫ

1. У молодых пациентов со спонтанными тромбозами вен нижних конечностей вероятность ТЭЛА возрастает при наличии семейного тромботического анамнеза, исходно повышенном количестве тромбоцитов и их избыточной агрегации, при наличии гиперкоагуляционного синдрома, при носительстве гетеро- или гомозиготной мутации гена протромбина.

2. В остром периоде тромбоза имеется дисбаланс показателей гемостаза. Дефицит физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С), наличие первичного антифосфолипидного синдрома, гипергомоцистеинемия играют важную роль в процессе тромбообразования у молодых пациентов со спонтанными тромбозами.

3. Наибольшим значением в развитии венозных тромбозов обладает выявление гетеро- и гомозиготных мутаций в гене аполипопротеина С III, гене фибриногена, гене ингибитора активатора плазминогена, наличие носительства нормального варианта гена субъединиц рецепторов тромбоцитов GP Ilb/IIIa.

4. Тактика антикоагулянтной терапии определяется выявленными у пациента нарушениями гемостаза и генными изменениями. Использование дифференцированного подхода к лечению предотвращает рецидивы венозных тромбозов и, следовательно, ТЭЛА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании пациента со спонтанным венозным тромбозом рекомендуется проводить тщательный сбор анамнеза, в том числе семейного; исследование общего анализа крови, уровня тромбоцитов и теста их агрегации, коагулограммы, фибринолитической активности крови, уровней физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S), проведение теста на присутствие волчаночного антикоагулянта и определение антител к фосфолипидам, а также исследование гомоцистеина крови, кандидатных генов тромбообразования.

2. Назначение варфарина на длительное время требуется всем пациентам с рецидивирующими тромбозами и перенесенной ТЭЛА, с дефицитом антитромбина III, протеина С, первичным антифосфолипидным синдромом, наличием гетеро- или гомозиготных мутаций гена протромбина, гена F V (Лейден), гена фибриногена, мультигенными формами тромбофилий, включающими мутации гена аполипопротеина С III и гена ингибитора активатора плазминогена.

3. Пациентам с гипергомоцистеинемией рекомендовано лечение по следующей схеме: витамин В 6 1,0 в/м № 10, витамин В 12 1,0 в/м № 10, фолиевая кислота 1 мг по 2 таб х 2 раза в день с контролем гомоцистеина крови через 2 недели. Необходимо достижение целевого уровня менее 10 мкмоль/л. Далее назначаются комбинированные витаминные препараты по 1 месяцу 2- 3 раза в год с обязательным исследованием гомоцистеина 3-4 раза год.

4. При спонтанных тромбозах, развившихся у женщин на фоне приема оральных контрацептивов, отменяются гормональные препараты, варфарин назначается на 6 месяцев, при наличии значимых мутаций длительно.

5. Пациентам с нарушением функции печени варфарин противопоказан. Им рекомендуется прием антиагрегантов («Тромбо АСС» 100 мг/сут, «Плавике» 75 мг/сут) и сулодексида («Весел Дуэ Ф») капе. 250 мг 2 раза в день по 2-3 месяца 2 раза в год.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лемаева, Ирина Викторовна, 2010 год

1. Альбицкий А.В., Лакунин К.Ю., Петухов В.А. Роль гиперлипидемии в патогенезе острого тромбофлебита поверхностных вен нижних конечностей //Трудная и серд.-сосудистая хирургия. 1993. -№6. - С. 53-54

2. Андреенко Г.В. Значение изменений гемостаза и фибринолиза в тромбообразовании при сердечно-сосудистых заболеваниях //Кардиология. -1981.-N8. -С. 120-125.

3. Антонов С.Л. Тромбоэмболия легочной артерии (диагностика, лечение и профилактика): Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1996. - С. 20.

4. Баркаган З.С., Гервазиев В.Б., Цывкина Л.П., Мамаев А.Н., А.А.Карпенко, Цеймах И.Я. Первый опыт диагностики тромбофилии, обусловленной резистентностью к активированному протеину С //Тер. архив.- 1997.- №2. С.35-37.

5. Баешко А.А. Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии. Эпидемиология. Этиопатогенез. Профилактика. М.: «Триада - X», 2000. - С. 136.

6. Баешко А.А. Профилактика и лечение послеоперационного тромбоза глубоких вен нижних конечностей: Дис. д-ра мед. наук. М., 1997. -С. 303.

7. Баешко А.А., Крючок А.Г., Юшкевич В.А. и соавт. Послеоперационная тромбоэмболия легочной артерии // Хирургия. — 2000. № 2. - С. 45 - 49.

8. Баешко А.А., Шорох Т.П. Опыт медикаментозной профилактики послеоперационного тромбоза глубоких вен нижних конечностей //Ангиология и сосудистая хирургия. 1995. №2. — С.92.

9. Баешко А.А., Шорох Т.П., Молочко М.Я. и соавт. Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и эмболия легочной артерии: предрасполагающие факторы и уровни риска развития // Хирургия. — 1999. -№ 3. С. 52 - 58.

10. Байтасова Н.Б., Рысмендиев А.Ж., Шуратова С.Г. Гены аполипопротеинов у больных ишемической болезнью сердца // Клин. мед. 2001.- 12.-С. 19-21.

11. Балуда В.П., Балуда М.В. и др. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика. М.: ООО «Зеркало-М»; 1999.

12. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. и соавт. Профилактика тромбозов. Саратов: Изд-во Сарат. Ун-та, 1992. - С. 175.

13. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э, Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину). СПб. Интермедика. - 2000.

14. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. — М.: Медицина, 1988. С. 528.

15. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. Проблемы гематологии — 1996. №3. С. 5-15.

16. Баркаган З.С. Общие принципы исследования системы гемостаза и анализ новых методов выявления внутрисосудистого свертывания крови.//Тер. арх.- 1988 №5 С. 104-110.

17. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М.: Ньюдиамед, 2000. 40 с.

18. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе. // Консулиум. 2000. № 6. С. 61-65.

19. Баркаган З.С., Белых С.И., Каренко А.А. Клиническая характеристика, осложнения и проблемы терапии дефицита протеина С // Тер. арх. 1993.65 (7).-С. 58-62.

20. Баркаган З.С., Гервазиев В.Б., Цывкина Л.П. и соавт. Первый опыт диагностики тромбофилии, обусловленной резистентностью к активированному протеину С // Тер. арх. 1997. - 69 (2). - С. 35 - 37.

21. Баркаган 3.C., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражений и тромбирования кровеносных сосудов // Ангиология и сосудистая хирургия. 2002, №1. С.65-71.

22. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза: 2-е изд., доп. М.: Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

23. Баркаган З.С., Момот А.П. Классификация и основы диагностики гематогенных тромбофилий. Клиническая лабораторная диагностика. №10. - 1999.-С.38.

24. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений системы гемостаза, М., 1999. С. 224.

25. Баркаган З.С., Момот А.П., Сердюк Г.В., Цывкина Л.П. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. М., 2003.

26. Баркаган. З.С., Цывкина Л.П., Мамаев А.Н. и соавт. Распространенность, диагностика и клиническое значение тромбофилии, обусловленной резистентностью фактора Va к активированному протеину С. Вестник РАМН. 1997. - 2. - С. 39 - 41.

27. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Мамаев А.Н., Цеймах И.Я. Распространенность, диагностика и клиническое значение тромбофилии, обусловленной резистентностью фактора V к активированному протеину С. // Вестник Российской Академии наук. №2. - 1997. - С.39-40.

28. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Сердюк Г.В. и др. Антикоагулянты волчаночного типа (клиническое значение, диагностика, лечение): Методические рекомендации.- Барнаул,- 1993. С. 22.

29. Баркаган JT.3. Клинико-генетические варианты. Номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий // Проблемы гематологии и переливания крови. 1996. № 3. - С. 53 -56.

30. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум. 1993.- С. 167.

31. Берковский А.Л., Васильев С.А., Егорова В.В. и соавт. Алгоритм определения нарушений в системе протеина С при различных клинических состояниях. В кн.: VI Национальная конф. « Атеротромбоз и артериальная гипертензия». М. - 2001. - С. 67 - 68.

32. Бокарев И.Н. Внутренние болезни. Дифференциальная диагностика и терапия. В кн. 1. М., 1995.- С. 156- 157.

33. Бокарев И.Н. Тезисы V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС синдром. Проблемы лечения». — М., 2000. - С. 39.

34. Бокерия Л.А., Аракелян B.C., Самсонова Н.Н., Бокерия О.Л., Климович Л.Г., Сокольская М.А. Опыт лечения пациентов с распространенным венозным тромбозом в клинике сердечно-сосудистой хирургии // Тромбоз, гемостаз и реология, №1, февраль 2008, С.35-40.

35. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Самсонова Н.Н., Лядов К.В., Лемаева И.В. Генетические факторы риска тромбофилических стостояний // Клиническая физология кровообращения, том 2.

36. Бочков Н.П. Генетические технологии в медицине. Вестник РАМН. -1999.- 10. -С. 3-5.

37. Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Орловский П.И., Полежаев Д.А. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных: Методические рекомендации. СПб, 2002. -С. 56.

38. Гаффни Д.П. Фибринолиз. Современные фундаментальные и клинические концепции. М.: Медицина, 1982.

39. Гервазиев В.Б., Карпенко А.А. Об использовании свежезамороженной плазмы в комплексной тромболитической терапии острых флеботромбозов // Актуальные вопросы клинической ангиологии. Барнаул, 1990. С.11.

40. Горбунова в.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб. Специальная литература. — 1997.

41. Гордеев Н.А., Баллюзек Ф.В., Седов В.М. и соавт. Современные способы предупреждения легочной эмболии из системы нижней полой вены

42. Международная конференция по ангиологии и сосудистой хирургии 26 — 29 июня 1996 г. М., 1996. - С. 66.

43. Дейвис А. Анализ генома. Методы. М.: Мир. 1990.

44. Дорохов А.Б. Волчаночные антикоагулянты: их варианты, клинические ассациации и опыт лечения больных. Автореф. дис.канд.мед.наук. -М., 1992.

45. Егорова В.В., Берковский A.JL, Сергеева Е.В. и соавт. Исследование нарушений антикоагулянтной системы протеина С при различных клинических состояниях // Клин. мед. — 11. 2002. - С. 46 — 50.

46. Елагин О.С. Тромбоэмболия легочной артерии. Часть 1. Клиника и диагностика //Кардиология. 1994. - т. 34. - № 10. - С. 46 -55.

47. Ена Я.М., Платонова Т.М., Сушко Е.А. и соавт. Биологическая роль и клиническое значение протеина С // Врач. дело. 1992 - 6. - С. 20 - 25.

48. Еремин Г.Ф., Архипов А.П. Об изменениях Хагеман-зависимого фибринолиза при некоторых нарушениях агрегатного состояния крови. Система регуляции агрегатного состояния крови в норме и патологии. — М., 1982.-С. 129-132.

49. Злочевский П.М. Тромбоэмболия легочной артерии. М.: Медицина, 1978.-С. 127.

50. Зубаиров Д.М., Тромбофилия // Казанский мед. журнал, 1996, № 1, С. 15

51. Иванов А.В. Комплексное лечение острого тромбоза магистральных вен с коррекцией гемореологических нарушений: Дис. канд. мед. наук. — М., 1985.-С.165.

52. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии. — Минск: Беларусь, 1991.-С.302.

53. Ильин В.Н. Антитромботическая и тромболитическая терапия острого тромбоза магистральных вен и тромбоэмболии легочной артерии: Дис. д-ра мед. наук. М., 1984. - С. 418.

54. Калишевская Т.М., Коломина С.М., Кудряшов Б.А. Свертывающая и против освертывающая система крови и их значение при развитии злокачественных новообразований М.: Изд-во МГУ, 1992. - С. 166.

55. Капустин С.И., Шмелева В.М., Салтыкова Н.Б., Паншина A.M. Роль генодиагностики при венозном тромбозе // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. СПб, 2000. — С. 191.

56. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб.: Питер Ком. -1999.

57. Климович Л.Г., Плющ М.Г., Самсонова Н.Н., Бузиашвили Ю.И. Особенности системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца молодого возраста. //Тезисы докладов Второй ежегодной сессии НЦССХ им.А.Н. Бакулева, 17-19 мая 1998, Москва, С.93.

58. Клочков Н.Д., Тимофеев И.В., Коваленко В.И. Анализ летальны исходов от тромбоэмболии легочных артерий // Вестн. хирургии им И.И. Грекова. 1994. - № 5 - 6. - С. 101 - 104.

59. Коваленко П.П., Алимова Е.А., Шорулян А.П. и соавт. Диагностика и лечение тромбозов и тромбофлебитов глубоких вен нижних конечностей // Кардиология. -1989. Т. 29, № 3. - С. 99 - 101.

60. Ковальчук В.И., Рыжов Е.В., Барсуков А.Н. и соавт. Результаты лечения острых тромбозов глубоких вен нижних конечностей и таза. // Материалы науч. конф. «Актуальные вопросы по клинической ангиологии». — Барнаул, 1990.-С. 15-16.

61. Коган А:Е., Струкова С.М. Протеин С: механизмы активации и антикоагулянтного действия // Биохимия. 1993. - 58 (6). - С. 827 -844.

62. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследования системы крови в клинической практике. М., 1997. С. 480.

63. Кондратьева Т.Б. Влияние оральных антикоагулянов на интенсивность внутрисосуцистого свертывания крови и уровня протеинов С и S. Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 1994.

64. Котельников М.В. Ведение больных с венозными тромбоэмболиями. М.: Объединенная редакция «Боргес», 2006. — С. 19.

65. Котельников М.В. Тромбоэмболия легочной артерии. Современные подходы к диагностике и лечению. М., 2002. С. 31.

66. Котовщикова Е.Ф. Диагностика и коррекция нарушений агрегационной функции тромбоцитов у больных с тромбофилиями различного генеза и гемофилией с синдромом мезенхимальной дисплазии: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Барнаул, 1998.

67. Куцряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М.: Медицина, 1975. - 488 с.

68. Лемаева И.В. Генетические факторы риска тромбофилических состояний // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечнососудистые заболевания, том 9 №3, май — июнь 2008, С. 220.

69. Лечение оральными антикоагулянтами //Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А. Шмидта Б.А. Кудряшова. М., 2002. - 36 с.

70. Лычев В.Г. //Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови Н.Новгород., - 1998. - 191 с.

71. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Бокарев И.Н. Лечение тромбозов и геморрагий в клинике внутренних болезней. -М.: Медицина, 1976. 192 с.

72. Лядов К.В., Лемаева И.В. Генетические факторы риска возникновения венозных тромбозов //Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания, том №8, май июнь 2007, С. 236.

73. Лядов К.В., Лемаева И.В. Причины возникновения и опыт лечения венозных тромбозов у больных с тромбофилиями //Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания, том №8, май июнь 2007, С. 154.

74. Лядов К.В., Стойко Ю.М., Соколов А.Л., Лемаева И.В., Ермаков Н.А., Гудымович В.Г. Генетические аспекты предрасположенности тромботических состояний // Труды V конференции Ассоциации флебологов России, Москва, 9-11 декабря 2004, С. 75

75. Малиновский Н.Н. Возможна ли надежная профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений? // Хирургия. 2001.-№ 1. - С. 6 - 11.

76. Мамаев А.Ю., Лосев Р.З. Острые тромбозы глубоких вен нижних конечностей и таза // «Актуальные вопросы клинической ангиологии». -Барнаул, 1990.-С. 18-20.

77. Марголин О.В., Васильев С.А. Патолгенез, диагностика и лечение генетически детерминированных тромбофилий // Тезисы докладов IV всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии). 2009. - С. 311 - 313.

78. Маргулис М.С., Савченко В.Б., Эйдельман JI.A. и соавт. Тромбоэмболии в системе легочной артерии в раннем послеоперационном периоде // Хирургия. 1988. - № 10. - С. 112 - 114.

79. Матюшенко А.А., Леонтьев С.Г., Позднякова Н.Н. Тромбоэмболия легочных артерий как общемедицинская проблема // Русский медицинский журнал. 1999. Т. 7. - № 13. - С. 611 - 615.

80. Мацнев А.А., Малыгин В.Н., Уколов В.М. Клиника и диагностика тромбоэмболии легочной артерии //Воен.-мед. журн. 1987. - № 1. — С. 33 — 36.

81. Моисеев B.C. Низкомолекулярные гепарины // Клиническая формакология и терапия. М., 2000. т. 9. - № 1. - С 72 - 79.

82. Моисеев B.C. Тромбоэмболия легочной артерии: лечение и профилактика // Клинич. фармакология и терапия. 1999. -№ 2. -С. 91-95.

83. Молекулярная клиническая диагностика. Методы: Пер. с англ. Под ред. С.Харрингтона, Дж. Макги. М.: Мир, 1999. - 558 с.

84. Момот А.П. Патология гемостаза. СПб., 2006.

85. Момот А.П., Мамаев А.Н., Баркаган З.С., Неведрова О.Е., Макаров В.А., Воюшина Т.Л., Ерин Д.Н. Метод определения плазминогена и его диагностическое значение. Проблемы гематологии. №1. — 1999. С. 17-20.

86. Морозов А.А., Муравьев М.Ф., Шашкова Е.М. Клиника, диагностика и консервативное лечение острого подвздошно-бедренного венозного тромбоза //Хирургия. -1987. № 12. -С. 55- 60.

87. Насонов E.JL, Карпов В.А., Александрова З.С. и соавт. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты // Тер. архив 1993, -65. (11) С.80-86.

88. Нодельсон С.Е. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных: Дис.д-ра мед. наук. М., 1985.-40 с.

89. Ольбинская Л.И., Гофман A.M. Лечение и профилактика тромбозов М., 1999.- 195 с.

90. Ольбинская Л.И., Цветкова О. А., Лакшина Н.А. Диагностика, дифференциальная диагностика и подходы к лечению тромбоэмболии легочной артерии. Руководство. М.: Изд. Дом «Русский врач» 2000. — 59 с.

91. Панченко В.М., Сороколетов С.М. и соавт. Летальность от тромбоэмболии легочной артерии // Кардиология, 1994. Т. 34. - № 10. - С. 82.

92. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Предисловие акад. Е.П.Чазова. М.: Издательство «Спорт и культура», 1999. - 464 с.

93. Патрушев Л.И., Патрушева Н.Л. Вклад геномики в исследование тромбофилий // Тезисы докладов IV всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии). 2009. - С. 377 - 378.

94. Петровский Б.В., Малиновский Н.Н. Эмболия легочной артерии // Врачеб. дело. 1989. - № 3. С 43 - 45.

95. Плющ М.Г., Самсонова Н.Н., Фокина Н.С. Содержание гомоцистеина у кардиохирургических больных. //Материалы IX Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, М., 18-21 ноября 2003 г., с.275.

96. Розенталь Ф.Р. Эпидемиология наследственных тромбофилий. Вестник РАМН.- 1997.- 1.-С. 5-9.

97. Ройтман Е.В., Фирсов Н.Н., Дементьева И.И., Самсонова Н.Н., Плющ М.Г., Воробьева Н.А. Термины, понятия и подходы к исследованиям реологии крови в клинике. //Тромбоз, гемостаз и реология, №3, Москва, 2000 г., С. 512.

98. Российский консенсус. Профилактика послеоперационных тромбоэмболических осложнений // М., 2000.

99. Савельев B.C. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения: фатальная неизбежность или контролируемая опасность? // Хирургия. 1999. - № 6. С. 60 - 63.

100. Савельев B.C. Тромбоэмболия легочной артерии важнейшая проблема ангиологии // Клинич. медицина. - 1990. - Т. 68, № 10. - С. 3 - 7.

101. Савельев B.C., Яблоков Е.Г., Кириенко А.И. и соавт. Массивная эмболия легочной артерии. М.: Медицина, 1990. - 336 с.

102. Сердюк Г.В. Пути повышения эффективности диагностики и лечения больных с циркулирующими антикоагулянтами волчаночного типа: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Барнаул, 1993.

103. Степанов В.А., Пузырев В.П., Лемза С.В. и соавт. Взаимосвязь структурных вариантов гена аполипопротеина В с ишемической болезнью сердца и уровнем липидов плазмы крови // Генетика человека 1995. — 31 (3). — С. 405 409.

104. Сургучев А.П. Генетический контроль синтеза апобелков, входящих в состав липопротеидов // Успехи соврем, биохимии. — 1988; 105 (2). С. 177 — 181.

105. Татарин С. Н., Мовчан К. Н., Солдатенков О.Е. Острый тромбоз вен нижних конечностей у пациентов молодого возраста // Вести, хирургии им. И. И. Грекова. / 1994. - № 5-6. - С.69-70.

106. Титов В.Н. Строение и функция липопротеидов с позиции биохимии белка (гипотеза) // Вопр. Мед. химии. 1995 6 (1). С. 2 — 8.

107. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы. М.: Медицина, 1986. - 327 с.

108. Цеймах И.Я. Совершенствование методов диагностики ряда важнейших тромбофилий: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Барнаул, 1997.

109. Шварц Е.И. Современные возможности молекулярной генетики в клинической практике. В кн.: Вопросы фармакотерапии в клинической практике: прошлое, настоящее, будущее. Материалы симпозиума. СПб. — 1997. С. 3 - 6.

110. Яковлев В.Б. Диагностика и лечебная тактика при тромбоэмболии легочной артерии // Клинич. медицина. 1997. - № 11. - С. 64-69.

111. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии в многопрофильном клиническом стационаре (распространенность, диагностика, лечение, организация специализированной медицинской помощи): Автореф. дис.д-ра мед. наук. М., 1995. - 47 с.

112. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6, № 16. С 1036 -1047.

113. Arruda V.R. et al., The mutation Ala677Val in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a risk factor for arterial disease and venous thrombosis, Thrombosis and Haemostasis, 1997, v. 77, N 5, P. 818-821.

114. Bick R.L. Antiphospholipid syndrome. Semin. Thromb. Hemost. 1994, 20: 1 -P. 132.

115. Bienvenu Т., Ankri A., Chadefaux В., Kamoun P. Plasma homocysteine assay in the exploration of thrombosis in young subjects. Presse Med 1991; 20:985 -P. 8.

116. Boushey C.J., Beresford S.A.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease, probable benefits of increasing folic acid intakes.// J. Amer. Med. Assoc. -1995. V. 274: - P. 1049-1057.

117. Brattsrom L., Wilcken D.E.L., Ohrvik J., Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads tohyperhomocysteinemia but not to vascular disease. The results of a meta-analysis.// Circulation. 1998. - V. 98. - P. 2520-2526.

118. Braunwald E., Zipes D.P., Libby P. (eds) Heart disease, 6th ed. W.B. Saunders со. 2001; P. 2297.

119. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis.// Thromb. Haemost. -1999. -V. 81. P. 165-176.

120. Cattaneo M., Martinelli I., Mannucci P.M. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. //N. Engl. J. Med. 1996. - V. 335. - P. 974-975.

121. Cattaneo M., Monzani M.L., Martinelli I., et al. Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism.// Circulation. 1998. V. 97. - P. 295.

122. Cattaneo M., Zighetti M.L., Turner R.M., et al. Fasting plasma homocysteine levels do not predict the occurrence of deep-vein thrombosis after elective hip replacement surgery.// Netherl. J. Med. 1998. - V. 52, (Supplement). P. 21.

123. Dawson S., Wiman В., Hamsten A. et al. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator ingibitor-1, Haematologica, 1998, v. 96, P. 16-21.

124. DeAngelo A., Mazzola G., Crippa L., Fermo I., DeAngelo S.V., Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic diseases, Haematologica, 1997, v. 82, P. 211-219

125. Den Heijer M., Blom H.J., Gerrits W.B .J., et al. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a quantitative review.// Thromb. Haemost. 1997. -Supplement. - P. 532.

126. Den Heijer M., Blom H.J., Gerrits W.B.J., et al. Is hyperhomocysteinaemia a risk factor for recurrent venous thrombosis? //Lancet.- 1995.- V. 345.-P. 882-885.

127. Devor M., Barrett-Connor E., Renvall M., Feigal D. Jr., Ramsdell J. Estrogen replacement therapy and risk of venous thrombosis. Am J Med 1992; 92:275 —82.

128. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346:1582-8.

129. Engesser L., Broekmans A.W., Briet E. et al. Hereditary protein S deficiency: clinical manifestations // Ann. Intern. Med. 1987. - Vol. 106. - R 677682.

130. Falcon C.R., Cattaneo M., Panzeri D., Martinelli I., Mannucci P.M. High prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with juvenile venous thrombosis. Arterioscler Thromb 1994;14:1080-3.

131. Fermo I., Vigano-D'Angelo S., Paroni R., et al. Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease.//Annals Int. Med. 1995. -V.123. - P. 747-753.

132. Friederich P.W., Sanson В., Simoni P., Zanardi S., Huisman M.V., Kindt I., et al. Frequency of pregnancy-related venous thrombembolism in anticoagulant factor-deficient women: implications for prophylaxis. Ann Intern Med 1996;125:955-60.

133. Girolami A., Simoni P., Scarano L., Carraro G., Prothrombin and the prothrombin 20210 G to A polymorphism: their relationship with hypercoagulability and thrombosis, Blood Reviews, 1999, v. 13, P. 205-210.

134. Guba S.C., Fink L.M., Fonseca V. Hyperhomocysteinemia. An emerging and important risk factor for thromboembolic and cardiovascular disease.// Am. J. Clin. Pathol. 1996. - V.105. - P. 709-722.

135. Gubric N., Stegnar M., Petemel P. et al. A novel GIA and the 4G/5G polymorphism within the promoter of the plasminogen activator ingibitor-1 gene in patients wits deep vein thrombosis. Thromb Res 1996; 84: 431 443.

136. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Task Force Report. European Society of Cardiology // Europ. Heart J 2000. -Vol. 21.-P. 1301-1336.

137. Guidelines or Antithrombotic Therapy for Prevention and Treatment of Thrombosis. The Sixth (2000) ACCP // Chest. 2001. - Vol. 119 (Suppl. 1). - 370 P

138. Hajjar K.A. Engl J Med., 1994; 331: 1585-7.

139. Heijboer H., Brandjes D.P., Bbller H.R., Sturk A., ten Cate J.W. Deficiencies of coagulation-inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1999;323:1512-6.

140. Kosch A., Junker К et al. Thromb Res. 2000; 99(6):531-7.

141. Koster Т., Rosendaal F.R., De Ronde H. et al. Venous thrombosis due to a poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 1503 - 1506.

142. Lane D.A., Grant P.J., Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease, Blood, 2000, v. 95, P. 1517-1532.

143. Lindblad В., Sternby N.H., Bergqvist D. Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years //BMJ. 1991. - Vol. 302. - P. 709711.

144. Mandel H., Brenner В., Berant M., Rosenberg N., Lanir N., Jakobs C., et al. Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V Leiden—effect on thrombosis. N Engl J Med 1996;334:763-8.

145. Marchetti G., Patracchini P., Papacchini M. et al. A polymorphism in the 5'region of coagulation factor VII gene (F7) caused by an inserted decanucleotide // Hum Genet. 1993. Vol. 90 № 5.P. 575 576.

146. Martinelli I. Risk factors in venous thromboembolism // Thromb Haemost. 2001. Vol. 86. P. 395-403.

147. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis.//Amer. J. Pathol. 1969. - V. 56. - P. 111-128.

148. Moustapha A., Naso A., Nahlawi M., et al. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease.// Circulation. 1998. V. 20. - P. 138-141.

149. Murzin A.G, et al., J. Mol. PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1 Biol, 1995

150. Nachman R.L., Silverstein R. Hypercoagulable states. Ann Intern Med 1993;119:819-27.

151. Pabinger 'I., Schneider B. Thrombotic risk of women with, hereditary antithrombin Ш-, protein C- and protein S-deficiency taking oral contraceptive medication. The GTH Study Group on Natural Inhibitors. Thromb Haemost 1994;71:548-52.

152. Palareti G., Legnani C., Coccheri S. Hyperhomocysteinemia and Vascular Disease. In: Hypercoagukable States. Ed. MJ. Seghatchian, M.M. Samama, S.P. Hecker. CRC Press. Boca Ration et al. 1996. - P. 395 - 407.

153. Petri M., Roubenoff R., Dallal G.E., et al. Plasma homocysteine as a risk factor for atherothrombotic events in systemic lupus erythematosus.// Lancet. -1996. V. 348. - P. 1120-1124.

154. Plasminogen activator ingibitor-1 4G/4G genotype is associated with cerebral sinus ■ thrombosis in factor V Leiden carries. Thromb Haemost 1998;80:706-707.

155. Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A., Cuppini S., Villata S., Carta M., et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125:1-7.

156. Ray J.G. Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolic disease. //Arch. Intern. Med. 1998. - V. 26. - P. 2101.

157. Ridker P.M., Glynn R.J., Miletich J.P., Goldhaber S.Z., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Age-specific incidence rates of venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden mutation. Arm Intern Med 1997; 126: 528—31.

158. Ridker P.M., Miletich J.P., Stampfer M.J., Goldhaber S.Z., Lindpaintner K., Hennekens C.H. Factor V Leiden and recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation 1995; 92: 2800—2.

159. Ridker P.M., Hennekens C.H. et al. Intern Med. 1997 36(6):389-91.

160. Ridker P.M., Hennekens C.H., Lindpainter K. et al. N Engl J Med 1995; 332:912-7.

161. Ridker P.M., Hennekens C.H., Miletich J.P. et al. Circulation 1999; 99:9991004.

162. Samama MMftSSG. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study. Arch Intern Med 2000; 160:3415-3420.

163. Sartori M.T., Wiman В., Vettore S. et al. 4G/5G polymorphism of PAI-1 gene promoter and fibrinolytic capacity in patient with deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1998; 80:956-960.

164. Simioni P., Prandoni P., Burlina A., et al. Hyperhomocysteinemia and deep-vein thrombosis. A case control study.// 1996. V. 76. - P. 883-886.

165. Stegnar M., Uhrin P. et al. A novel GIA and the 4G/5G polymorphism of PAI-1 gene: relationship to plasma PAI-1 level in venous thromboembolism. Thromb Haemost 1998;84:431-443.

166. Thaler E. Antitrombin III Mangel urid Thrombophilia. 1985, 5: 127 -133.j

167. Topol E.J. (ed.) Textbook of cardiovascular medicine, 2 ed. Lippincot Williams & Wilkins 2002; 2210 p.

168. Torbicki A., van Beek E.J.R., Charbonnier B. et al. Eur. Heart J. 2000; 1301-6.

169. Turkstra F., Koopman M.M., Buller H.R. The treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism // Thromb. Haemost. -1997. — vol.78. R 489-496.

170. Vicente V., Gonzalez-Conejero R., Rivera J., Corral J., The prothrombin gene variant 2021 OA in venous and arterial thromboembolism, Haematologica, 1999, v. 84, P. 356-362.

171. Voorberg J., Roelse J., Koopman R., Buller H., Berends F., ten Cate J.W., et al. Association of idiopathic venous thromboembolism with single point-mutation at Arg506 of factor V// Lancet. 1994. Vol. 343: - P. 1535 - 1536.

172. Zoller B.j Berntsdotter A., Garcia de Frutos P., Dahlback B. Resistance to activated protein С as an additional genetic risk factor in hereditary deficiency of protein S // Blood. 1995. Vol. 12. - P. 3518—3523.

173. Zoller В., Dahlback B. Linkage between inherited resistance to activated protein С and factor V gene mutation in venous thrombosis // Lancet/ 1994. Vol. 343. - P. 1536 - 1538.

174. Zoller В., DeFrutos P.G., Hillarp A., Dahlback В., Thrombophilia as. multigenic disease // Haematologica. 1999. Vol. 84. - P. 59-70