Факторы риска тромбозов при антифосфолипидном синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Тихонова, Татьяна Леонидовна

• Тихонова, Татьяна Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тихонова, Татьяна Леонидовна

Введение

Глава I. Обзор литературы И

1.1 Антифосфолипидный синдром

1.2 Антифосфолипидные антитела и наследственные тромбофилии ^ 1.3. Приобретенные факторы риска тромбозов

1.3.1 Экзогенные факторы риска тромбозов

1.3.2. Ятрогенные причины тромбозов

1.3.3. Эндогенные факторы риска тромбозов

1.4 Изменения периферических сосудов, нарушение микроциркуляции и факторы риска тромбозов 38 1.4.1 Состояние магистральных сосудов, антифосфолипидные антитела и другие факторы риска тромбозов 38 1.4.2. Нарушение микроциркуляции при СКВ и АФС и факторы риска тромбозов

1.5 Нарушение реологических свойств крови как фактор риска тромбозов

1.5.1. Термины и понятия гемореологии

1.5.2. Клиническое значение изучения реологических свойств крови

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1 Общая характеристика обследованных больных

2.2 Оценка приобретенных факторов риска тромбозов 55 2.3. Лабораторные методы обследования

2.3.1. Определение антифосфолипидных антител

2.3.2. Исследование генетических мутаций 57 2.4 Инструментальные методы обследования

2.4.1 Исследование магистральных сосудов

2.4.2 Исследование кожной микроциркуляции

2.5. Исследование реологических параметров крови

2.6. Статистическая обработка материала

Глава 3. Собственные данные и их обсуждение. Факторы риска тромбозов и состояние гемодинамики при аитифосфолипидном синдроме

3.1 Тромбозы и антифосфолипидные антитела

3.2 Мутационные изменения G1691A в гене V фактора свертывания крови (Leiden), G20210A в гене протромбина и С677Т в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы у больных СКВ с/без АФС и ПАФС

3.2.1.Мутация G1691A в гене V фактора (Leiden)

3.2.2. Мутация G20210A в гене протромбина 85 3.2.3 Мутация в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы 93 3.2.4. Сочетание мутаций в генах протромбина G20210A, V фактора (Leiden) и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы

3.3 Влияние приобретенных факторов риска на формирование тромбозов у больных СКВ с/без АФС и ПАФС

3.3.1 Экзогенные факторы риска тромбозов

3.3.2 Эндогенные факторы риска тромбозов 109 3.4. Изменение сосудов и нарушение микроциркуляции у больных

СКВ и АФС

3.4.1 Состояние магистральных сосудов у больных СКВ и АФС

3.4.2 Микроциркуляторные нарушения у больных АФС 125 3.5 Нарушение реологических свойств крови у больных СКВ и АФС 133 Заключение 140 Выводы 146 Практические рекомендации 148 Список литературы 149 Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска тромбозов при антифосфолипидном синдроме»

Актуальность проблемы

Тромбофилии характеризуются повышенным свертыванием крови и рассматриваются как мультифакториальное заболевание, под которым подразумевают наследственные (генетически обусловленные) или приобретенные сдвиги в гемореологии и системе гемостаза, приводящие к тромбозу сосудов различного калибра у лиц, чаще всего молодого возраста [З.С.Баркаган, 2000; Е.А.Б^тЬоШат, 2001]. Антифосфолипидный синдром (АФС) относится к группе приобретенных аутоиммунных тромбофилий. Среди нерешенных проблем при АФС остается вопрос о взаимосвязи между классическими факторами риска тромбозов и антифосфолипидными антителами.

Причиной тромбозов, согласно классической триаде Р.Вирхова (1856 г), могут быть: во-первых, изменение состава и свойств крови, во-вторых, патология кровеносных сосудов и, в-третьих, нарушение тока крови. Эти основополагающие представления конкретизированы и дополнены многочисленными исследованиями.

В последние годы большое внимание уделяется наследуемым, а иногда и приобретенным в процессе жизни дефектам белков, которые обусловливают предрасположенность к тромбообразованию и являются самостоятельным фактором риска окклюзий. АФС по своей непредсказуемости течения, иногда молниеносному развитию, а также вовлечению лиц молодого возраста приближается к генетическим тромбофилиям. Известно более 40 генов, мутационные изменения которых ассоциируются с тромбофилиями [О.в.Ьапе, 2000, Л.И.Патрушев, 2002]. Три из известных точковых мутаций наиболее часто встречаются в Европейской популяции при венозных тромбозах.

Гетерозиготную мутацию (в 1691А) в гене фактора V, получившую название лейденовской, обнаруживают у ~20% больных США и Западной Европе. При данной мутации происходит замена аргинина на глицин в полипептидной цепи нуклеотида фактора V и появляется устойчивость фактора к расщеплению активированным протеином С, что сопровождается повышением уровня активированного фактора V в плазме и усилением образования тромбина [И.Н.М.Ьепзеп, 2000]. Мутация (в 20210А) в гене протромбина, обнаруживаемая в гетерозиготном состояний у -6% больных с тромбозами, локализована в 3концевой некодирующей части гена и не изменяет полипептидной цепи протромбина, но, по-видимому, повышает стабильность его мРНК и, соответственно, уровень белка в плазме [\V.Renner, 2000]. Гетерозиготная мутация (С677Т) в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), фермента, ответственного за метаболизм гомоцистеина, встречается в обсуждаемой популяции наиболее часто (у ~50% больных) и ассоциируется с различными сосудистыми заболеваниями, как венозными, так и артериальными (коронарной болезнью сердца, облитерирующими заболеваниями артерий, диабетической ангиопатией) [1.8еШиЬ, 1997, БА1^е1о, 2000]. Данная мутация приводит к развитию умеренной гипергомоцистеинемиии и является самостоятельным фактором риска тромбозов. Имеются единичные исследования по частоте генетических тромбофилий при СКВ и АФС [В.Моп1аги1И, 1996, А-Ве^ввоп, 1996, К.Е.Напвеп, 2001, Р.Р1егош, 2002].

Факторы риска тромбообразования могут быть как экзогенными, так и эндогенными. К экзогенным относятся: гиподинамия (малоподвижный образ жизни, длительный постельный режим, параличи), алиментарные факторы, курение, прием некоторых видов лекарственных средств, а так же хирургические вмешательства, травмы, активный инфекционный процесс. В качестве эндогенных причин тромбогенеза рассматриваются состояния, связанные с нарушением обмена веществ или биохимического состава крови (ожирение, диабет, нарушения в липид-белковой системе транспорта холестерина), а так же патология кровеносных сосудов и сердца (сердечно-легочная недостаточность, аритмии, варикозное расширение вен) [и.Зе^оЬп, 2001].

Нарушения периферического кровообращения являются составляющими в механизме развития тромбозов. Известно, что при АФС преобладают тромбозы венозной локализации, в тоже время, описаны АФС-ассоциированная артериальная гипертензия и нефропатия, что отражает вовлечение в процесс микроциркуляторного русла. Поэтому представляется важным исследование магистрального кровообращения и кожной микроциркуляции, а так же оценка связи изменений в данном звене с клинико-лабораторными проявлениями.

Немаловажна и оценка гемореологического статуса больных методом виско-и агрегометрии для суждения о наличии дополнительного фактора риска тромбозов при АФС.

Цель работы

Определить встречаемость мутаций Gl 691А в гене V фактора свертывания крови (мутация Leiden), G 20210А в гене протромбина, С 677Т в гене 5,10 метилентетрагидрофолатредуктазы и других факторов риска тромбозов, а также состояние гемодинамики при антифосфолипидном синдроме (первичном и вторичном).

Задачи исследования

1. Исследовать наличие связи между антифосфолипидными антителами (аФЛ) и тромбозами, а так же их рецидивированием у больных СКВ и АФС.

2. Установить встречаемость генетических мутаций Gl691А в гене V фактора свертывания крови (мутация Leiden), G 20210А в гене протромбина, С 677Т в гене МТГФР при ПАФС и СКВ с/без АФС и проанализировать связь между генетическими мутациями и клиническими проявлениями АФС.

3. Оценить встречаемость экзогенных и эндогенных факторов риска тромбозов у больных СКВ и АФС.

4. Изучить состояние периферического кровообращения (артериального и венозного) методом дуплексного сканирования у больных с тромбозами и без них при АФС.

5. Оценить состояние кожной микроциркуляции методом лазерной Допплер-флоуметрии при АФС.

6. Определить реологическое состояние крови при СКВ и АФС методом вискозометрии и агрегометрии.

Научная новизна

1. В результате проведенного исследования оценено значение аФЛ в развитии окклюзий сосудов различного калибра. Наличие аФЛ, а не их уровень в крови ассоцировалось с тромботическими осложнениями при первичном и вторичном АФС.

2. Впервые в России при СКВ и АФС исследована встречаемость наиболее частых трех точковых генетических мутаций: Gl691А в гене V фактора свертывания крови (мутация Leiden), G 20210А в гене протромбина и С677Т в гене МТГФР. Встречаемость мутации Leiden при АФС не отличалась от общепопуляционных значений в Европейской популяции, а обнаружение мутации в гене протромбина совпадало с частотой выявления при венозных тромбозах. Мутация в гене МТГФР определялась примерно у половины исследованных больных. При СКВ с АФС преобладал гомозиготный тип - у 21% больных против 4% - при ПАФС и ни у кого при СКВ без АФС.

3. Проанализирована связь между генетическими мутациями и клиническими проявлениями АФС. Наличие мутаций в генах V фактора свертывания крови (мутация Leiden), протромбина и в гене МТГФР у больных с аФЛ ассоциировалось с рецидивирующим течением тромбозов сосудов различной локализации и калибра.

4. Выявлены дополнительные факторы риска сосудистых нарушений при АФС, являющимся моделью антитело-индуцированного тромбоза: модифицирующим экзогенным фактором в отношении венозных тромбозов является ожирение и гиподинамия, отмечена прямая зависимость между наличием тромбозов и фактом приема преднизолона. Аритмии и артериальная гипертония ассоциировались с развитием прогностически неблагоприятных артериальных тромбозов.

5. Охарактеризована особенность периферического кровообращения и оценено влияние приобретенных факторов ркска тромбозов на состояние гемодинамики при АФС. Выявлена положительная кореляция между присутствием волчаночного антикоагулянта, носительством мутации в гене МТГФР и утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий. Уровень aKJl ассоциировался со степенью растяжимости бедренных вен.

6. Выявлено снижение перфузии кожи у больных СКВ и АФС при артериальных тромбозах и сетчатом ливедо.

7. Обнаружены особенности реологических свойств крови при СКВ и АФС, которые имеют патогенетическое значение не только в окклюзиях микроциркуляторного русла, но и в формировании тромбофилического статуса.

Практическая значимость

1. Охарактеризована полиморфность клинических проявлений при наличии генетических мутаций у больных АФС. Несмотря на невысокую встречаемость мутаций в гене V и II факторов свертывания крови при АФС продемонстрированы случаи полиорганных поражений при сочетании генетических мутаций и аФЛ.

2. У больных АФС необходимо определять генетические дефекты в системе свертывания при рецидивирующих тромбозах и синдроме потери плода, что определяет тактику терапии данной категории больных.

3. Показана роль приобретенных факторов риска тромбозов в формировании АФС и необходимость их комплексной оценки у больных данным симптомокомплексом профилактики рецидивов тромбозов.

4. Выявлены особенности периферического кровообращения при АФС, ассоциированные с аФЛ, тромбозами различной локализации и мутацией в гене МТГФР, что требует динамического контроля за состоянием гемодинамики у больных с аФЛ для своевременного предотвращения дальнейшего прогрессирования поражения сосудистого русла.

5. Отмечены нарушения на уровне мельчайшей функциональной системы кровообращения - микроциркуляторного русла, свидетельствующие о неадекватной реакции веноартериальной системы на физические раздражители и дефекты как миогенной, так и метаболической регуляции, приводящие к повреждению тканей, требующие своевременного лекарственного вмешательства.

Положения, выносимые на защиту

1. Значение аФЛ в крови больных СКВ и АФС в развитии тромботических осложнений и их рецидивов.

2. Встречаемость трех наиболее распространенных точковых генетических мутаций: в гене V и II факторов свертывания и гене МТГФР при АФС, обуславливающих своеобразие клинического симптокомплекса.

3. Наличие экзогенных и эндогенных факторов риска тромбозов у больных с различными вариантами АФС и необходимость их комплексной оценки у больных данным симптомокомплексом для профилактики рецидивов тромбозог

4. Связь состояния периферического кровообращения с клиническими проявлениями АФС, наследственными и приобретенными факторами риска тромбозов.

5. Особенности регуляции кровотока на уровне микроциркуляторного русла при АФС и связь этих изменений с факторами риска тромбозов.

6. Нарушение реологического состава крови при АФС является самостоятельным фактором риска тромбозов при этом симптомокомплексе.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, три из которых в иностранной печати.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на П Российской конференции молодых ученых: «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (диплом за лучшую работу по секции «Терапия»), (Москва, 2001 г.), XVI11 конгрессе международного общества по тромбозам и гемостазу (Париж, 2001г.), Ш съезде ревматологов России (победитель конкурса на лучшую научную работу среди молодых ученых) (Рязань, 2001), УП национальной конференции «Новое в изучении патогенеза, диагностике, профилактике и лечении патологии гемостаза» (Москва, 2002 г.), Школе молодого ревматолога (конференция молодых ученых) (Звенигород, 2002 г), съезде ревматологов России (Саратов, 2003).

Внедрение в практику

Основные положения, выводы и рекомендации по ведению больных с СКВ и АФС с наличием генетических мутаций используются в практической работе Института Ревматологии РАМН.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, главы собственных данных и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 73 отечественных и 178 зарубежных источников. Приведено 4 клинических примера. Диссертация содержит 42 таблицы, 14 рисунков, 9 фотографий.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Тихонова, Татьяна Леонидовна

146 Выводы

Комплексное исследование 131 больного, из которых 108 имели АФС (45 -первичный и 63 - вторичный на фоне СКВ) и 23 - СКВ без АФС позволило сделать следующие выводы:

1. Присутствие антифосфолипидных антител (аФЛ) в крови (но не уровень их позитивности) является основным фактором риска тромботических осложнений сосудов различной локализации и калибра. Тромбозы имели место у 95 из 108 аФЛ-позитивных больных против 2 из 23 аФЛ-негативных (р<0,0001). У 19 из 95 (20%) больных с тромбозами выявлялись высокопозитивные уровни аКЛ (IgG, IgM), у - 9 (9,5%) средне-позитивные, у 19 (20%) - низкопозитивные.

2. Мутации генов факторов свертывания крови (протромбина и V фактора) были дополнительным риском рецидивирования тромбозов сосудов при АФС и определялись у 6% больных. Встречаемость мутации G 20210А в гене протромбина при АФС была в три раза выше, чем в общей популяции и сопоставима с частотой выявления при венозных тромбозах, а наличие мутации G 1691А в гене V фактора свертывания крови (Leiden) соответствует общепопуляционным значениям.

3. Мутация С 677Т в гене 5,10 метилентетрагидрофолатредуктазе (МТГФР), фермента участвующего в метаболизме гомоцистеина, при АФС встречалась у 50% больных, при этом в 27% случаев в гомозиготном варианте ($= 4,48, р=0,03 по сравнению с СКВ без АФС), являясь дополнительным фактором риска тромбозов, против 35% больных СКВ без АФС только в гетерозиготном состоянии, не ассоциируясь с окклюзиями.

4. Мутация в гене МТГФР у пациентов СКВ с АФС коррелировала с утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий (R=0,4, р=0,02) и ассоциировалась со снижением артериального кровообращения, как церебрального, так и периферического (р<0,05), а так же с уменьшением кожного кровотока на уровне микроциркуляторного русла (R=0,3, р=0,002).

5. Экзогенные и эндогенные факторы риска тромбозов являются дополнительными причинами окклюзивных осложнений при АФС. К модифицирующим экзогенным факторам в отношении венозных тромбозов относятся повышенная масса тела, которая была у 37 из 68 пациентов с венозными тромбозами, против 13 из 36 больных без них ($=3,9; р=0,04) и малоподвижный образ жизни (|3=0,2, 1=2,1, р=0,03). Артериальные тромбозы ассоциировались с артериальной гипертензией (41 из 69 человек, перенесших артериальные тромбозы, против 15 из 36 без тромбозов, $=5,57, р=0,02) и нарушениями ритма (36 из 69 больных против 10 из 36 без тромбозов, 5,7, р=0,02).

6. Нарушение гемодинамики в системе микроциркуляторного русла при СКВ и АФС, независимо от его вариантов, характеризуется исходным спазмом артериол, подавлением реактивности вегетативной нервней системы при проведении температурной пробы по сравнению с контролем (р< 0,005), а у половины больных - парадоксальной вазодилатацией с дисфункцией открытия прекапиллярных сфинктеров. Наличие аФЛ в крови ассоциировалось с уменьшением кровотока в микроциркуляторном русле и снижением числа функционирующих капилляров (р<0,05).

7. Изменение гемореологических показателей крови у больных СКВ и АФС является самостоятельным фактором риска тромбозов и характеризуются укорочением скорости образования линейных эритроцитарных агрегатов, повышением индекса прочности особо крупных агрегатов и предела текучести крови, а так же повышением вязкости сыворотки и плазмы по сравнению с контролем (р<0,0005). Позитивность по аФЛ и наличие венозных тромбозов сопровождались увеличением степени тяжести реологических расстройств (р<0,05).

Практические рекомендации

1. Рецидивирование тромбозов у больных СКВ и АФС, независимо от уровней aKJl, является показанием определения генетических мутаций.

2. При выявлении мутации в гене V фактора свертывания нежелательно назначение непрямых антикоагулянтов, или при терапии последними, кроме контроля за показателями свертывания крови (MHO), необходим мониторинг уровня протеина С для исключения рикошетных тромбозов.

3. При профилактике тромботических осложнений необходимо учитывать приобретенные факторы риска тромбозов. Среди экзогенных факторов повышение индекса массы тела и гиподинамия являются дополнительными причинами венозных тромбозов у больных с аФЛ. Нарушение ритма и артериальная гипертензия ассоциируются с развитием артериальных тромбозов у больных с аФЛ и требуют динамического наблюдения и проведения симптоматической терапии.

4. Больным с СКВ и АФС показано дуплексное сканирование периферических сосудов с последующим мониторированием толщины комплекса интима-медиа сонных артерий на фоне терапии глюкокортикоидами.

5. Снижение степени растяжимости бедренных вен у больных АФС ассоциируется с венозными окклюзиями и имеет обратную зависимость с уровнем антикардиолипиновых антител, что обосновывает назначение венотоников больным, высокопозитивным по аКЛ.

6. Отмеченные изменения на уровне МЦР и реологических показателей крови у больных СКВ и АФС диктуют необходимость их исследования и коррекции терапии назначением антиагрегантов.

149

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тихонова, Татьяна Леонидовна, 2003 год

1. Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке: оценка диагностических и классификационных критериев. Алекберова З.С., Решетник Т.М, Кошелева Н.М., Насонов E.J1, Калашникова J1.A. Клин. Мед. 1996; 6: 39-41.

2. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Раденска-Лоповок С.Г. с соавт. Васкулопатия у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом. Тер.архив, 1995; 67: 41-44.

3. Алекперов Р.Т., Вышлова М.А., Балабанова P.M., Фирсов H.H. Нарушения реологических свойств крови при системной склеродермии. Тер.архив, 2002; 5: 43-47.

4. Альтшулер М.Ю. Механизмы тромбогенеза у больных с метаболическим синдромом. Тромбоз, гемостаз и реология.2001,1(5):61.

5. Баев В.М. Влияние возраста на реологические свойства крови взрослых людей. Тромбоз, гемостаз и реология, 2001; 1(5): 40-42.

6. Баев В.М. влияние продолжительной умеренной физической нагрузки на реологические свойства крови пожилых пациентов с гиподинамией. Тромбоз, гемостаз и реология, 2000; 3: 29-31.

7. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. Москва. «Ньюдиамед», 2000: 14-15, 129.

8. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Мамаев А.Н., Костюченко Г.И. О сочетании резистентности фактора Va к активированному протеину С и гипергомоцистеинемии. Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов, 2002, прил. 1: 29-30.

9. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушения гемостаза. «Ньюдиамед-АО», Москва, 1999: 215.

10. Ю.Бокарев И.Н. Проблема постоянного и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Как это понимать? Тромбоз, гемостаз и реология, 2000; 2:5-8.

11. П.Бокарев М.И., Воробьев Г.С., Козлова Т.В. Гомоцистеин как причина рецидивирующего тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Тромбоз, гемостаз и реология, 2001; 2: 43-44.

12. Бышевский А.Ш., Волков И.А. Гемостаз и перикисное окисление липидов при разных тиреодиных состояниях. Тромбоз, гемостаз и реология, 2000; 3(3): 35-39.

13. Бышевский А.Ш., Волков И.А. Тиреодные гормоны и гемостаз. Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов, 2002; прил.1: 44-45.

14. Голубев С.А., Милый М.Н. Кофе, чай и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология, 2001; 11: 99-103.

15. Голышенков С.П., Лапшина М.В., Тайрова М.Р. и др. Частота встречаемости различных типов реагирования системы гемостаза на физическую нагрузку. Тромбоз, гемостаз и реология, 2001; 1(5): 84-85.

16. Грицианский H.A. гормональная и заместительная терапия у женщин в период постменопаузы и сердечно-сосудистые заболевания. В кн.: Труды VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство". 1999:208-223.

17. Елубаева В.И. Клинико-инструментальная оценка состояния периферических сосудов у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом. Дисс.к.м.н. Москва, 1993.

18. Калашникова Л.А., Насонов ЕЛ., Александрова E.H. и др. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и поражение клапанов сердца при первичном антифосфолипидном синдроме. Клин.медицина, 1996; 6:46-49.

19. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Стоянович Л.З. и др. Синдром снеддона и первичный антифосфолипидный синдром. Тер.арх., 1993; 3: 64-70.

20. Капустин С.И., Кобилянская В.А., Паншина A.M. и др. Частота мутаций FV Leiden, протромбин G20210A и МТГФР С677Т при тромбоэмболии легочной артерии. Тромбоз, гемостаз и реология, 2001; 1(5): 94-95.

21. Кашежева А.З., Ефимов B.C. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии. Тромбоз, гемостаз и реология, 2001; 5: 14-18.

22. Кашежева А.З., Ефимов B.C. Тромбоваскулярные осложнения -следствие гипергомоцистеинемии и возможности ее уменьшения у больных (на примере пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью). Тромбоз, гемостаз и реология, 2001; 4:24-28.

23. Клишневская В.Ю., Коркушко О.В., Саркисов К.Г. и др. Мембранный механизм изменения функционального состояния эритроцитов и тромбоцитов у больных ИБС пожилого возраста. Материалы международной конференции по гемореолопш. Ярославль, 2001: 15-17.

24. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. Реологические свойства крови и их значение в клинической практике. В кн., Триада-Х, 1997: 94-105.

25. Константинова Г.Д., Зайцева Л.А., Малютина И.Г. и др. Неинвазивные методы диагностики хронической патологии вен нижних конечностей. Кардиология, 1988; 6: 76-79.

26. Кочерян А.Ж. Локальный кожный кровоток в условиях гипокинезии. Клин. Медицина, 2002,1: 46-48.

27. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А.Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений. Кардиология, 2000; 8: 65-73.

28. Левин В.Н., Муравьев A.B. Реологические особенности крови при долговременой и срочной адаптации к мышечным нагрузкам. Бюллетень экспериментальной и биологической медицины, 1985; 2: 142-145.

29. Лучихина Е.Л. Анализ структуры летальных исходов при системной красной волчанке. Дисс.к.м.н. Москва, 1998г.

30. Мач Э.С. Особенности нарушения тканевой микроциркуляции при основных ревматических заболеваниях. Материалы симпозиума «Системные васкулиты. Системная красная волчанка. Критерии диагностики и активности», Ярославль, 1994; 35-36.

31. Мач Э.С. Тканевая микроциркуляция при ревматических заболеваниях: клинико-функциональные особенности и лечение. Дисс. д.м.н. Москва, 1989.

32. Мач Э.С., Щербаков А.Б. Применение лазерно-доплеровской флоуметрии при некоторых ревматических заболеваниях. Ревматология, 1987; 4: 48-51.

33. Муравьев A.B., Шинкаренко B.C., Баканова И.А. и др. Реологические механизмы, обеспечивающие эффективность транспорта кислорода кровью. Тромбоз, гемостаз и реологи, 2000; 4(4): 34-37.

34. Мухачева И. А., Бышевский А.Ш., Шаповалов П.Я. и др. Гемокоагуляция и перикисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние селмевита. Научный вестник ТГМА. 1999, 2: 77-80.

35. Насонова В.А. Системная красная волчанка. Москва, Медицина, 1972.

36. Насонов E.JI. Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологическая характеристика. Клин.мед. 1989; 1: 5-13.

37. Насонов E.JI. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва, «М-Сити», 1996, 84-117.

38. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных аутоиммунных заболеваниях. Тер.архив, 2001; 8: 43-46.

39. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Александрова Л.З., и соавт. Антитела к кардиолипину: метод определения и клиническое значение. Клин.медицина 1987; 11:100-104.

40. Насонов Е.Л., Баранов A.A., Шишкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). Москва-Ярославль. 1995; 161.

41. Насонов Е.Л., Карпов Ю.А., Алекберова З.С. и др. Антифосфолипидный синдром. Кардиологические аспекты. Тер.архив, 1993; 11: 80-86.

42. Никитин Ю.П., Решетников О.В., Курилович С.А. и др. Ишемическая болезнь сердца, хламидийная и хеликобактерная инфекция (популяционное исследование). Кардиология, 2000; 8: 4-8.

43. Никулина М.А., Гранитов В.М., Лычев В.Г., Усынин В.В. Гемостаз и реология крови у больных клещевым сыпным тифом северной азии. Материалы международной конференции по гемореологии. Ярославль, 2001: 139-140.

44. Органов Р.Г., Деев А.Д., Жуковский Г.С. и др. Влияние курения на смертность от хронических неинфекционных заболеваний по результатам проспективного исследования. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья, 1998; 3: 13-15.

45. Органов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденция, возможные причины, перспективы. Кардиология, 2000; 6: 4-8.

46. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза. Биохимия, 2002, 67: 40-55.

47. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. Русский медицинский журнал. 2000; 6(3): 181-185.

48. Полтырев A.C., Муравьев A.B., Уткина H.A., Замышляев A.B. Нарушения реологических свойств крови при системной красной волчанке. Материалы международной конференции по гемореологии. Ярославль,2001: 8182.

49. Попкова T.B. Липид-белковый спектр крови при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. Дисс. к.м.н., Москва, 1997.

50. Попкова Т.В., Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Насонов Е.Л., Насонова В.А. Липид-белковые показатели системы транспорта холестерина крови у больных СКВ в зависимости от АФС. Научно-практическая ревматология, 2001; 5: 12-18.

51. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Р.Дерксен, Д.Хорбах, Е.Л. Насонов. Антитела к Рг-гликопротеину I у больных с первичным и вторичным антифосфолипидным синдромом. Тезисы 2-ого Всероссийского съезда ревматологов. Тула, 1997.

52. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Е.Л.Насонов, Р.Дерксен, Д.Хорбах, Л.А.Калашникова, В.А. Насонова.Антитела к Рг-гликопротеину I новый тип антифосфолипидных антител. Клин. Мед., 1998; 3: 36-40.

53. Решетняк Т.М., Патрушев Л.И., Стукачева Е.А. и др. Мутации Leiden, G20210A в гене протромбина и антифосфолипидные антитела при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. Тер. архив, 2000, 5: 34-38.• 155

54. Ройтман Е.В., Фирсов H.H., Дементьева М.Г. и др. Термины, понятия иiподходы к исследованиями реологии крови в клинике. Тромбоз, гемостаз и реология, 2000; 3(3): 5-12

55. К.Г.Саркисов, Г.В.Дужак. Лазерная допплеровская флоуметрия как метод оценки состояния кровотока в микрососудах. Методология флоуметрии, 1999; 3: 9-12.

56. Серебряков В.Г. Ревматоидный артрит и системная красная волчанка, сочетающиеся с поражением щитовидной железы. Дисс.к.м.н. Москва, 1990.

57. Сидоренко Г.И., Мойсеенок А.Г., Колядко М.Г. и др. Гомоцистеин -важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология, 2001; 1: 6-11.

58. Фирсов H.H. Реологические свойства крови и патология сердечнососудистой системы. Тромбоз, гемостаз и реология, 2002; 2: 26-32.

59. Фирсов H.H., Коротаева Т.В, Вышлова М.А. Классификация тяжести гемореологических расстройств. Гемостаз и реология, 2000; 1 (1): 22-24.

60. Хараш Л.М., Голдхаммер Е.И. Тромболитическая терапия инфаркта миокарда и курение. Кардиология, 2000; 4: 38-43.

61. Хвичия Л.О., Ярошевская С.И. Оценка состояния системы гемостаза у травмотолого-ортопедических больных. Тромбоз, гемостаз и реология, 2001,1(5): 44-51.

62. Чазов Е.И. (под ред.) Болезни сердца и сосудов. Москва, «Медицина», том 3: 418-420.

63. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Распространенность курения в России. Результаты обследования национальной представительской выборки населения. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья, 1998; 3: 9-12.

64. Abramowsky С.Т., Swinebart G., Gyves M.T. Decidual vasculopathy of the placenta in lupus erythematosus. N.Engl.J.Med, 1980; 303: 668-672.

65. Abu-Shakra M, Urowitz MB, Gladman DD, Gough J. Mortality studies in4systemic lupus erythematosus. Results from a single center. I. Causes of death. J. Rheumatol, 1995; 22: 1259-1264.

66. Aggeler PM, Lindsay S, Lucia SP. Studies on the coagulation defect in a case of throbocytiponic purpura complicated by thrombosis. Am J Pathol, 1946; 22: 11811203.

67. Alarcon-Segovia D. Antiphospholipid syndrome in SLE. Lupus. 1992; 1:1316.

68. Alarcon-Segovia D., Osmundson P.J. Peripheral vascular syndromes associated with systemic lupus erythematosus. Ann.Intern.Med. 1965; 62: 907-919.

69. Alarcon-Segovia D., Perez-Vazquez M.E., Villa A.R., et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. A prospective analysis of 500 consecutive patients. Medicine, 1989; 21: 275-286.

70. Alarcon-Segovia D., Sanchez-Guerrero J. Correction of thrombocytopenia with small dose aspirin in the antiphospholipid syndrome. J.Rheumatol. 1989; 16: 1359-1361.

71. Alhenc-Gelas M., Arnaud E., Nicaud V. et al. Venous tromboembolic disease and the prothrombin, methylene tetrahydrofolate reductase and factor V genes Thromb.Haemost. 1999; 81: 506-510.

72. Arnout J. Antiphospholipid syndrome:diagnostic aspects of lupus anticoagulant. Thrombosis Haemost. 2001; 86: 83-92.

73. Arnout J. Mechanism of action of lupus anticoagulation. Thrombophilia and atherothrombosis. (sceintific and education symposium). Krakow, Poland. 2001; 4-9.

74. Asherson R.A. A "primary" antiphospholipid syndrome? J.Reumatol, 1988; .15: 1742-1746.

75. Asherson R.A., Kant K.S. Antiphospholipid antibodies and kidney. J.Rheum., 1993; 20: 1268-1272

76. Asherson R.A., Rhamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. The "primary" antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine (Baltimore), 1989; 68:366-374

77. Autsumi T., Bertolosini M.L., Koike T. Genetic of antiphospholipid syndrome. Rheumatic disease clinics, 2001: 27: 565-572.

78. Bak A.A.A., Grobbee D.E. Caffeine, blood pressure, and serum lipids. Am.J.Clin.Nutr. 1991; 53: 971-975.

79. Balestrieri G., Tincani A., Spatola L., et al. Anti-beta-2-glycoprotein I antibodies: a marker of antiphospholipid syndrome? Lupus 1995; 4:122-130.

80. Bancsi L.F.J.M.M., van der Linden I.K., Bertina R.M. Beta2-glycoproteim I deficiency and risk of thrombosis. Thromb.Haemost. 1992; 67:649-653.

81. Beck E.A., Charache P., Jackson D.P. A new inherited coagulation disorder caused by an abnormal fibrinogen ("fibrinogen Baltimore"). Nature, 1965; 208: 143145.

82. Belmont H.M., Abramson S.B., Lie J.T. Pathology and pathogenesis of vascular injury in systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatism, 1996; 39: 9-22.

83. Benegtsson A., Zoller B., de Frutos P.G. et al. Factor V: Q mutation and anticardiolipin antibodies in systemic lupus erythematosus. Lupus, 1996; 5: 598-601

84. Bentallocini M.L., Autsumi T., Hunt O. et al. Prothrombin mutation is not associated with thrombosis in patient with anticardiolipin syndrome. Br.J.Derm., 1998; 120: 469-470.

85. Besnier R., Frances C., Ankri A. et al. Factor V Leiden mutation in Sneddon syndrome. Lupus, 2003; 12: 406-408.

86. Bevers E.M., Vogt J.M., Hasegaw D.K. Lupus anticoagulant IgG (LA) are not directed to phospholipid only, but to a complex of lipid bound prothrombin. Tromb.Haemost, 1991; 66: 629-632.

87. Bombardier C., Gladman D.D., Urowitz M.B. et al. Derivation of the SLEDAI (a disease activity index for lupus patients). Arthritis and rheumatism, 1992; 35: 630-640.

88. Bonnar J., Green R., Norris L. Inherited thrombophilia and pregnancy: the obstetric perspective. Semin.Thromb.Haemost, 1998, 24; suppl 1:49-53.

89. Boortz-Marx R.D., Clark H.B., Taylor S. et al. Sneddon's syndrome with granulomatous leptomeningeal infiltration. Stroke, 1995; 26:492-495.

90. Bowie E.J.W, Thopson J.H, Pascuzzi C.A, Owen C.A. Thrombosis in systemic lupus erythematosus despite circulating anticoagulants. J.Lab Clin Med 1963; 62: 416-430

91. Cabral A.R., Cabiedes J., Alarcon-Segovia D. Antibodies to phospholipid-free beta2-glycoprotein-I in patients with primary antiphospholipid syndrome. J.Rheumatol., 1995;22:1894-1898.

92. Chien S. Blood rheology in myocardial infarction and hypertension. Biorheology, 1986; 23: 633-653

93. Clark W.F., Parbtani A. Omega -3 fatty acid supplementation in clinical and experimental lupus nephritis. Am.J.Kidney Dis., 1994; 23:644-647.

94. Coleridge Smith P.D. Microcirculation in venous disease. London, UK. 1998: 6-14

95. Coleridge Smith P.D., Thomas P., Scurr J.H., Dormandy J.A. Causes of venous ulceration: a new hypothesis. Br.MedJ., 1988; 296: 1726-1727

96. Comp P.C., Esmon C.T. Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein S. N.Engl. J.Med., 1984; 311: 1525-1528

97. Couto E, Barini R., Nomura M., Annichino-Bizzachi J.M. Metiieneterafolate reductase enzyme and the anticardiolipin antibody gene mutation.J.Autoimmunity, 2000; 15:P 144(A 67).

98. Couto E., Barini R., Annichino-Bizzachi J.M., Negrao P., Oliveira G. Comparative study of the frequency of thrombogenic factors in spontaneous aborting and fertile women. J.Autoimmunity. 2000; 15: 141 (A66).

99. Couto E, Barini R, Sarno M, Annichino-Bizacchi J.M. Association of anticardiolipin antibody and C6771 MTFR mutation in recurrent spontaneous abosting women: a new path in thrombophilia ? Lupus, 2002; 11: 616.

100. Dahlback B. New molecular insights into genetics of thrombophilia. Thromb.Haemost, 1995; 74: 139-148.

101. D'Angelo, Coppola A., Madonna P. et al. The role of vitamin B12 in fasting hiperhomocysteinemia and its interaction with the homozygous C677T mutation of the methylentetrahydrofolate reductase gene. Thromb. And Haemost. 2000; 83: 563570.

102. Dargaud Y., Trzeciak M.C., Vinciguerra C., Negrier C. A false negative activated protein C (APC) resistance result: a case report. Supplement to the journal Thrombosis and Haemostasis, 2001,July, P1488

103. De Groot P.G., Derksen R.H.W.M. Protein C pathway, antiphopholipid antibodies and thrombosis. Lupus, 1994; 3: 229-233.

104. De Stefano V, Finazzi G, Manucci P.M. Inhireted thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes, and management. J.Am. Society of Hematology. 1996; 87: 3531- 3543.

105. De Stefano V., Martinelli I., Mannucci P.M. et al. The risk of reccurent deep venous thrombosis among heterozygous carries of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. N.Engl.J.Med, 1999; 341: 801-806.

106. Doggen C.J.M., Cats V.M., Bertina R.M., Rosendaal F.R. Interaction of coagulation defects and cardiovascular risk factors: increased risk of myocardial infarction associated with factor V Leiden or prothrombin 20210A. Circulation, 1998; 97: 1037-1041.

107. Douketis J.D., Kearon C., Bates S. et al. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA, 1998; 279: 458462.

108. Dousser M.G. Stroke in women. The 1997 Paul Dudley white international lecture. Circulation, 1999; 99: 463-467.

109. Egenberg 0. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Tromb.Diath Haemorrh. 1965; 13:516-530.

110. Eikelboom J.W., Baker R.I., Parsons R., et al. No assotiated between the 20210 G/A prothrombin gene mutation and premature coronary artery disease. Thromb. Haemost, 1998; 80: 878-880

111. El-Kadi H., Keil L.B., DeBari V.A. Analytical and clinical relationships between human IgG autoantibodies to beta 2 glycoprotein I and anticardiolipin antibodies. J.Rheumatol. 1995; 22: 2233-2237.

112. Ernst E., Hein A., Ruzicka T. Blood reology in lupus erythematosus. An.Rheum.Dis, 1991; 50: 710-712.

113. Esmon N.L., Safa O., Smirnov M.D., Esmon C.T. Antiphospholipid antibodies and the protein C pathway. J Autoimmunity, 2000; 15: 221-227.

114. The Estrogen Replacement and Atherosclerosis (ERA) trial. Presented by D.Herrington. Available at www.medscape.com\Medscape\ cardiology, accessed on March 18,2000.

115. Exner T., Rickard K.A., Kronenberg H. Studies on phospholipids in the action of a lupus coagulation inhibitor. Pathology, 1975; 7: 319-328.

116. Exner T., Sahman N., Trudinger B. Separation of anticardiolipin antibodies from lupus anticoagulant on phospholipid-coated polysterine column. Biochem.Biophys.Res.Commun., 1988; 155: 1001-1007.

117. Faioni E.M., Franchi F., Buccaiarelli P. et al. Coinheritance of the HR2 haplotype in the factor V gene confers an increased risk of venous throembolism to carries of factor V R506Q (factor V Leiden). Bllod, 1999; 94: 3062-3066.

118. Font J., Lopez-Soto A., Cervera R., et al. The "primary" antiphospholipid syndrome: antiphospholipid antibody pattern and clinical features of series of 23 patients. Autoimmunity. 1991; 9: 69-75.

119. Forastiero R., Kordich L., Basilotta E., Carreras L. Differences in proptein S and C4b-binding protein levels in different group of patients with antiphospholipid antibodies. Blood Coag.Fibrinol. 1994; 37: 1453-1461.

120. Friederich P.W., Sanson B.J.mSimioni P. et al. Frequency of pregnancy-related venous thromboembolism in anticoagulant factor-deficient women: implications for prophilaxis. Ann.Intern Med. 1996; 125: 955-960.

121. Galli M., Comfurius H., Hemker M., et al. Anticardiolipin antibodies directed not to cardiolipin but to plasma protein cofactor. Lancet 1990; 335:952-953.

122. Gardemann A., Arsic T., Katz N., et al. The factor G G20210A and factor V G1691A gene transitions and coronary hard disease. Thromb.Haemost, 1999; 81:208-213.

123. Gaziano J.M., Burning J.E., Breslow J.L. et al. Moderate alcohol intake, increased levels of high-density lipoprotein and its subfractions, and decreased risk of myocardial infarction. N.Engl.J.Med, 1993; 329: 1829-1834.

124. Gerhardt A., Scharf R.E., Beckmann M.W. et al. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and puerperium. N.Engl.J.Med., 2000; 342: 374-380

125. Geschwind D.H., Patrick M.F., Mischel P.S. et al. Sneddon's syndrome is a thrombotic vasculopathy: neurogical and neuroradiological evidence. Neurology. 1995; 45: 557-560.

126. Ginsberg J.S. Acquired free protein S deficiency is associated with antiphospholipid antibodies and increased thrombin generation in patients with systemic lupus erythematosus. Am.J.Med. 1995; 98:379-383.

127. Girling J., de Swiet M. Inherited thrombophilia and pregnancy. Curr.Opin.Obstetr. Gynecol, 1998; 10: 135-144.

128. Gleerup G., Winther K. Smoking further increases platelet activity in patients with mild hypertension. Eur.J.Clin.Invest, 1996; 26: 49-52.

129. Greaves M. Anticardiolipin in stroke. Lancet. 1994; 344: 1082-1083.

130. Greenland S.A. A meta-analysis of coffee, myocardial infarction, and coronary death. Epidemiology, 1993; 4: 366-374.

131. Griffin J.H., Evatt B., Zimmerman T.S. et all. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disese. J. Clin.Invest, 1981; 68: 1370-1373

132. Gudnason V., Stansbie D., Scott J. et al. C677T polymorphism in methylentetrahydrofolate reductas: its freqvency and impact on plasma homocysteine concentration in different European populations. Atherosclerosis. 1998; 136: 347-354.

133. Guerin V., Ryman A., Couchouron A. Transitory anti-beta 2glycoprotein 1 antibodies in infections. Lupus, 1999; 8: 490-491.

134. Gurgey A., Kudayarov D.K., Tuncer M., et al. The factor V Leiden and Prothrombin G20210A mutations in Kirghiz population. Tromb.Haemost.,2000; 84: 356

135. Haak E., Abletshauser C., Weber S. et al. Fluvastatin therapy improves microcirculation in patients with hyperlipidemia. Atherosclerosis, 2001; 155: 395-401.

136. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. Oxford University Press, 2001.

137. Hansen K.E., Kong D.F., Moore K.D., Ortel T.L. Risk factors associated with thrombosis in patiens with antiphospholipid antibodies. J.Rheumatol, 2001, 28: 2018-2024.

138. Hanson S.R., Harker L.A., Kelly A.B., et al. Antithrombotic effects of thrombin-induced activation of endogenous protein C in primates. J. Clin. Invest. 1993; 92: 2003-2012.

139. Harris E.N. Syndrome of black swan. Br.J.Rheumat. 1987; 26: 324326.

140. Harris E.N., Pierangeli S.S. Functional effects of anticardiolipin antibodies. Lupus, 1996; 5: 372-377

141. Harrison R.L., Alperin J.B. Concurrent protein C deficiency and lupustanticoagulants. American J.Rheumatol, 1992: 40: 33-37.

142. Heeb M.J., Kojima Y., Greengard J.S. et al. Activated protein C resistance: molecular mechanisms based on studies using purified Gln506-factor V. Bllod, 1995; 85: 3405-3411

143. Higginbotham E.A., Zimmerman S.A., Howard T.A. et al. Effects of inherited thrombophilic mutations in an adolescent with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus. Journal of Rheumatol, 2001; 28: 370-372

144. Hirsh J., Kearon C., Ginsberg J. Duration anticoagulant therapy after first episode of venous thrombosis in patients with inherited thrombophilia. Arch.Intera.Med, 1997; 157:2174-2177.

145. Howard G., Burke G.L., Szklo M. et al. Active and passive smoking are associated with increased carotid wall thickness. Arch.Intern.Med, 1994; 154: 12771282j

146. Hughes G.R.V. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant? Brit.medJ, 1983; 287:1088-1089.

147. Hughes G.R.V., Harris E.N., Charavi A.E. The anticardiolipin syndrome. J.Reumatol, 1986; 13:486-489

148. Hulley S., Grady D., Vittinghoff E. et al. for the HERS Research Group. JAMA, 1998; 280: 605-613.

149. Irvine C.D., Foley P.W., Standen G.R. et al. Should patient with atherosclerosis or peripheral vascular disease be stratified for factor V Leiden? Blood, 1997; 90:2114

150. Ishikawa S., Kario K., Nago N. et al. Factor VI 1 and fibrinogen levels examined by age, sex and other athresclerotic risk factors in a Japanese population. Thromb. Haemost., 1997; 77(5): 890-893.

151. Jung F., Kiesewetter H., Roggenkamp H.G. et al. Bestimmimg der Referenzbereiche Theologischer Parameter: Studie an 653 zufallig ausgewählten Probanden im Kreis Aachen. Klinische Wochenschrift, 1986; 64(8): 375-381.

152. Kandiah D.A., Krilis S. Immunology and methods of detection of antophospholipid antibodies. In "The antiphospholipid syndrome" edited by Asherson

153. R.A., Cervera R, Piette J.C., Shoenfeld Y. PRC Press Boca Raton New York London Tokyo, 1996; 29-48.

154. Kandiah D.A., Monestier M., Krillis S.A. Correlation of anti-B2-glycoprotein I antibodies to clotting assay reactivities, (abstr) Arthritis Rheum. 1998; 41; S818.

155. Kapur A., Kelsey P.R., Isaacs P.E. Factor V inhibitor in thrombosis. Am. J.Hematol. 1993; 42: 384-388.

156. Keeling D.M., Wilson A.J.G., Mackie I. J., et al. Some antiphospholipid antibodies bind to beta2-glycoprotein 1 in the absence of phospholipid. Br.J.Haematol., 1992;82:571-574.

157. Koeleman B.P.C., Reitsma P.H., Allart C.F., Bertina R.M. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families. Blood, 1994; 80: 1031-1035.

158. Krön J., Hamper U.M., Petri M. Prevalence of cerebral microemboli in systemic lupus erythematosus: transcranial Doppler. J.Reumatol, 2001; 28: 2222-2225

159. Kupfermine M.J., Eldor A., Steinman N. Et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N.Engl.J.Med., 1999, 340:9-13.

160. Lane D.A., Grant P.J. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood, 2000; 95: 1517-1532.

161. Lee J.A., Mowbray P.I., Gordon D.O. et al. Blood viscosity and elevated carotid intima-media thickness in men and women. Circulation, 1998; 97: 1467-1473.

162. Lensen R.H.M., Bertina R.M., de Ronde H., et al. Venous thrombotic risk in family members of unselected individuals with factor V Leiden. Thromb.Haemost, 2000; 83: 817-821.

163. Lewis D.R.,Van Dyke D.C., Stumbo PJ. et al. Drug and environmental factors associated with adverse pregnency outcomes. Part 1: antiepileptic drugs, contraceptives, smoking and folate. Ann. Pharmacother, 1998; 32: 802-817.

164. Lindsey N.L., Dawson R.A., Henderson F.I. Stimulation of von Willebrand factor antigen release by immunoglobulin from thrombosis phone patients with systemic lupus erythematosus and antiphopholipid syndrome. Br.J.Rheumatol, 1993; 32: 177-183.

165. Liu Y., Tanaka H., Sasazuki S. et al. Alcohol consumption and severity of angiographically determined coronary artery disease in Japanese men and women. Aterosclerosis, 2001; 156: 177-183.

166. Lockshin M.D. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome. Lupus, 1996; 5: 404-408.

167. Love P.E., Santoro S.A. Antiphospholipid antibodies: anticardiolipin and lupus anticoagulant in systemic lupus erythematosus (SLE) and in non SLE disorders. Ann.Intern.Med., 1990; 112: 682-692.j

168. Lowe G., Rumley A., Nome J et al. Blood rheology, cardiovascular risk factors and cardiovascular disease: the west of Scotland coronary prevention study. Thromb.Haemost, 2000; 84: 553-558.

169. Macko R.F. et al. Impairments of protein C system and fibrinolysis in infection-associated stroke. Stroke, 1996; 27(11): 2005-2011.

170. Mac.Gregor I.R., Perrie A.M., Donnelly S.C. et al. Modulation of human endothelial thrombomodulin by neutrophils and their release products. Am.J.Respir.Crit.Care Med, 1997; 155(1): 47-52.

171. Mackworth-Young C.G., Loizeu S., Walport M.J. Primary antiphospholipid syndrome: features of patients with raised anticardiolipin antibodies antibodies and no other disorder. Ann. Rheum.Dis. 1989; 48: 362-367.

172. Marques-Vidal P., Montaye M., Haas B. et al. Relationship between alcohol beverages and cardiovascular risk factor levels in middle-aged men, the PRIME study. Atherosclerosis, 2001; 157: 431-440.

173. Martinelli I., Sacchi E., Landi G, et al. High risk of cerebral-vien thrombosis in carries of prothrombin-gene mutation and users of oral contraceptives. N.Engl.Med, 1998; 338: 1793-1797.

174. Martinelli I., Taioli E., Cetin I et al. Mutation in coagulation factors in women with explained late fetal loss. N.Engl.J.Med, 2000; 343: 1015-1018

175. Martlew V.J., Perez-Casal M., Alfirevic Z., Toh C.H. What clinical significance has the presence of the homozygous G20210A prothrombin gene mutation in a healthy woman? Thromb.Haemost, 2000; 84: 355-356

176. Matsuura E., Igarashi Y., Yasuda T., et al. Heterogeneity of anticardiolipin antibodies defined by the anticardiolipin cofactor. J.Immunol. 1992; 148: 3885-3891.

177. Matsuda J., Saitoh N., Gohchi K., Gotoh M., Tsukamoto M. Anti-annexin V antibody in systemic lupus eiythematosus patients and /or anticardiolipin antibodies. Am. J.Haematol. 1994; 47: 56-58.

178. Masunaga r., Nagasaka A.,Nakai A. et al. Alteraion of platelet aggregation in patient with thyroid disorders. Metabolism, 1997; 46: 1128-1131.

179. Me Quillan B.M., Beilby J.P., Nidorf M. et al. Hyperhomocysteinemia but not the C677T mutation of methylentetrahydrofolate reductase is independent risk determinant of carotid wall thickening. Circulation, 1999; 99: 2383-2388.

180. Miller G.I., Bauer K.A., Cooper J.A. et al. Activation of the coagulant pathway in cigarette smoking. Thromb. Haemost, 1998; 79: 549-553.

181. Montaruli B., Borchellini A., Tamponi G. et al. Factor V Arg Gin mutation in patient with antiphospholipid antibodies. Lupus, 1996; 5: 303-306.

182. Nageswan K., Baneijee R., Gupte R.V., Puniyani R.R. Effects of exercise jn rheological and microcirculatoiy parameters. Clin. Haemorheology and microcirculation. 2000, 23: 243-247

183. Navarro M., Cervera R., Teixido M. et al. Antibodies to endothelial cells and to beta2 glycoprotein 1 in the antiphospholipid syndrome: prevalence and isotype distibution. Br.J.Rheum., 1996; 35: 523-528.

184. Nazzarol K., Triggiani R., Ciancio L. et al. Microvascular changes during laboratory stimuli and structural haimodynamic induces: the role of pulse pressure. Clin. Haemorheology and Microcirculation, 1999; 21: 225-232

185. Oosting J.D., Derksen R.H., Blokzijl L., Sixma J.J., de Groot P G Antiphospholipid antibody positive sera enhance endothelial cell procoagulant activity: studies in a thrombosis model. Thromb.Haemost., 1992; 68:278-284.

186. Papaioannou G., Speletas M., Vasilikioti S et al. Prevalence of congenital thrombophilia defects in patients with aps. Lupus, 2002; 11;(9) 608 .

187. Passaro A., Vanini A., Calzoni F. et al. Plasma homocysteine methylenetetrahydrofolate reductase mutation and carotid damage in elderly healthy women. Atherosclerosis, 2001; 157: 175-180

188. Pawlowska Z.S., Swiatkowska M., Krzeslowska J. Et al. Increased platelet-fibrinogen interaction in patient with hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. Aterosclerosis, 1993; 103: 13-20.

189. Pierangeli S.S., Wei Lui Z., Harris E.N., Gharavi A.E. Murinemonoclonal antibodies against antiphospholipid binding site of human beta 2glycoprotein 1 are thrombogenic and activated endothelial cells. Arthritis Rheum, 1997; 40 (suppl): S103.

190. Pieroni F., Freitas M.V.C., Zago A.G. et al. Factor Leiden, FII G20210A and MTHFR C677T and the risk of venous thromboembolism, arterial thrombosis and recurrent miscarriage in APS. Lupus, 2002; VI1 (9). 605.

191. Petri M. Diet and systemic lupus erythematosus: from mouse and monkey to woman? Lupus, 2001; 10: 775-777.

192. Preston P.E., Rosendaal F.R., Walker I.D. et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet, 1996; 348: 913-916.

193. Puddu P. Homocysteine and risk for atherothrombotic events. Cardiologia, 1999; 44: 627-631.

194. Rademacher J., Sohngen D„ Specker D., e. al. Cerebralnucroembolism, a disease marker for ishemic cerebrovascular events in the ant,phopholipid syndrome of systemic lupus erythematosus? Acta NeuroLScand., 1999;

195. Renner W., Koppel H., Brodmann M., et al. Factor II G20210A andfactor V G1691F gene mutations and peripheral arterial occlusive disease. Tromb Haemost., 2000; 83, 20-22

196. Rolins S. J. Management of lipid disorders: a basis and guide for therapeutic intervention. Москва, «Медицина», 2001.

197. Rosendaal F.R. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999; 353: 1167-1173.

198. Rosendaal F.R, Siscovick D.S., Schwarts S.M., et al. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women. Blood, 1997; 90:1747-1750.

199. Rosenson R.S., Lowe G.D.O. Effects of lipids and lipoproteins on thrombosis and rheology. Atherosclerosis, 1998; 140: 271-280.

200. Rosenson R.S., Shott S., Katz R. Elevated blood viscosity in systemic lupus erythematosus. Sem.Arth.Reum, 2001; 31: 52-57.

201. Roubey R.A. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrome. Arthritis Rheum. 1996; 39: 1444-1454.

202. Tan E.M., Cohen A.S., Fries J.F. et al. The 1982 revised criteria for classification of systemic lupus erythematosus. Arthr.and Rheum, 1982; 136: 347-354

203. Tang L., Mamotte C.D.S., Van Bockxmeer F.M., Taylor R. The effectof homocysteine on DNA syntesis in cultured human vascular smooth muscle. Atherosclerosis, 1998; 136: 169-173

204. Taniwaki H., Shoji Т., Emoto M. et al. Femoral arteiy wall thickness and stiffness in evaluation of peripheral vascular disease in type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis, 2001; 158: 207-214

205. Sabbadini M.G., Manfredi A.A., Bozzolo E. et al. Central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus patients without overt neuropsychiatric manifestaions. Lupus, 1999; 8: 11-19.

206. Salem H.H. Antiphospholipid antibodies and thrombosis: assessment of the potential risk for thrombosis. Lupus, 1996; 5: 163-166.

207. Schutt M., Kluter H., Hagedorn-Greiwe M. Et al/ Familial coexistence of primary antiphospholipid syndrome and factor V Leiden. Lupus, 1998: 7: 176-182.

208. Schwartz S.M., Siscovick D.V., Malinow M.R., et al. A prospectivestudy of plasma total homocysteine, MTHFR genotype, and risk of myocardialinfarction and stroke in elderly: the Cardiovascular Health Study. Tromb.Haemost 2000; : 1122, P 81.

209. Selhub J., D Angelo A. Relationship between homocysteine and thrombotic disease. Am.J.Med.Sci, 1998; 316: 129-141.

210. Seligsohn U., Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N. Engl.Med, 2001; 334: 1222-1232

211. Seligsohn U., Zivelin A. Thrombophilia as a multigenic disorder. Thromb.Haemost. 1997; 78: 297-301

212. Silingardi M. Mesenteric-portal vein thrombosis in a patient with hyperhomocysteinemia and heterozygous for G20210A hrothrombin allele. Thromb. Haemost. 2000; 84:358-359.

213. Simantov R., Lo S.K., Gharavi A. et al. Antiphospholipid antibodies activate vascular endothelial cells. Lupus, 1996; 5: 440-441.

214. Simioni P., Prandoni P., Burlina A., et al. Hyperhomocysteinemia and deep-vein thrombosis a case-control study. Thromb.Haemost., 1996; 76: 883-886.

215. Smirnov M.D., Safa O., Esmon N.L., et al. Inhibition of activated protein C anticoagulant activity by prothrombin. Blood, 1999; 94: 3839-3846.

216. Sivera P., Bosio S., Bertero M.T. et al. G20210A homozygosity in antiphopholipid syndrome secondary to systemic lupus erythematosus. Haematology, 2000; 85(1): 109-110.

217. Specker C., Pemiok A., Brauckmann U. et al. Detection of cerebral microemboli in APS introducing a novel investigation method and implications of analogies with carotid artery disease. Lupus, 1998; 7: S75-80.

218. Vandenbroucke J.P., Koster T., Briet E., et al. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lanceet, 1994; 344:1453-1457.

219. Vandenbroucke J.P., van der Meer F.J.M., Helmerhorst F.M., Rosendaal F.R. Factor V Leiden: should we screen oral contraceptive users and pregnant women? BMJ, 1996; 313: 1127-1130.

220. Vern T.Z., Alies A.J., Kowal-Vern A., Longtine J., Roberts D.J. Frequency of factor V (Leiden) and prothrombin G20210A in placentas. Hum.Pathol, 2000; 31: 1036-1043.

221. Vianna I.L., Khamashta M.A., Ordi-Ros J., et al. Comparision of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients. Am.J.Med. 1994; 96: 3-9.

222. Vicente V., González-Conejero R., Rivera J. et al. The prothrombin gene variant and arterial thromboembolism. Haematologica, 1999; 84: 29.

223. Viseux V., Darnige L., Carmi G. et al. Pulmonary embolism and transitory anti-32-GPI antibodies in adult with chicken pox. Lupus, 2000; 9: 558-560.

224. Woodward M. Epidemiology of coagulation factors, inhibitors an activation markers: The Third Glasgow Monica Survey n. Relationships tocardiovascular risk factors and prevalent cardiovascular disease. Br. J.Haematol 199797: 785-797.

225. World Health Organization. International Society of Hypertension

226. Guidelines for menegement of hypertension. Guidelines Subcommittee. J.Hypertens 1999; 17: 151-183.

227. Zivelin A., Griffin J.H., Xu X. et al. A single genetic origin for a common Caucasian risk factor for venous thrombosis. Blood, 1997; 89: 397-402.

228. Zhou Y.F., Leon M.D., Waclawiw M.A. et al. Association between prior cytomegalovirus infection and risk of restenosis after coronary atherectomy. N.Engl.J.Med, 1996; 335: 624-630