Нарушение минеральной плотности костной ткани и ее медикаментозная коррекция у больных хроническим панкреатитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Чернышова, Ирина Васильевна

• Чернышова, Ирина Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чернышова, Ирина Васильевна

Введение

Глава

Обзор литературы

1.1. Этиология, патогенез и классификация остеопороза

1.2. Остеопороз при хроническом панкреатите

1.3. Диагностика состояния МПКТ

1.4. Метаболическая характеристика остеопатий

1.5. Лечение остеопороза

Глава 2 44 Клиническая характеристика больных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

Глава 3 59 Результаты исследования

3.1. Состояние минеральной плотности костной ткани и основные клинические и метаболические факторы, провоцирующие остеопению и остеопороз, у больных хроническим панкреатитом

3.2 Влияние популяционных факторов риска и экзокринной недостаточности ПЖ на частоту встречаемости остеопороза и остеопении у женщин

3.3 Влияние популяционных факторов риска и экзокринной недостаточности ПЖ на частоту встречаемости остеопороза и остеопении у мужчин

3.4 Основные маркеры метаболизма костной ткани у больных хроническим панкреатитом и их роль в формировании нарушений минеральной плотности костной ткани

Глава 4 84 Эффективность лечения остеопении у больных хроническим панкреатитом

Глава

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушение минеральной плотности костной ткани и ее медикаментозная коррекция у больных хроническим панкреатитом»

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения ставит проблему остеопороза по его социально-экономической и медицинской значимости на 4 место вслед за сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом [16]. Столь значимое место объясняется постоянно растущей распространенностью заболевания и огромными затратами, связанными с лечением остеопоротических переломов. Частота переломов бедра, являясь одним из показателей распространенности остеопороза, значительно колеблется в различных странах. В России, по данным многоцентрового исследования, частота переломов бедренной кости составила 105,9 на 100 ООО населения, колебания данного показателя у мужчин в разных городах составили 25,7176,2, а у женщин- от 46 до 259,5 на 100 000 населения [3]. Распространенность переломов тел позвонков в России составляет 11,8% [9]. Ряд заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может вызывать остеопению во всех возрастных группах [99] . Ее развитие увеличивает риск переломов, инвалидизации больных, а в ряде случаев уменьшает продолжительность жизни- больного. Одним из заболеваний органов пищеварения, приводящих к развитию остеопении, является хронический панкреатит (ХП), осложненный внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (ПЖ) [28,67,96]. В основе развития остеопении лежат нарушения, всасывания витамина D и гипокальциемия, обусловленная избыточным выделением кальция в связи с образованием мыл в толстой кишке [6,89]. По данным Таварткиладзе Н.Е.,2000 [40], интенсивность всасывания кальция в тонкой кишке у больных ХП в 2 раза меньше, чем у практически здоровых лиц. Также у больных ХП присутствуют и другие факторы риска остеопении: повышенная активность провоспалительных цитокинов, прием алкоголя. Однако в настоящее время не известно, в какой степени остеопения у больных ХП развивается под влиянием клинических особенностей болезни, а в какой степени обусловлена широко известными популяционными факторами риска: менопаузой, андропаузой, возрастом, снижением индекса массы тела (ИМТ).

Так же не проводилось исследования эффективности терапии остеопении у больных ХП.

Все эти данные и определили цель и задачи нашей работы. Цель исследования

Повысить качество диагностики и лечения остеопении у больных хроническим панкреатитом

Задачи исследования

1 .Установить частоту встречаемости остеопении у больных хроническим панкреатитом. 2.0пределить взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и популяционными факторами риска: возрастом, полом, снижением индекса массы тела, менопаузой.

3. Изучить взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и клиническими особенностями хронического панкреатита: длительностью заболевания, осложненным течением, степенью нарушения экзокринной функции поджелудочной железы.

4.0ценить состояние метаболизма витамина D, фосфорно-кальциевого обмена и частоту вторичного гиперпаратиреоза у больных хроническим панкреатитом.

5.Определить эффективность медикаментозной коррекции остеопении препаратами витамина D и алендорнатом у больных хроническим панкреатитом.

Научная новизна работы

Установлена распространенность различных вариантов остеопении: постменопаузальной, вторичной и смешанной у больных ХП. Установлена высокая распространенность остеопении, обусловленная алкогольной этиологией заболевания, у мужчин страдающих ХП. Показано, что роль менопаузы, как основного фактора риска остеопении, у женщин с ХП снижается.

Выявлены факторы риска остеопении, обусловленные клиническим течением заболевания: экзокринной недостаточностью ПЖ и длительностью заболевания ХП более 10 лет.

Доказана ведущая роль экзокринной недостаточности ПЖ как клинического фактора риска остеопении.

Определена частота основных нарушений метаболизма костной ткани у больных с экзокринной недостаточностью ПЖ, а именно: дефицит витамина D, вторичный гиперпаратиреоз и изменение фосфорно-кальциевого обмена:

Практическая значимость работы

Показана необходимость проведения денситометрии у больных ХП, особенно в группах риска по остеопении.

Выделены клинические особенности ХП, которые способствуют потере минеральной плотности костной ткани.

Доказана возможность коррекции остеопении у больных ХП препаратами витамина D и бифосфонатами совместно с кальцием.

Определена высокая эффективность алендроната при низком числе нежелательных явлений для лечения остеопении у больных ХП.

Основные положения выносимые на защиту

У больных ХП встречаются как варианты первичного остеопороза (постменопаузальный), так и вторичный остеопороз.

У ряда больных с первичным остеопорозом присоединяются патогенетические факторы вторичного остеопороза, усугубляющие риск потерь МПКТ.

Основным клиническим фактором, приводящим к снижению МПКТ у больных ХП, является экзокринная недостаточность ПЖ. У больных с экзокринной недостаточностью ПЖ развивается вторичный гиперпаратиреоидизм вследствие дефицита кальция и витамина D. ХП не препятствует эффективной медикаментозной коррекции потерь МПКТ препаратами альфакальцидола и алендронатом, не увеличивая число нежелательных явлений.

Апробация работы:

Материалы изложены в 10 публикациях и доложены на VIII и IX съездах Научного общества гастроэнтерологов России в 2008, 2009 гг., на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» на конкурсе молодых ученых в апреле 2009г, III Всероссийской конференции « Проблемы женского здоровья и пути их решения» в феврале 2009г, XIV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» в октябре 2009г.

Апробация диссертация состоялась 25 февраля 20 Юг

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена на 116 страницах, содержит обзор литературы, характеристику группы больных и описание методов исследования, главы с изложением собственных результатов, обсуждение результатов работы, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 130 источников (53- отечественных и 77-зарубежных). Работа иллюстрирована 26 таблицами и 9 рисунками. В исследовании представлено 4 клинических наблюдения. Диссертация выполнена в Центральном научно- исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор института - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Чернышова, Ирина Васильевна

Выводы:

1. Среди больных хроническим панкреатитом остеопения встречается у 64,1%(54,1-73,6; 95%ДИ) женщин и у 48,9% (34,6-63,2; ДИ95%) мужчин.

2. У 39% женщин с хроническим панкреатитом и сниженной МПКТ остеопения была обусловлена менопаузой, у 47% женщин встречается сочетание постменопаузального и вторичного остеопороза. А у 14% женщин вторичная остеопения развивается на фоне хронического панкреатита. У мужчин в 74% случаев встречалась вторичная остеопения, у 9% она развивалась на фоне снижения уровня тестостерона, а у 17% встречалась идиопатическая остеопения.

3. Основными популяционными факторами риска при хроническом панкреатите являются женский пол - относительный риск составил 1,25(0,7-2,1; 95%ДИ), менопауза - 1,05 (0,65-1,71; 95%ДИ). Клиническими факторами риска являются: длительность заболевания более 10 лет - 1,36(0,94-1,94; 95%ДИ), экзокринная недостаточность поджелудочной железы- 1,6(1,06-2,4; 95%ДИ). Сочетание менопаузы и экзокринной недостаточности поджелудочной железы увеличивает риск остеопении до 2,67 (1,24-5,8; 95%ДИ).

4. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы приводит к увеличению частоты дефицита витамина D до 50% (%~=5,7; р=0,012), а гу вторичного гиперпаратиреоидизма до 47% (% =3,9; р=0,049), по сравнению с больными хроническим панкреатитом с сохраненной функцией поджелудочной железы.

5. . Применение альфакальцидола (1,0 мкг+1,0 г кальция в сутки) для коррекции остеопении увеличивает МПКТ в позвоночнике на 3,5%, а в бедре на 1,07%. Лечение алендронатом (в дозе 70 мг+70мкг колекальцеферола+1,0 г кальция в неделю) увеличивает МПКТ в позвоночнике на 4,83% , а в бедре на 2,42% за 6 месяцев лечения.

Практические рекомендации:

1. Больных хроническим панкреатитом с длительностью заболевания более 10 лет и с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы необходимо в план обследования включать исследование минеральной плотности костной ткани.

2. Всем женщинам в фазе менопаузы с хроническим панкреатитом необходимо в обязательном порядке проводить измерение минеральной плотности костной ткани.

3. У больных хроническим панкреатитом и с остеопенией в области позвонков для коррекции МПКТ проводить терапию препаратами альфакальцидола в дозе 1,0 мкг совместно с 1,0 граммом кальций ежедневно.

4. У больных хроническим панкреатитом и с остеопенией в области бедра необходимо назначать бифосфонаты для коррекции МПКТ.

5. Для предупреждения нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ перед назначением бифосфонатов необходимо проводить эзофагогастродуоденоскопию

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чернышова, Ирина Васильевна, 2010 год

1.Беневоленская Л.И. Остеопороз- актуальная проблема медицины/Юстеопороз и остеопатии. -1998.-№1.-С. 12-16

2. Беневоленская Л.И. Остеопороз актуальная проблема медицины// Остеопороз и остеопатии. 1998. N1. С. 4-7.

3. Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине// Consiliumi Medicum №1, 2003г.

4. Боженков, Ю.Г. Практическая панкреатология /Ю.Г. Боженков, А.Н. Щербюк, С. А. Шалин. М.; ННовгород, 2003. - 211 с.

5. Васильев Ю.В. Хронический панкреатит: диагностика и лечение. Медицинский научно-практический журнал « Лечащий врач» №2, 2005.

6. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология// Медицинское информационное агентство, Москва 2001. с. 364

7. Губергриц Н.Б. Хронический алкогольный панкреатит./Н.Б. Губергриц, Ю.А. Загоренко// Донецк.-2008-с.54

8. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: Мысли, которые приходят в голову. EULAR Pulishers, Basle, Switzerland, 1996. 140с.

9. Дедов И.И., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: Методические пособия для врачей, 2 изд.-М.,2003.-60с.

10. Захарова И.Н., Коровина Н.А. и др. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы//Международный эндокринологический журнал №4 (22) 2009, с.83

11. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь,- М.: ООО «Анахарсис», 2004.-с. 75

12. Казюлин А.Н. Витамин Д // Москва ГОУ НТЦ АМТ, 2007

13. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность// Клиническая лабораторная диагностика. 1998. №11. С. 21-32

14. Колганова К. А. Хронический панкреатит и методы коррекции экзокринной недостаточности. // Русский медицинский журнал- 2009-№5- с. 328-331.

15. Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б. Постменопаузальный остеопороз.// Медицинский научно-практический журнал «Лечащий врач» №7, 1999

16. Лепарский Е.А. Эпидемиология и ранняя диагностика остеопроза. //Клиническая фармакология и терапия.-1996,-№5, с. 65-66

17. Лобенко А.А., Запорожченко Б.С., Таваркиладзе Н.Е. Влияние комплексного лечения на изменения концентрации маркеров резорбции и образования костной ткани у больных хроническим панкреатитом // Вестник морской медицины-2001, №2 Украина

18. Лоренс Риггз Б. , Л. Джозеф Мелтон 111. Пер.с англ. Е.А. Лепарского. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. СПб: ЗАО « Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000.

19. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы// Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»-2009-с.339

20. Маличенко С.Б., Колосова И.Р. Профилактика и лечение первичного остеопороза у лиц старшего возраста. // Consiliumi Medicum №4, 2005

21. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: эпидемиология, этиология, классификация// Медицинский журнал «Фарматека» № 2, 2007, с. 53-56

22. Михайлов В.В., Беневоленская Л.И., Аникин С.Г., Беседина Е.А. и др. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского- населения России// Остеопороз и остеопатии.-1999.- №3.-с. 2-6.

23. Москалева А.Б., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Трофологическая недостаточность и хронический панкреатит.//Новости медицины и фармации. Гастроэнтерорлогия.2008-№264-с. 100-110

24. Насонов E.JL, Серипникова Е.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии .- М.: «Стин», 1997.-429с

25. Насонов E.JI. Применение альфакальцидола (АльфаДЗ-Тева) для профилактики и лечения остеопороза (обзор литературы)/ Насонов E.JL, Гукасян Д// Терапевтический архив. 2000. №11. С. 71-73

26. Нестеренко Ю.А., Глабай В.П., Шаповальянц С.Г. Хронический панкреатит. М.: Издатель Мокеев. 2000.- с.5

27. Осипенко М.Ф., Вежина Ю.Ю. Диагностика экзокринной недостаточности поджелудочной железы и подходы к ее коррекции// Медицинский журнал «Фарматека» №13, 2008, с. 47

28. Поворознюк В.В. Вторичный остеопороз.// Научно-практический журнал для врачей №1, Украина, 2006, с.57-58.

29. Рожинская Л .Я. Системный Остеопороз (патогенез, диагностика, лечение). М.: КРОН-ПРЕСС, 1996. 208 с.

30. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей. М.,2000. С 38-46

31. Рожинская Л.Я. Роль активных метаболитов витамина Д в патогенезе и лечении метаболических остеопатий: методическое пособие для врачей/ Рожинская, Л.Я. Родионова С.С. / под ред. Е.И. Марова.- М., 1997.-38с

32. Рожинская Л.Я., Дзеранова Л.К., Марова Е.И., Мищенко Б.П., Князева А.П., Колесникова Г.С., Сазонова Н.И. Результаты лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом фосамаксом (алендронатом) // Остеопороз и остеопатии. 1998. N2. С. 28-32.

33. Рожинская Л.Я. Препараты витамина Д в лечении и профилактике остеопороза //Проблемы остеологии.-1999.-т.2,№3.-С.105.

34. Рожинская Л.Я. Лечение и профилактика первичного остеопороза//Лечащий врач. 2001.№9, с 16-20.

35. Рожинская Л.Я. Постменопаузальный и сенильный остеопороз: современные возможности диагностики. Профилактики и лечения.// Medicum consilium-2004-№3

36. Рожинская JI.Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза // Остеопороз и остеопатии, 1998. №1. С. 43-45

37. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэлементы.-М.: «Алиев-В», 2003.-670с

38. Руденко Э. В. /Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия -метод количественной диагностики остеопороза //Новости лучевой диагностики 1998 3: 16-17

39. Скворцов В.В. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии /В.В. Скворцов //Гепатология. 2003. - № 3. -С. 7-13.

40. Таварткиладзе Н.Е. Профилактика и лечение вторичного остеопороза. Дисс. Канд. Мед. Наук. 2001.

41. Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Беневоленская Л.И. Остеопороз-современные возможности терапии и проблема приверженности пациентов лечению// Медицинский журнал «Фарматека» №6, 2007, с. 29/

42. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз М.' Медицина. 1995. 300 с.

43. Хазанов А.И. Лечение хронического панкреатита // Рос. журнал гастроэнтерологии., гепатологии, колопроктологии. 1997. - Т.7, №2. - С. 87- 92.

44. Хаитов P.M. Ю Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология.-М: Медицина, 2000.-c.432.

45. Хендерсон, Д.М. Патофизиология органов пищеварения/Д.М. Хендерсон. -М.; СПб., 1999.-286 с.

46. Царегородцева Т.М, Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. Издательство «Анахарсис», 2003

47. Шалимов А.А., Шалимов С.А., Ничитайло М.Е., Доманский Б.В. Хирургия печени и желчевыводящих путей. К.: Здоровье, 1993. - 473 с

48. Шалимов А.А. Хронический панкреатит. Современные концепции патогенеза, диагностики и лечения /А.А. Шалимов

49. Шварц Г.Я. Витамин Д и Д-гормон// М: Анархасис, 2005.

50. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза/ Г.Я. Шварц.- М.-Медицинское информационное агентство,2002.-368с.

51. Шварц Г.Я. Витамин D, D-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия // Остеопороз и остеопатии. 1998. №3. С.2-6.

52. Шварц Г.Я. Дефицит витамина Д и его фармакологическая коррекция.// Русский медицинский журнал, 2009,№7,с 477

53. Шостак Н.А. Остеопороз: современные подходы к диагностике и лечению. // Русский медицинский журнал, 2003г

54. Abitol V, Roux С, Chaussade S, et al: Metabolic bone assessment in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995; 108: 417-422.

55. Abu E.O., Horner A., Kusec J.T. et al. The localization of androgen receptors in human bone. J. Clin. Endocrinol- Melab. 1997. V. 82, 10. P. 3493-3497.

56. Arjmandi BH, Salih MA, Herbert DC. Evidence for estrogen reseptor-linked calcium transport in the intestine. Bone Miner 1993:21:63-74

57. Baillie S.P., Davison C.E., Johnson F.J., Francis R.M. Pathogenesis of vertebral crush fractures m men//Age Aging. 1992.N21.P. 139-141.

58. Basha B. Rao D.S., Han Z.H. Parffit A.M. Osteomalacia due to vitamin D depletion: a neglected consequence of intestinal malabsorption. Am J Med 2000; 108: 296-300

59. Bataille R., Delmas P.D. Sany J., Serum bone gla-protein in multiple myeloma. Cancer 1987; 59: 329-334

60. Behre H.V., Kliesch S., Leifke E. et al. Long-term effect of testosteron therapy on bone mineral density in hypogonadal men // J. Clin. Endocrinol.Metab. 1997. V.82, N8. P. 2386-2390.

61. Bikle D.D. et al. Bone disease in alcohol abuse. Annals of Internal Medicine 103, N1 (July 1985): 42-48.

62. Black D.M. ct al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fructure in women with existing vertebral fructures. FIT Research Group. Lancet, 1996. V.348. 1535-1541

63. Black DM. Thompson DE et al Fracture risk reduced with alendronate in women with osteoporosis. J Clin Endocrin Metad 2000; 85: 4118-24

64. Brown J.P., Delmas P.D., Malaval L. et al Serum bone gla-protein: a specific marker for bone formation in postmenopausal osteoporosis. Lancet. 1984i: 10911093.

65. Brown J.P Josse R.G. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada// CMAJ.-2002/- Vol. 167. №10, p. S1-S34

66. Bullamore JR, Gallagher JC, Williams A. Effect of age on calcium absorptions. Lancet 1970; 535-537

67. Caraceni MP, Molteni N, Bardella MT et al. Bone and mineral metabolism in adult celiac disease. Am J Gastroenterol 1988; 83: 274-277

68. Cheema C, Grant BF,Marcus R., Effects of estrogen on circulating "free@" and total 1,25-dihydroxyvitamin D and on the parathyroid vitamin D axis in postmenopausal women ./J Clin Invest 1989:83:537-542.

69. Cinfield R, Rosner W, Skinner J. Diphosphonate therapy of Pagets disease on bone. J. Clin Endocrinol Metad 1977; 44:96-106

70. Civitelli R., Connelli S. et al. Bone turnover in postmenopausal osteoporosis. Effect of calcitonin treatment. J Clin Invest 1988; 82: 1268-1274

71. Cooper C. Epidemiology and public health impact ofosteoporosis. In: Reid DM, ad. Bailieres Clinical Rheumatology Osteoporosis. London, Bailliere Tindall. 1993. N7. P. 459-472. 60

72. Cohen M.C., Cohen S. Cytokine function // Amer. J. Clin. Pathol. 1996. Vol. 105. P. 589-598.

73. Dawson Hughes B: Harris SS; Dallal GE. Plasma calcidiol. season, and semm parathyroid hormone concentrations in healthy elderly men and women. Am J Clin Nulr. 1997 Jan, 65:1,67-71.

74. Dambecher, М.А./ Alfacalcidoli/ ed/ Veenman Drukkers.-1998.

75. Delmas P.D. Biochemical markers of bone turnover for the clinical assessment of metabolic disease. Endocr Metab Clin North Am 1990a; 19: 11-18

76. Domingues-Munoz J.E. Clinical Pancreatology for practicing gastroenterologistsand sugeons. Ed. J.E. Domingues-Munoz.// A Blackwell Publishing Company.-2005.-p.535

77. Eastell, R. Vitamin D and osteoporosis.- San DiegoA Academic Press, 1997

78. Engleman V.W., Nickols G.A., Ross F.P. et al. A peptidomimetic antagonists of the aP3 integrin inhibits bone resorptions in vitro and prevents osteoporosis in vivo// J. Clin. Invest.- 1997.- Vol. 99, N 9- P. 2284- 2292

79. Etmad, B. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments /В. Etmad, D.C. Whitcomb //Gastroenter. -2001. Vol. 120, N 3. -P. 682J707.

80. Ettinger B, Genant HK, Cann CE. Postmenopausal bone loss is prevented by treatment with low- dosage estrogen with calcium. Ann Intern Med 1987; 106: 40-45

81. Gallagher JC, Riggs BL/ Effect of estrogen on calcium absorption and serum vitamin D metabolites in postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1990:51: 1359-1364

82. Gideon A. Introduction to bone biology. Bone. 1992. N13. P. 53-56

83. Guy, O. Protein content of precipitates present in pancreatic juice of alcoholic subjects and patients with chronic calcifying pancreatitis/O. Guy, G. Robles Diaz, Z. Adrich //Gastroenter. 1983. - Vol. 18, N 5. - P. 530537.

84. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease. Graphic Enterprise/.

85. Francis R.M. Pathogenesis and Management of Osteoporosis in Men, Report on 15"' joint meeting of the BES, Satellite symposium on. testosterone replacement therapy, 25 march 1996.

86. Fravus M.J. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Philadelphia, 1996,p.477

87. Gallo-Torres H.E. Obligatory Role of Bile for the Intestinal Absorption of Vitamin Д/Lipids 1970;5:379

88. Gonzales D, Mazure R, Mautalen C, et al: Body composition and bone mineral density in untreated patients with celiac disease. Bone 1995; 16: 231-234

89. Greenspan SL, Myers ER, Resnick NM et.al. Fall severity and bone mineral density as risk factors for hip fracture in ambulatory elderly. JAMA 1994;271;128-133

90. Heaney R.P. Recker RR, Saville PD. Menopausal changes in calcium balance performance. J Lab Clin Med 1978;92:953-963

91. Holik M.F. McCollum Award Lecture 1994. Vitamin D-New horizons for the 21th centure// Am.J. Clin. Nutr., 1994; 60: 619-30

92. Holik M.F. Vitamin D new horizons for the 21st century// Am. J. Clin. Nutr. 1994. Vol. 60. P. 619-630

93. Kelepouris N; Harper KD; Gannon F; el al- Sever osteoporosis in men, Ann Inter Med, 1995 Sep. 123:6, 452-60

94. Keeting P.E., Rifas L., Harris S.A. et al. Evidence for interleukin-1 production by cultured normal human osteoblast-like cells. J Bone Miner Res 1991;6;827833

95. Keller J., Layer P. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease. Gut 2005; 28

96. Kloppel, G. Progression from acute to chronic pancreatitis. A pathologist's view /G. Kloppel //Surg. Clin. North Am. 1999. - Vol. 79,N 4. - P. 801814

97. Konig A., Muhlbauer RC Tumor necrosis factor and IL-1 stimulate bone resorption as measured by urinary H-tetracycline excretion from prelabelled mice. J Bone Miner Res 1988; 3:621-627

98. Kong Y.Y.,Feige U., Sarosi I. et al. Activated T cells regulate bone loss and joint destructions in arthritis through osteoprotegerin ligand. Nature 1999; 402; 304-309.

99. Long RG, Meinhard E, Skinner RK et al. Clinical, biochemical, and histological studies of osteomalacia, osteoporosis and parathyroid function in chronic liver disease. Gut 1978;19:85-90

100. MacMahon M.T. Comparison of the Absorption of a Polar Lipid, Oleic Acid, With a Non-Polar Lipid, Alpha-Tocopherol, Mixed Micellular Solution/European J Clinical Investigation 1970; 1:161

101. Martin T.J., Ng K.W., Suda T. Bone cell physiology. Endocrinol Metab Clin North Am 1989; 18; 833-858

102. May H, Reader R, Murphy S et al. Self reported tooth loss and bone mineral density in older men and women, - Age Ageing, 1995 may, 24:3, 217-21

103. Meys E.,Fontanges E., Fourcade N. et al. Bone loss after orthotopic liver transplantation. Am J Med 1994; 97: 445-450.

104. Middleton H.M. Uptake of riboflavin by rat intestinal mucosa in vitro/J Nutr 1990;120(6):588-93

105. Naves Diaz M, Oneill TW, Sitman AJ. The influence of alcohol consumption on the risk of vertebral deformity. Osteoporosis Int., 1997, 7:1, 65-71

106. National Osteoporosis Foundation. Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington DC: National Osteoporosis Foundation, 2003.

107. Nguyen TV; Sambrook PN; Eisman JA. Sources of variability in bone mineral density measurements: implications for study design and analysis of bone loss. J Bone Miner Res, 1997 Jan, 12:1, 124-35

108. Nguyen T.V. et al. Risk factors for osteoporolic fractures in elderly men. -Am. J. Epidemiology 144, N.3 (August 1996): 255-63

109. Nguyen TV, Kelly PJ, Sambrook PN et al. Lifestyle factors and bone density in the elderly: implications for osteoporosis prevention. -J Bone Miner Res. 1994 Sep. 9:9, 13399-46

110. Nishii, Y. The development of vitamin D3 analogues for the treatment of osteoporosis/ Osteoporosis Int. 1993. Vol. 3. P.S190-S193

111. Nordin ВЕС, Need AG, Morris HA. Evidence for a renal calcium leak in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1991: 72:401-407.

112. Okamura W. Chemistry and desing: structural biology of vitamin D action/ San Diego: Acsdemia Press, 1997. P. 939-972

113. Orwoll E. Osieoporosis in men. Osteoporosis Report. -Summer 1999 - V. 15, N2

114. Orwoll ES, Oviatt SK, Deftos LJ. The rate of bone mineral loss in normal men and the effects of calcium and cholecalciferol supplementation. Ann Intern Med 1990; 112: 29-34

115. Parfitt A.M. Rao D.S.Stanciu J et al Irreversible bone loss in osteomalacia: comparision of radial photon absorptiometry with iliae bone histomorphometry during treatment. J Clin Invest. 1985; 76: 2403-2412.

116. Rapuri PB, Gallagher JC, Balhom KE, Ryschon KL. Smoking and bone metabolism in elderly women.// Bone 2000 Sep; 27(3): 429-36

117. Raisz L.G. Local and systemic factors in the pathogenesis of osteoporosis. N Eng J Me 1988; 318; 818-828.

118. Russell RM Changes in gastrointestinal function attributed to aging. Am J Clin Nutr 1992;55: 1203S-1207S

119. Ravaglia G., Fori P., Pratelli L., Maioli F., Scali C.R., Bonini A.M., Tedioli S., Marasti N. The Assotiation of Agein with Calcium Active Hormone Status in Men. Age Aging. 1994. N23. P. 127-131

120. Resch H, Gollob E, Kudlacek S, Pietschmann P. Osteoporosis in the man.// Wien Med Wochenschr 2001; 151 (18-20): 457-63

121. Rickard D, Russell G, Go wen M. Oestradiol inhibilits the release of tumor necrosis factor but not interleukin-6 from adult human osteoblasts in vitro. Osteoporosis Int 1992; 2; 94-102.

122. Prockop O.J., Kivirikko KI et al. The biosynthesis of collagen and its disorders. N Engl J Med 1979; 301: 13-23.

123. Scheven В., Maaike J. et al. Effects of methotrexate on human osteoblasts in vitro; modulation by 1,25- dihydroxyvitamin D3// J Bone Miner. Res.- 1995.- Vol. 10, №6. P 874-880

124. Scheidt-Nave C., Bismar H., et al. Serum IL-6 is a major predictor of bone loss in women specific to the first decade past menopause. J Clin Endocrinol Metad 2001 ;86; 2032-2042

125. Seemen E, Advance in the study of osteoporosis in men. -Osteoporosis, editors S.E. Papapoulos, Elsevier Science B.V., 1996. P, 341-358.

126. Seemen E. Osteoporosis in men. Baillieres Clin. Rheumatot. 11, N.3 (August 1997): 613-29.

127. Snek F.W., Benyon R.C.,Wallker F.M. Expression of Transforming growth factor- bl by pancreatic stellate cells and its implications for matrix secretion and turnover in chronic pancreatitis// American Journal of Pathology-2002-№160.-p. 1787-1798

128. Svendsen O.L., Hassager C., Skodt V. Impact of soft tissue on in vitro accuracy of bone mineral measurements in the spine, hip and forearm: a human cavader study. J Bone Miner Res 1995; 10: 868-873

129. Thomas K.K., Lloyd- Jones M.D., Thadhani R.I. Hypovitaminosis D in medical in patients.//N. Engl.J. Med/ 1988; 338:777-783

130. Yasuda H, Takada T, Toyota N, Limited pancreatectomy: significance of postoperative maintenance of pancreatic exocrine function. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2000; 7: 466-72