Роль гомоцистеина в генезе тромбоза у детей с системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиозитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Вашакмадзе, Нато Джумберовна

• Вашакмадзе, Нато Джумберовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вашакмадзе, Нато Джумберовна

Введение -

ГЛАВА 1 Обзор литературы

1.1 Причины тромбофилии

1.2 Виды тромботических нарушений - АФС, клиника, диагностика

1.3 Метаболизм ГЦ в организме

1.4 Методы определения концентрации ГЦ в крови

1.5 Факторы, способствующие развитию ГГЦ

1.6 Роль ГГЦ в развитии тромботических осложнений

1.6.1 Влияние ГГЦ на эндотелии сосудов

1.6.2 Влияние ГГЦ на систему гемостаза

1.6.3Влияние ГГЦ на прогрессирование атеросклеротических изменений сосудов

1.7 Витаминотерапия у больных с ГГЦ

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3 Клиническая характеристика больных

3.1 Клиническая характеристика больных с СКВ

3.2 Клиническая характеристика больных с ЮДМ

3.3 Характеристика используемой терапии при СКВ и ЮДМ-------------------60.

ГЛАВА 4 Результаты собственных исследований

4.1 Тромботические поражения у больных с СКВ.

4.2 Значение ГГЦ при СКВ у детей

4.3 ГГЦ и тромботическое поражение у больных СКВ

4.4 Тромботические поражения у больных ЮДМ

4.5 Значение ГГЦ при ЮДМ

4.6 ГГЦ и тромботическое поражение у больных ЮДМ

4.7 Значение МТГФР в развитии тромбофилий у больных с СКВ и ЮДМ

4.7.1 Значение МТГФР в развитии тромбофилий у больных при СКВ

4.7.2 Значение МТГФР в развитии тромбофилий у больных при ЮДМ

4.8 Дефицит витаминов В12 и фолиевой кислоты у больных СКВ и ЮДМ

4.9 Коррекция и динамическое наблюдение за уровнем ГЦ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль гомоцистеина в генезе тромбоза у детей с системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиозитом»

Системная красная волчанка (СКВ) (М 32.1 по МКБ X) и ювенильный дерматомиозит (ЮДМ) (М 33.0 по МКБ X) являются наиболее тяжелыми и часто встречающимися заболеваниями из группы системных заболеваниий соединительной ткани (СЗСТ). Характеризующихся хроническим течением, генерализованным поражением микроциркуляторного русла и системной дезорганизацией соединительной ткани, что приводит к прогрессирующим изменениям во многих органах и системах [3,26,55,204].

Новые терапевтические подходы позволили продлить жизнь больных СКВ и ЮДМ, но и сейчас прогноз этих заболевании остается серьезным. Одной из причин смерти и развития тяжелых осложнений является тромбоз. Наиболее часто тромбоз при СКВ и ЮДМ формируется в рамках антифосфолипидного синдрома. Установлено, что проявления АФС и тромбоза в клинической картине СКВ и ЮДМ могут выходить на первый план и быть первым синдромом этих заболевании. Частота АФС при СКВ аналогична таковой у взрослых и составляет 35% [45,144]. При дерматомиозите частота АФС у детей неизвестна.

Изучение антифосфолипидного синдрома внесло большой вклад в понимание роли аутоиммунных процессов в развитии тромбозов при СКВ. Тромботические осложнения при АФС следует отличать от других гиперкоагуляционных состоянии [14].

Отмечено, что риск возникновения тромбоза выше при сочетании высокого титра аФЛ с другими нарушениями в системе свертывания крови: дефицитом антикоагулянтных белков (антитромбина III, протеинов С и S), мутациями генов факторов свертывания крови, при гипергомоцистеинемии (ГГЦ) и др. [173,190].

В последние годы значительное количество научных исследований, посвящено изучению гомоцистеина, т.к. имеются данные о том, что ГГЦ определяет повышенный риск развития тромбоза [86,96,120] и ее наличие сопряжено с высоким риском возникновения эпизодов повторного тромбообразования [44].

Установление связи ГГЦ с развитием тромбоза и значительная частота распространения ее в популяции, определяют существенное значение указанной патологии для клиницистов различного профиля, в том числе ревматологов. В доступной нам литературе мало работ посвященных изучению ГГЦ у детей при таких ревматологических заболеваниях, как СКВ и ЮДМ, что определило необходимость выполнения данной работы.

Цель работы:

Оценить значение гипергомоцистенемии как самостоятельного фактора риска развития тромботических осложнений у детей с СКВ и ЮДМ, определить ее взаимосвязь с мутацией С677Т в гене МТГФР и возможности коррекции.

Задачи исследования:

1. Установить частоту гипергомоцистенемии и ее связь с клинико-лабораторными показателями у детей с СКВ и ЮДМ.

2. Установить частоту мутации С677Т в гене МТГФР и ее ассоциацию с гипергомоцистеинемией у больных с СКВ и ЮДМ.

3. Оценить значение гипергомоцистеинемии и мутации С677Т в гене МТГФР для развития тромботических осложнений у больных СКВ и ЮДМ.

4. Установить частоту дефицита витамина В 12 и фолиевой кислоты у больных с СКВ и ЮДМ и его взаимосвязь с гипергомоцистеинемией и мутацией С677Т в гене МТГФР.

5. Оценить эффективность комплексного лечения с включением витаминотерапии (фолиевая кислота, витамины В6 и В12) для коррекции гипергомоцистеинемии у больных СКВ и ЮДМ.

Научная новизна:

Впервые в педиатрической практике определена частота ГГЦ у больных СКВ и ЮДМ, проанализирована ее взаимосвязь с клиническими особенностями, активностью и характером течения основного заболевания.

Впервые на основании сравнительного анализа частоты возникновения тромботических осложнений у больных СКВ и ЮДМ подтверждено значение ГГЦ как дополнительного фактора тромбогенного риска.

Определена общая распространенность мутации С677Т в гене МТГФР и соотношение ее гомо- и гетерозиготной форм у детей с СКВ и ЮДМ, установлена их ассоциация с развитием ГГЦ и тромботических осложнений.

Впервые проведена оценка комплексного лечения с использованием фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12 для коррекции ГГЦ у больных СКВ и ЮДМ, отмечена его высокая эффективность и безопасность.

Практическая ценность:

Подтверждено значение ГГЦ, как самостоятельнго фактора риска развития тромбоза у больных СКВ и ЮДМ, что диктует необходимость определения уровня ГЦ в крови.

Отмечена высокая частота ГГЦ у детей и ее ассоциация с активностью заболевания и печеночной дисфункцией при СКВ, и остротой течения ЮДМ, что определяет ее клиническую значимость.

Установлена взаимосвязь стойкого повышения уровня ГЦ и высокой частоты развития тромбоза у больных СКВ с гомозиготной формой мутации 677ТТ в гене МТГФР, определяющая показания к проведению генетического обследования.

Показана эффективность включения фолиевой кислоты, витаминов В6, В 12 в комплексное лечение больных с СКВ и ЮДМ для снижения уровня ГЦ в плазме крови, что позволяет оптимизировать подходы к коррекции ГГЦ у больных.

Внедрение:

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного отделения диффузных заболеваний соединительной ткани клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова. Результаты исследования используются в учебном процессе для студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре детских болезней и циклах усовершенствования по ревматологии на кафедре педиатрии с курсом ревматологии ФППО (п) ГУО ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У детей с СКВ и ЮДМ отмечается высокая частота ГГЦ, коррелирующая с активностью и клиническими особенностями заболеваний.

2. Ассоциация ГГЦ с тромботическими осложнениями подтверждает ее роль, как самостоятельного фактора риска развития тромбоза у детей с СКВ и ЮДМ.

3. Больные СКВ, носители гомозиготной формы мутации 677ТТ в гене МТГФР, отличаясь стойким повышением ГЦ и наиболее высокой частотой тромбоза, являются группой наиболее высокого тромбогенного риска.

4. Комплексное лечение больных СКВ и ЮДМ с включением фолиевой кислоты в дозе 1-2 мг/сут и витаминов В6 и В12 в возрастных дозировках является эффективным методом снижения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на X съезде педиатров России «Вопросы современной педиатрии» (2005г.), на X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (2006г.), на заседании Московского общества детских врачей в рамках ежегодной конференции, посвященной памяти Н.Ф.Филатова, В.И.Молчанова, Ю.Ф.Домбровской (Москва, июнь 2006г.), на заседании кафедры детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Публикации: Материалы диссертации отражены в 7 печатных работах.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Вашакмадзе, Нато Джумберовна

Выводы:

1. Повышение уровня гомоцистеина в сыворотке крови отмечается у 71,6% детей с СКВ и 48,8% больных ЮДМ, при этом частота выявления и степень выраженности гипергомоцистеинемии достоверно коррелируют с острым течением ЮДМ (р=0,05), активностью СКВ (р=0,001) и ассоциированы с нарушением функции печени у этих больных (р= 0,008).

2. ГГЦ может рассматриваться в качестве самостоятельного тромбогенного фактора, о чем свидетельствует более высокая частота тромботических осложнений у больных СКВ и ЮДМ с ГГЦ (соответственно 60,5% и 28,6%) по сравнению С пациентами с нормальным уровнем ГЦ (соответственно 17,6% и 18,2%), и достоверная корреляция между частотой тромбоза и степенью повышения ГЦ при СКВ (р=0,018).

3. Мутация С677Т в гене МТГФР отмечается у 50,0% больных СКВ и 51,2% больных ЮДМ, при этом гомозиготная форма наблюдается соответственно в 9,5% и 4,6% случаев, что соответствует популяционной частоте встречаемости этой мутации в США и Западной Европе.

4. Частота выявления гипергомоцистеинемии у больных с гетерозиготной формой мутации С677Т в гене МТГФР и у больных без генетического дефекта существенно не различается и составляет при СКВ соответственно 75% и 63,3%, а при ЮДМ - 50 % и 42,8%. При наличии гомозиготной мутации ГГЦ отмечается у всех пациентов вне зависмости от активности основного заболевания в момент обследования и особенностей его течения.

5. В целом, мутация С677Т в гене МТГФР выявлялась чаще у больных с тромбозом, чем у больных без тромботических осложнений как при СКВ 61,8% против 40,0%, р=0,006), так и при ЮДМ (70,0% против 42,4%).

Наличие мутации С677Т в гене МТГРФ является значимым прогностическим фактором: ее носительство сопряжено с абсолютной частотой риска развития тромбоза у больных СКВ с монозиготной формой и высокой частотой развития тромбоза (56,6%) у больных с гетерозиготной формой.

6. Комплексное лечение больных СКВ и ЮДМ, включающее кроме базисных иммуносупрессивных препаратов фолиевую кислоту в дозах 1-2 мг/сут и витамины В6 и В12 в возрастных дозировках, приводит к снижению уровня ГЦ в плазме крови у 97,6% детей с СКВ и 95,2% больных с ЮДМ.

Практические рекомендации:

1.Необходимо включение методов определения уровня гомоцистеина в сыворотке крови в комплексное обследование детей с СКВ и ЮДМ для выявления пациентов с гипергомоцистеинемией, являющейся одним из самостоятельных дополнительных тромбогенных факторов.

2.С целью нормализации уровня гомоцистеина и снижения риска возникновения и рецидива тромбоза больным СКВ и ЮДМ с гипергомоцистеинемией особенно в активном периоде заболевания в комплексное лечение наряду с базисными иммуносупрессивными препаратами следует включать фолиевую кислоту, витамины В6 и В12.

3.Стойкое повышение уровня гомоцистеина у больных СКВ и ЮДМ является показанием для проведения генетического обследования с целью выявления носителей гомозиготной формы мутации С677Т в гене МТГФР, представляющих собой контингент наиболее высокого риска по развитию тромботических осложнений, и нуждающихся в активной антитромботической терапии и профилактике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вашакмадзе, Нато Джумберовна, 2007 год

1. Аршинов А.В.,Шилкина Н.П.,Баранов A.A. и др. Показатели гемостаза у больных системной красной волчанкой. //VII Национальная конференция «Новое в изучении патогенеза, диагностике, профилактике и лечении патологи гемостаза». Москва; 2002.-С.24.

2. Баженова Л.К.Сердце при системной красной волчанке и системной склеродермии у детей. //Диссертация на соискание ученой степени д.м.н. М.-1985г.-С.292.

3. Баранов A.A. Баженова Л.К. Детская ревматология. Руководство для врачей.//Москва.,- Медицина.- 2002.-С.64-209.

4. Баркаган З.С.,Момот А.П. Основы диагностики нарушения гемостаза.// М., Ньюдимед.-1999.-С.217

5. Баркаган З.С. Клинико-генетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематофильных тромбофилий.// Проблемы гематологии и переливания крови .1996.-№3.-С.5-15.

6. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии.//М.-Ньюдиамед.-2000.-С. 14-15,129.

7. Баркаган З.С., Костюченко Г.И. и др. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбинования кровеносных сосудов.// Ангиология и сосудистая хирургия. 2002. -№1.- С.65-71.

8. Бокарев И.Н.,Попова Л.В. Тромбоэмболии легочной артерии. Что делать?//Тромбоз, гемостаз и реология.2001.-№5(5).-С.22-30.

9. Бокарев М.И., Воробьев Г.С.,Козлова Т.В. и др. Гипергомоцистеинемия как причина рецидивирующего тромбоза глубоких вен нижних конечностей//Тромбоз, гемостаз, реология.-2001.-№2(6).-С.43-44.

10. Ю.Вавилова Т.В. Антитромботическая терапия и методы ее лабораторного контроля (лекция) // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. -№12.-С. 21-32.

11. П.Евтушенко С.К.,Иванова М.Ф., Москаленко М.А. Острые нарушения мозгового кровообращения у лиц молодого возраста.

12. Исаева Л.А., Жвания М.А. Дерматомиозит у детей.// М., Медицина, 1978.-С.-232.

13. Калашникова Л.А. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологическин проявления антифосфолипидного синдрома // Журн. невропатол. и психиатрии им. С.С. Кормакова. 1997. - №10. - С. 65-73.

14. Калашникова Л.А., Добрынина Л. А., Гнездицкий В.В. и др. Эпилептические припадки при антифосфолипидном синдроме // Неврол. Журн. 1999. - №5. - С. 12-17.

15. Карташова В.И. Волчаночный нефрит у детей.// М.- Медицина.- 1999. -189 с.

16. Коваль У.А.,Капкан П.А. Гипергомоцистеинемия и целесообразность ее коррекции у больных ишемической болезнью сердца.// Междунар. Мед. журнал.-2004.-№ 1 .-С. 15 -17.

17. Левшин Н.Ю.,Аршинов А.В.,Масина И.В. Влияние комбинированной пульс-терапии на показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных СКВ. // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов // Москва. 2003. С.58-59.

18. Маслиева Р.И. Ювенильный дерматомиозит: современное течение и эффективность глюкокортикоидной терапии//Дисс. кан. мед. наук. Москва.-2004.-С. 189.

19. Назаренко Г.И.,Кишкун A.A., и др. //Диагностика антифосфолипидного синдрома. //Лаб. медицина.-2003.-№6.-С.55-62.

20. Насонов Е.А. Антифосфолипидный синдром: // 10 лет изучения в России//Клиническая медицина.-1998.-№2.-С.4-11.

21. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром клиническая и иммунологическая характеристика//Клин. Мед. 1989. - Т. 67. - №1. - С. 5-13.

22. Насонов Е.Л. Баранов A.A. Шилкина и др. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). // Москва-Ярославль.-1995.-С. 161.

23. Насонова В.А., Астапенко М.Г. //Клиническая ревматология (руководство для врачей).-М.-Медицина.-1989.-С. 142-143.

24. Патрушев Л.И. Коваленко Т.В. Возможности ограничения современных методов ДНК- диагностики тромбофиличесиких состояний.// Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов.-2003.- №2.- С.70-71.

25. Подчерняева Н.С. Системная красная волчанка у детей: клинические варианты, особенности эндокринного статуса, лечение и прогноз. //Автореф. дисс. докт .мед. наук. М.-1999. - С.48.

26. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагноз и принципы терапии // Consilium medicum. 2000. - № 4. - №8. - С. 408-415.

27. Решетняк Т.М., Патрушев Л.И., Тихонова Т.Л. и другие. Мутация в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы при системной красной волчанкеи антифосфолипидном синдроме.// Терапевтический архив. 2002.- №5.-С. 28-32.

28. Решетняк Т.М.,Лисицина Т.С. Остеонекрозы при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме. // Ревматология. Consilium medicum. 2003.-Том 5.- №8.С.67-69.

29. Саенко В.А, Ротт Г.М. //Бюлл. экспер. биол. мед. 1989.-№2.-С.217-219.

30. Селиванов Е.И. Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома.// Автореферат канд.дисс-Барнаул.- 1998.-С.ЗЗ.

31. Сидоренко Г.И.,Мойсеенко А.Г.и др. Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции. // Кардиология. 2001.-3.-С.56-61.

32. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Рузырев В.П. О роли полиморфных вариантов гена 5, 10-метилентетрагидрофоЛатредуктазы в патогенезе сердечно-сосудистых заболевании.// Клин. Мед.2001.- №2.-С.10-16.

33. Тадлаева З.Г.,Кацадзе Ю.Л. Генетические признаки тромбофилии и уровень гомоцистеина в крови при мигрени и острых нарушениях мозгового кровообращения у детей. //Тромбоз, гемостаз, реология. 2004.-№4.-20.- С. 38-44.

34. Тареева И.Е, Шилов Е.М. и др. Волчаночный нефрит в середине XX века и в начале XXI века // Терапевтический архив. 2001. - №6. - С. 5-10.

35. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата.// Москва.- 2004.-С. 272.

36. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В. Гомоцистеин. // М.-2002. С.48.

37. Шилов Е.М., Козловская Н.Л., Метелева H.A. и др. Клинические проявления нефропатии, связанной с антифосфолипидным синдромом, при первичном антифосфолипидном синдроме // Тер. архив. 2003. - 36. - С. 22-27.

38. Широкова И.Е. Значение гипергомоцистеинемии при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме// Дисс. кан. мед. наук. Москва.-2004.-С. 165.

39. Широкова И.Е.,Лисицына Т.А.,Решетняк Т.М. Гипергомоцистеинемия при системной красной волчанке: описание двух случаев. Наблюдения из практики.// Научно-практическая ревматология.- 2003.- № З.-С. 68-73.

40. Шмелева В.М. Особенности патогенеза и диагностики тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией. //Автореф. Дисс. канд. мед. наук. Санкт-Петербург. 2003. -С. 23.

41. Шпитонкова О.В. Клинико-иммунологические особенности системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом у детей. //Автореф. дис. канд. мед. наук. М.-1997. - С.23.

42. Штульцман Д.Р.,Левин О.С. Справочник практического врача по неврологии.//Москва.1999.-С.146-158.

43. Abu-Shakra M.,Urowitz M.B.,Gladman D.D.et al. Mortality studies in SLE.Results from a single center.Causes of death.// J.Rheumatol.-1995.-22.-P.1259-1264.

44. Alpert M.A.Homocysteine, atherosclerosis and thrombosis.// South Med J. 1999.- 92(9).-P.858-865.

45. Alpert V.A.Homocysteine and hemostasis: pathogenetic mechanisms predisposing to thrombosis.// J.Nutr. -1996.-126.- P.1285-1289.

46. Amengual O., Atsumi T. et al. Antiphospholipid syndrome and atherosclerosis. //Atherosclerosis and autoimmunity.- 2001.- 5.-P. 279-287.

47. Amigo M.C.,Garcia-Torres R.,Robies M et al. Renal involvemenr in primary antiphospolipid syndrome.// J.Rheumatol.-1992.-V.19.-P.l 181-1185.

48. Amout J.The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome:A hypothesis based on Gparallelisms with heparin -induced thrombosytopenia.// Thromb. Haemost. -1996.V.-75.-P. 536-541.

49. AmudsenT.,Ueland pm.,Waage A.Plasma homocysteine levels in patients with deep venous thrombosis.//Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.-1995.-15.-P.1321.

50. Angelo V. Association of systemic lupus erythematosus and SLE -lice syndromes with hereditary and acquired complement deficiency status. //Arthritis Rheum.-1978.-21.P. 146.

51. Araadottier M.,Hultberg B. Treatment with high-dose folic acid effectively lowers plasms homocysteine concentration in cyclosporine-treated renal transplant recipients.//Transplantation.-1997.-15 .-P. 1087.

52. Araout J.Antiphospholipid syndrome: diagnostic aspects of lupus anticoaculants//J.Thrombos.Haemost.-2001 .-V.86.-P.83-91.

53. Asberson RA.,Gervera R. // Lupus 1994.-3.- V.293-298.

54. Asberson RA. Antipbospbolipid syndrome variants.//Proceedings of the XIX ILAR Congress of Rbeumatology.Editor Feng PH.Singapore.- 1997;P.445-453.

55. Bare S.N.,Poka R.,Balonh I et al.Factor V Leiden as a risk factor for miscarriage and reduced fertility// Aust.N.Z.J.Obstet. Gynaecol.-2000.-V.40.-P.186-190.

56. Barkagan Z.S. ,Momot A.P.,Mamaev A.N.//In 14 th International Congress on Thrombosis.Montpellier.-1996.-Abstr.51.-P.342.

57. Battaglioli T.,Martinelli I.et al.High risk of cerebral-vein thrombosis in patients with heperhomocesteinemia.//J.Thrombos.Haemost.(Suppl).-Jule,2003.-Abstract.-P.0422.

58. Beck W.S.Metabolic aspects of vitamin B12 and folic acid. //Haematology.-New York.-McGraw Hill.-1983.-P.319.

59. Bellamy M.F.,McDowell I.F.,et al.Oral folate enhances endothelial function in hyperhomocysteinaemic subjects.//Fur J. Clin Invest.-1999.-29.- P.659-662.

60. Boers G.H.J., Smals A.C.H., Triujbels F.M.J, et al. //Heteroxygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease //N Engl J Med. 1985. -V. 313. -P.709.

61. Bombardier C., Gladman D.D., Urowitz M.B. et.al. Derivation of the SLEDAI (a disease activity index for lupus patients) // Arthr. Rheum. 1992 - V. 35 -P. 324-326.

62. Boneu B., Des G., Pelzer H., Sie P., Boccalon H. DDimers, thrombin antithrombin III complexes and prothrombin fragments 1 + 2: diagnostic velue in clinically suspected deep vein thrombosis // Thromb. Haemost. 1991 - V. 65-P. 28-31.

63. Bonnar J.,Green R.,Norris L. Inherited thrombophilia and pregnancy:the obstetric perspective//Semin.Thromb.Hemost.-1998.-V.24.-Suppl 1 .P.49-53.

64. Boston A.G.,Culleton B.Hyperhomocysteinemia in chronical renal disease. J Am Soc Nephrol.-1999.-10.-P.891-900.

65. Boston A.G.,Shemin D., et al. Hyperhomocysteinemia and traditional cardiovascular disease risk factors in end-stage renal disease patients on dialysis. A case-control study.//Atheriosclerosis.-l995.-114:P.93-103.

66. Boushey C.J.,Beresford S.A.A.,Omenn G.S.et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease //1995.-JAMA.-274:P.1049-1957.

67. Brattastrom LE. Vitamins as homocysteine-lowering agents.// J Nutr 1996.-126.-P. 1246-1280.

68. Brattstrom L.,Wilcken D.,Ohrvic J et al.Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease. The result of a metaanalysis//Circulation.l998.V.98.P.2520-2526.

69. Brey RL.,Escalanta A.Neurological manifestations of a antiphospolipid antibody syndrome // Lupus.-1998.-V.7.-P.64-74.

70. Brey RL.Differential diagnosis of cental nervous system manifestations of the antiphospolipid antibody syndrome//J.Autoimmun.-2000.-V. 15.-P. 133-138.

71. Brophe J .The edpidemiology of acute myocardial infaction and ischemic heart disease in Canada. Data from 1976 to I991.//Can J.Cardiol.- 1997.-13.-P.74-478.

72. Brace I.N.,Burns RJ.High prelevanse of myocardial perfusion abnormalities in women with SLE.//Arthr.Rheum.-1997.-40(suppl.9).P.219.

73. Bruce J.N.,Murrau B.et al.Risk factor for coronary heart disease in woman with systemic lupus erythematosus.//Artritis and rheumatism.- 2003.-48(11).-P.3159-3167.

74. Bulckley B.H.,Roberts W.S.,The Heart in Systemic Lupus Erythematosus and the changes induced in it by corticosteroid therapy.//Am.J.Med.-1972.-58,2.P. 243-264.

75. Bultink I.E.Dijkmans B.A. et al. Association of plasma homocysteine and ischemic arterial events lupus erythematosus. //Annals of the Rheumatic Disease,the EULAR Journal.- 2002.-61 :P.97

76. Buts LW, Du Vigneaud V. The formation of homologue of cystine by the decomposition of methionine with sulfuric acid.//J.Biol. Chem.- 1932.-99.-P.135-142.

77. Candito M .et al.Total plasma homocysteine determination by liquid chromatography before and after metionine loading.Results in cerebrovascular disease.// J Chromat.-B.- 1997.-692.-P.213-216.

78. Carvera R.,Khamashta M. A.,Font J.et al.//Lupus.-1991.-V.l.-P.43-48.

79. Cassidy J.T.,Petty .R.E.Juvenile dermatomyositis//In:Textbook of Pediatric Rheumatology,W.B.Saunders,London.-2001-P.465-504.

80. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, Atherosclerosis and Thrombosis // Throm Haemost. 1999. - V.81. - P.165-176.

81. Cattaneo M., Tsai M.Y. et al. A common mutation in the MTHFR gene increases the risk for deep-vein thrombosis in patients with mutant factor V // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997. - V.17. - P. 1662-1666.

82. Cervera R, Khamashta MA, Font J, et al. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Medicine (Baltimore).- 1993.-72.-P.113-124.

83. Chambers JC,Obeid OA,Kooner JS. Physiological increments in plasma homocsteine nduce vascular endothelial dsfuncton in normal human subjects.//Arterioscler Thtomb Vase Biol.-1999.-19.-.P.2922-2927.

84. Chaveau P.,Chadefaux B., Coude M., et al.Hyperhomocysteinemia, a risk factor for atherosclerosis in chronic uremic patients.//Kidney Int.-1993.-41.-P.72-77.

85. Chen C.Y.,Halcos M.E. et.al.Effects of homocysteine on smooth muscle cell proliferation in both cell culture and artery perfusion models.// J Sulgiral research.-2000.-88.-P.26-33.

86. Chico A.,Peres A.,et al.Plasma homocysteine is related to albumin excretion rate in patients with diabetes mellitus:a new line between diabetic nephropathy and cardiovascular disease.//Diabetologia.- 1998.-41.-P.684-693.

87. Clarke R., Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease // N Engl J Med. 1991. - V. 324. -P. 11491155.

88. Cohen J.,Bakimer R.,Blank M.et al.//Clin.Exp.Immunol.-1994.-V.97.-N2.-P.181-186.

89. Costello J.F.Plass C.Methylation matters.//J.Med.Genetics.-2001.-38.-P.285-303.

90. Cuba S.,Fink L.,Forseca V.Hyperhomocysteinemia an emerging and important risk factor for thromboembolic and cardiovascular disease. //Am.J.Clin. Pathol.- 1996.-105.-P.709-722.

91. D,Angelo A., Mazzola G., Grippa L. et al. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic disease // Haematologia. 1997. - V.82. -P.211-219.

92. Daugas E.,Nochy D.,The Huong D.L.et al. Antiphospholipid syndrome nephropathe in systemic lupus erythematosus.//J.Am.Soc.Nephrol.-2002.-V.13.-P. 42-52.

93. Delese M., Oria C.V.,Alarcon-Segovia D.//Occurrence of both hemolitic anemia and thrombocytopenia purpura( Evan's Syndrome) in systemic lupus erythematosus.Relatioship to antiphospholipid antibodies//J.Rheum.-1998-V.15-P.611-615.

94. Den Heijer M., Blom H.J., et al.Is Hyperhomocysteinemia a risk factor for recurrent venous thrombosis?//Lancet.-1995.-V.345.-P.882-885.

95. Den Heijer M., Koster T.,Blom H.J., et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep venous thrombosis.//Engl J Med.-1996.-V.334.-P.759-762.

96. Den Heijer M. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis.//Univ of Leided. The Netherlands.- 1997.-P.120.

97. Derksen RH, de Groot PG, Kater L, Nieuwenhuis HK. Patients with antiphospholipid antibodies and venous thrombosis should receive long term anticoagulant treatment.// Ann Rheum Dis.- 1993.- 52.-P. 689-692.

98. Di Minno G., Davi G.,Margaglione M.et al. Abnormaliiy high thromboxane biosynthesis in homozygous homocysninuria. Evidance for platelet involvement and Probucol-sensitive mechanism.//J.Clin Invest.-1993.-92.-P.140.

99. Dubis E.L. Lupus erythematosus. A review o the current status of Discoid and Systemic Lupus Erythematosus and their variants.// New York.Toronto,Sydney,London.- 1977.-P.479.

100. Durand P.,Prost M.,Blache D. Pro-thrombotic effects of a folic acid deficient diet it ran platelets and macrophages related to elevated homocysteine and decreased n-3 polyunsaturated fatty acids. //Atherosclerosis.-1996.-V. 121.-N;2.-P.231-243.

101. Ehrenforth S., Junker R., Koch H.-G. et al. Multicentre evaluation of combined ptothrombotic defects associated with thrombophilia in childhood // Eur J Pediatr. 1999. - v.158 Suppl.3. - s. 97 - 104.

102. Engbersen A.,Franken D.,Boers G.et al.N.Thermolabile 5.10-methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism as a cause of mild hyperhomocysteinemia .//Am J.Hum.Genet.-1995.-56.-P.142-150.

103. England I.A.,Lucas R.V.Cardiac complications in children with Systemic Lupus Erythematosus.//Ped.-1983.-75.-5.-P.724-730.

104. Eschwedel V., Toti F.,Glunebaschki L et al.//Thromb.Heamost.-1993.-V.69.-N6.-P.121.

105. Exner T., Sochynsky C.L.//Thromb.Haemost.-1993.-V.69.-N6.-P.1034.

106. Falcon CR., Cattaneo M., Panzeri D.et al.Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venouse and arterial occlusive disease.//Ann.Intern.Med.-1995.-P. 123,747.

107. Franchis R., Mangini F., D'Angelo A.et al.Elevated total plasma homocysteine and 677 C—>T mutation of the 5.10- methylenetetrahydrofolate reductase gene in thrombotic vascular disease.//Am.J.Hum.Genet.-1996.-59.-P.262-264.

108. Frequin S.T., Wevers R.A., Braam M. et al. Decreased vitamin B and folate levels in cerebrospinal fluid and serum of multiple sclerosis pacients after highdose intra-venous methylprednisolone // J. Neurol. 1993. - V. 240. -P. 305-308.

109. Freyburger G.JCabrouch S.,Sassout G.,et al.Mild hyperhomocysteinemia and hemostatic factors in pacients with arterial vascular diseases / Thromb.Haemost.-1997.-V.77-P.466-471.

110. Frosst P., Blom H.I., et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nature Genet. 1995. - V.10. - P.l 11-113.

111. Fryer R.H., Wilson B.D., et al. Homocysteine,a rick factor for premature vascular disease and thrombosis ,induces tissue factoe activity in endothelial cells.//Arterioscler Thromb.-199313 .-P. 1327-1333.

112. Games T.N.The spectrum of disease of the small coronary artheries and their physiologic consequences.//J.Am.Coll.Cardiol.-1990.-l 5.-P.673-774.

113. Gardemann A., Weideman H. et al.The TT genotype of the C677T gene polymorphis is associated with the extend of coronary artery disease Eur//Heart J.-1999.-20.-P.584-592.

114. Garg U.D., Hassid A. Nitric oxide-generation vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit minogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cell. //J.Clin.Invest.-1989.-93.-P.1774-1777.

115. Gerritsen T, Waisman HA.Homocystinuria, an error in the metabolism of methionine.//Pediatrics.-1964.-33 .-P.413-420.

116. Girling J., de Swiet M.Inherited thrombophilia and pregnancy/ /Curr.Opin.Obstet. Gynerol. -1998.-V.10.-P.135-144.

117. Gluek I., Kant K.,Weiss M.A. et al.// Arch.intern.Med.-1985.-V.145.-P. 1389-1395.

118. Granone E., Margaglione M. MTHFR mutation and unexplained early pregnancy loss. //Thromb.Haemost. 1998. - V. 107. - P. 1056-1057.

119. Green R., Miller J.W. Folate deficiency beyond megaloblastic anaemia: hyperhomocesteinemia and other manifestations of dysfunctional folate status //Semin Hematol. 1999. - V.36. - P. 47-64.

120. Gupta A., Moustapha A., Jacodsn D. High homocysteine,low folate,and vitamin B6 concentrations.//Transplantation.-1998.-65.-P.544-550.

121. Hankey G.J., Eikelboom J.W. // Homocysteine and vascular disease // Lancet. 1999. - V. 354. - P. 407-413.

122. Hansen K.E., Kong D.F., Moore K.D. et al. Risk facrors associated with thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies. //J.Rheumatol.-2001.-28.-P.2018-2024.

123. Harker L.A., Ross R., Slichter S.J.et al. Homocysteine-induced arteriosclerosis.The role of endothelial cell injure and platelet response in its genesis.//J.Clin.Invest.-l 976.-58 .-P.731 -741.

124. Harpel P.C., Zhang X., Borth W. Homocesteine, atherosclerosis and themostasis: pathogenetic mechanisms predisposing to thrombosis.// J. Nutr.-1996.- 26.-P. 1285-1289.

125. Harris E.N. // J Rbeumatol.-1987.-26.-P.324-326.

126. Harris E.N., Gbaravi A.E., Hugbes GRV.//Clin rbeun Dis.- 1985.-11.-P.591-609.

127. Havis YS. Association of anticardiolipin antibodies with vascular injury: possible mechanisms.//Postgrad Med J.-2000.-76.-P.625-628.

128. Higginbotham E.A., Zimmerman S.A., Howard T.S. et al/Effects of inherited thrombophilic mutation in an adolescent with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus.//J.Rheumatol.-2001.-28.-P.370-372.

129. Hirsh J, Prins MN, Samana M. Hemostasis and thrmbosisrBasic and Clinical Practoce.//Lippincott.-1994.-P. 1543.

130. Hochberg M.Updating the American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of systemic lupus erythematosus//Arthritis Rheum.-1997.-V.40.-P. 1725-1734.

131. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. The heart outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators // N Engl J Med. 2006. - V. 354. - P. 1567-1577.

132. Horkins P.N., Wu L.L., Wu J. et al. Higher plasma homocysteine // Atherosclerosis. 1995. -V. 15. - P. 1314-1320.

133. Hsu TS., Hsu LA et al.Importance of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolism in a Taiwanese population. A case-control study. //Thromb Res.-2001.-102.-P.387-395.

134. Hughes R.V., Harris E.N. The anticardiolipin syndrome // J Rheumatol. 1986. -V. 287. -P.1088-1989.

135. Hughes RV. The antiphospholipid syndrome: ten years on.//Lancet.-1993.- 324.-P. 341-344.

136. Hultberg B., Andersson A., Sterner G et al.Plasma homocysteine in renal failure. //Clin Nephrol.-1993.-40.-P.230-235.

137. Jacobsen D.W.//Clin.Chem.-1998.-V.44. № 8 (2).P.1833-1843.

138. Jacques PF et al. //Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasmas homocysteine concentrations //Circulation. 1996. - P. 937-939.

139. Jacques PF. et al. Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans results from the third National Health and Nutrition Examination Survey.// Am J Clin Nutr.-1999.-69.-P.482-489.

140. Joseph J.E., Donohoe S., Harrison P.et al.Plalelet activation and turnover in the primary antiphospholipid syndrome. //Lupus.-1998.-V.7-P. 333-340.

141. Kang SS., Wong PWK., Norusis M.Homocysteinemia due to folate deficiency. //Metabolism.- 1987.-36.-P.458-462.

142. Kincaid-Smith P., Fairley K.F.,Kloss M.Lupus anticoagulant associated with renal thrombotic microangiopathy and pregnancey-related renal failure.//Q .J.Med.-1988.-V.69.-P.795-815.

143. Koch H.G., Nabel P., Junker R., Auberger K. et al. The 677T genotype of the common MTHFR thermolabile variant and fasting homocysteine in childhood venous thrombosis // Eur J Pediatr. 1998. - V.158 Suppl.3. -P.113-116.

144. Kowa H., Yasui K., Takeshima et al.The homozygous 677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for migraine.//Am.J.Genetics.-2000.-V.96.-P.762-764.

145. Kyrie P., Stumplen A., Hirschl M. Et al. Levels of prothrombin fragment F 1+2 in patients with hyperhomocysteinemia and a history of venous thromboembolism// Thromb. Haemost.-1997.-V.78.-P.1327-1331.

146. Lange H., Suryapranata H., et al. Folate Therapy and InStent Restenosis after Coronary Stenting. //The New England Journal of Medicine.- 2004.-350 (26).-P.2673-2681.

147. Lazzerini P.E., Capacchi P.L. et al. Reduction in plasma homocysteine level in patients with rheumatoid arthritis given pulsed glucocorticoid treatment.//Annalis of the Rheumatic Diseases.- 2003.-62.-P.694-695.

148. Lents S.R., Sadler J. Inhibition of thrombomodulin surface and protein C activation by the throbogenic agent homocysteine. //J.Clin.Invent.-1991.-88.-P.1906-1916.

149. Lentz S.R., Sobey C.G. et al. Vascular dysfunction in monkeys with dietinduced hyperhomocysteinemia // J Clin invest. 1996. - V.98. - P.24-29.

150. Lentz S.R., Sadler J.E. Homocysteine inhibits von Willebrand factor processing and secretion by preveting transport from the endoplasmic reticulum. //Blood.- 1993.-81.-P.683-689.

151. Lindhoff-Last E., Bauersach S.R., Mosch G.et al.//Fnn.Hematol.-1997.-V.74.-Suppl.2.-Abstr.l42.-P.94.

152. Lindsey N.J., Davson R.A.et al. Stimulation of von Willebrand factor antigen release by immunoglobulin from thrombosis prone patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. //Br.J.Rheumatol.- 1993.V.7.-P.333-340.

153. Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia. // J. Clin. Inves. 1996.- 98.-P. 5-7.

154. Love P.E. et al. Antiphospholipid antibodies: anticardiolipin and lupus anticoagulant in systemic lupus erythematosus (SLE) and in non SLE disoders. //Ann. Intern. Med.-1990.-112.-P.682-692.

155. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplemens: metaanalysis of randomised trials. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. //BMG.- 1998.-316.-P.894-898.

156. Lucock M., Daskalakis I. et al. The influence of dietary folate and methionine on the metabolic disposition of endotoxic homocysteine //Biochem.and molecular medicine.-1996.-59.-P. 104-111.

157. Machado D.J., Paula F.J., Sabbara E. et al. Hyperhomocysteinemia in chronic stable renal transplant patients.//Rev.Hosp.Clin.Fac.Med.-2000.-55.P.161-168.

158. Malinow MR., Boston AG., Krauss RM. Homocysteine, diet and cardiovascular diseases. A statement for Health Professionals from the Nutrition Committee. //American Heart Association.Circulation.-1999.-99.-P.178-182.

159. Martineli I., Battaglioni T. et al. Heperhmocysteinemia in cerebral vein thrombosis. //Blood.-15.-2003 .-V. 102.-N.4.-P. 1363-1366.

160. Martinez-Berriotxoa A., Ruiz-Irastorza G., Egurbide M.-V. et al. Homocysteine, antiphospholipid antibodies and risk of thrombosis in patients with systemic lupus eruthematosus // LUPUS. 2004. - V. 13. - P.927-933.

161. Marz W., Nausk M., Weiland H. The molecular mechanics of interited thrombophilia // Kardiol. 2000. - V. 89. - P. 575-586.

162. McCaddon A., Davies G., Hudson P.Eet al.Total serum homocysteine in senile dementica of Alzheimer type.//Int Geriatr Psychiatry.-1998.-13.-P.235-239.

163. McCarty MF. Increased homocysteine associated with smoking, chronic inflammation, and aging may reflect acure-phase induction of phosphatase activity.//Medical Hypothesis.-2000.-55.-P.289-293.

164. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: Implications for the pathogenesis of arteriosclerosis.//Am J Pathol.-1969.-56.-P. 111-128.

165. McCully K.S. Homocysteine, vitamins, and prevention of vascular disease // Mil Med. 2004. - V.169. - P. 325-329.

166. McNail HP., Chesterman C.N., Krilis S.A. Immunology and clinical importance of antiphospholipid antibodies.// Adv.Immunol.-1991.-49.-P.193-280.

167. Meleady R., Lindgren A., Boers GHJ.ET AL.Plasmahomocysteine as a prognostic risk factor for vascular disease.// (20 th Congress of the European Society of Cardiology,Vienna, 1998.-Abstr.-P.214.

168. Mendes S, Athauda SB et al. Assosiation between hyperhomocysteinemia and hypertension in Sri Lankans.//J International Medical Research.-1999.-27.-P.38-44.

169. Morita H., Taguche J.et al.Genetic polymorphism of 5,10-methylenetetrahydro folate reductase as a risk factor coronary artery disease.//Circulation.- 1997.-95.-P.2032-2036.

170. Morrow L.E., Grumsley E.W.Long-term diuretic therapyin hypertensive patients:effect on serum homocysteine,vitamin B6,vitamin B12,and red blood cell folate concentrations.//South Med J.- 1999.-Sep;92(9).-P.866-970.

171. Moss K.E., Isenberg D.A.,et al.Comparison of renal disease and outcome in patients with primary antiphospholipid syndrome,antiphospholipid syndrome secondary to systemic lupus erythematosus (SLE) and SLE alone. //J.Rheumatol.-2001.-V.40.-P.363-867.

172. Mudd SH, Skovby F.et al.The natural history of homocystinuria due to cystathioine beta-syntetase deficiency.//Am. J.Hum.Genet.-1985.-3 7.P. 1-31.

173. Nishio E., Watanabe Y. Homocysteine as a modulator of platelet-derived growth factor action in vascular smooth muscle cell: a possible role for gydrogen peroxide.//Br.J.Pharmacol.-1997.-122.-P.269-274.

174. Nochy D., Daugas E., Droz D et al.The intrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome.//J.Am.Soc.Nephrol.-1999.-V. 10.P.507-518.

175. Nojima J., Iwatani Y., Suehisa H., Kanakura Y The presence of anti-phosphatidylserine/prothrombin antibodies as risk factor for both arterial and venous thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus haematologica // 2006. 91. - P. 699-702.

176. Nordstrom M., Lindblad B., Bergqvist D.et al.A prospective study of incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. //J.Intern. Med.- 1992.-232.-P. 155-160.

177. Nygard O., Vollset SE., Refsum H. et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. //JAMA.-1995.Vol.274.-P.1526-1533.

178. Onetti K., Villafane S., Menso E. et al. Hyperhomocysteine like thrombocytic risk factor in patient with systemic lupus erythematosus with antiphospholipid syndrome // Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba. 2005. -V. 62.-P. 21-25.

179. Ou T., Yamacawa-Kobayashi.et al. methylenetetrahydrofolate reductase and apolipoprotein E polymorphism are independent risk factors for coronary heart disease in Japanese:a case-control study.//Atherosclerosis.-1998.-137.-P.23-28.

180. Ozmen B., Ozmen D., Parildar 2., Mutaf I., et al. Impact of renal Function or folate status on altered plasma homocysteine levels in hypothyroidism // Endocrine Journal. 2006. - V. 53. - P. 119-124.

181. Petri M., Ronbenoff R., Dallai G. E.//Plasma homocysteine as a risk factor for atherothrombotic events in sestemic lupus erythematosus // Lancet. -1996.-V. 348.-P. 1120-1124.

182. Piolot a., Nadler F., Pares N. et al. Ses liens avec les maladies cardiovasculares ischemiques.Rev.Med.Interne. 1996.-V. 17.N. 1 .p.34-45

183. Pogribla M., Melnic S. et al. Homocysteine metabolism in children with down syndrome: in vitro modulation.//Am J Hum Genet.- 2001.Jun 5.-69 (1).

184. Rasmussen K., Moller J. et al.Age- and gender-specific reference intervals for total homocysteine and methylmalonic acid in plasma before and after vitamin supplementa-tion.//Clin Chemistry.-1996.-42.-P.630-636.

185. Refai TM., AL-Salem I.H.Nkansa-Dwamena D.et al. Hyperhomocysteinemia and risk of thrombosis lupus erithematosus. //Clin.Rheumatol.-2002.-21 .-P.457-461.

186. Refsum H, Ueland PM, Nygard 0,Vollset SE.Hyperhomocysreinemia in terms of steady state kinetics.//Eur J Pediatrics.-1998.-157.-suppl.S45-S49.

187. Reglan B., Johansson BV.et al. Homocysteinemia is a common feature of schizophrenia.// J Neural Transm Gen Sect.-1995.-100.-P. 165-169.

188. Rider L.G., Miller F.W.Classification and treatment of the juvenile idiopathic inflammatory myopathies//Rheum.Dis.Clin.North.Am.-1997-V.23-N3-P.619-655.

189. Ridker P., Haughie P. Prospective studies of C-reactive protein as a risk factor for cardiovascular disease.//J.Invest.Med.-1998.-46.-P.391-395

190. Ridker P., Rifai N., Clearfield M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. //N.Engl.J.Med.-2001.-344.P.1959-1965.

191. Ridker P.M., Hennekens C.H.et al.Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism //Curculation.-1997.-V.95(7).-P. 1777-1782.

192. Robinson K., Mayer EL., Miller DP.,Green et al.Hyperhomocysteinemia and low pyridoxal phosphate.//Circulation.- 1995.-92.-P.2825-2830.

193. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombosis: prevalence, risk and interaction.//Seminars in Hematologi.-1997.-V.34.-N.3.-P. 171-187.

194. Rowers RW., Evans RW. et al. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation.//Am J Obstel Gynecol.-1998.-179.-P. 1605-1611.

195. Rubin LA., Urowits MB., Gladman DD.Mortality in SLE:he bimodal pattern revised.//QJM.-1985.-55.-P.87-98.

196. Sacco RL, Roderts JK., Jacobs BS.Homocysteine as a risk factor for ischemic stroce:an epidemiologic story in evolution. //Neuroepidemiokogi.-1988.-V.17.-167.-P73.

197. Sashadri N., Robinson K. Homocesteine,B vitamin and coronary artery disease.//Med.Clin.North.Amer.-2000.-84(l).P.215-237.

198. Schep G.N.Methotrexate therapy. //Can.J.Gastroenterol. -1998.-V.12.-№1:P. 26-27.

199. Seihub J. Homocysteine metabolism //Ann.Rev.Nutr. 1999. - V. 19. -P. 217-246.

200. Seihub J., Jacques PF., Wilson PWF et al.Vitamin status and intake as primary determinations of homocysteinemia in an elderly population. //JAMA.- 1993.- 270.-P. 2693-2698.

201. Severin T., Sutor A.H. Heparin-induced thrombocytopenia in pediatrics. //Semin Thromb Hemost.- 2001.-27.-P.293-299.

202. Sharma P., Senthikumar R.D., Brahmachari V. et al. Mining literature for a comprehensive pathway analysis: study for retrieval of homocysteine related genes for gender epidemic studies // Lipids Health Dis. 2006. - V.5. -N1. - Published Online.

203. Shattacharyya M., Makharia G., Kannan M., Ahmed R.P. et al. Inherited prothrombotic defects in Budd-Chiari syndrome and portial vein thrombosis: a study from North India // Am J Clin Pathol. 2004. - V. 121. - P. 844-847.

204. Shoenfield Y.The anti-phospholipid syndrome: a crossroads of autoimmunity and atherosclerosis.//Lupus.- 1997.- 6.-P. 559-560.

205. Silberberg J et al.Gender differences and other determinants of the rise in plasma homocysteine after L-metionene loading.//Atherosclerosis.- 1998.-P.105-110.

206. Sorensen TK., Valinov MR.,Willaiams MA.Elevated second-trimester serum homoysteine levels and subsequent risk of preeclampsia.//Gynecol Obstel invest.- 1999.-48.-P.98-103.

207. Stamler J.,Osborne J.A.,Jaraki O.Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen.// J Clin Invest.- 1993.-91.-P.303-318.

208. Starkebaum G., Harlan J.M. Endothelial cell injury due to coppor catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine.// J Clin Invest.-1998.-77.-P. 1370-1376.

209. Stiakaki E., Germanakis I., Sfyridaki C., Katzilakis N. et al. Prevalence of Factor V Leiden other thrombophilic traits among Cretan children with malignancy // Pediatr Blood Cancer. 2004. - Nov 16 2004. - Published Online.

210. Tanimoto K., Nakano K., Kanjo S., Mori S.,Ueki H.et al.Classofication crineria for polemeositis and dermatomyositis.//J.Rheumatol.-1995.-V.4-№4-P.668-784.

211. Tripplett D.A., Stocker K.F., Unger G.A.et al.//Thromb.Haemost.-1993.V.69.-N6.-P.1222.

212. Tripplet D.A. Antiphospholipid antibodies and thromdosis.A consequence, soincidence, or cause?//Arch.Pathol.Lad.Med.-1993.-117.-P.78-77.

213. Tsai G.C., Perrella M.A.,Yoshizumi M. et al/ Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteines line to atherosclerosis. //Proc. Natl. Acad. Sci.(USA).-1994.-91.-P.6369-6373.

214. Ubbink J.B., Vermaak W.J.H.,et al. Vitamin B12,vitamin B6 and folate nutrition status in men with hyperhomocysteinemia.//Am J Clin Nutr.- 1994.-57.-P.47

215. Ubbink J.B.et al. Rapid high-performanse liquid chromatographic assay for total homocysteine levels in human serum.//J Chromatogr.-1991.-565.-P.441-446.

216. Ueland P.M., Repfsum H. Plasma homocysteine,a risk factor for vascular disease: Plasma levels in health,disease and drug therapy .//J Lab Clin Med.-1998.-114.-P.473-501.

217. Ungvary Z., pacher P.et al. Dysfunction of nitric oxide mediation in isolated rat arterioles with methionine diet-induced hyperhomocysteinemia. //Arterioscler Thromb Vase Biol.-1999.-19.-P.1899-1904.

218. Vaarala O., Alfthan G., Jauhianen M et al. Crossreaction between antibodies to oxidized low-density lipoprotein and to cardiolipin in systemic lupus erythematosis.//Lancet.- 1993.-341.-P.923-925.

219. Van Bockxmeer F.,Mamotte C., et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene and coronary artery disease. //Circulation.- 1997.-95.-P.21-23.

220. Vem T.Z., Alles A.J., et al. Frecuency of factor V Leiden and prothrombin G20210A in placentas and their relationship with placental lesions//Hum .Patrol.-2000.-V.31.-P.1036-1043.

221. Wahl D.G., Guillemin F.et al.Risk for thrombosis related to antiphospolipid antibodies in systemic lupus erythematosus a meta-analysis//Lupus.-1997.-V.6.P.467-473.

222. Watanabe M.et al. Mice deficient in cystationine beta-synthase:animals models for mild and severe homocysteinemia // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. -1995.-V.92. P. 1585-1589.

223. Welch G.N., Upchurch G.Jr., Loscalzo J. Hyperhomocysteinemia ans atherothromdosis. //Ann.N Y Acid. Sci.-1997.-811.-P.48-58.

224. Welch GN., Loscalzo J. Homocesteine and Atherotrombosis.//New Engl J Med.- 1998.-338.-P. 1042-1050

225. Whitehead A., Gallagher P., Mills J.et al. A genetic defect in 5.10,-methylenetetrahydrofolate reductase in neural tube defects. //Quart. J.Med. -1995.-88.-P.763-766.

226. Wilcken D., Wang X.et al. Distribution in healthy and coronary populations of the MTHFR C677T mutation // Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biol.-1996.- V.98.-P.878-882.

227. Wilcken D.E.L., Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. Apossible role for methionine metabolism.//J Clin Invest.-1976.-57.-P. 1079-1082.

228. Wilcken DEL, Gupta VJ. Sulphur containing amino acids in chronic renal failure with particular reference to homocystine and cysteine-homocysteine mixed disulphide.//Eur J Clin Invest.-1979.-9.-P.301-307.

229. Woo K.S., Clook P. et al. Folic acid improves arterial endothelial function in adults with hyperhomocysteinemia.//J Am Coll Cardiol.-1999.-34.-P.2002-2006.

230. Yi P,Melnyk S., Pogribna M. et al.Increase in plasma homocysteine associated with parallel increased in plasma S-adenosylmethionine and lymphocyte DNA hypomethilation.//J Biological Chemistry.-2000.-275.-P.29318-29323.