Диагностика и лечение деминерализации костной ткани как осложнения хронических воспалительных заболеваний кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Ершкова, Александра Борисовна

• Ершкова, Александра Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ершкова, Александра Борисовна

Страница

Принятые сокращения

Введение

Глава 1 Обзор литературы Этиопатогенез, диагностика и лечение остеопороза при воспалительных заболеваниях кишечника

1.1 Метаболизм костной ткани и патогенез остеопороза

1.2 Методы изучения остеопороза

1.3 Распространенность остеопороза и частота остеопоретических переломов костей при ВЗК

1.4 Лечение остеопороза

1.5 Лечение остеопороза при воспалительных заболеваниях кишечника

Глава 2 Клиническая характеристика больных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных включенных в исследование

2.2 Методы исследования

Глава 3 Роль клинических факторов в снижении минеральной плотности костной ткани у больных воспалительными заболеваниями кишечника

Глава 4 Состояние фосфорно-кальциевого обмена, метаболизм витамина Дз и минеральная плотность костной ткани у больных воспалительными заболеваниями кишечника

4.1 Показатели фосфорно-кальциевого обмена, метаболиты витамина Дз у больных с воспалительными заболеваниями кишечника

4.2 Клиническое течение неспецифического язвенного колита и болезни Крона и состояние фосфорно-кальциевого обмена и уровень метаболитов Дз

4.3 Влияние фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма витамина Дз на минеральную плотность костной ткани у больных воспалительными заболеваниями кишечника

Глава 5 Минеральная плотность костной ткани и уровень цитокинов у больных воспалительными заболеваниями кишечника

Глава 6 Профилактика и лечение остеопении у больных воспалительными заболеваниями кишечника.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечение деминерализации костной ткани как осложнения хронических воспалительных заболеваний кишечника»

Актуальность темы

Воспалительные заболевания кишечника значительно ухудшают качество жизни больных. Развивающиеся при ВЗК осложнения: кровотечения, перфорации, токсическая дилятация, анемия, опухоли приводят к инвалидизации и смерти больных. Одним из широко обсуждаемых в настоящее осложнений ВЗК является деминерализация костной ткани. Как показывают крупные эпидемиологические исследования, выраженная деминерализация кости, несущая в себе угрозу остеопоретических переломов, имеет место у 6-12% больных язвенным колитом и болезнью Крона [Robinson et al., 1998; Schulte et al., 1998; Schoon et al., 2000]. Однако остеопения встречается намного чаще и обнаруживается почти в половине наблюдений [Bjarnason et al., 1997; Pollak et al., 1998]. Остеопения и остеопороз как самостоятельное заболевание снижают качество жизни, а при сочетании с другими заболеваниями может привести к инвалидизации больного. Это заставляет клиницистов вести активную разработку методов скрининга остеопороза у больных ВЗК, а также методов его профилактики и лечения.

Деминерализация кости и остеопороз у больных ВЗК впервые был описан 25 лет назад [Genant et al., 1976]. Выраженную деминерализацию костной ткани обнаруживали с частотой 18-42% [Pigot et al., 1992; Roux et al., 1995; Bernstein et al., 1995; Bjarnason et al., 1997; Pollak et al., 1998]. Осложнения остеопороза переломы позвоночника описаны у 7% больных ВЗК [Abitbol et al., 1995], прочие переломы - 24-27% [Jahnsen et al., 1997; Schoon et al., 2000]. Факторы, способствующие остеопорозу y больных ВЗК, такие же как и в общей популяции: хроническое воспаление, малоподвижный образ жизни, сниженная масса тела, гипогонадизм, недостаток кальция и витамина Д, курение, применение кортикостероидов. Ряд авторов связывают риск развития остеопороза с особенностью клинического течения болезни, но результаты опубликованные другими авторами не подтверждают эти данные. По данным Silvennoinen et al.,

1995; Silvennoinen et al., 1996; Staun et al., 1997; Dinca et al., 1999 не имели значения нозологическая принадлежность и длительность заболевания. Также по данным отдельных исследований не отмечалось повышение риска остеопороза в зависимости от активности [Ghosh et al., 1994; Ardizzone et al., 2000]; локализации [Silvennoinen et al., 1995;Jalmsen et al., 1997]; предшествующего хирургического лечения, и протяженность резекции [Pigot et al., 1992; Jahnsen et al., 1997; Andreassen et al., 1999; Ardizzone et al., 2000].

Противоречиво оценивается роль глюкокортикоидов. В 5 работах общая доза глюкокортикоидов коррелировала с МПКТ [Compston et al., 1987; Abitbol et al., 1995; Silvennoinen et al., 1995; Schulte et al., 1998; Fries et al., 1998], но в 2-х эта взаимосвязь отсутствовала [Bjarnason et al., 1997; Staun et al., 1997]. Результаты проведенных исследований не дают однозначного ответа у какой категории риск остеопороза высок, и чем обусловлен этот риск.

Высокий процент инвалидизации больных при развитии осложнений остеопроза диктует необходимость его профилактики. Это требует разработки подходов к целевой профилактике остепороза у больных ВЗК с высоким риском его развития, что и стало целью данной работы.

Цель работы:

Разработка мер профилактики остеопороза у больных воспалительными заболеваниями кишечника с учетом факторов риска.

Задачи работы:

1. Выявить частоту остеопении у больных воспалительными заболеваниями кишечника и ее взаимосвязь и клиническими проявлениями заболевания.

2. Определить роль нарушений фосфорно-кальциевого обмена в возникновении и прогрессировании остеопении.

3. Установить характер изменений метаболизма витамина Дз у больных воспалительными заболеваниями кишечника и его влияние на минеральную плотность костной ткани.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа и развитием остеопении у больных ВЗК

5. Оценить эффективность профилактики и лечения остеопороза альфакальцидолом у больных с воспалительными заболеваниями кишечника.

6. Создать алгоритм диагностики, профилактики и терапии остеопении у больных воспалительными заболеваниями кишечника.

Научная новизна:

Впервые в РФ проведено исследование уровня МПКТ у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Установлена распространенность остеопении у данной категории больных. Выделены клинические особенности течения заболевания, являющиеся фактором риска остеопороза.

Доказана взаимосвязь потерь минеральной плотности костной ткани с фосфорно-кальциевым обменом.

Впервые изучен метаболизм витамина Дз у больных ВЗК, доказана взаимосвязь МПКТ и уровня активного метаболита витамина Дз -кальцитриола.

Установлена роль повышенной активности ФНОа в снижении минеральной плотности костной ткани.

Установлена эффективность препаратов альфакальцидола у больных ВЗК с остеопенией.

Практическая значимость:

Выявлены факторы риска остеопороза у больных ВЗК, что позволяет своевременно начать профилактику остеопороза и сохранить качество жизни больных.

Установлены границы эффективности альфакальцидола, что позволяет правильно спланировать стратегию профилактики и лечения остеопороза.

Выявлена зависимость между положительным эффектом базисного лечения и эффективностью терапии остеопороза.

Разработан алгоритм по профилактике лечению остеопороза у больных воспалительным заболеваниям кишечника.

Апробация работы

Результаты данного исследования опубликованы в 5 печатных работах и доложены на IV-V съезде научного общества гастроэнетерологов, на X и XI конгрессе «Человек и лекарство», на конференции «Пожилой больной. Качество жизни» в 2004 и 2005гг. Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии. Основные положения выносимые на защиту

Возникающие у больных ВЗК нарушения фосфорно-кальциевого обмена приводят к активации процессов поддержания гомеостатического уровня кальция за счет его извлечения из костной ткани, что обуславливает развитие остеопении. Механизмы компенсации потерь кальция через активацию метаболизма витамина Дз у больных ВЗК не эффективны.

У ряда больных ВЗК формирование остеопении происходит под влиянием повышенной активности провоспалительных цитокинов.

Особенности клинического течения ВЗК обуславливают различные патогенетические механизмы развития остеопроза.

Применение глюкокортикостероидов у больных с высокой воспалительной активностью болезни, через подавление активности цитокинов может влиять положительно на МПКТ.

Эффективность альфакальцидола в профилактике остеопороза у больных ВЗК зависит от эффективности лечения основного заболевания.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Ершкова, Александра Борисовна

ВЫВОДЫ:

1. Снижение минеральной плотности костной ткани выявлено у 75% больных воспалительными заболеваниями кишечника, при этом у 12,5% оно достигает степени остеопороза.

2. Факторами высокогориска остеопороза, ранжированными в порядке убывания значений коэффициента ОР, являются: повышенный уровень ФНОа в сыворотке крови, толстокишечная локализация болезни Крона, возраст старше 55 лет у женщин, тяжесть атаки, внекишечные проявления, непрерывный характер воспаления и продолжительность заболевания более 10 лет.

3. Средняя степень риска остеопороза отмечается у больных с распространенным поражением толстой кишки, низким индексом массы тела у мужчин и длительностью болезни от 4-10 лет.

4. У больных воспалительными заболеваниями толстой кишки обнаруживается высокая корреллиционная зависимость между минеральной плотностью костной ткани и содержанием 1,25(ОН)Дз.

5. Лечение альфакальцидолом приводит к увеличению минеральной плотности костной ткани в позвоночнике у 75% больных воспалительными заболеваниями кишечника с остеопенией и у 50%- в шейке бедра.

6. Отсутствие положительного эффекта на минеральную плотность костной ткани при приема альфакальцидола больными воспалительными заболеваниями кишечника с остеопенией обусловлено неэффективностью базисной терапии основного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При обследовании больных воспалительными заболеваниями кишечника необходимо выявлять и учитывать при планировании лечения факторы риска остеопороза.

2. Всем больным воспалительными заболеваниями кишечника необходимо проводить рентгеновскую двуэнергетическую денситометрию. Больным без факторов риска один раз в течении 2-х лет. Больным со средним и высоким фактором риска при отсутствии профилактических мероприятий 1 раз в год.

3. У больных с высоким и средним риском остеопороза необходимо начинать медикаментозную профилактику его развития при нормальных значениях МПКТ.

4. Для профилактики и лечения остеопороза у больных с воспалительными заболеваниями кишечника возможно применение альфакальцидола в дозах 0,5-1,0 мкг для профилактики, и 1,0-2,0 мкг для лечения.

5. При отсутствии эффективности лечения препаратами альфакальцидола, и при неэффективности лечения основного заболевания к лечению необходимо добавлять другие препараты повышающие МПКТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ершкова, Александра Борисовна, 2006 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. Перевод с немецкого А.А. Шептулина. М., издательский дом «Геотар-мед», 2001, 527 с,

2. Белосельский Н.Н. Рентгеновская морфометрия позвоночника в диагностике остеопороза. Остеопороз и остеопатии, 2000, №1, 23 с.

3. Беневольская Л.И. Общие принципы профилактики и лечения остеопороза Consilium medicum, 2000, №6, 240-244 с.

4. Беневольская Л.И. Биофосфонаты в лечении и профилактики остеопороза Клиническая фармокология и терапия, 1996, №1, 66-70 с.

5. Беневольская Л.И., Филогенова С.А. Генетика остеопороза: изучение некоторых генов в возникновении и развитии остеопороза. Остеопороз и остеопатии, 1999, №4, 26 с.

6. Власова И.С., Рубченко Т.И. Изучение миниральной плотности трабикулярного вещества позвонков методом количественной компьютерной томографии у женщин с хирургической менопаузой. Остеопороз и остеопатии, 1999, №4, 16 с.

7. Дзеромова Л.К., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. и др. Профилактика остеопороза солями кальция в сочетании с витамином Д у женщин в постменопаузе Тез. Доклад 111 Российский симпозиум по остеопорозу. СПб, 2000, 126 с.

8. Древал А.В., Марченова Л.А., Тишинина Р.С., Мильченко Б.И., Оноприенко Г.А., Шумский И.В. Эффекты низких доз альфакальцидола при постменопаузальном остеопорозе. Остеопороз и остеопатии, 1999, №4, 19 с.

9. Ермакова И.П. Патофизиология обмена кальция и отсеопатий в трансплантологии. Остеопороз и остеопатии, 2002, №1,3 с.

10. Ю.Ермакова И.П. Взаимодействие гормонов в поддержании постоянства кальция, фосфора неоргонического и магния в крови. Остеопороз и остеопатии, 2000, №2-3, 48 с.

11. П.Ермакова И.П. Лабораторная диагностика обмена миниральных веществ. Остеопороз и остеопатии, 2000, №2, 41-48 с.

12. Ершова О.Б. Результаты перспективного изучения исходов переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста. Остеопороз и остеопатиия, 2000, №1, 9 с.

13. Колондаев А.Ф., Родионов С.С., Макаров М.А. Оценка влияния фармпрепаратов на массу костной ткани поясничных позвонков у больных остеопорозом. Тез. Доклад 111 Российский симпозиум по остеопорозу. СПб., 2000, 141 с.

14. Котова С.М., Алесов В.З. и соавт. Остеохин в лечении остеопатии, вызванной глюкокортикоидами. Венг. Фармакотерапия, 1992, №3, 73-76 с.

15. Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б. Остеопороз. Методич. РуководствоМ., 1997, 68 с.

16. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Остеартроз и остеопороз в пожилом возрасте, их сочетание и взаимовлияние на клинические проявления и прогрессирование. Клиническая геронтология, 2004, №7, 55-59 с.

17. Лесняк О.М., Кузьмина Л.И. Социально-экономические аспекты профилактики и лечения остеопороза. Остеопороз и остеопатии, 2000, №1, 35 с.

18. Макарова С.А., Аметов A.C. Результаты лечения альфакальцидолом остеопороза в постменопаузе. Остеопороз и остепатии, 1998, №3, 32 с.

19. Макарова Е.И. Классификация остеопороза. Остепороз и остеопатии, 1998, №1, 8-12 с.

20. Макарова Е.И., Родионова С.С., Рожинская Л.Я., Шварц Г.Я. Альфакальцидол ( альфа-ДЗ) в профилактике и лечении остеопороза. Под редакцией Лазебника Л.Б. Методические рекомендации. М, 1998, 34 с.

21. Марова Е.И. Препараты витамина Д в лечении и профилактике остеопороза. Тез. Доклад 111 Российский симпозиум по остеопорозу. СПб., 2000, 56-57 с.

22. Михайлова Е.Е., Беневольская Л.И., Аникин С.Г. и др. Частота переломов проксимального отдела бедра и дистального отдела предплечья среди городского населения России. Остеопороз и остеопатии, 1999, №3, 2-6 с.

23. Муравьев Ю.И., Дыдыкина И.С. Терапевтическая эффективность миокальцика у больных ревматоидным артритом, получающие глюкокортикоиды. Клиническая ревматология, 1996, №5, 42-44 с.

24. Мылов Н.М Рентгенологическая диагностика остеопороза. Остеопороз и остеопатии, 1998, №3, 7 с.

25. Насонов Е. Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М. Стин, 1997.

26. Насонов Е.Л, Гукасян Д.А. Применение альфакальцидола (альфаДЗ-тева) для профилактики и лечения остеопороза ( обзор литературы) Тер. Архив, 2000, №11, 71-73 с.

27. Насонов Е.Л. Остеопороз: стандарты диагностики и лечения. Consilium medicum, 2001, №9, 416-420 с.

28. Насонов Е.Л., Гукасян Д.А., Насонова М.Б. Иммунопатология ревматоидного артрита и остеопороза: новые данные. Остеопороз и остеопатии, 2000, №2, 4 с.

29. Насонов E.JI. Дефицит кальция и витамина Д: новые факты и гипотезы. Остеопороз и остеопатии, 1998, №3, 42 с.

30. Никитинская O.A., Лебедева Т.Н., Беневольская Л.И. Результаты исследования маркеров костного метаболизма у больных с первичным остеопорозом. Отсеопороз и остеопатии, 1998, №3, 21 с.

31. Равел П.А. Патология кости. \ Пер. с англ. М.Медицина, 1993, 368 с

32. Рекина И.В., Родионова С.С., Колондаев А.Ф. Использование альфакальцидола для профилактики остеопороза у реципиентов алотрансплантации почки. Остеопороз и остеопатии, 1998,№3, 36 с.

33. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. М., Кон-Пресс, 1996, 208 с.

34. Рожинская Л.Я., Родионова С.С. Роль активных метаболитов витамина Д в патогенезе и лечение метаболических остеопатий. М., 1997,38 с.

35. Рожинская Л.Я. Основные принципы и перспективы профилактики и лечения остеопороза. Остеопороз и остеопатии, 1998, №1, 36-38 с.

36. Сазонова Н.И., Рожинская Л.Я., Маров Е.И., Владимирова В.П., Мищенко Б.П., Князева А.П. Особенности развития остеопении при недостаточности гипоталамо-гипофизарной системы. Остеопороз и остеопатии, 1998, №3, 24 с.

37. Скрипникова И.А., Насонов Е.Л., Насонова В.А. Остеопороз, индуцированный глюкокортикоидами. Клин. Фармакология и терапия, 1996, №1, 56-61 с.

38. Скрипникова И.А., Лекарский Е.А., Рубченко Т.И., Писаревская М.А., Краснопольский В.И., Банулин A.B., Мурашко Л.М. Минеральная плотность костной ткани у женщин с хирургической менопаузой. Остеопороз и остеопатии, 1998, №3, 17 с.

39. Удовиченко В.И. Эффективность и безопасность фтор- и кальций-содержащего препарата тридин при лечении остеопороза. Materia medica, 1996, №3, 85-90 с.

40. Чечурин P.E., Аметов A.C., Рубин М.П. Сравнительная оценка рентгеновской денситометрии осевого скелета ультразвуковой денситометрии пяточной кости. Остеопороз и остеопатии, 1999, №4, 7 с.

41. Шварц Г.Я. Витамин Д, Д-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия. Остеопороз и остеопатии, 1998, №3, 2 с.

42. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. М.: Медицинское информационное агенство, 2002, 368 с.

43. Abitbol V., Roux С., Chaussade S. et al. Metabolic bone assessment in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995; 108: 417-422.

44. Abitbol V., Roux C., Guillemant S. et al. Bone assessment in patients with ileal pouch-anal anastomosis for inflammatory bowel disease. Br J Surg 1997; 84:1551-1554.

45. Adachi J.D. Corticosteroid-induced osteoporosis. Am J Med Sei 1997; 313:41-49.

46. Adachi J.D., Bensen W.G., Bell M.J. et al. Salmon calcitonin nasal spray in the prevention of corticosteroid-induced osteoporosis. Br J Rheumatol 1997;36:255-259.

47. Adams J.S., Song C.F., Kantorovich V. Rapid recovery of bone mass in hypercalciuric, osteoporotic men treated with hydrochlorothiazide. Ann Intern Med 1999; 130: 658-660.

48. Andreassen H., Hylander E., Rix M. Gender, age, and body weight are the major predictive factors for bone mineral density in Crohn's disease: a case-control cross-sectional study of 113 patients. Am J Gastroenterol 1999; 94: 824-828.

49. Ardizzone S., Bollani S., Bettica P. et al. Altered bone metabolism in inflammatory bowel disease: there is a difference between Crohn's disease and ulcerative colitis. J Intern Med 2000; 247: 63-70.

50. Arnaud S.B. 25-hydroxyvitamin D3 treatment of bone disease in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1982; 83; 137-140.

51. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1994; 843: 1-129.

52. Aubin J.E., Bonnelye E. Osteoprotegerin and its ligand: a new paradigm for regulation of osteoclastogenesis and bone resorption. Osteoporosis Int 2000; 11:905-913.

53. Basha B., Rao D.S., Han Z.H., Parfitt A.M. Osteomalacia due to vitamin D depletion: a neglected consequence of intestinal malabsorption. Am J Med 2000; 108: 296-300.

54. Bauer D.C., Sklarin P.M., Stone K.L. et al. Biochemical markers of bone turnover and prediction of hip bone loss in older women: the study of osteoporotic fractures. J Bone Miner Res 1999; 14: 1404-1410.

55. Bernstein C.N., Bianchard J.F., Leslie W. et al. The incidence of fracture among patients with inflammatory bowel disease: a population-based cohort study. Ann Intern Med 2000; 133: 795-799.

56. Bernstein C.N., Seeger L.L., Sayre J.W. et al. Decreased bone density in inflammatory bowel disease is related to corticosteroid use and not disease diagnosis. J Bone Miner Res 1995; 10: 250-256.

57. Bischoff S.C., Herrmann A., Goke M. et al. Altered bone metabolism in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1157-1163.

58. Bjarnason I., Macpherson A., Mackintosh C. et al. Reduced bone density in patients with inflammatory bowel disease. Gut 1997; 40: 228-233.

59. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B. et al. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996; 348: 1535-1541.

60. Capuy M.C., Arlot M.E., Duboeuf F. et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med 1992; 327: 1637-1642.

61. Chesnut C.H.III, Bell N.H., Clark G.S. et al. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: urinary N-telopeptide of type 1 collagen monitors therapeutic effect and predicts response of bone mineral density. Am J Med 1997; 102: 29-37.

62. Choy E.N., Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-916.

63. Clements D., Compston J.E., Evans W.D., Rhodes J. Hormone replacement therapy prevents bone loss in patients with inflammatory bowel disease. Gut 1993; 34: 1543-1546.

64. Clements D., Motley R.J., Evans W.D. et al. Longitudinal study of cortical bone loss in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1992; 27: 1055-1060.

65. Compston J.E., Ayers A.B., Norton L.W. et al. Osteomalacia after small-intestinal resection. Lancet 1978; 1: 9-12.

66. Compston J.E., Judd D., Crawley E.O. et al. Osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease. Gut 1987; 28: 410-415.

67. Courtney A.C., Wachtel E.F., Myers E.R., Hayes W.C. Age-related reductions in the strength of the femur tested in a fall-loading configuration. J Bone Joint Surg Am 1995; 77: 387-395.

68. Croucher P.I., Vedi S., Motley R.J. et al. Reduced bone formation in patients with osteoporosis associated with inflammatory bowel disease. Osteoporos Int 1993; 3: 236-241.

69. Cummings S.R., Eckert S., Krueger K.A. et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. JAMA 1999; 281: 2189-2197.

70. Cummings S.R., Nevitt M.C., Browner W.S. et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995; 332: 767-773.

71. Dawson-Hughes B., Harris S.S., Krall E.A., Dallal G.E. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997; 337: 670-676.

72. Delaney M., LeBoff M.S. Metabolic bone disease. In: Ruddy S., Harris E.D.Jr., Sledge C.B., eds. Textbook of rheumatology, 6 th ed. Philadelphia: Saunders, 1999: 1635-1652.

73. Delaney M., Shaw J., Hurwitz S., LeBoff M.S. Effect of one weekly risedronate on bone density in postmenopausal osteoporosis. Am Soc Bone Miner Density 2001; SA360.

74. Delmas P.D., Bjarnason N.H., Mitlak B.H. et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 337: 16411647.

75. Dinca M., Fries W., Luisetto G. et al. Evolution of osteopenia in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1999; 94:1292-1297.

76. Dresner-Pollak R., Karmeli F., Eliakim R. et al. Increased urinary N-telopeptide cross-linked type 1 collagen predicts bone loss in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 699-704.

77. Dykman T.R., Haralson K.M., Gluck O.S. et al. Effect of oral 1,25-dihydroxyvitamin D and calcium on glucocorticoid-induced osteopenia in patients with rheumatic diseases. Arthritis Rheum 1984; 27:1336-1343.

78. Eriksen E.F., Colvard D.S., Berg N.J. et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells. Science 1988; 241: 84-86.

79. Eriksen E.F., Steiniche T., Mosekilde L., Meisen F. Histomorphometric analysis of bone in metabolic bone disease. Endocrinol Metab Clin North Am 1989; 18: 919-954.

80. Fries W., Dinca M., Luisetto G. et al. Calcaneal ultrasound bone densitometry in inflammatory bowel disease: a comparison with double X-ray densitometry of the lumbar spine. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2339-2344.

81. Fuleihan G.E., Testa M.A., Angell J.E. et al. Reproducibility of DXA absorptiometry: a model for bone loss estimates. J Bone Miner Res 1995; 10: 1004-1014.

82. Gallagher J.C., Goldgar D. Treatment of postmenopausal osteoporosis with high doses of synthetic calcitriol: a randomized controlled study. Ann Intern Med 1990; 113: 649-655.

83. Garnero P., Sornay-Rendu E., Chapuy M.C., Delmas P.D. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J Bone Miner Res 1996; 11: 337-349.

84. Genant H.K., Mall J.C., Wagonfeld J.B. et al. Skeletal demineralization and growth retardation in inflammatory bowel disease. Invest Radiol 1976; 11: 541-549.

85. Ghosh S., Cowen S., Hannan W.J., Ferguson A. Low bone mineral density in Crohn's disease, but not in ulcerative colitis, at diagnosis. Gastroenterology 1994; 107: 1031-1039.

86. Greenspan S.L., Rosen H.N., Parker R.A. Early changes in serum N-telopeptide and C-telopeptide cross-linked collagen type 1 predict long-term response to alendronate therapy in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3537-3540.

87. Greenstein A.J., Janowitz H.D., Sachr D.B. The extra-intestinal complications of Crohn's disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients. Medicine (Baltimore) 1976; 55: 401-412.

88. Guaydier-Souquieres G., Kotzki P.O., Sabatier J.P. et al. In corticosteroid-treated respiratory diseases, monofluorophosphate increases lumbar bone density: a double-masked randomized study. Osteoporos Int 1996; 6: 171177.

89. Haddad J.G.Jr., Hahn T.J. Natural and synthetic sources of circulating 25-hydroxyvitamin D in man. Nature 1973; 244: 515-516.

90. Haderslev K.V., Tjellesen L., Sorensen H.A., Staun M. Alendronate increases lumbar spine bone mineral density in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2000; 119: 639-646.

91. Hahn T.J. Steroid- and drug-induced osteopenia. In: Kleerekoper M., ed. Primer of the metabolic diseases and disorders of mineral metabolism. 2 nd ed. Am Soc Bone Miner Res 1993: 250-255.

92. Hahn T.J., Halstead L.R., Teitelbaum S.L., Hahn B.H. Altered mineral metabolism in glucocorticoid-induced osteopenia: effect of 25-hydroxyvitamin D administration. J Clin Invest 1979; 64: 655-665.

93. Hans D., Dargent-Molina P., Schott A.M. et al. Ultrasonographic heel measurements to predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS prospective study. Lancet 1996; 348: 511-514.

94. Heaney R.P., Abrams S., Dawson-Hughes B. et al. Peak bone mass. Osteoporos Int 2000; 11: 985-1009.

95. Hessov I., Mosekilde L., Meisen F. et al. Osteopenia with normal vitamin D metabolites after small-bowel resection for Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1984; 19: 691-696.

96. Hyams J.S., Wyzga N., Kreutzer D.L. et al. Alterations in bone metabolism in children with inflammatory bowel disease: an in vitro study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 24: 289-295.

97. Jahnsen J., Falch J.A., Aadland E., Mowinckel P. Bone mineral density is reduced in patients with Crohn's disease but not in patients with ulcerative colitis: a population based study. Gut 1997; 40: 313-319.

98. Jahnsen J.5 Falch J.A., Mowinckel P., Aadland E. Ultrasound measurements of calcaneus for estimation of skeletal status in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1999; 34: 790797.

99. Kanis J.A., Melton L.J., Christiansen C. et al. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994; 9: 1137-1141.

100. Kong Y.Y., Boyle W.J., Penninger J.M. Osteoprotegerin ligand: a common link between osteoclastogenesis, lymph node formation and lymphocyte development. Immunol Cell Biol 1999; 77: 188-193.

101. Kong Y. Y., Feige U., Sarosi I. et al. Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand. Nature 1999; 402: 304-309.

102. Kong Y.Y., Penninger J.M. Molecular control of bone remodeling and osteoporosis. Exp Gerontol 2000; 35: 947-956.

103. LeBoff M.S., Kohimeier L., Hurwitz S. et al. Occult vitamin D deficiency in postmenopausal US women with acute hip fracture. JAMA 1999; 281: 1505-1511.

104. Lee S.H., Kim H.J., Yang S.K. et al. Decreased trabecular bone mineral density in newly diagnosed inflammatory bowel disease patients in Korea. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: 512-518.

105. Lin C.L., Moniz C., Chambers T.J., Chow J.W. Colitis causes bone loss in rats through suppression of bone formation. Gastroenterology 1996; 111: 1263-1271.

106. Loftus E.V.Jr., Crowson C.S., Sandbora W.J. et al. Long-term fracture risk in patients with Crohn's disease: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002; 123: 468-475.

107. Looker A.C., Bauer D.C., Chesnut C.H. et al. Clinical use of biochemical markers of bone remodeling: current status and future directions. Osteoporos Int 2000; 11: 467-480.

108. Loudon C.P., Coroll V.5 Butcher J. et al. The effects of physical exercise on patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1999; 94: 697-703.

109. Lukert B.P., Johnson B.E., Robinson R.G. Estrogen and progesterone replacement therapy reduces glucocorticoid-induced bone loss. J Bone Miner Res 1992; 7: 1063-1069.

110. Lukert B.P., Raisz L.G. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management. Ann Intern Med 1990; 112: 352-364.

111. Manolagas S.C., Jilka R.L. Cytokines, hematopoiesis, osteoclastogenesis, and estrogens. Calcif Tissue Int 1992; 50: 199-202.

112. Manolagas S.C., Jilka R.L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling: emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. N Engl J Med 1995; 332: 305-311.

113. Marshall D., Johnell O., Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312: 1254-1259.

114. Martin T.J., Ng K.W., Suda T. Bone cell physiology. Endocrinol Metab Clin North Am 1989; 18: 833-858.

115. McClung M.R., Geusens P., Miller P.D. et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 2001; 344: 333-340.

116. Melton L.J.III, Khosla S., Atkinson E.J. et al. Relationship of bone turnover to bone density and fractures. J Bone Miner Res 1997; 12: 10831091.

117. Meunier P.J., Briancon D., Chavassieu P. Treatment with fluoride: bone histomorphometric findings. In: Christiansen C., Johansen J.S., Rils B.J., eds. Osteoporosis. Viborg, Denmark: Norhaven AG, 1987: 824.

118. Meys E., Fontanges E., Fourcade N. et al. Bone loss after orthotopic liver transplantation. Am J Med 1994; 97: 445-450.

119. Miller P.D., Baran D.T., Bilezikian J.P. et al. Practical clinical application of biochemical markers of bone turnover: consensus of an expert panel. J Clin Densitom 1999; 2: 323-342.

120. Miller P.D., Zapalowski C., Kulak C.A., Bilezikian J.P. Bone densitometry: the best way to detect osteoporosis and to monitor therapy. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1867-1871.

121. Motley R.J., Clements D., Evans W.D. et al. A four-year longitudinal study of bone loss in patients with inflammatory bowel disease. Bone Miner 1993; 23: 95-104.

122. Neer R.M., Arnaud C.D., Zanchetta J.R. et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344: 1434-1441.

123. NIH Consensus conference. Optimal calcium intake. NIH Consensus Development Panel on Optimal Calcium Intake. JAMA 1994; 272: 1942-1948.

124. Pacifîci R. Is there a causal role for IL-1 in postmenopausal bone loss? Calcif Tissue Int 1992; 50: 295-299.

125. Pacifîci R.? Rifas L., McCracken R. et al. Ovarian steroid treatment blocks a postmenopausal increase in blood monocyte interleukin 1 release. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 2398-2402.

126. Parfitt A.M., Drezner M.K., Glorieux F.H. et al. Bone histomorphometry: standartization of nomenclature, symbols, and units. Report of the ASBMR Histomorphometry Nomenclature Committee. J Bone Miner Res 1987; 2: 595-610.

127. Pigot F., Roux C., Chaussade S. et al. Low bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1992; 37: 13961403.

128. Pollak R.D., Karmeli F., Eliakim R. et al. Femoral neck osteopenia in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1483-1490.

129. Preece M.A., Tomlinson S., Ribot C.A. et al. Studies of vitamin D deficiency in man. Q J Med 1975; 44: 575-589.

130. Raisz L.G. Local and systemic factors in the pathogenesis of osteoporosis. N Engl J Med 1988; 318: 818-828.

131. Rannem T., Hylander E., Jarnum S. et al. Calcium absorption and bone mineral content in patients subjected to ileal bypass because of familial hypercholesterolaemia. Scand J Gastroenterol 1990; 25: 897-905.

132. Ray W.A., Griffin M.R., Downey W., Melton L.J.III. Long-term use of thiazide diuretics and risk of hip fracture. Lancet 1989; 1: 687-690.

133. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. American College of Rheumatology ad hoc Committee on Glucocorticoid-induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001; 44: 1496-1503.

134. Reid I.R., King A.R., Alexander C.J., Ibbertson H.K. Prevention of steroid-induced osteoporosis with (3-amino-l-hydroxypropylidene)-l,l-bisphosphonate (APD). Lancet 1988; 1: 143-146.

135. Reid I.R., Wattie D.J., Evans M.C., Stapleton J.P. Testosterone therapy in glucocorticoid-treated men. Arch Intern Med 1996; 156: 11731177.

136. Riclcers H., Deding A., Christiansen C. et al. Corticosteroid-induced osteopenia and vitamin D metabolism: effect of vitamin D2, calcium phosphate and sodium fluoride administration. Clin Endocrinol (Oxf) 1982; 16:409-415.

137. Riggs B.L., Hodgson S.F., O'Fallon W.M. et al. Effect of fluoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 1990; 322: 802-809.

138. Robinson R.J., AI Azzawi F., Iqbal S.J. et al. The relation of hand skin-fold thickness to bone mineral density in patients with Crohn's disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9: 945-949.

139. Robinson R.J., Al Azzawi F., Iqbal S.J. et al. Osteoporosis and determinants of bone density in patients with Crohn's disease. Dig Dis Sei 1998; 43:2500-2506.

140. Robinson R.J., Carr I., Iqbal S.J. et al. Screening for osteoporosis in Crohn's disease: a detailed evaluation of calcaneal uitrasound. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 10: 137-140.

141. Robinson R.J., Iqbal S.J., Abrams K. et al. Increased bone resorption in patients with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 699-705.

142. Robinson R.J., Krzywicki T., Almond L. et al. Effect of a low-impact exercise program on bone mineral density in Crohn's disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 1998; 115: 36-41.

143. Roe E.B., Sanchez S.D., Del Puerto G.A. Treatment of postmenopausal osteoporosis with human parathyroid hormone 1-34 and estrogen. Endocr Soc Meet 1999; S631: 59.

144. Roussow J.E., Anderson G.L., Prencie R.L. et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Healthy Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333.

145. Roux C., Abitbol V., Chaussade S. et al. Bone loss in patients with inflammatory bowel disease: a prospective study. Osteoporos Int 1995; 5: 156-160.

146. Roux C., Adachi J.D., Cooper C. et al. Pooled results from three randomized trials on the prevention of corticosteroid-induced osteoporosis with etiodronate. Bone 1998; 23: W460.

147. Saag K.G., Emkey R., Schnitzer T.J. et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Glucocorticoid-induced osteoporosis intervention study group. N Engl J Med 1998; 339: 292-299.

148. Sambrook P., Birmingham J., Champion D. et al. Postmenopausal bone loss in rheumatoid arthritis: effect of estrogens and androgens. J Rheumatol 1992; 19: 357-361.

149. Sambrook P.N., Eisman J.A., Yeates M.G. et al. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: safety of low-dose corticosteroids. Ann Rheum Dis 1986;45:950-953.

150. Sandbrook P., Birmingham J., Kelly P. et al. Prevention of corticosteroid osteoporosis. A comparison of calcium, calcitriol, and calcitonin. N Engl J Med 1993; 328: 1747-1752.

151. Scheidt-Nave C., Bismar H., Leidig-Bruckner G. et al. Serum interleukin 6 is a major predictor of bone loss in women specific to the first decade past menopause. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 20322042.

152. Schoon E.J., Blok B.M., Geerling B.J. et al. Bone mineral density in patients with recently diagnosed inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000; 119: 1203-1208.

153. Schoon E.J., van Nunen A.B., Wouters R.S.M.E. et al. Osteopenia and osteoporosis in Crohn's disease: prevalence in a Dutch population-based cohort. Scand J Gastroenterol 2000; 35: 43-47.

154. Schulte C., Dignass A.U., Mann K., Goebell H. Reduced bone mineral density and unbalanced bone metabolism in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 1998; 4: 268-275.

155. Schulte C., Dignass A.U., Mann K., Goebell H. Bone loss in patients with inflammatory bowel disease is less than expected: a follow-up study. Scand J Gastroenterol 1999; 34: 696-702.

156. Silvennoinen J.A., Karttunen T.J., Niemela S.E. et al. A controlled study of bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease. Gut 1995; 37: 71-76.

157. Silvennoinen J.A., Lamberg-Allardt C., Karkkainen M. et al. Dietary calcium intake and its relation to bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease. J Intern Med 1996; 240: 285-292.

158. Slovik D.M., Rosenthal D.I., Doppelt S.H. et al. Restoration of spinal bone in osteoporotic men by treatment with human parathyroidhormone (1-34) and 1,25-dihydroxyvitamin D. J Bone Miner Res 1986; 1: 377-381.

159. Smith C.B., Smith D.A. Relations between age, mineral density and mechanical properties of human femoral compacta. Acta Orthop Scand 1976; 47:496-502.

160. Staun M., Tjellesen L., Thale M. et al. Bone mineral content in patients with Crohn's disease: a longitudinal study in patients with bowel resections. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 226-232.

161. Stewart T.L., Raiston S.H. Role of genetic factors in the pathogenesis osteoporosis. J Endocrinol 2000; 166: 235-245.

162. Svendsen O.L., Hassager C., Skodt V., Christiansen C. Impact of soft tissue on in vivo accuracy of bone mineral measurements in the spine, hip, and forearm: a human cadaver study. J Bone Miner Res 1995; 10: 868-873.

163. Tilyard M.W., Spears G.F., Thomson J., Dovey S. Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or calcium. N Engl J Med 1992; 326: 357-362.

164. Ulivieri F.M., Lisciandrano D., Ranzi T. et al. Bone mineral density and body composition in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1491-1494.

165. Vestergaard P., Krogh K., Rejnmark L. et al. Fracture risk is increased in Crohn's disease, but not in ulcerative colitis. Gut 2000; 46: 176-181.

166. Vestergaard P., Mosekilde L. Fracture risk in patients with celiac disease, Crohn's disease, and ulcerative colitis: a nationwide follow-up study of 16,416 patients in Denmark. Am J Epidemiol 2002; 156: 1-10.

167. Vieggaar F.P., van Buuren H.R., Wolfhagen F.H.J, et al. Prevention and treatment of osteoporosis in primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 617-621.

168. Vogelsang H., Ferenci P., Resch H. et al. Prevention of bone mineral loss in patients with Crohn's disease by long-term oral vitamin D supplementation. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 609-614.

169. Vogelsang H., Klamert M., Resch H., Ferenci P. Dietary vitamin D intake in patients with Crohn's disease. Wien Klin Wochenschr 1995; 107: 578-581.

170. Von Tirpitz C., Klaus J., Bruckel J. et al. Increase of bone mineral density with sodium fluoride in patients with Crohn's disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12: 19-24.

171. Watts N.B., Harris S.T., Genant H.K. et al. Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990; 323: 73-79.

172. Weinstein R.S., Manolagas S.C. Apoptosis and osteoporosis. Am J Med 2000; 108: 153-164.