Особенности нарушения минеральной плотности костной ткани у больных циррозом печени различной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Топчеева, Олеся Николаевна

• Топчеева, Олеся Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Топчеева, Олеся Николаевна

Введение

Глава

Обзор литературы

Глава

Материалы и методы

Глава

Результаты собственных исследований

3.1. Минеральная плотность костной ткани у больных циррозом печени

3.2. Клинико-демографические особенности больных циррозом печени и состояние минеральной плотности костной ткани

3.3. Изменение основных показателей метаболизма костной ткани у больных циррозом печени

3.4. Влияние этиологии, тяжести течения заболевания на показатели метаболизма костной ткани

Глава

Эффективность антиостеопоротической терапии у больных циррозом печени

Глава

Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности нарушения минеральной плотности костной ткани у больных циррозом печени различной этиологии»

Цирроз печени (ЦП) ухудшает качество и продолжительность жизни [1]. По данным Национального центра статистики здравоохранения США, хронические заболевания печени и цирроз ежегодно становятся причиной 25 смертельных исходов и 353.000 госпитализаций.

Общеизвестны классические осложнения ЦП, возникающие вследствие прогрессирования синдромов портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности [1]. Реже обсуждаются другие осложнения цирроза, которые не представляют серьезную угрозу для жизни больного, но снизить проявления которых требует дополнительных затрат, времени, включение в основную, и без того многокомпонентную, базисную терапию дополнительных лекарственных препаратов. И, в случае компенсации функций печени, нередко симптомы средне - и малозначительных осложнений цирроза печени в клинической картине выступают на первый план и существенно усложняют жизнь больного. К таким состояниям относятся различной степени выраженности нарушения минеральной плотности костной ткани (МПКТ), являющиеся проявлением метаболического заболевания скелета, описанных в литературе еще несколько десятилетий назад и получивших название печеночная остеодистрофия [2]. Печеночная остеодистрофия подразумевает под собой остеопенический синдром, т.е. любое ненормальное снижение МПКТ, в т.ч. и остеопороз. В настоящее время, с появлением в практике таких методов исследования, как фотонная или рентгеновская денситометрия и т.д., позволяющих измерить плотность кости в различных отделах скелета и выявить нарушения на ранних стадиях, понятия «остеопения» и «остеопороз» более четко разграничились. Остеопения - это снижение плотности кости на 1-2,5 стандартных отклонения (SD) от нормативных показателей пика костной массы, который достигается в возрасте 34-36 лет, а остеопороз - снижение костной массы более чем на 2,5 SD. При остеопорозе, помимо снижения плотности кости, происходит и нарушение ее архитектоники, в связи с чем повышается риск переломов [3; 4; 5]. Печеночная остеодистрофия включает в себя остеомаляцию, остеопению и остеопороз. Остеомаляция представляет собой нарушение зрелой костной ткани, при котором минерализация вновь образованного остеоида (костный белковый матрикс) является недостаточной или запоздалой. Остеомаляция при ЦП встречается реже и ассоциирована с выраженным синдромом мальабсорбции [6].

Клинические проявления остеопатий с переломами или без заключаются в возникновении болей в затронутых частях скелета с последующим снижением тонуса мускулатуры, нарушением походки, болезненной, ограниченной подвижностью [1; 4; 7-11].

Этиология и патогенез развития печеночной остеопатии включают в себя помимо общепопуляционных, инволютивных процессов (старение, предрасположенность к женскому полу, менопауза, гипогонадизм и т.д.) процессы, связанные с нарушением функций печени: нарушение конверсии витамина D3, происходящей в печени и почках, влекущее за собой снижение абсорбции кальция, магния, фосфора в кишечнике и увеличение их экскреции почками, гипоальбуминемию, гипербилирубинемию, холестаз. На фоне хронического воспалительного процесса в печени повышается активность цитокинов, а-ФНО, обладающих костнорезорбтивным действием. В ряде заболеваний (гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, первичный билиарный цирроз и т.д.) имеют место специфические проявления, непосредственно влияющие на костный метаболизм. В отдельном ряду находятся злоупотребление алкоголем и прием кортикостероидов [3] .

Несмотря на проведенные ранее исследования, достаточно «четкого объяснения вопросов этиологии и патогенеза развития метаболической остеопатии, ассоциированной с хроническими заболеваниями печени, на сегодняшний день нет. Возможно, это обусловлено различными методами подхода исследователей к изучению данной проблемы: некоторые рассматривали только группу больных с такими заболеваниями как с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и/или первичным склерозирующим холангитом, данные которых по звеньям причинно-следственных связей развития остеопатии отличаются от других нозологий циррозов [12-14]. Другие оценивали только маркеры резорбции или наоборот - синтеза кости, что также вносит расхождение в представление о типах нарушения костного метаболизма при печеночной остеодистрофии — повышенной резорбции или сниженного синтеза костной ткани, и т.д. [1517]. Большая часть авторов ориентировалась на остеопороз, а не на остеопению вообще, в связи с чем имеются расхождения в частоте распространенности остеопенического синдрома среди больных ЦП [17].

Выбор профилактики и лечения костного дисметаболизма у больного циррозом печени ограничен вследствие наличия противопоказаний, сужающих возможности исследовании фармококинетики и оценки эффективности действия лекарств, применяющихся в практике специалистов по лечению скелетных патологий. Только в последнее время список рекомендуемых препаратов стал расширяться [6].

Рост продолжительности жизни у больных с ЦП и уменьшение клинических проявлений, обусловленных патологией печени, в связи с появлением новых технологий в медицине, повлекли за собой рост выявления снижения МПКТ у лиц с ЦП, изменение подхода к клиническим симптомам со стороны различных отделов скелета у пациента с подтвержденной остеопенией, вносящих определенный дискомфорт в его образ жизни. Все это определяет необходимость дальнейшего совершенствования терапии и профилактики метаболической печеночной остеодистрофии, поиск путей снижения ее безопасности. Изложенное выше, свидетельствующее об актуальности проблемы, послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: повысить эффективность выявления и лечения вторичной остеопении у больных циррозом печени различной этиологии.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность нарушения МПКТ среди больных циррозом печени различной этиологии.

2. Оценить влияние этиологии, тяжести течения заболевания на показатели метаболизма костной ткани.

3. Установить роль основных популяционных факторов риска развития нарушения МПКТ у больных циррозом печени (возраст, женский пол, менопауза, ИМТ).

4. Определить частоту нарушений основных показателей метаболизма костной ткани у больных циррозом печени (ПТГ, изменение минерального обмена, уровня витамина D3).

5. Предложить схему лечения нарушений метаболизма костной ткани у больных циррозом печени.

Научная новизна:

• Установлена взаимосвязь частоты снижения МПКТ и этиологии цирроза печени. У больных ПБЦ остеопения отмечается в 97,9%

92,9-100; 95%ДИ), у больных алкогольным циррозом печени - в 51,8% (38,4-65,2; 95%ДИ), у больных циррозом печени вирусной этиологии - в 70% (45,6-94,4; 95%ДИ).

• Установлена частота развития различных патогенетических вариантов остеопении у больных циррозом печени: постменопаузальной - у 35% женщин, вторичной - у 21% больных, сочетанной постменопаузальной и вторичной - у 27% женщин и идиопатической - у 17% больных.

• Показана взаимосвязь развития идиопатической остеопении и алкогольного цирроза печени.

• Доказано снижение прогностической значимости известных популяционных факторов риска остеопении: менопаузы, возраста, ИМТ при циррозах печени.

• Определена прогностическая значимость для развития остеопении и/или остеопороза клинических факторов: класс С по Чайлд-Пью для больных ПБЦ, ОР - 2,26 (1,3-3,9; 95%ДИ), гипомагниемия для больных алкогольным циррозом печени, ОР - 1,8 (1,1-3,0; 95%ДИ).

Практическая значимость:

• Определены основные группы высокого риска остеопении среди больных с циррозом печени, нуждающихся в специализированном обследовании, профилактике и/или медикаментозной антиостеопоротической терапии.

• Показана неэффективность терапии альфакальцидолом в сочетании с препаратами кальция в коррекции остеопении у больных циррозом печени.

• Определена высокая эффективность комплексной терапии остеопении с применением ибандроната (Бонвива) в сочетании с альфакальцидолом и препаратами кальция.

• Доказана низкая частота нежелательных явлений при применении ибандронатов при условии тщательного отбора больных и постоянного контроля лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Распространенность остеопении у больных циррозом печени составляет от 63,2 до 78,7%. У 35% больных остеопения связана с менопаузой, у 27% - с сочетанием менопаузы и вторичной остеопении, у 21% развивается вторичная остеопения, обусловленная заболеванием, у 17% из них - идиопатическая остеопения, вероятно связанная с хронической алкогольной интоксикацией.

• При развитии цирроза печени такие факторы как менопауза, возраст больных, ИМТ утрачивают свое ведущее значение в прогнозе остеопении и необходимо учитывать прогностические факторы, обусловленные циррозом печени: класс печеночно-клеточной недостаточности по Чайлд-Пью, выраженность нарушений минерального обмена, в частности гипомагнийемия, развитие холестатического синдрома.

• Коррекция остеопении препаратами альфакальцидола у больных циррозом печени не обладает высокой эффективностью, что обусловлено метаболизмом препарата в печени и отсутствием комплаентности у больных при длительной терапии.

• Применение бисфосфонатов (ибондроната) повышает эффективность лечения остеопеннии у больных циррозом печени и не приводит к росту числа нежелательных явлений.

Апробация работы: материалы изложены в 6 печатных работах и доложены на VIII-X съездах научного общества гастроэнтерологов России (2008, 2009, 2010 г.г.), на Славяно-Балтийском форуме в Санкт-Петербурге в 2008г., XIII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни», V Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» в 2009г., на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2009 г.

Апробация диссертация состоялась 25 марта 2010г. на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии. Структура диссертации:

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Топчеева, Олеся Николаевна

Выводы

1. У 70,9 % (63,2-78,7; 95%ДИ) больных с циррозом печени отмечаются нарушения МПКТ: у 62,6% - в области поясничных позвонков и у 26,8% - в области бедра.

2. Достоверно чаще остеопения встречается у больных с ПБЦ - в 97,7% (92,9-100; 95%ДИ) (р<0.05) по сравнению с больными с алкогольным -51,8% (38,4-65,2; 95%ДИ), и вирусным- 70% (45,6-94,4; 95%ДИ) циррозами печени.

3. Риск развития остеопении у больных циррозом печени связан с женским полом: ОР = 1,23 (0,87-1,87; 95%ДИ), но не с развитием менопаузы: ОР=0,81(0,62-1,07; 95%ДИ).

4. На риск развития остеопении влияли: длительность заболевания, ОР = 1,32(1,07-1,61; 95%ДИ), снижение уровня магния в крови у больных с алкогольным циррозом печени менее 0,7ммоль/л, ОР=1,8 (1,1-3,0; 95%ДИ); риск развития остеопороза для больных ПБЦ связан с развитием класса С по Чайлд - Пью, ОР = 2,26 (1,3-3,9; 95% ДИ).

5 У больных циррозом печени в 35%> случаев остеопения была связана с менопаузой, в 27%) отмечалось сочетание постменопаузальной и вторичной остеопении, у 21% установлена вторичная остеопения, - связанная с клиническим течением основного заболевания, у 17% -идиопатический вариант остеопении.

6. Применение препаратов альфакальцидола и кальция (1,0мкг +1,5 г в сутки) в течение 6 месяцев не приводит к достоверному приросту МПКТ.

7. Сочетание препарата Бонвива 1 раз в месяц с применением альфакальцидола и кальция (1,0 мкг+ 1, 5 г в сутки) в течение 6 месяцев является эффективным способом купирования остеопении и приводит к достоверному росту МПКТ как в поясничных позвонках, так и в шейке бедра на 6,05% (р=0,026) и 4,75% (р=0,011) соответственно.

Практические рекомендации:

1. Показаниями к проведению денситометрии у больных циррозом печени являются популяционные факторы риска (женский пол, менопауза), клинические факторы риска (длительность заболевания более 5 лет, класс С по Чайлд-Пью, снижение уровня магния в крови ниже 0,7ммоль/л).

2. Для проведения профилактики остеопении при циррозе печени необходимо назначение препаратов витамина D (800 МЕ/сутки) и кальция (1,5г/сутки).

3. При развившейся на фоне цирроза печени остеопении необходимо проводить медикаментозную коррекцию с включением в схему лечения бисфосфонатов.

4. Перед назначением бисфосфонатов необходимо проведение эзофагогастродуоденоскопии, что позволяет предотвратить развитие нежелательных явлений при их применении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Топчеева, Олеся Николаевна, 2010 год

1. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей М.: Медицина, 2005. - С. 768.

2. Compston J.E. Hepatic osteodystrophy: vitamin D metabolism in patients with liver disease//Gut.- 1986.-№ 27(9).- P. 1073-1090.

3. Руководство по остеопорозу под редакцией Л.Н. Беневоленской.-М.:Бином. Лаборатория знаний.- 2003. С. 524.

4. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение /под ред. О.М.Лесняк, Л.И. Беневоленской.- Клинические рекомендации-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- С. 272.

5. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей: М. Издатель Мокеев, 2001.- С. 196.

6. American Gastroenterological Assotiation. Amer. Gastrog. Medical Position Statement: Osteoporosis in hepatic disorders//Gastroenterology.-2003.-№125.-P. 937-940.

7. Дамбахер M.A., Шахт Е.Остеопороз и активные метаболиты витамина D: Мысли, которые приходят в голову- Basle, Switzerland: EULAR. Pulishers., 1996.- С. 140.

8. Baillie S.P., Davison C.E., Davision C.E., Johnson F.J. et al. Pathogenesis of vertebral crush fractures in men//Age Aging.-1992.-N21.-P.139-141.• С Francis ^.Pathogenesis of vertebra! Caplan OA., Scane A.C Med.1994,N7.-P.200-202.

9. CIushftact«resinwomen//J.Roy,b• ation of endocrinologists (AACE) medical 10. American assocratron ^ postmenopausalre^ed ^ ^x> q 2002 clinical practice guidelines for the2002.-№ 167 (10).-P-l-34„ KD Wiesner R.H., Dickson E.R. efaLThe,

10. Hay J.E-, Lmdor K.D., sclerosmg'

11. Ъппе disease o1 * metabolic bone p257261.cholangitis/ZHepatology- 1991- «• niF Di Stefano M.; De Notariis S. et al.

12. Corazza G.R., Trev.sam F ^ ^ ^^

13. Kalef-Ezra J-A-. ^^ ^ composition of bone1. Hatzikonstantinou 3. ег .minerals in chronic liver disease// Dig. Dis. Sci.- 1996.-№41.-P.1008-1013.

14. Bonkovsky H.L., Hawkins M., Steinberg K., Hersh T. et al. Prevalence and prediction of osteopenia in chronic liver disease//Hepatology.- (1990).-№ 12.-P. 273-280.

15. Shiomi S., Kuroki Т., Masaki K., Takeda T. et al. Osteopenia in primary biliary cirrhosis and cirrhosis of the liver in women, evaluated by dual-energy X-ray absorptiometry// J. Gastroenterol.-1994.-№29.- P.605-609.

16. McCaughan G.W., Feller R.B.Osteoporosis in chronic liver disease: pathogenesis, risk factors, and management//Dig. Dis.-1994.- №12. —P.223-231.

17. Hay J.E. Bone disease in cholestatic liver disease// Gastroenterology.- 1995-№108.- P.276-283.

18. Rouillard S., Lane N.E. Hepatic Osteodystrophy//Hepatology.-2001.-Vol.33, №1.- P.301-307.

19. Masaki K., Shiomi S., Kuroki Т., Tanaka T. et al. Longitudinal changes of bone mineral content with age in patients with cirrhosis of the liver//J. Gastro enterol. 1998.-№33.- P.236-240.

20. Shiomi S., Masaki K., Habu D., Takeda T. et al.Calcitriol for bone disease in patients with cirrhosis of the liver// J. Gastroenterol. Hepatol.- 1999.- №14.-P.547—552.sen A DeSotelCX.etal.//Bone

21. Angulo P., themeau T.M., ^ cholangitis: prevalence,m patients with primary sclero * 1998,X°29.disease in P** oroaression//J. Hepatol.- ^severity and prediction of P-gp.729-735.• т noes this woman haver с Bastian L. L>oes uu

22. H Lee K. The accuracy of 25. Stataoski K., 'Warshawski K^J ^ ^ ^ Ы,Ыо8Ы height ^ 17postmenopausal women//Osteop296.fhpiahtloss during h' J D Accuracy ot neigui

23. Stoinoski K„ ^ction of incident vertebral fractures//prospectWe—^c> ,410.1. Osteopororsislnt.-2005.t Lp Use of clinical risk factors 27.Tobias,H.,Hutctonson^., ^ ^ ^ ^ „t0 identify postmenopausal

24. Osteoporos. Int. — 2007. № (A)m, A clinical tool to determine theо *nux С Priol G., Fechtenbaum J. A28. R°ux ' ^ postmenopausal wosteoporosis presemu &

25. Heaney R.P. The bone-remodeling transient: implications for the interpretation of clinical studies of bone mass change.// J. Bone Miner Res.-1994.-№9.-P.1515-1523.

26. Crosbie O.M., Freaney R., McKenna M.J., Hegarty J.E. Bone density, Vitamin D status and disordered bone remodeling-in-end-stage chronic liver disease//Calcif Tissue Int.-1999.-№64 (4).-P.295-300.

27. Gonzalez-Calvin J.L., Mundi J.L., Casado- Caballero F.J. Serum osteoprotegerin and its ligand rankl in women with viral cirrhosis: relationship with bone mass and bone metabolism//GUT.- 2008. №57.-A 389.

28. Becker U., Andersen J., Poulsen H.S. Variotion in hepatic estrogen receptor concentrations in patients with liver disease. A multivariate analysis//Scand. J. Gastroenterol.-1992.-№ 27.-P. 355.

29. Bagur A., Mautalen C., Findor J., Sorda J. et al. Risk factors for the development of vertebral and total skeleton osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis//Calcif. Tissue Int.- 1998.-№63.-P.385-390.

30. Pignata S., Daniele В., Galati M.G., Esposito G. et al. Oestradiol and testosterone blood levels in patients with viral cirrhosis and hepatocellular carcinoma// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1997.-№9.-P. 283-286.

31. Chappard D., Plantard В., Fraisse H., Palle S. et al. Bone changes in alcoholic cirrhosis of the liver. A histomorphometric study// Pathol. Res. Pract.-1989.-№18.-P.480-485.

32. Baran D.T., Teitelbaum S.L., Bergfeld M.A. Effects of alcohol ingestion on bone and mineral metabolism in rats// Am. J.Physiol.-1980.- №238.-P.507-510.

33. Hastbacka J., Petilla V. Prevalence and predictive value of ionired hypocalcemia amony critically ill patients//Acta Aasthesial. Scand.-2003 .-№ 47.-P. 1264-1269.

34. Bikle D.D. Rheum B. Role of vitamin D, its metabolites, and analogs in the management of osteoporosis//Dis.Clin.North.Am.-1994.-№20(3).-P.759.

35. Long R.G., Varghese Z., Meinhard E.A., Skinner R.K. et al. Parenteral 1,25-dihydroxycholecalciferol in hepatic osteomalacia//Br. Med. J.- 1978.-№ l.-P. 75-77.

36. Hodgson S.F., Dickson E.R., Eastell R., Eriksen E.F. et al. Rates of cancellous bone remodeling and turnover in osteopenia associated with primary biliary cirrhosis//Bone.- 1993.-№ 14.-P. 819-827.

37. Arnaud S.B. 25-Hydroxyvitamin D3 treatment of bone disease in primary biliary cirrhosis// Gastroenterology.-1982.-№83.-P. 137140.

38. Floreani A., Chiaramonte M., Giannini S., Malvasi L. et al. Longitudinal study on osteodystrophy in primary biliary cirrhosis (PBC) and a pilot study on calcitonin treatment// J. Hepatol.-1991.-№ 12.-P. 217-223.

39. Jung R.T., Davie M., Siklos P., Chalmers T.M. et al. Vitamin D metabolism in acute and chronic cholestasis// Gut.-1979.-№20.-P.840-847.

40. Krawitt E.L., Grundman M.J., Mawer E.B. Absorption, hydroxylation, and excretion of vitamin D3 in primary biliary cirrhosis// Lancet.-1977.-№2.-P. 1246-1249.

41. Long R.G., Skinner R.K., Wills M.R., Sherlock S. Formation of vitamin D metabolites from 3H- and 14C-radiolabelled vitamin D-3 in chronic liver diseases// Clin. Chim. Acta.- 1978.-№85.-P.311-317.

42. Diamond Т., Stiel D., Mason R., Lissner D. et al. Serum vitamin D metabolites are not responsible for low turnover osteoporosis in chronic liver disease// J. Clin. Endocrinol.Metabio- 1989.-№69.-P. 1234-1239.

43. Matloff D.S., Kaplan M.M., Neer R.M., Goldberg M.T. et al. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis: effects of 25-hydroxyvitamin D treatment//Gastroenterology.- 1982.-№83.-P.97-102.

44. Herlong H.F., Recker R.R., Maddrey W.C. Bone disease in primary biliary cirrhosis: histologic features and response to 25-hydroxy vitamin D// Gastroenterology ,-1982.-№83.-P. 103-108.

45. Solis-Herruzo J.A., Castellano G., Fernandez I., Munoz R. et al. Decreased bone mineral density after therapy with alpha interferon in combination with ribavirin for chronic hepatitis C// J. Hepatol.-2000.-№33.-P. 812-817.

46. Tsuneoka K., Tameda Y., Takase K., Nakano T. Osteodystrophy in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis// J. Gastroenterol.-1996.-№31.-P.669-678.

47. Chen C.C., Wang S.S., Jeng F.S., Lee S.D. Metabolic bone disease of liver cirrhosis: is it parallel to the clinical severity of cirrhosis?// J. Gastroenterol. Hepatol. -1996.-№ 11.-P.417-421.

48. Gallego-Rojo F. J., Gonzalez-Calvin J.L., Munoz-Torres M., Mundi J.L. et al. Bone mineral density, serum insulin-like growth factor I, and bone turnover markers in viral cirrhosis//Hepatology.-1998.-№28.-P.695-699.

49. Resch H., Pietschmann P., Krexner E., Woloszczuk W. et al. Peripheral bone mineral content in patients with fatty liver and hepatic cirrhosis// Scand. J. Gastroenterol.- 1990.-№ 25.-P.412-416.

50. Chappard D., Plantard В., Petitjean M., Alexandre C. et al. Alcoholic cirrhosis and osteoporosis in men: a light and scanningelectron microscopy study// J. Stud. Alcohol.- 1991.-№52.-P. 269274.

51. Stellon A.J., Davies A., Compston J., Williams R. Osteoporosis in chronic cholestatic liver disease//Q. J. Med.-1985.-№ 57.-P.783-790.

52. Dickey W., McMillan S.A., Callender M.E. High prevalence of celiac sprue among patients with primary biliary cirrhosis// J. Clin. Gastroenterol.-1997.-№25.-P. 328-329.

53. Nyquist F., Ljunghall S., Berglund M., Obrant K. Biochemical markers of bone metabolism after short and long time ethanol withdrawal in alcoholics// Bone.- 1996.-№ 19.-P.51-54.

54. Diamond Т., Stiel D., Posen S. Osteoporosis in hemochromatosis: iron excess, gonadal deficiency, or other factors?// Ann. Intern. Med.-1989.-№110.-P.430-436.

55. Diamond Т.Н., Stiel D., Lunzer M., McDowall D. et al. Hepatic osteodystrophy. Static and dynamic bone histomorphometry and serum bone Gla-protein in 80 patients with chronic liver disease// Gastroenterology.- 1989.- № 96.-P.213-221.

56. Guanabens N., Pares A., Marinoso L., Brancos M.A. et al. Factors influencing the development of metabolic bone disease in primary biliary cirrhosis// Am. J. Gastroenterol.- 1990.-№85.-P.1356-1362.

57. Springer J.E., Cole D.E., Rubin L.A., Cauch-Dudek K. et al. Vitamin D-receptor genotypes as independent genetic predictors of decreased bone mineral density in primary biliary cirrhosis// Gastroenterology .-2000.-№ 118 .-P. 145-151.

58. Pereira S.P., Bray G.P., Pitt P.I., Li F.M. et al. Noninvasive assessment of bone density in primary biliary cirrhosis//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-1999.-№ 11.-P.323-328.

59. Eastell R., Dickson E.R., Hodgson S.F., Wiesner R.H. et al. Rates of vertebral bone loss before and after liver transplantation in women with primary biliary cirrhosis// Hepatology.- 1991.-№14.-P. 296-300.

60. Bagur A., Mautalen C., Findor J., Sorda J. et al. Risk factors for the development of vertebral and total skeleton osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis// Calcif. Tissue Int.-1998. -№63.-P.3 85-390.

61. Olsson R., Johansson C., Lindstedt G., Mellstrom D. Risk factors for bone loss in chronic active hepatitis and primary biliary cirrhosis//Scand. J. Gastroenterol.- 1994.-№29.-P.753-756.

62. Stellon A.J., Davies A., Compston J., Williams R. Bone loss in autoimmune chronic active hepatitis on maintenance corticosteroid therapy//Gastroenterology.- 1985.-№89.-P. 1078-1083.

63. Ormarsdottir S., Ljunggren O., Mallmin H., Brahm H. et al. Low body mass index and use of corticosteroids, but not cholestasis, arerisk factors for osteoporosis in patients with chronic liver disease// J. Hepatol.- 1999.-№31.-P. 84-90.

64. Riggio 0., Andreoli A., Diana F., Fiore P. , et al. Whole body and regional body composition analysis by dual-energy X-ray absorptiometry in cirrhotic patients// Eur. J. Clin. Nutr.- 1997.-№51.-P. 810-814.

65. Stewart T.L., Ralston S.H. Role of genetic factors in the pathogenesis of osteoporosis// J. Endocrinol.- 2000.-№166.-P. 235245.

66. Grafe I.A., Da Fonseca K., Hillmeier J. Reduction of pain and fracture incidence after kyphoplasty: 1-year outcomes of a prospective controlled trial of patients with primary osteoporosis // Osteoporosis Int. 2005. - № 16 (12).- P.2005-2010.

67. Camisasca M., Crosignani A., Battezzati P.M., Albisetti W. et al. Parenteral calcitonin for metabolic bone disease associated with primary biliary cirrhosis // Hepatology.-1994.-№ 20.- P. 633-637.

68. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) # 71: Management of osteoporosis: a national clinical guideline, June 2003. www.sign.ac.uk (11.10.2007).

69. Reed J.S., Meredith S.C., Nemchausky B.A. Bone disease in primary biliary cirrhosis: reversal of osteomalacia with oral 25-hydroxyvitaminD//Gastroenterology.-1980.-№ 78.-P. 513-517.

70. Mobarhan S.A., Russell R.M., Recker R.R., Posner D.B. et al. Metabolic bone disease in alcoholic cirrhosis: a comparison of the effect of vitamin D, 25-hydroxyvitamin D, or supportive treatment // Hepatology. 1984.- № 4.-P. 266-273.

71. Shiomi S., Masaki K., Habu D., Takeda T. et al. Calcitriol for bone loss in patients with primary biliary cirrhosis // J. Gastroenterol. -1999.-№ 34.-P. 241-245.

72. Shiomi S., Masaki K., Habu D., Takeda T. et al. Calcitriol for bone disease in patients with cirrhosis of the liver // J. Gastroenterol. Hepatol.- 1999.-№ 14 (6).-P. 547-552.

73. McDonald J.A., Dunstan C.R., Dilworth P., Sherbon K. et al. Bone loss after liver transplantation // Hepatology. 1991.- №14.-P. 613619.

74. Michal J.Tracz, Kostandinos Sideras, Enrique R. Bolona et al. Clinical review: Testosterone Use in Men and Its Effects on Bone Health. A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized

75. Placebo- Controlled Trials 2006 // J.Clin Endocrinol Metab. -2006 Jun.- № 91 (6).-P. 2011-2016.

76. Diamond Т.Н., Stiel D., Posen S. Effects of testosterone and venesection on spinal and peripheral bone mineral in six hypogonadal men with hemachromatosis // J. Bone. Miner. Res.-1991.-№ 6.-P.39-43.

77. O'Neill T.W., Felsenberg D., Varlow J. and the European Osteporosis Study Group. The Prevalence of Vertebral Deformity in Europen Men and Women: The European Vertebral Osteporosis Study//J. Bone Miner. Res.-1996.-Vol.ll, №7.-P.1010-1016.

78. Delmas P.D., Marianowski L., Perez A.C. Prevention of postmenopausal bone loss by pulsed estrogen therapy: comparison with transdermal route // Matiritas. -2004. Vol.48.-P.85-96.

79. Rejnmark L., Vestergaard P., Toffeng C.L. Response rates to oestrogen treatment in perimenopausal women: 5-year data from The Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS) // Maturitas.-2004.-Vol. 48.-P.307-320.

80. Davas I., Altintas A., Yoldemir T. Effect of daily hormone therapy and alendronate use on bone mineral density in postmenopausal women // Fertil. Steril. -2003.-Vol. 80.-P.536-540.

81. Gallagher C.J., Rapuri P.B., Haynatzki G., Detter J.R. Effect of discontinuation of estrogen, calcitriol, and the combination of bothon bone density and bone markers // J. of Clinical Endocrinol. Metabolism. 2002.- Vol. 87, №11.-P.4914-4923.

82. Cushman M., Kuller L.H., Prentice R. et al. Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progesterin and risk of venous thrombosis // JAMA. 2004. - Vol. 292, №13. - P. 536-540.

83. Farquhar C.M., Marionowski L., Perez A.C. et al. Cochrane HT Study Group. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women // Cochrane Database Syst Rev. — 2005.-Vol. 20, №3.-CD 004143.

84. Hodis H.N., Mask W.J. The beneficial effect of hormone therapy on mortality and CHD in younger versus older postmenopausal women // E- pubahead of print.

85. Clements D, Rhodes J. Hormone replacement therapy in chronic active hepatitis: a case report // Gut.-1993.-№ 34.-P. 1639-1640.

86. Crippin J.S., Jorgensen R.A., Dickson E.R., Lindor K.D. Hepatic osteodystrophy in primary biliary cirrhosis: effects of medical treatment//Am. J. Gastroenterol.-1994.-№ 89.-P. 47-50.

87. Olsson R., Mattson L.A., Obrant K., Mellstrom D. Estrogen-progesterone therapy for low bone mineral density in primary biliary cirrhosis//Liver.- 1999.-№19.-P. 188-192.

88. Adachi J.D., Bensen W.G., Brown J., Hanley D. et al. Intermittant etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis //N. Engl. J. Med.-1997.-№ 337.-P. 382-387.

89. Diamond Т.Н., McGuigan L., Barbagallo S., Bryant C. Cyclical etidronate plus ergocalciferol prevents glucocorticoid-induced bone loss in postmenopausal women //Am. J. Med.- 1995.-№ 98.-P. 459463.

90. Saag K., Emkey R., Schnitzer Т., Brown J.P. et al. Alendronate for the prevention of glucocorticoidinduced osteoporosis // N. Engl. J. Med.- 1998.-№339.-P. 292-299.

91. Cohen S., Levy R.M., Keller M. Risedronate therapy prevents corticosteroid- induced bone loss: a twelve month multicenter randomized doubleblind, placebo-controlled parallel group study //Arthritis Rheum.- 1999,- №42.-P. 2309-2318.

92. Overgaard K., Hansen M. Effects of calcitonin given intranasally on bone mass and fracture rates in established osteoporosis // Br. Med. J.-1992.-№ 305.-P. 556-561.

93. Lyritis G.P., Isakalakos S., Magiasis B. Analgesic effect of calcitonin in osteoporotic vertebral fractures. A double-blind placebo controlled study // Cal. Tiss. Int.- 1991.-№49.-P. 369.

94. Meunier P.J., Brancon D., Chavassieux P. Treatment with fluoride. In: Christiansen C., Johansen J.S., Riis B.J., eds. Osteoporosis. Copenhagen: Osteopress, 1987.-P 824-828.

95. Guanabens N., Pares A., del Rio L., Roca M. et al. Sodium fluoride prevents bone loss in primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. -1992.- №15.-P. 345-349.

96. Lindor K.D., Janes Ch., Crippin J.S. Bone disease in primary biliary cirrhosis: does ursodeoxycholic acid make a difference? // Hepatology.-1995.-№ 21.-P. 389-392.

97. Kurihara N., Roodman G.D. Interferon alpha and gamma inhibit interleukin 1 beta-stimulated osteoclast-like cell formation in long-term human marrow cultures // J. Interferon Res.- 1990.-№ 10.-P. 541-547.

98. Miki Т., Yoshida H., Shioi A. Effect of interferon alpha on bone metabolism in patients with chronic hepatitis // J. Bone Miner. Metab.- 1993.-№ 11.-P. 39-44.

99. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. — 3rd edition., July 2004.

100. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, 5th edition, July 2006.

101. Consensus development conference: diagnosis prophylaxis and treatment of osteoporosis//Amer.J.ofmedicine.-1996.-№90.-P.107-110.

102. Cooper C. «Hip fractures in the Elderly: A. World-Wide Projection»//OsteoporosisInt.-1992.-№2.-P.285-289.

103. Kanis J. A., Pi H.F. Epidemiology of osteoporosis //Bone.-1992.- № 31, (suppl. 1).-P. 7 15.

104. O'Neill T. W., Felsenberg D., Varlow J., Cooper C.et al. "The Prevalence of Vertebral Deformity in Euponean Men and Women" The EVOS-Study // J. BMR.- 1997. -Vol. 11. №7. -P. 1010- 1017.

105. Lunde A.V., Barret-Connor E., Morton D.J. Serum albumin and bone mineral density in healthy older men and women: The Rancho Bernado Study // Osteoporosis Int.- 1998.- №8.-P. 547-551.