Влияние тромбофилических состояний на течение тромбоэмболии легочной артерии по данным трехлетнего проспективного наблюдения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Колебаев, Дмитрий Владимирович

• Колебаев, Дмитрий Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Колебаев, Дмитрий Владимирович

Содержание.

Список условных сокращений и обозначений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 Клинико-прогностическое значение факторов гемостаза у больных с венозным тромбозом и тромбоэмболией легочной артерии (обзор литературы).

1.1 Этиология и распространенность ТЭЛА.

1.2 Патогенез и классификация тромбоэмболии легочной артерии.

1.3 Современные представления о патогенезе гиперкоагуляционных состояний.

1.4 Наиболее распространенные тромбофилические состояния.

1.5 Сочетание тромбофилических состояний.

Глава 2 Материал и методы исследования.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Лабораторные методы исследования.

2.3 Инструментальные методы исследования.

2.4 Методы лечения.

2.5 Статистическая обработка материала.

Глава 3 Особенности течения тромбоэмболии лёгочной артерии в остром периоде у больных с тромбофилическими состояниями.

3.1 Оценка клинических симптомов ТЭЛА у больных с тромбофилическими состояниями.

3.2 Сравнительная оценка инструментальных данных у больных ТЭЛА с тромбофилическими состояниями.

3.3 Течение ТЭЛА у больных с различными комбинациями факторов гиперкоагуляции к концу госпитального периода.

Глава 4 Особенности течения тромбоэмболии лёгочной артерии у больных тромбофилическими состояниями по данным трёхлетнего проспективного наблюдения.

4.1 Зависимость клинического течения ТЭЛА от наличия тромбофилических состояний и характера проводимой терапии в постгоспитальном периоде.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние тромбофилических состояний на течение тромбоэмболии легочной артерии по данным трехлетнего проспективного наблюдения»

В общей структуре причин внезапных летальных исходов тромбоэмболия лёгочной артерии занимает третье место [38, 98, 218, 258]. В США ежегодно прижизненно выявляют около 2,5 млн. случаев острого венозного тромбоза. У 650000 - 700000 больных он осложняется ТЭЛА, что составляет 26-28% [26, 44, 45,75, 105, 116, 224].

Повышенная склонность организма к развитию тромбозов или внутрисосудистого свёртывания крови, обусловленная нарушением регуляторных механизмов системы гемостаза или изменением свойств отдельных её звеньев, определена как тромбофилическое состояние или тромбофилия [3, 26, 194, 225].

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА, представляющие собой наиболее яркие проявления тромбофилии, встречаются в США и странах Западной Европы с частотой 1,0 и 0,5 на 1000 населения, соответственно, и являются причинами более 50000 случаев смерти в год [24, 32, 76, 184, 202, 251].

Успехи последних лет в молекулярной медицине и гемостазиологии возобновили интерес к разработке современных методов диагностики, лечения и профилактики венозного тромбоэмболизма [34, 65, 77, 115, 158]. Недавнее открытие генетических мутаций и претромботических состояний имеют непосредственную практическую значимость в лечении и профилактики легочной эмболии [258]. Предполагается, что такие тромбофилические состояния, как мутация в гене фактора V, резистентность к активированному протеину С, мутация в гене протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III, дефицит плазминогена, антифосфолипидные антитела, повышение концентрации фактора VIII, гомоцистинемия ассоциированы с высоким риском формирования ВТ [60, 82, 120, 149]. Данные разных авторов о частоте встречаемости тех или иных приобретенных или генетически детерминированных тромбофилий разнятся

14, 57, 86, 101, 142]. Поэтому до настоящего времени остается неизученным вклад в патогенез венозного тромбоэмболизма ТС.

Многолетнее наблюдение за пациентами, перенесшими ТЭЛА разной степени тяжести, показало, что у большей части из них к 30 суткам от развития эмболического инцидента клинические и инструментальные признаки легочной эмболии, перегрузки правого желудочка регрессируют, и последующее течение ВТ на фоне стандартной терапии носит благополучный характер [32, 47, 51, 142, 255]. Однако у части пациентов, несмотря на регулярный прием непрямых антикоагулянтов, дезагрегантов, ношение эластического трикотажа, отдаленный период ТЭЛА характеризуется осложненным течением.

Мы предположили, что одной из основных причин неблагоприятного течения лёгочной эмболии, может являться наличие у них тромбофилий.

В связи с этим представляется актуальным изучение основных ТС у больных с венозной тромбоэмболией, определение их влияния на клиническое течение заболевания, возможности прогнозирования неблагоприятных исходов и оптимизацию лечебной тактики. Этому и посвящено настоящее исследование.

Цель исследования Изучить распространенность основных тромбофилических факторов у больных с тромбоэмболией лёгочной артерии, определить их влияние на течение заболевания и оптимизацию лечебной тактики.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и виды основных тромбофилических состояний у больных с тромбоэмболией легочной артерии.

2. Изучить особенности клинического течения тромбоэмболии легочной артерии у лиц с различными комбинациями тромбофилических факторов.

3. Определить прогностическую значимость тромбофилических маркеров на течение тромбоэмболии легочной артерии по данным трёхлетнего проспективного наблюдения.

4. Изучить влияние терапии, направленной на коррекцию тромбофилических состояний, у больных с тромбоэмболией легочной артерии.

Научная новизна

1. По данным трёхлетнего проспективного наблюдения выявлено, что у 90% больных с тромбоэмболией легочной артерии диагностируются претромботические состояния.

2. Доказано, что у больных с неблагоприятным течением тромбоэмболии легочной артерии достоверно чаще выявляются изолированные или сочетанные тромбофилические состояния.

3. Целенаправленная медикаментозная коррекция тромбофилических состояний обеспечивает снижение частоты рецидивов венозного тромбоза с 39% до 17%, тромбозов кава-фильтров с 24% до 3,7%, рецидивов ТЭЛА с 15% до 5,6%.

Практическая значимость

1. Выявлена высокодостоверная зависимость неблагоприятного течения тромбоэмболии легочной артерии от наличия у больных изолированных и комбинированных генетических мутаций или их сочетание с повышенным уровнем фактора VIII, диагностически значимым титром антител к кардиолипину с мутацией в гене V фактора.

2. Своевременная диагностика тромбофилических состояний у больных, перенесших тромбоэмболию легочной артерии, позволила разработать рекомендации по оптимизации их лечения.

Внедрение

Полученные теоретические и практические данные внедрены в лечебно-диагностическую работу Главного военного клинического госпиталя им. академика Н. Н. Бурденко, 25 Центрального военного клинического госпиталя РВСН, а также используются в учебном процессе на кафедре терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Положения, выносимые на защиту

1. У большинства больных с тромбоэмболией легочной артерии выявляются тромбофилические состояния: так более чем у 2/3 больных - повышение фактора VIII, более чем в 40% случаев диагностируются генные нарушения: гетерозиготная мутация С677Т в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), мутация в гене V фактора; гомозиготная мутация С677Т в гене 5,10-МТГФР; мутация G20210A в гене протромбина, а также повышение титра антител к кардиолипину.

2. Изолированное повышение активности фактора VIII в большинстве случаев неассоциируется с неблагоприятным течением тромбоэмболии легочной артерии. Неблагоприятное течение тромбоэмболии легочной артерии связано с наличием «актуальных» тромбофилических состояний: изолированное носительство гетерозиготной мутации С677Т в гене 5,10-МТГФР, гомозиготной мутации С677Т в гене 5,10-МТГФР, мутации G20210A в гене фактора II, мутации в гене фактора V, а также их сочетания с повышенной активностью фактора VIII и диагностического титра антител к кардиолипину с мутацией в гене V фактора.

3. Предикторами неблагоприятного течения тромбоэмболии легочной артерии в постгоспитальном периоде является возникновение ее на фоне идиопатической формы венозного тромбоза у больных в возрасте до 40 лет с отягощенным по тромботическим состояниям семейным анамнезом, что требует расширенного гематологического обследования.

4. Наличие тромбофилических состояний у больных с тромбоэмболией легочной артерии на фоне общепринятой терапии антикоагулянтами в 2-3 раза чаще осложняется развитием рецидивов венозного тромбоза, тромбозов кава-фильтров, рецидивами лёгочной эмболии по сравнению с больными без «актуальных» тромбофилических состояний.

5. Медикаментозная коррекция тромбофилических состояний улучшает отдалённый прогноз у больных, перенесших ТЭЛА. о

Апробация

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Основные материалы и положения диссертации доложены на научно-практической конференции 25 ЦВКГ РВСН: «Материалы научно-практической конференции врачей, посвящённой 40-летию 25 ЦВКГ РВСН» (г. Одинцово, ноябрь 2002г.); на научно-практической конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко: «Неотложная медицинская помощь: состояние, проблемы, перспективы развития» (Москва, ноябрь 2004г.); на 2 Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» НЦССХА им. А.Н. Бакулева (Москва, февраль 2005г.). Диссертационная работа апробирована на заседании Ученого Совета ГВКГ имени Н.Н. Бурденко 9 ноября 2005 г.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Колебаев, Дмитрий Владимирович

выводы

1. У больных с тромбоэмболией легочной артерии в 90% случаев диагностировались тромбофилические состояния: в 74,5% случаев повышение фактора VIII, в 45,7% - генные мутации (гетерозиготная мутация С677Т в гене 5,10-МТГФР в 23,4%; мутация в гене V фактора в 10,6%; гомозиготная мутация С677Т в гене 5,10-МТГФР в 5,3%; мутация G20210A в гене протромбина в 3,2%), а также повышение титра антител к кардиолипину в 3,2%.

2. Клинический и лабораторно-инструментальный симптомокомплекс тромбоэмболии легочной артерии в остром периоде определяется, главным образом, объемом эмболического поражения, наличие/отсутствие тромбофилических состояний не оказывает существенного влияния на клиническую картину в дебюте заболевания.

3. Предикторами неблагоприятного течения ТЭЛА являются наличие «актуальных» тромбофилических состояний: изолированное носительство гетерозиготной мутации (С677Т) в гене 5,10-МТГФР (33%), гомозиготной мутации (С677Т) в гене 5,10-МТГФР (9,2%), мутации (G20210A) в гене фактора II (5,6% гетерозиготный тип), мутации в гене фактора V (16,6% гетерозиготный тип, 1,9% гомозиготный тип), а также их сочетания с повышенной активностью фактора VIII (48%), а также диагностический титр антител к кардиолипину (3,7%) и его комбинация с мутацией в гене V фактора (1,9%).

4. Течение тромбоэмболии легочной артерии в госпитальном периоде у больных с «актуальными» тромбофилическими состояниями по сравнению с пациентами без «актуальных» тромбофилических состояний на фоне стандартной терапии антикоагулянтами достоверно чаще осложняется развитием рецидивов венозного тромбоза (39% против 15%), тромбозами кава-фильтров (24% против 7,5%), рецидивами легочной эмболии (15% против 8%) соответственно.

5. Целенаправленная коррекция изолированных генетических мутаций или их сочетаний с повышенным уровнем фактора VIII по данным трехлетнего проспективного наблюдения обеспечивает снижение рецидивов венозного тромбоза с 39% до 17%, тромбозов кава-фильтров с 24% до 3,7%), рецидивов ТЭЛА с 15% до 5,6%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Возникновение у больных молодого возраста с отягощенным по тромботическим состояниям семейным анамнезом тромбоэмболии легочной артерии на фоне идиопатической формы венозного тромбоза требует расширенного гематологического обследования.

2. Наличие у больного с тромбоэмболией легочной артерии мутации в гене фактора V (Лейден), со снижением уровня протеина С требует назначения низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин: стартовая доза 0,6-1,0 мл/сутки с переходом на поддерживающую дозу - 0,3-0,6 мл/сутки). 3. Наличие у больного с тромбоэмболией легочной артерией нарушения метаболизма метионина в результате гомо- или гетерозиготной мутации С667Т в гене 5,10-МТГФР требует исключения из диеты молочных продуктов, шпината, сельдерея, семечек подсолнечника, орехов; назначения 1 мг/сутки фолиевой кислоты, 100 мг/сутки витамина В6, 1 мг/сутки витамина В12.

4. Наличие у больного с тромбоэмболией легочной артерии мутации G20210A в гене протромбина является показанием к пожизненному приему варфарина при целевом уровне MHO 2,5.

5. При наличии у больного с тромбоэмболией легочной артерии антител к кардиолипину показан постоянный прием непрямых антикоагулянтов с целевым уровнем MHO 2,5-3,5; а в комбинации с дезагрегантами (аспирин ЮОмг/сутки или плавике 75 мг/сутки) уровень MHO не должен превышать 2,0. При отсутствии эффекта от лечения целесообразно назначить фраксипарин в дозе 0,6-1,0 мл/сутки с переходом на поддерживающую дозу -0,3-0,6 мл/сутки.

6. Рецидивирующий характер венозной тромбоэмболии на фоне лечения, направленного на коррекцию тромбофилических состояний, служит показанием для имплантации кава-фильтра.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Колебаев, Дмитрий Владимирович, 2005 год

1. Альбицкая Е.В. Диагностическое значение эхокардиографии у больных с тромбоэмболией легочной артерии: Автореф. дис. канд. ред. наук. М, 1994.-25с.

2. Балуда В.П., Балуда М.В. и соавт. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика // Москва, ООО «Зеркало-М». 1999. - 297 с.

3. Балуда В.П., Балуда М.В. и соавт. Физиология системы гемостаза. // Москва-Амстердам, «Зеркало-М». 1999. - 243 с.

4. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Мамаев А.Н., Костюченко Г.И. О сочетании резистентности фактора Va к активированному протеину С и гипергомоцистеинемии. // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -2002,прил. 1. - С. 29-30

5. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза // М.: «Ньюдиамед», 2001 . 296 с.

6. Баркаган З.С., Момот А.П., Тараненко И.А., Шойхет Я.Н. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг). М.: «Ньюдиамед», 2003. - 48 с.

7. Беспалько И.А., Васильева Е.Ю., Соболев К.Э. Изменения уровня тканевого активатора плазминогена у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1995. - Т. 35, № 3. - С. 9-10.

8. Бобылева З.Д., Денисов Р.Е., Хейнонен И.М., Антюфьев В.Ф. Комплексная количественная оценка функции правого желудочка: возможности эхокардиографии // Тер. арх. 1998. - № 8. - С. 79-81.

9. Браунвальд Е., Иссельбахер К.Дж., Пересфорд Р.Г. Тромбоэмболия легочной артерии // Внутренние болезни. М.: Медицина, 1995.-250с.

10. Булыженков В.Э. ВОЗ и наследственные болезни крови. Программа по генетике человека // Вестник Российской АМН — 1997. №1. — С.3-4.

11. Венчиков А.И., Венчиков В.А. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдения в области физиологии. -М.: Медицина, 1974. 148с.

12. Голубев В.А. Эхокардиографическая семиотика тромбоэмболии легочной артерии // Грудная хирургия. 1985. - № 6. - С. 75-76.

13. Голышенков С.П., Лапшина М.В., Тайрова М.Р., и др. Частота встречаемости различных типов реагирования системы гемостаза- на физическую нагрузку. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - 1(5). - С.84-85.

14. Кабаева Е.В., Бокарев И.Н. Оральные антикоагулянты -антивитамины К. Более полувека в медицине // Русский медицинский журнал. 1997. - Том 7, №1. - С.8.

15. Калашникова Л.Ф., Берковский А.Л., Добрынина Л.А. и соавт. VIII фактор свертывания крови при синдроме Снеддона. // Клиническая медицина. 2003. - №9. - С. 42-45.

16. Кардиология в таблицах и схемах/ Под ред. М. Фрида и С. Грайнс. Пер. с англ. // М.: Практика, 1996 г. С.538 - 557 .

17. Кашежева А.З., Ефимов B.C. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии. // Тромбозы, гемостаз и реология. 2001. - 5. - С.14-18.

18. Кириенко А.В., Антонова Н.Ю., Цурюпа Н.Ю., Бойчевская Е.И. Электрокардиографические проявления тромбоэмболии легочной артерии // Клин. мед. 1991. -№ 10. - С. 51-54.

19. Кириенко А.И. Возможности профилактики тромбоэмболиилегочной артерии с патологией сосудов по данным клиники и патологоанатомических исследований // Клин. хир. 1990. - № 7. - С. 21-22.

20. Кириенко А.И., Зубарев А.Р., Колесников A.JL Ультразвуковая диагностика острого тромбофлебита подкожной вены бедра // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1993. - № 6. - С. 49-50.

21. Козловская H.JI. Тромбофилические состояния. // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - 1. - стр. 74-80.

22. Козловский В.И., Шиленок Д.В., Карпицкий А.С. Тромбоэмболия легочных артерии // Новости хирургии. 1996. - № 1. - С. 35^42.

23. Лазебник Л.Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Современные походы к диагностике и лечению // М.: Комитет Здравоохранения Правительства Москвы, 2002.

24. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике// М.: «РУССО», 2001. 704 с.

25. Матюшенко А. А., Леонтьев С.Г., Позднякова Н.Н. Тромбоэмболия легочных артерий как общемедицинская проблема // Рус. мед. журнал. -1999. № 13. - С. 611-612.

26. Митькова В.В., Сандрикова В.А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике // М.: Видар, 1998. - 350-351 с.

27. Михайлов С.С. Клиническая анатомия сердца // М.: Медицина, 1987.-120 с.

28. Михеев А.А. Успешное лечение массивной тромбоэмболии легочной артерии // Воен.-мед. журнал. 1995. -№ 9. - С. 30-32.

29. Науджюнас А.В. Возможности электрокардиографической диагностики при острой тромбоэмболии легочной артерии // Автореф. дис. канд. мед. наук. Каунас, 1992. - 140 с.

30. Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - 5.(5). - С. 47-53;

31. Отчёт рабочей группы Европейского общества кардиологов, 2000. Рекомендации по диагностике и лечению тромбоэмболии лёгочной артерии. // Клин, фармакол. тер. 2001. - 1. - стр. 84-90.

32. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза. // Биохимия. 2002. - 67. - стр.40-55;

33. Патрушев Л.И., Шемякин М.Н. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики // РМЖ. 1999. - Том 7, №1. - С. 10-12.

34. Петухов Е.Б., Березов В.П. Гемореологические расстройства при тромбоэмболии легочной артерии // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1994. - № 1. - С. 32-34.

35. Решетняк Т.М., Патрушев Л.И., Стукачева Е.А. и др. Мутации Leiden, G20210A в гене протромбина и антифосфолипидные антитела при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. // Тер. Архив. -2000.-5.-С. 34-38.

36. Розендал Ф.Р. Эпидемиология наследственных тромбофилий Нидерланды // Вестник Российской АМН 1997. - №1. - 5-9 с.

37. Савельев B.C. Флебология: Руководство для врачей //М: Медицина, 2001.- стр. 321-339.39: Савельев B.C., Яблоков Е.Г., Кириенко А.И. Массивная эмболия легочной артерии // М.: Медицина. 1990. - 182с.

38. Саругава Н.В. Механизм регуляции тромбоза и гемостаза антитромбином. Мат. науч. конф. " Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром: современное состояние проблемы" // М.: 1995. - С. 48-52.

39. Сен-Луи, Милетич Д.П. Патофизиология тромбофилии // Вестник Российской АМН 1997. - №1. - 9-14 с.

40. Сергеева Н.А. К патогенезу легочной гипертензии при тромбоэмболии легочной артерии // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1985. -№ 1. - С. 80-83.

41. Стентон Гланц, Медико-биологическая статистика: пер. с англ.1. М.: Практика, 1999. 360с.

42. Тихонова Т.Л. Факторы риска тромбозов при антифосфолипидном синдроме: Дис. канд. мед. наук // М. 2003. 174 с.

43. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины: Пер. с англ. М.: Медиа Сфера, 1998. - 188 с.

44. Фред Дж. Шиффман. Патофизиология крови: пер. с англ. // М.-СПб, «БИНОМ». 2001. - С. 256-267.

45. Чарлз А. Суэн. Противотромботическая терапия (прошлое, настоящее, будущее) // Клин. мед. 1984. - № 1. - С. 14-17.

46. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М.: Медицина, 1993. - 344 с.

47. A collaborative study by the PIOPED Investigators: value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED) // JAMA. -1990. - Vol. 2. - № 263. - P. 2753-2759.

48. Aggeler P.M., Lindsay S., Lucia S.P. Studies on the coagulation defect in a case of thrombocytopenic purpura complicated by thrombosis. // Am. J. Pathol. 1946. - 22. P. 1181 -1203.

49. Agnelli G., Prandoni P., Becattini C. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators // Ann Intern Med. 2003. - 1. - P. 19-25.

50. Alavi A., Palevsky H., Gupta N., et al. Radiolabeled antifibrin antibody in the detection of venous thrombosis: Preliminary results. // Radiology. -1990.-175.-P.79-80.

51. Alpert J.S., Dalen J.E. Epidemiology and natural history of venousthromboembolism // Prog, cardiovasc. dis. 1994. - № 36. - P. 417-422.

52. Amengual O., Atsumi Т., Khamasha M., Huges G. The role of the tissue factor pathway in the hypercoagulable state in patients with the antiphospholipid syndrome. // Throm. Haemost. 1998. - 79. - P. 276-281.

53. Anand S.S., Wells P.S., Hunt D., Brill-Edwards P., Cook D., Ginsberg J.S. Does this patients have deep vein thrombosis? // JAMA. 1998. - № 279. -P. 1094-1099.

54. Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism// Circulation 2003. -Jun Vol.17, № 107(23 Suppl 1). - P. 1916.

55. Arnout J. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome: a hypothesis based on parallelisms with heparin-induced thrombocytopenia. // Tromb. Heamost. 1996. - 75. - P. 536-541.

56. Atri M., Herba M.J., Reinhold C., Leclerc J., Ye S.T., Illescas F.F. Accuracy of sonography in the evaluation of calf deep vein thrombosis in both postoperative surveillance and symptomatic patients // Am. j. roentgenol. 1996. -№ 166.-P. 1361-1367.

57. Beck E.A., Charache P., Jackson D.P. A new inherited coagulation disoder caused by an abnormal fibrinogen ("fibrinogen Baltimore"). // Nature. -1965.-208.-P.143-145.

58. Benegtsson A., Zoller В., de Frutos P.G. rt al. Factor V: Q-mutation and anticardiolipin antiboies in systemic lupus erythematosus. // Lupus. 1996. -5. -P. 598-601.

59. Bentallocini M.L., Autsumi Т., Hunt O. Et al. Prothrombin mutation is not associated with thrombosis in patient with anticardiolipin syndrome. // Br. J.

60. Derm. 1998. - 120. - P. 469-470.

61. Bertina R., Koeleman В., Koster et al. Mutation in blood coagulation factor 5 associated with resistence to activated protein C. // Nature. 1994. - 369. -P. 64-67.

62. Besnier R., Frances C., Ankri A. et al. Factor V Leiden mutation in Sneddon syndrome. // Lupus. 2003. - 12. - p. 406-408.

63. Birdwell B.G., Rascob G.E., Whitsett T.L., Durica S.S., Comp P.C., George J.N. The clinical validity of normal compression ulrasonography in outpatients suspected of having deep venous thrombosis // Ann. intern, med. -1998. -№ 128.-P. 1-7.

64. Boushey C., Beresford S., Omenn G. et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. // JAMA. 1995. -274.-P. 1049-1057.

65. Bradley M.J., Spencer P.A., Alexander L., Milner G.R. Colour flow mapping in the diagnosis of the calf vein thrombosis // Clin, radiol. 1993. - № 47.-P. 399-402.

66. Branch D., Rogers G. Induction of endothelial cell tissue factor activity by sera from patients with antiphospholipid syndrome: a possible mechanism of thrombosis. // Am. J. Obst. Gynaecol. 1993. - 168. - P. 206-210.

67. Braunwald E. Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine. // Philadelphia, London, Toronto: W.B.Saunders. 1997. - 1582p.

68. Carson J.L., Kelley M.A., Duff A. et al. The clinical course of pulmonary embolism // N Engl J Med. 1992. - 326. - P. 1240-1245.

69. Catania T.A., Caride V.J. Single perfusion defect and pulmonary embolism. Angiographic correlation. // J Nucl Med. 1990. -31.- P.296-301.

70. Catto A.J., Carter A.M., Barrett J.H., et al. Willebrand factor and factor VIIIc in acutecerebrovascular disease: relationshiop to stroke subtype and mortality.// Ibid. 1997. - Vol. 77. - P. 1104-1108.

71. Choen A.T., Edmondson R.A., Philips M.J., Ward V.P., Kakkar V.V. The changing pattern of thromboembolic disease. // Haemostasis. 1996, (Mar-Apr.) - Vol. 26, N 2. - P. 65-71.

72. Cina G., Marrd R., Di Stasi C., Macis G. Epidemiology, pathophisiology and natural history of venous thromboemolism // Raus. 1996, (Jul- Sep.)-Vol.21,N 3. - P. 315-327.

73. Cogo A., Lensing A.W., Koopman M.M., Piovella F., Siragusa S., Wells P. Compression ultrasound for diagnostic managment of patients with clinically suspected deep-vein thrombosis: prospective cohort study // Br. j. med. — 1998.-№316.-P. 17-18.

74. Cogo A., Lensing A.W., Prandoni P., Hirsh J. Distribution of thrombosis in patients with symptomatic deep-vein thrombosis. Indications for simplifying the diagnostic process with compression ultrasound // Arch, intern, med.- 1993. № 153. - P. 777-780.

75. Colorio CC, Martinuzzo ME, Forastiero RR, Pombo G, Adamczuk Y, Carreras LO. Thrombophilic factors in chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Blood Coagul Fibrinolysis 2001. - Sep; 12(6). - P. 427-32.

76. Comerota A.J., Aldridge S.C., Cohen G. et al. A strategy of aggressive regional therapy for acute iliofemoral thrombosis with contemporary venous thrombectomy or catheter-directed thrombolysis. // J Vase Surg. 1994. -20. -P.244-254.

77. Comp P.C., Esmon C.T. Recurrent venous throboembolism in patients with a partial deficiency of protein S. // N. Engl. J. Med. 1984. - 311. - P. 15251528.

78. Couban S., Goodyear M., Burnell M. et al. A randomized double-blind placebo-controlled study of low dose warfarin for the prevention of symptomatic central venous catheter-associated thrombosis in patients with cancer

79. Blood. 2002. - 100. - 703р.

80. Cristopher P., Cannon M., Goldhaber Z. Cardiovascular risk stratification of pulmonari embolism // Am. j. cardiol. 1996 - № 78. - P. 11491151.

81. Cross J.J., Kemp P.M., Walsh C.G., Flower C.D., Dixon A.K. A randomized trial of spiral CT and ventilation perfusion scintigraphy for the diagnosis of pulmonary embolism // Clin, radiol. 1998. - № 53. - P. 77-82.

82. Cushman M., Bhushan F., Bovill E. et al. Plasma resistance to activated protein С in venous and arterial thrombosis. // Throm. Haemost. 1994. -72. - P.643-651.

83. D,Angelo, Copolla A., Madonna P., et al. The role of vitamin В12 in fasting hiperhomocysteinemia and its interaction with the homozygous C677T mutation of the methylentetrahydrofolate reductase gene. // Thromb. and Haemost. -2000.-83.-P. 563-570;

84. Dalhback B. The protein С anticoagulant system: Inherited defects a basis for venous thrombosis. // Thromb. Res. 1995. - 6. - P. 15-21.

85. Dargaud Y., Trzeciak M.C., Vinciguerra C., Negrier C.A. A false negative activated protein С (APC) resistance result: a case report. Supplement to the journal Thrombosis and Haemostasis. 2001,July. -1488 p.

86. Davidson B.L., Elliott C.G., Lensing A.W.A. Low accuracy of color Doppler ultrasound in the detection of proximal leg vein thrombosis in asymptomatic high-risk patients. // Ann Intern Med. 1992. - 117. - P.735-738.

87. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebro vascular ischemic disease in young patients. // Blood. 1998. - 91. P. 3562-3565.

88. De Stefano V., Finazzi G., Mannucci P. Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes and management. // Blood. 1996. - 87. - P. 3531-3544.

89. Demers G., Ginsberg J.S., Hirsh J*, et al. Thrombosis in antithrombin III deficiency. Report of a large kindred and literature review. // Ann Intern Med. -1992.- 116.-P.754-761.

90. Den Heijer M., Koster Т., Blom H. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. //N Engl; J. Med. 1996. -334. -P.759-762.

91. Donohoe S., Harrison P. et al. Platelet activation and turnover in-the primary antiphospholipid syndrome: // Lupus. 1998. - 7. - P. 333-340.

92. Egenberg O. Stoke in women. The 1997 Paul; Dudley white internetional lecture. // Circulation. 1999. - Vol; 99: - p. 463-467

93. Eikelboom J;W., Baker R.L., Parsons R., et al. No assotiated between the 2021 OA G/A prothrombin gene mutation and premature coronary artery disease. // Thromb. Haemost. 1998. - 80. -P. 878-880.

94. Elisabeth Pasquier, Jean Amiral, Luc de Saint Martin, Dominique Mottier. A cross sectional study of antiphospholipid-protein antibodies in patient with venous thromboembolism. // Throm Haemost 2001.-Vol.86 - № 2. - P.538-542.

95. Faioni. E.Mi, Franchi F., Buccaiarelli P. et all Coinheritance of the

96. HR2 haplotype in the factor V gene conferse an increased risk of venous thromboembolism to carries of factor V R506Q (factor V Leiden). // Blood. -1999.-94.-P. 3062-3066.

97. Feigenbaum H. Echocardiography, 4-th ed. Philadelphia, 1986. -1088p.

98. Ferrary E., Baudouy M., Cerbony P., Tibi Т., Guigner A., Leonetti J., Born M., Morand P. Clinical epidemiology of venous thromboembolic disease. Results of a french multicentre registry. // European Heart Journal. 1997, Apr. -Vol. 349.-P. 685-691.

99. Ferrary E., Imbert A., Chevalier Т., Mihoubi A., Morand P., Baudouy M. The ECG in pulmonary embolism. Predictive value of negative T waves in" precordial leads 80 case reports // Chest. - 1997. - № 11. - P. 537-543.

100. Finazzi G., Barbui Т., Different incidence of venous thrombosis in patients with inherited deficiencies of antithrombin 3, protein С and protein S. // Thromb. Haemost. 1994. - Vol.71. -P.15-18.

101. Folsom A.R., Rosamond W.D., Shahar Т., et al. Prospective study of markers of haemostatic function with risk of ischemic stroke. //Circulation. 1999. -Vol. 100. -P.736-742.

102. Folsom A.R., Shahar Т., Davis C.E., et al. Association of haemostatic variables with prevalent cardiovascular and asymptomatic carotid artery atherosclerosis. //Arterioscler. Thromb. 1993. Vol. 13. - P. 1829-1836.

103. Fred H.L., Axelrad M.A., Lewis J.M., Alexander J.K. Rapid resolution of pulmonary thromboemboli in man: an angiographic studi // JAMA. -1996.-№ 196.-P. 121-123.

104. Fryer R., Wilson В., Gubler D. et al. Homocysteine, a risk factor for premature vascular disease and thrombosis, induced tissue factor activity in endothelial cells. // Arterioscler. Thromb. 1993. - 13. - P. 1327-1333.

105. Galli M., Finazzi G., Barbui T. Thrombocytopenia in the antiphospholipid syndrome. // Br. J. Haematol. 1996. - 93. - P. 1-5.

106. Gardemann A., Arsic Т., Kats N., et al. The factor G G20210A and factor V G1691A gene transitions and coronary hard disease. // Thromb. Haemost. -1999.-81.-P. 208-213.

107. Girling J., de Swiet M. Inherited thrombophilia and pregnancy. // Curr. Opin. Obstetr. Gynecol. 1998. - 10. - P. 135-144.

108. Goldhaber S.Z. Clinical overview of venous thromboemolism. // Vase. Med. 1998. - 1998. - Vol. 3, N 1. -P. 35-40.

109. Goldhaber S.Z. Contemporary pulmonary embolism thrombolysis // Chest. 1995. -№ 107. - P. 45-51.

110. Gottschalk A., Sostman H.D., Coleman R.E. Ventilation-perfusion scintigraphy in the PIOPED study. Part 2. Evaluation of the scintigraphic criteria and interpretations // J. nucl. med. 1993. - № 34. - P. 1119-1126.

111. Graham I., Daly L., Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. // JAMA. 1997. - 277. -P.1775-1781.

112. Greaves M. Antiphospholipid antibodies and thrombosis. // Lancet. -1999.-353.-P. 1348-1353.

113. Green D., Hirsh J., Heit J. et al. Low molecular weight heparin: A critical analysis of clinical trials. // Pharmacol Rev. 1994. - 10. -P.89-109.

114. Greengard J.S., Eichinger S., Griffin J.H. et al. Brief report: Variability of thrombosis among homozygous siblings with resistance to activated protein С due to an Arg-Gin mutation in the gene for factor V. // N Engl J Med. -1994.-331.-P.1559-1562.

115. Greenspan R.H., Ravin C.E., Polansky S.M., McLoud T.C. Accuracy of the chest radiograph in diagnosis of pulmonary embolism // Invest, radiol. -1982.-№ 17.-P. 539-543.

116. Griffin J.N., Evatt В., Zimmerman T.S. et al. Deficiency of protein С in congenital thrombotic disease. // J. Clin. Invest. 1981. - 68. - P. 1370-1373.

117. Guerin V., Ryman A., Couchouron A. Transitory anti-beta 2-glicoprptein I antibodies in infections. // Lupus. 1999. - 8. - P.490-491.

118. Hamsten A. The hemostatic system and coronary heart disease. // Thromb. Res. 1993. - 70. - P. 1-38.

119. Hanson S.R., Harker L.A., Kelly A.B. et al. Antithrombotic effects of thrombin-induced activation of endogenous protein С in primates. // J. Clin. Investt. 1993. - 92. - P.2003-2012.

120. Harker L., Ross R., Slichter S., Scott C. Homocysteine-induced arteriosclerosis: the role of endothelial cell injury and platelet response in its genesis. // J. Clin. Invest. 1976. - 58. - P. 731-741.

121. Harris E.N. Syndrome of black swan. // Br. J. Rheumat. 1987. - 26. -P.324-326.

122. Hate L. Noninvasive estimation of pulmonary artery systolic pressure withDoppler ultrasound//Br. heart j. 1981. -№ 45. -P. 157-158.

123. Hatle L., Angelson B. Doppler ultrasound in cardiology: phisicalprinciples and clinical applications: 2-th. Philadelphia, 1985. P. 8-31.

124. Haverkate F., Samama M. Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia. // Thromb. Haemost. 1995. - 73. - P. 151-161.

125. Heeb M.J., Kojima Y., Greengard J.S. et al. Activated protein С resistence: molecular mechanisms based on studes using purified Gln506-factor V. // Blood. 1995. - 85. - P. 3405-3411.

126. Heijboer H., Brandjes D.P.M., Bailer H.R. et al. Deficiencies of coagulation-inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep-vein thrombosis. // N Engl J Med. 1990. - 323. - P. 1512-1516.

127. Heijboer H., Brandjes D.P.M., Buller H.R. Efficasy of real-time B-mode ultrasonography versus impedance pletysmography in the diagnosis of deep-vein thrombosis in symptomatic outpatients // Thromb. haemost. 1991. - № 65. -P. 804-805.

128. Heijboer H., Branjes D., Buller H. et al. Deficiencies of coagulation-inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep vein thrombosis. // N. Engl. J. Med. 1990. - 323. - P. 1512-1516.

129. Heijboer H., Buller H.R., Lensing A.W., Turpie A.G., Colly L.P, Ten Cate J.W. A comparison of real-time compression ultrasonography for the diagnosis of deep-vein thrombosis in symptomatic outpatients // N. Engl. j. med. -1993.-№329.-P. 1365-1369.

130. Henschen A. Human fibrinogen-structural variants and functional sites. // Thromb. Haemost 1993. - 70. - P. 42-47.

131. Hirsh J. Antithrombotic therapy in deep vein thrombosis and pulmonary embolism. // Am Heart J. 1992. - 123. - P. 1115-1122.

132. Hirsh J., Kearon C., Ginsberg J. Duration anticoagulant therapy after first episode of venous thrombosis in patients with inherited thrombophilia. //

133. Arch. Intern. Med. 1997. - 157. - P. 2174-2177.

134. Hull R., Hirsh J., Carter C.J., Raskob G.E., Gill G.J., Jay R.M. Diagnostic value of ventilation-perfusion lung scanning in patients with suspected pulmonary embolism // Chest. 1985. - № 88. - P. 819-28.

135. Hull R.D., Raskob G.E., Ginsberg J.S., Panju A.A., Brill-Edwards P., Coates G. A noninvasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism // Arch, intern, med. 1994. - № 154. - P. 289-297.

136. Hurri M.J. Cardiac Doppler hemodynamic handbook. All illustrative guide // Iowa: Heart institute. 1992. - 120 p.

137. Irvine C.D., Foley P.W., Standen G.R. et al. Shold patient with atherosclerosis or peripheral vascular disease be stratified for factor V Leiden? // Blood.-1997.-90.-2114p.

138. Jongbloets L.M., Lensing A.W., Koopman M.M., Buller H.R., Ten Cate J.W. Limitation of compression ultrasound for the detection of symptomless postoperative deep vein thrombosis // Lancet. 1994. - № 343. - P. 1142-1144.

139. Kamphuisen P.W., Eikenbum J.C., Vos H.L., et al Increased levels of factor VIII and fibrinogen in patients with venous thrombosis are not caused by acute phase reactions. // Ibid. 1999. - 81. - P.680-683.

140. Kasper W., Geibel A., Tiede N., Bassenge D., Kauder E., Konstantinidies S. Distinguishing between acute and subacute massive pulmonary embolism by conventional and Doppler echocardiography // Br. heart, j. 1993. -№70.-P. 352-356.

141. Kasper W., Meinertz T.,Henkel В., Eissner D., Hahn K., Hofmann T. Echocardiographic findings in patients with proved pulmonary embolism // Am. heart j. 1986. -№ 112.-P. 1284-1290.

142. Khamashta M., Cuadrado M., Mujic F. et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. // N Engl J Med. 1995 -332. P.393-398.

143. Kicher B.J., Himelman R.B., Schiller N.B. Noninvasive estimation of right atrial pressure from the inspiratory collaps of the inferior vena cava // Am. j. cardiol. 1990. - № 66. - P. 493^196.

144. Kniffin W.D., Baron J.A., Barrett J. et al. The epidemiology of diagnosed pulmonary embolism and deep venous thrombosis in the elderly. // Arch Intern Med. 1994. - 154. -P.861-866.

145. Koeleman В., Reitsma P.H., Allaart C.F. et al. Activated protein С resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families. //Blood. 1994. - 84. - P. 1031-1035.

146. Kupferminc M.J., Eldor A., Steinman N. et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in woman with complications of pregnancy. // N. Engl. J. Med.-1999.-340.-P. 9-13.

147. Kyrie P., Mlaar Т., Hirchl M. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thrombosembolism. // N. Engl. J. Med. 2000. -Vol. -343.-P. 457-462.

148. Lane D.A., Grant P.J. Role of haemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. // Blood. 2000. - 95. - P. 1517-1532.

149. Lensen R.H.M., Bertina R.M., de Ronde H. et al. Venous thrombotic risk in family members of unselected individuals with factor V Leiden. // Thromb. Haemost. 2000. - 83. - P. 817-821.

150. Lensing A.W., Prins M.H., Davidson B.L. et al. Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis // Arch Intern Med. 1995. - 155. - P.601-607.

151. Levine M., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis // N Engl J Med. -1996.- 334. -P.677-681.

152. Lindsey N., Dawson R. et al. Stimulation of von Willbrand factor antigen release by immunoglobulin from thrombosis prone patients with SLE and the antiphospholipid syndrome. // Br. J. Rheumatol. 1993. - 32. - P. 132-136.

153. Love P., Santoro S. Antiphospholipid antibodies: anticardiolipin and the lupus anticoagulants in systemic lupus erythematosus (SLE) and in non-SLE disorders. // Ann. Intern. Med. 1990. - 112. - P. 682-698.

154. Lualdi J.C., Goldhaber S.Z. Right ventricular dysfunction after acute pulmonary embolism: pathophysiologic factors, detection, and therapeutic implications // Am. heart j. 1995. 130. - P. 1276-1282.

155. Macic В., Ortel T. Clinical and laboratory evaluation of hypercoagulable states. // Clin. Chest Med. 1995. - 16. - P. 375-387.

156. Mahan G. Estimation of pulmonary artery pressure by pulsed Doppler echocardiografic // Circulation. 1983. -№ 68. - P. 360-361.

157. Manganelli D., Palla A., Donnamaria V., Guintini C. Clinical features of pulmonary embolism. Doubts and certaintinies // Chest. — 1995. № 107. - P. 322-325.

158. Martinelli I., Sacchi E., Landi G. et al. High risk of cerebral vein thrombosis in carriers of a protrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. //N.Engl. J. Med. 1998. - 338. - P. 1793-1797.

159. Martlew V.J., Perez-Casal M., Alfirevic Z., Toh C.H. What clinical significance has the presence of the homozygous G20210A prothrombin gene mutation in a healthy woman? // Thromd. Haemost. 2000. - 84. - P.355-356.

160. Masuyama T. Continuous-wave Doppler echocardiographic detection of pulmonary regurgitation and its application to non-invasive estimation of pulmonary artery pressure // Circulation. 1981. - № 74. - P. 484-485.

161. Masuyama Т., Kodama K., Kitabatake A., Sato H., Nanto S., Inoue

162. M. Continuous-wave Doppler echocardiography detection of pulmonary regurgitation and its application to noninvasive estimation of pulmonary artery pressure // Circulation. 1986. - № 74. - P. 484-492.

163. Mayo J.R., Remy-Jardin M., Muller N.L., Remy J., Worsley D.F., Hossein-Foucher C. Pulmonary embolism: prospective comparison of spiral CT with ventilation-perfusion scintigraphy // Radiology. 1997. - № 205. - P. 447452.

164. McConnel M.V., Solomon S.D., Rayan M.E., Come P.C., Golhaber S.Z., Lee R.T. Regional right ventricular dysfunction detected by echocardiography in acute pulmonary embolism // Am. j. cardiol. 1996. - № 78. -P. 469-473.

165. McCully K. Homocysteine, folate, vitamine B6 and cardiovascular disease. // JAMA. 1998. - 279. - p. 392-393.

166. McFarland M.J., Imperiale T.F. Use of the alveolar-arterial oxygen gradient in the diagnosis of pulmonary embolism. // Am J Med. 1994. - 96. - P. 57-62.

167. McNeil B.J. Ventilation-perfusion studies and the diagnosis of pulmonary embolism: concise communication // J. nucl. med. 1980. - № 21. - P. 319-323.

168. Meade Т., Dyer S., Howarth D., et al. Antithrombin Ш and procoagulant activity:sex difference and effects of the menopause. // Br. J. Haematol. 1990. - 74. - P. 77-81.

169. Menzin J., Colditz G.A., Regan M.N. et al. Cost-effectiveness of enoxaparin vs. low-dose warfarin in the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement surgery. // Arch Intern Med. 1995. - 155. - P.757-764.

170. Miletich J.P. Laboratory diagnosis of protein С deficiency. // Thromb Hemost. 1990. - 16. -P.169-176.

171. Montaruli В., Bochellini A., Tamponi G. et al. Factor V Arg Gin mutation in patient with antiphospholipid antibodies. // Lupus. - 1996. - 5. - P. 303-306.

172. Moor E., Hamsten A., Blomback M. et al. Hemostatic factors and inhibitors and coronary artery bypass grafting: preoperative alterations and relations to graft occlusion. // Thromb. Haemost. 1994. - 72. - P. 335-342.

173. Nachman R., Silverstein R. Hypercoagulable states. // Ann. Intern. Med. 1993. - 119. - P. 819-827.

174. O'Donnell J, Laffan M. Elevated plasma factor VIII levels a novel risk factor for venous thromboembolism // Clin. Lab. - 2001. - 47(1-2). - P. 1-6.

175. Pabinger I., Schneider B. Thrombotic risk of women with heredidary antithrombin III, protein С and protein S benefit from taking oral contraceptive medication. // Thromb. Haemost. 1994. - 71. - P. 548-552.

176. Papaioannou G., Speletas M., Vasilikioti S. Et al. Prevalence of congenital thrombophilia defects in patients with aps. // Lupus. 2002. - 11(9). -608p.

177. Pearson S.D., Polak J.L., Cartwright S. et al. A critical pathway to evaluate suspected deep vein thrombosis. // Arch Intern Med. 1995. - 155. -P.l 773-1781.

178. Pepi M., Sganzerla P., Moruzzi P., Fiorentini C., Gauzzi M.D. Accuracy of Doppler technique in estimating acute changes of right heart chamber pressures in pulmonary hypertension // J. cardiovasc. technol. 1989. - № 8. - P. 53-57.

179. Pepi M., Tamborini G., Galli C., Barbier P., Doria E., Berti M., Guazzi M., Fiorentini C. A new formula for echo-Doppler estimation of right ventricular systolic pressure // J. Am. soc. echocardiogr. 1994. - № 7. - P. 2026.

180. Petus M., Plaat В., Tencate H. et al. Enhanced thrombin generation in children with sickle cell disease. // Thromb. Haemost. 1994. - 71. - P. 169-171.

181. Philbrick J.T., Becker D.M. Calf deep vein thrombosis. A wolf in sheep'-s clothing? // Arch, intern, med. 1988. - № 148. - P. 2131-2138.

182. Pieroni F., Freitas M.V.C., Zago A.G. et al. Factor Leiden, FII G20210A and MTHFR C677T and risk of venous thromboembolism, arterial thrombosis and recurrent miscarriage in APS. // Lupus. 2002. - Vol.11(9). -605p.

183. Pini M., Pattachini C., Quintavella R. et al. Subcutaneous vs. intravenous heparin in the treatment of deep venous thrombosis: A randomized clinical trial. // Thromb Haemost. 1990. - 64. - P. 222-226.

184. PIOPED Investigators: Value of the ventilation/perfiision scan in acute pulmonary embolism: Results of the perspective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). // JAMA. 1990. - 263. - P. 2753-2759.

185. Prandoni P., Cogo A., Bernardi E., Villalta S., Polistena P., Simioni P. A simple ultrasound approach for detection of recurrent proximal-vein thrombosis // Circulation. 1993. - № 88. - P. 1730-1735.

186. Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A. et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis // Ann Intern Med. 1996. - 125. - P. 1-7.

187. Prediletto R., Paoletti P., Fornai E. et al. Natural course of treated pulmonary embolism. Evaluation by perfusion lung scintigraphy, gas exchange and chest roentgenogram. // Chest. 1990. - 97. - P.554-561.

188. Quintavalla R., Larini P., Miselli A., Mandrioli R., Ugolotti U., Pattacini C. Duplex ultrasound diagnosis of symptomatic proximal deep vein thrombosis of lower limbs // Eur. j. radiol. 1992. - № 15. - P. 32-36.

189. Rees M. Homocysteinemia: fssociation of a metabolic disorder with vascular disease and thrombosis. // Thromb. Res. 1993. - 71. - P. 337-359.

190. Reidel M., Stanek V., Widimski J., Prerovsky I. Long term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism: late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data // Chest. 1998. - № 113. - P. 499-501.

191. Reitsma P. Protein С deficiency: from gene defects to disease. // Thromb. Haemost. 1997. - 78. - P. 344-350.

192. Reitsma P., Bernardi F., Doig R. et al. Protein С deficiency: a database of mutations, 1995 update. // Thromb. Haemost. 1995. - 73. - P. 876889.

193. Renner W., Koppel H., Brodmann M. et al. Factor II G20210A and factor V G169IF gene mutations and peripheral arterial occlusive disease. // Thromb. Haemost. 2000. - 83. - P. 20-22.

194. Research Committee of the British Thoracic Society: Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. // Lancet. 1992.-340.-P.873-876.

195. Ripoll L., Paulin D., Thomas S. et al. Multiplex PCD-mediated site-directed mutagenesis for one-step determination of factor V Leiden and G20210Atransition of the protrombin gene letter. // Thromb. Haemost. 1997. - 78. - P. 960-961.

196. Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiencyof methylentetrahydrofolate reductase (MTHFR). // Thromb. Haemost. 1997. -78.-P. 523-526.

197. Rosenberg R., Aird W. Vascular-bed-specific hemostasis and hypercoagulable states. // N. Engl. J. Med. 1999. - 340. - P. 1555-1564.

198. Rosendaal F., Koster T. et al. High risk of thrombosis in patients . homozygous for factor V Leiden (activated protein С resistance). // Blood. 1995.-85.-P. 1504-1508.

199. Rosendaal F.R. Venous thrombosis: a multicausal disease. // Lancet. -1999.-353.-P. 1167-1173.

200. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwarts S.M. et al. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women. // Blood. 1997. - 90. - P. 1747-1750.

201. Roubey R. Autoantibodies to phospholipids-binding proteins: a new view of Lupus anticoagulant and other «antiphospholipid»antibodies. // Blood.1994.-84.-P. 2854-2861.

202. Roubey R. Mechanisms of autoantibody-mediated thrombosis. // Lupus. 1998. - 7. - P. 114- 119.

203. Salem H.H. Antiphospholipid antibodies and thrombosis: assessment of the potential risk for thrombosis. // Lupus. 1996. - 5. - P. 163-166.

204. Samuel Z. Goldhaber, Konstantinides S. Thrombolysis in Pulmonary Embolism. Should thrombolytic therapy be used in patients with pulmonary embolism? // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2004. - 4(2). - P.69-74.

205. Santolicandro A., Prediletto R., Fornai E. et al. Mechanisms of . hypoxemia and hypocapnia in pulmonary embolism. // Am J Respir Crit Care Med.- 1995,-152.-P.336-347.

206. Schambeck C.M., Grossmann R., Zonnur S., Berger M., Teuchert K., Spahn A., Walter U. High factor VIII (FVIII) levels in venous thromboembolism: role of unbound FVIII. // Thromb. Haemost. 2004.(Jul). - 92(1). - P.42-6.

207. Schambeck C.M., Hinney K., Haubitz I. et al. Familial clustering of high factor VIII levels in patients with venous thromboembolism. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21(2). - P.289-292.

208. Schambeck CM, Hinney K, Haubitz I, Mansouri Taleghani B, Wahler D, Keller F. Familial clustering of high factor VIII levels in patients with venous thromboembolism. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001.Feb. - 21(2). -P.289-92.

209. Selsohn U., Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. //N. Engl. Med. -2001. 334. - P. 1222-1232.

210. Shimada M., Matsumata Т., Kamakura T. et al. Moderation of coagulation and fibrinolysis in hepatic resection: a randomized prospective control study using antithrombin III concentrates. // Thromb. Res. 1994. - 71.— P. 169171.

211. Silingardi M. Mesenteric-portal vein thrombosis in a patient with hyperhomocysteinemia and heterozygous for G20210A prothrombin allele. // Thromb. Haemost. 2000. - 84. - P.358-359.

212. Simioni P., Prandoni P., Burlina A. et al. Hyperhomocysteinemia and deep-vein thrombosis. A case control study. // Thromb. Haemost. 1996. - 76. -P. 883-886.

213. Sivera P., Bosio S., Bertero M.T. et al. G20210A homozygosityin antiphospholipid syndrome secondary to systemic lupus erythematosus. // Haematology. 2000. - 85(1). - P. 109-110.

214. Smimov M.D., Safa o., Esmon N.L., et al. Inhibition of activated protein С anticoagulant activity by prothrombin. // Blood. 1999. - 94. - P.3839-3846.

215. Sneddon I.B., Cerebrovascular lesions and livedo reticularis. // Br. J. Dermatol. 1965. - Vol. 77. - P. 180-185.

216. Sohne M., Ten Wolde J. D., Douketris H. R. D-dimer as a prognostic marker in patients with pulmonary embolism // Supplement to the Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2003. - 5. - 1452p.

217. Sreeram N., Cheriex E.C., Smeets J.L., Gorgels A.P., Wellens H.J. Value of the 12-lead electrocardiogram at hospital admission in the diagnosis of pulmonary embolism // Am. j. cardiol. 1994. - № 73. - P. 298-303.

218. Stahl C.P., Wideman C.S., Spira TJ. et al. Protein S deficiency in men with long-term human immunodeficiency virus infection. // Blood. 1993. — 81. — P.l 801-1807.

219. Stein P.D. Terrin M.L., Hales C.A. Clinical, laboratory, roentgenologic and electrocardiographic findings in acute pulmonary embolism // Chest. 1991. -№ 100. - P. 598-603.

220. Stein P.D., Atanasoulis C., Alavi A., Greenspan R.H., Hales C.A., Saltzman H.A. Complication and validity of pulmonary angiography in acute pulmonary embolis // Circulation. 1992. - № 85. - P. 462-468.

221. Stein P.D., Goldhaber S.Z., Henry J.W. Alveolar-arterialoxygen gradient in the assessment of acute pulmonary embolism // Chest. 1995. - № 107.-P. 139-143.

222. Stein P.D., Goldhaber S.Z., Henry J.W., Miller A.C. Arterial blood gas analysis in the assesment of suspected acute pulmonary embolism // Chest. -1996.-№ 109.-P. 78-81.

223. Stein P.D., Saltzman H.A., Weg J.F. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism // Am. j. cardiol. 1991. - № 68. - P. 1723-1724.

224. Stein P.D., Terrin M.L., Gottschalk A. Value of ventilation/perfusion scans alone in acute pulmonary embolism // Am. j. cardiol. 1992. - № 69. - P. 1239-1241.

225. Tai N.R.M., Atwal A.S., Hamilton G. Modern managment of pulmonary embolism // Br. j. surg. 1999. - № 86. - P. 853-868.

226. Tait R. C., Walker I., Reitsma P. et al. Prevalence of protein С deficiency in the healthy population. // Thromb. Haemost. 1995. - 73. - P. 87-93;

227. Tait R., Walker I., Perry D., et al. Prevalence of antithrombin deficiency in the healthy population. // Br. J. Haematol. 1994. - 87. - P. 107-112.

228. Thomas D., Roberts H. Hypercoagulability in venous and arterial thrombosis. // Ann. Intern. Med. 1997. - 126. - P. 638-644.

229. Turkstra F., Kuijer P.M., Van Beek E.J., Brandjes D.P., Ten Cate J.W., Buller H.R. Diagnostic utility of ultrasonography of leg veins in patients suspected of having pulmonary embolism // Ann. intern, med. 1997. - № 126. -P. 775-781.

230. Van Beek E.J., Reekers J.A., Batchelor D.A., Brandjes D.P., Buller H.R. Feasibility, safety and clinical utility of angiography in patients with suspected pulmonary embolism // Eur. radiol. 1996. - № 6. - P. 415^119.

231. Van Boven H.H., Vandenbroucke J.P., Briet E. et al. Gene-gene and gene-environment interactions determine risk of venous thrombosis in families with inherited antithrombin deficiency. //Blood. 1999. - 94. - P. 2590-2594.

232. Van Cott E.M., Laposata M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states. // Hemat. Oncol. Clin. N.M. Am. 1998. - 12. - P. 11411166.

233. Van Rooij W.J., den Heeten G.L., Sluzevski M. Pulmonary embolism: diagnosis in 211 patients with use of selective pulmonary digital subtraction angiography with a flow-directed catheter // Radiology. 1995. - № 195. - P. 793-797.

234. Visente V., Gonzalez-Conejero R., Rivera J. Et al. The prothrombin gene variant and arterial thromboembolism. // Haematologica. 1999. - 84. - 29p.

235. Welch G., Loscalso J. Homocysteine and atherothrombosis. // N.Eng. J. Med.- 1998-338.-P. 1042-1050.

236. Wells P.S., Anderson D.R., Bormanis J., Guy F., Mitchell M., Gray L. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management // Lancet. 1997. - № 350. - P. 504-508.

237. Wells P.S., Ginsberg J.S., Anderson D.R., Kearon C., Gent M., Turpie A.G. Use of clinical model for safe managment of patients with suspected pulmonary embolism // Ann. intern, med. 1998. - № 129. - P. 997-1005.

238. Wells P.S., Hirsh J., Anderson D.R., Lensing A.W., Foster G., Kearon C. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis // Lancet. 1995. - № 345.-P. 1326-1330.

239. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism // Circulation 2003. - № 17. - 107(23 Suppl 1). - P. 14-8.

240. Whitemann Т., Hassouna H. Hypercoagulable states. // Hemat. Oncol. Clin. N. AM. 2000. - 14. - P. 1431-1448.

241. Wilson W., Gharavi A., Koike T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Report of an international workshop. // Arthritis Rheum. 1999. - 42 -P. 1309-1311.

242. Wolfe M.W., Lee R.T., Feldstein M.L., Parker J.A., Come P.C., Goldhaber S.Z. Prognosis significance of right ventricular hypokinesis andperfusion lung scan defects in pulmonary embolism // Am. heart, j. 1994. - № 127.-P. 1371-1375.

243. Worsley D.F., Alvari A., Aronchic J.M., Chen J.T., Greenspan R.H., Ravin C.E. Chest radiographic findings in patients with acute pulmonary embolism: observations from the PIOPED study // Radiology. 1993. - № 189. -P. 133-136.

244. Worsley D.F., Palevsky H.I., Alavi A. A detailed evaluation of patients with acute pulmonary embolism and low- or very-low probability lung scan interpretations // Arch, intern, med. 1994. - № 154. - P. 2737-2741.

245. Yamamoto T, Sato N, Tajima H, Takagi H. Differences in the clinical course of acute massive and submassive pulmonary embolism // Circ J. 2004. -Nov.68(l 1). - P.988-992.

246. Yock P.G. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation // Circulation. 1984. - № 70. - P. 657-662.

247. Zuger M., Biasiutti F., Furlan M. et al. Plasminogen deficiency: an additional risk factor for thrombosis in a family with factor V R506Q mutation? // Thromb. Haemost. 1996. - 76. - P. 475-476.