Направленная иммунокоррекция при лечении и профилактике гнойно-воспалительных заболеваний иммуномодуляторами эндогенной природы (лейкоцитарный интерферон, внутривенный иммуноглобулин, церулоплазмин) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор медицинских наук Алсынбаев, Махамат Махаматуллович

• Алсынбаев, Махамат Махаматуллович
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Алсынбаев, Махамат Махаматуллович

Список сокращений.

Введение.

Обзор литературы.

Глава 1. Иммуномодуляторы эндогенного типа: технологии получения и лечебное применение.

Глава 2. Гнойно-воспалительные заболевания, вызываемые условно-патогенными бактериями, и возможности использования иммунотерапии в комплексе лечебных мероприятий при них.

Собственные исследования.

Глава 3. Материалы и методы исследований.

Глава 4. Характеристика иммунодефицитных состояний больных и лиц повышенного риска возникновения гнойно-воспалительных заболеваний, отобранных для изучения эффективности лечебно-профилактического применения иммуномодуляторов эндогенной природы.

Глава 5. Возможности использования лейкоцитарного интерферона в инъекционной и свечевой форме как средства иммунокоррекции в комплексной терапии и профилактике гнойно-воспалительных заболеваний.

Глава 6. Применение препарата иммуноглобулина для внутривенного введения как средства иммуномодуляции при лечении гнойновоспалительных заболеваний.

Глава 7. Применение церулоплазмина в качестве средства профилактики инфекционных осложнений ожоговой болезни.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Направленная иммунокоррекция при лечении и профилактике гнойно-воспалительных заболеваний иммуномодуляторами эндогенной природы (лейкоцитарный интерферон, внутривенный иммуноглобулин, церулоплазмин)»

Актуальность проблемы. Лечебно-профилактические препараты, обладающие иммуномодулирующими свойствами, в настоящее время все более широко используются врачами разных специальностей. Арсенал таких препаратов постоянно пополняется. Поэтому возрастает актуальность проблемы обоснования назначения и подбора критериев контроля эффективности средств иммунотерапии как разрабатываемых, так и уже существующих [44,48,49,57,60,97,190].

Современные технологии предлагают врачам-клиницистам широчайший набор разнообразных ксенобиотических, генно-инженерных и других средств изменения интенсивности и направленности деятельности иммунной системы больного [6, И, 55, 64, 142, 193]. Тем не менее, иммуномодулирующие препараты на основе биомолекул эндогенной природы продолжают выступать наиболее физиологичными и сбалансированными средствами коррекции процессов иммуногенеза [33,66,190].

Одной из наиболее актуальных проблем клинической медицины остаются лечение и профилактика гнойно-воспалительной патологии, вызываемой условно-патогенными бактериями [16,48,139,167,170,171,177]. Важным направлением является коррекция иммунодефицитных состояний, закономерно присутствующих у больных гнойно-воспалительными заболеваниями и лиц повышенного риска их возникновения, в частности у пациентов с ожогами и другими видами травм [3, 32,40,48].

Несмотря на многочисленные исследования, предпринимаемые в данной области, и многообразие применяемых средств и методов [49, 74, 119, 145], вопросы иммунотерапии и иммунопрофилактики гнойно-воспалительных заболеваний нуждаются в дальнейшей разработке.

Настоящее исследование посвящено обоснованию и выяснению особенностей направленной иммунокоррекции при гнойно-воспалительной патологии с использованием трех препаратов крови человека: лейкоцитарного интерферона, внутривенного иммуноглобулина и церулоплазмина, выпускаемых ГУЛ "Иммунопрепарат".

Течение гнойно-воспалительных процессов в подавляющем большинстве сопровождается формированием вторичного иммунодефицита, либо предшествующего заболеванию, либо индуцированного им и проводимой терапией. Поэтому патогенетически ориентированные современные профилактика и терапия заболеваний гнойно-воспалительного генеза предусматривают иммунокорригирующее сопровождение с помощью ряда иммунотропных фармакологических средств. Безусловно, предпочтительными в этом отношении выглядят препараты на основе биомолекул эндогенной природы как наиболее физиологичные. К ним, в частности, относятся такие грепараты крови человека, как интерфероны, иммуноглобулины и церулоплазмин, иммунофармакологическая эффективность которых требует уточнений и конкретизации.

Интерфероны (ИФ) занимают заметное место среди лечебных препаратов. Интерферон - альфа, составляющий основу препаратов человеческого лейкоцитарного интерферона (ЛИФ), - один из наиболее старых биопрепаратов цитокиновой природы, нашедший широкое применение в клинике. Традиционной областью использования ЛИФ являются терапия и профилактика вирусных инфекций. В последние годы возможности лечебного применения интерферонов, в том числе ЛИФ, существенно расширились. Новыми областями их использования стали онкологическая патология и инфекции невирусной природы, включая гнойно-воспалительные заболевания [60,69, 76, 83,123,175].

Иммуномодулирующее действие иммуноглобулина (ИГ) в качестве антигеннеспецифического препарата для иммунотерапии основано на общебиологических эффектах молекул данного суперкласса белков - антител разной специфичности. Среди препаратов иммуноглобулиновой природы в клинической практике все чаще используют иммуноглобулины человека для внутривенного введения. Благодаря возможности быстрого поступления в г организм больного значительных объемов этих препаратов, их применение эффективно для неотложной коррекции количественного дефицита иммуноглобулинов.

Перспективы же использования препаратов внутривенного иммуноглобулина (ВВИТ) не как средства иммунокомпенсации, а как иммуномодулятора, до сих пор полностью не ясны. Из-за особенностей технологий получения они существенно различаются по составу и, соответственно, по биологическим свойствам. Разнообразие физико-химических и биологических характеристик препаратов определяет необходимость их индивидуального апробирования при лечении и профилактике тех или иных заболеваний [9,10,35,47,116,138,147,194,216, 217,219].

Церулоплазмин (ЦП) - медьсодержащий белок, присутствующий в глобулиновой фракции плазмы крови, является ключевым фактором поддержания редокс-уровня внеклеточного железа и утилизации организмом этого элемента, поступающего извне; рассматривается как регулятор уровня биогенных аминов эпинефрина и серотонина; является также одним из факторов антиоксидантной защиты организма [18, 59]. Церулоплазмин, наряду с С-реактивным белком, амилоидами, отдельными компонентами системы комплемента, относится к острофазовым белкам - его содержание в крови возрастает в ходе неспецифической реакции острой фазы, отмечаемой при многих заболеваниях и патологических состояниях [39,137].

Как иммуномодулятор, ЦП не обладает хемоаттрактантными свойствами в отношении нейтрофилов, снижает интенсивность процессов активации кислородзависимого метаболизма фагоцитов, обеспечивает костимулирующие эффекты в отношении пролиферации лимфоцитов, способен модулировать синтез клетками цитокинов [12,151,168].

Характер его действия на иммунные процессы в целом предполагает противовоспалительный эффект при наличии стимулирующего влияния на механизмы антитело-опосредованной («гуморальной») иммунной защиты организма. Однако вопросы клинического применения ЦП в качестве иммуномодулятора достаточно не оценены.

В связи с этим, нами были предприняты исследования по оценке возможности использования вышеуказанных препаратов в комплексе методов лечения и профилактики гнойно-воспалительных заболеваний.

Цель исследования. Обоснование показаний и повышение эффективности применения иммуномодуляторов эндогенной природы (лейкоцитарный интерферон, внутривенный иммуноглобулин, церулоплазмин) для лечения и профилактики гнойно-воспалительных заболеваний у больных с иммунодефицитными состояниями.

Задачи исследования:

1. Уточнить характер и глубину нарушений иммунного статуса и иммунной реактивности у больных при хирургическом сепсисе, местных хирургических инфекциях органов брюшной полости и костно-суставного аппарата, гнойно-воспалительных поражениях кожи, а также у лиц повышенного риска возникновения гнойно-воспалительных заболеваний (пациенты с ожоговыми травмами).

2. Оценить возможность использования лейкоцитарного интерферона в инъекционной («Инферон») и свечевой («Суппозитоферон») лекарственной форме для коррекции иммунных нарушений в комплексной терапии больных гнойно-воспалительными заболеваниями при местных острых и хронических инфекциях органов брюшной полости, костно-суставного аппарата, кожи и при септических состояниях.

3. Исследовать возможность иммунокорригирующего применения препарата человеческого иммуноглобулина нормального для внутривенного введения («Иммуновенин») при лечении больных хирургического профиля с гнойно-воспалительными заболеваниями.

8 у

4. Определить эффективность препарата церулоплазмина в качестве иммуномодулирующего средства для профилактики гнойно-септических осложнений у больных с ожоговыми травмами.

5. Разработать клинико-иммунологические алгоритмы применения иммуномодуляторов эндогенной природы (лейкоцитарный интерферон, внутривенный иммуноглобулин, церулоплазмин) для лечения и профилактики гнойно-воспалительной патологии.

Научная новизна. Уточнены типы иммунодефицитных состояний при разных нозологических формах гнойно-воспалительных процессов хирургического профиля, дифференцированы характер и глубина функциональных отклонений в звеньях системы иммунитета.

Впервые выявлены комплексы факторов патогенности у четырех представителей условно-патогенных микробов кишечной группы (Citrobacter diversus, Citrobacter freundii. Enterobacter agglimerans, Enterebacter cloacae), что подтверждает их способность участвовать в возникновении инфекционного процесса.

Впервые определен профиль иммуномодулирующего действия препаратов свечевого и инъекционного лейкоцитарного интерферона при разных видах гнойно-воспалительных заболеваний в зависимости от выявляемого у больного иммунодефицитного состояния. Среди проявлений этого действия наиболее универсальными являются стимуляция фагоцитоза и синтеза иммуноглобулинов класса А, а при некоторых вариантах патологии - также активация лимфоцитопоэза, деятельности Т-звена иммунной системы и синтеза иммуноглобулинов класса G.

Впервые показано, что у больных острыми гнойно-воспалительными заболеваниями препарат иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения в малых дозах оказывает иммуномодулирующее действие, характер которого зависит от состояния B-опосредованной реакции иммунитета в ходе заболевания. В условиях дефицита функций В-звена (гипоиммуноглобулинемии) препарат вызывает сопутствующую стимуляции

Т-хелперов/индукторов (СШ+) активацию синтеза иммуноглобулинов «анамнестического» типа; при отсутствии гуморальной реакции на инфекцию - сопутствующую возрастанию уровня Т- и В-лимфоцитов стимуляцию «первичного» иммунного ответа, а при выраженной гуморальной реакции (гипериммуноглобулинемии) - опосредованное активацией Т-лимфоцитов подавление синтеза иммуноглобулинов.

Впервые установлена возможность использования церулоплазмина в качестве иммуномодулятора для профилактики гнойно-септических осложнений у больных с ожоговой травмой. Показано, что в условиях ожогового иммунодефицита церулоплазмин поддерживает процессы лимфопоэза и оказывает нормализующее влияние на деятельность Т-звена иммунной системы, в основном путем стимуляции генерации Т-хелперов/индукторов (СБ4+), вызывающей в последующем активацию фагоцитоза и антителогенеза.

Научно-практическая значимость работы. Полученные данные о структуре иммунодефицитных состояний при гнойно-воспалительных заболеваниях хирургического и гинекологического профиля и особенностях иммунных нарушений при ожоговых травмах разной степени тяжести ориентируют врачей на проведение направленных адекватных иммунокорригирующих мероприятий.

Четко обозначена целесообразность иммунокоррекции при гнойно-воспалительной патологии и аргументированно выбраны препараты для этого, показана их эффективность. Арсенал средств лечения и профилактики гнойно-воспалительных заболеваний пополнился патогенетически ориентированными препаратами (лейкоцитарный интерферон, внутривенный иммуноглобулин, церулоплазмин) с расширением показаний к их применению в дополнение имеющимся в наставлениях. Это существенно повышает качество лечения больных с заболеваниями гнойно-воспалительного генеза и, естественно, имеет социальную значимость.

Отработанные в процессе исследования подходы к адаптации эндогенных иммуномодуляторов для лечения больных гнойно-воспалительными заболеваниями могут быть использованы для совершенствования иммунотерапии других видов патологии, связанной с нарушениями иммунитета.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты работы легли в основу информационно-методических рекомендаций МЗ РБ «Лечебно-профилактическое использование лейкоцитарного человеческого интерферона в виде свечевой формы («Суппозитоферон») (Уфа, 2002) и «Церулоплазмин как средство профилактики инфекционных осложнений у больных с ожоговой травмой» (Уфа, 2002); изложены в двух монографиях, предназначенных для практических врачей.

По материалам диссертации получено шесть патентов Российской Федерации. Государственное унитарное предприятие «Иммунопрепарат» осуществляет выпуск лейкоцитарного интерферона, внутривенного иммуноглобулина и церулоплазмина по усовершенствованным технологиям.

Материалы диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций студентам и врачам на кафедрах скорой помощи и медицины катастроф, анестезиологии и реаниматологии, общей хирургии и на курсе иммунологии Башкирского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гнойно-воспалительные заболевания, вызываемые условно-патогенными бактериями (септические состояния, местные острые и хронические гнойно-воспалительные поражения внутренних органов, хронический остеомиелит, рецидивирующие поражения кожи), протекают на фоне иммунодефицитов, различаются степенью нарушений в разных звеньях иммунной системы, что требует иммунокоррекции, соответствующей характеру иммунных нарушений.

2. Применение человеческого лейкоцитарного интерферона в инъекционной («Инферон») или свечевой («Суппозитоферон») форме в суммарной дозе 30000-60000 МЕ в условиях гнойно-воспалительной патологии, в зависимости от типа иммунных нарушений, способно вызывать у больных стимуляцию лимфоцитопоэза и Т-лимфоцитопоэза, активацию фагоцитоза, усиление синтеза иммуноглобулинов А и G, и эффективно при сепсисе, местных острых и хронических гнойно-воспалительных поражениях органов брюшной полости, хроническом остеомиелите (за исключением пациентов с преимущественными нарушениями в В-лимфоцитарном звене), но нецелесообразно при рецидивирующем фурункулезе.

3. Препарат иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения («Иммуновенин») в суммарной дозе 200 мг оказывает иммунокорригирующее действие у больных с системными и местными острыми гнойно-воспалительными процессами, но не эффективен при местных хронических гнойно-воспалительных поражениях; на фоне дефицита гуморальных механизмов защиты стимулирует антителогенез «анамнестического» типа: в отсутствие гуморальной реакции на инфекцию усиливает «первичный» иммунный ответ; и подавляет синтез иммуноглобулинов при условии его активации в ходе заболевания.

4. В условиях ожоговой травмы раннее введение церулоплазмина в суммарной дозе 200 мг корректирует иммунодефицитное состояние у больных (препятствует формированию лимфоцитопении и Т-лимфоцитопении, обеспечивает возрастание активности фагоцитоза и уровня иммуноглобулинов), следствием чего является снижение частоты возникновения гнойно-септических осложнений и улучшение результатов их лечения.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на ряде научных форумов: V, VI и VIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (М., 1998, 1999, 2001); III Съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, 2000); Всероссийской научной конференции

Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов" (Уфа, 2001); научно-практической конференции "Клиническая и производственная трансфузиология - единство целей" (М., 2001); научной конференции "Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов" (Томск, 2001); III Международной конференции «Актуальные вопросы разработки и производства диагностических питательных сред и тест - систем» (Махачкала, 2001); Международном форуме «Человек и травма» (Н.Новгород, 2001); Международной научно-практической конференции «Цитокины, воспаление, иммунитет» (СПб., 2001, 2002); IV и V научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (СПб., 2001,2002).

Диссертация обсуждена на межкафедральной конференции Башкирского государственного медицинского университета с участием сотрудников ГУП «Иммунопрепарат» и Академии наук РБ, врачей Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова и членов Республиканского научного общества иммунологов (протокол № 1 от 9 января 2003 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 35 научных работ, в том числе две монографии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 176 страницах, иллюстрирована 26 таблицами и 28 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы (две главы), раздела собственных исследований (пять глав), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 226 источников (160 отечественных и 66 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Алсынбаев, Махамат Махаматуллович

Заключение

В настоящее время антигенненаправленная иммунотерапия (иммунокоррекция) прочно вошла в практику лечебно-профилактической медицины. Она может обеспечивать не только возможность нормализации иммунного статуса пациента, но и модулировать характер и интенсивность антигеннаправленной реакции в условиях инфекции, опухолевого роста, аутоиммунной и аллергической патологии.

Современный арсенал средств антигенненаправленной иммунотерапии обеспечивает широкий выбор иммуномодуляторов, разнообразных по природе, методам получения и применения, биологическим свойствам, а также механизмам и направленности иммунотропного действия [11,44,55,66, 91, 102, 190, 193]. В свете этого проблема медицинского применения иммуномодуляторов требует разработки ряда взаимосвязанных вопросов.

Первый из них касается каждого конкретного препарата, обладающего вполне определенными свойствами и, соответственно, тем или иным характером иммуномодулирующего действия, с соответствующими путями и механизмами его реализации. С учетом свойственных данному препарату особенностей, необходим тщательный выбор показаний к его применению, включающий отбор определенных нозологических форм патологии для лечебно-профилактического использования с выделением конкретных контингентов больных, у которых препарат будет обеспечивать оптимальный эффект.

Другим аспектом проблемы является подбор иммуномодуляторов, способных осуществлять лечебную коррекцию иммунитета при определенном заболевании (состоянии), с учетом его клинико-патогенетических особенностей у разных контингентов больных.

В итоге, решение указанных вопросов замыкается на выборе клинико-иммунологических критериев, как показаний для лечебно-профилактического применения иммуномодуляторов при том или ином виде патологии и для контроля эффективности иммунотерапии.

Одним из наиболее значимых видов патологии, рациональная профилактика и лечение которых безусловно нуждаются в использовании вышеуказанных подходов, являются гнойно-воспалительные заболевания, вызываемые условно-патогенными бактериям**

К данной группе относятся разные по локализации и характеру течения гнойно-воспалительные поражения, лечением которых занимаются как хирурги, так и терапевты, акушеры-гинекологи, комбустиологи, стоматологи и врачи многих других специальностей. При всем разнообразии причин их возникновения, патогенетических механизмов развития и течения, особенностей клиники и методов лечения и профилактики, общим является оппортунистический характер этих инфекций, предполагающий присутствие у больных иммунодефицитных состояний. Спектр возбудителей этих инфекций достаточно разнообразен, однако лидирующее положение при этом сохраняется за условно-патогенными бактериями - представителями кишечной группы и пиогенных кокков.

Результаты исследований позволяют подтвердить мнение о том, что риск возникновения и тяжесть течения данных оппортунистических инфекций в определенной мере определяется патогенной активностью микробов, однако решающим фактором выступает состояние иммунной системы организма. Было показано, что условно-патогенные, но наиболее высоко адаптированные к возможности паразитирования бактерии - Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и ряд других, в подавляющем числе случаев вызывают оппортунистические инфекции как при комбинированных иммунодефицитах, так и на фоне недостаточности в одном из звеньев иммунной системы, причем для последних состояний круг микробов - возбудителей ограничивается только этими микробами.

В то же время у больных с комбинированными иммунодефицитами среди микробов-возбудителей обнаруживаются бактерии, патогенность которых до последнего времени подвергалась сомнению (представители родов Enterobacter, Citrobacter и ряда других).

Наши данные подтверждают мнение о том, что возможность возникновения гнойно-воспалительных оппортунистических инфекций и степень тяжести течения этих заболеваний главным образом определяются состоянием иммунной системы больного.

Указанные обстоятельства диктуют необходимость обязательного использования в лечении больных с гнойно-воспалительной патологией иммуно-терапевтических средств. Реализация такого подхода требует информации об особенностях иммунодефицитов, свойственных больным с теми или иными вариантами гнойно-воспалительных заболеваний или контингентам, подверженным их возникновению.

Исходя из этого, в процессе выполнения работы был проведен анализ состояния иммунной системы обследованных больных вышеуказанных категорий при поступлении или в период, предшествующий проведению иммунотерапии.

Результаты такого анализа подтверждают мнение о закономерном присутствии у больных с изучаемой патологией нарушений иммунитета и указывают на значительное разнообразие дисфункций системы иммунитета и иммунодефицитных состояний, являющихся фоном возникновения и течения различных гнойно-воспалительных заболеваний.

В нашем исследовании только у небольшого числа больных с хроническим остеомиелитом отсутствовали признаки иммунодефицитного состояния или подавления иммунной реактивности. Обращает на себя внимание, что у преобладающего числа больных системными и местными гнойно-воспалительными острыми и хроническими заболеваниями имеются иммунодефициты комбинированного типа, то есть нарушения деятельности нескольких звеньев иммунной системы.

Частота комбинированных иммунодефицитов максимальна при системных инфекциях (у больных с сепсисом составила 100 %), достаточно высока при местных острых, а также хронических распространенных рецидивирующих типах инфекции, и существенно ниже - при локализованных хронических ее типах (при хроническом осгеомиелитс-28,6 %). У остальных больных с местными гнойно-воспалительными процессами нарушения выявлялись только в одном из звеньев иммунной системы. При этом превалирующими типами иммунодефицитов были недостаточность Т-звена иммунной системы, сниженная активность клеток фагоцитарной системы и значительно реже -нарушения в деятельности В-звена иммунитета, проявлявшиеся гипоиммуноглобулинемиями.

Приведенные материалы соответствуют имеющимся представлениям о генезе вторичных иммунодефицитных состояний, инициирующим моментом развития которых являются нарушения в фагоцитарном звене иммунной системы, а также в Т-лимфоцитарном ее звене, реализуемые нарушениями функционирования популяции Т-хелперов/индукторов (СЕ>4+).

Последующие изменения иммунитета, проявляющиеся формированием комбинированного иммунодефицита, обусловлены дефектностью процессов антигенпрезентации и недостаточностью кооперативной активности клеток-хелперов, обеспечивающих поддержку течения антителогенеза и клеточно-опосредованных механизмов иммунной защиты организма [48,120,154].

Больные с ожоговой травмой являются контингентом, подверженным возникновению гнойно-воспалительных заболеваний, как ввиду нарушенной целостности биологических барьеров (повреждение кожных покровов и слизистых оболочек), так и в результате формирования у них иммунодефицитных состояний.

В работе показано наличие у ожоговых больных динамически развивающегося иммунодефицита, степень выраженности которого зависит от тяжести поражения. Наши материалы подтверждают имеющуюся информацию о том, что ведущие нарушения иммуногенеза при ожогах касаются Т-звена иммунной системы (в частности подавляется активность Т-хелперов) и деятельности фагоцитов [51, 58,62, 74].

126

Полученные результаты позволили определить контингент больных с гнойно-воспалительной патологией или подверженных риску ее возникновения, нуждающихся в проведении иммунотерапии.

В представленном исследовании сделана попытка определения спектра клинико-иммунологических показаний для оптимизации терапии и профилактики гнойно-воспалительных заболеваний с использованием выпускаемых Уфимским ГУЛ "Иммунопрепарат" и широко представленных в лечебных учреждениях г. Уфы иммуномодулирующих препаратов -лейкоцитарного интерферона, внутривенного иммуноглобулина и церулоплазмина.

При наборе контингентов из числа больных, страдающих гнойно-воспалительной патологией или в значительной степени подверженных ее возникновению, мы руководствовались известными свойствами данных эндогенных иммуномодуляторов, при учете особенностей, обусловленных технологическими новшествами в их получении.

Иммунобиологические свойства ИФ-а, составляющего основу ЛИФ, предполагают многообразие возможностей его влияния на иммунную систему [66, 212]. Однако основными областями применения ИФ-а - содержащих препаратов как донорского, так и, особенно, рекомбинантного происхождения, являются вирусные инфекции и онкологические заболевания, при которых ведущие лечебные эффекты обусловлены не иммуномодулирующим, а иным их биологическим действием (противовирусное, антипролиферативное). Тем не менее, накоплен значительный позитивный опыт использования этих препаратов (в основном донорского происхождения) при лечении бактериальных инфекций, в том числе и гнойно-воспалительных заболеваний [63,87,123,124].

Лейкоцитарный интерферон, как препарат донорского происхождения, в связи с технологическими особенностями получения существенно отличается от препаратов рекомбинантных ИФ-а как своим составом (содержит весь спектр, а не только один из белков семейства ИФ-а), так и

--■у ' Ч * -.""V V/' концентрационными характеристиками (10000-30000 МЕ вместо 10000003000000 МЕ). Последнее обстоятельство представляет ЛИФ в качестве предпочтительного при использовании для иммунокоррекции, так как в более значительных, чем в ЛИФ, концентрациях ИФ-а, как и другие провоспалительные цитокины, может угнетать процессы лейкопоэза и лимфопролиферации [66,212].

По технологии получения и составу (как и по активности) ЛИФ наиболее близок к препарату лейкинферон, трактуемому как комплекс воспалительных цитокинов из-за значительного содержания в нем после очистки ИФ-а остаточных ИЛ-1, ИЛ-6 и ряда других, преимущественно "острофазовых" цитокинов [83]. Лейкинферон рекомендуется в качестве эффективного средства иммунокоррекции при лечении различных бактериальных инфекций, в том числе и гнойно-воспалительных заболеваний [69, 83]. Учитывая это, иммунокоррекция с помощью ЛИФ была апробирована в лечении наиболее широких по характеру патологии контингентов больных, включавших пациентов с гнойно-воспалительными инфекциями хирургического профиля, рядом местных гнойно-воспалительных заболеваний разной локализации - поражениями женских половых органов, распространенным рецидивирующим фурункулезом, а также больных с сепсисом.

Анализируя результаты применения ЛИФ при лечении гнойно-воспалительных заболеваний, следует остановиться на ключевых моментах проведенного исследования.

Характеризуя наиболее общие направления иммуномодулирующего действия ЛИФ при гнойно-воспалительной патологии, можно заключить, что в целом, без учета клинического диагноза и подразделения по исходному состоянию иммунной системы, эффекты его применения проявляются следующими изменениями в иммунном статусе больных.

У большей части больных гнойно-воспалительными заболеваниями использование в лечении ЛИФ приводило к статистически значимо выраженным в сравнении с пациентами контрольных групп изменениям: стимуляции лимфоцитопоэза и увеличению содержания Т-лимфоцитов (в зависимости от исходного уровня лимфоцитов - в сторону восстановления нормального их содержания или формирования лимфоцитоза), активации фагоцитарных реакций и интенсивному синтезу иммуноглобулинов класса А. Помимо этого, у больных с местными (локализованными) вариантами гнойно-воспалительных процессов под влиянием препарата отмечена стимуляция синтеза иммуноглобулинов класса в. Для интерпретации этих данных могут быть выдвинуты следующие предположения.

Составляющий основу препаратов ЛИФ цитокин ИФ-а относится к цитокинам «провоспалительного» ряда, а ведущими объектами его активирующего влияния являются фагоциты, а также представители Т-звена иммунной системы - Т-цитотоксические лимфоциты и Т-хелперы первого типа, участвующие в процессах формирования Т-клеточно-опосредованного варианта иммунного ответа и способные вызывать угнетение процессов антителогенеза [87,146,212].

В свете этого выявленные факты стимулирующего влияния ЛИФ на антителогенез требуют самостоятельной интерпретации.

Процессы антителогенеза поддерживаются Т-хелперами второго типа путем синтеза обеспечивающих течение этих процессов цитокинов, наиболее важными из которых являются «противовоспалительные» ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10. Антагонистами этих процессов могут выступать цитокины Т-хелперов первого типа, ведущую роль среди которых играет ИФ-у [70, 146]. Синтез данного цитокина может осуществляться как Т-хелперами первого типа, так и стимулированными Т-цитотоксическими лимфоцитами и естественными киллерами - также возможными объектами прямого или опосредованного активирующего влияния а-интерферона.

С учетом этого, можно ожидать, что непосредственное иммуномодулирующее воздействие ИФ-а будет индуцировать интенсивную продукцию ИФ-у, и, как следствие, - вызывать угнетение синтеза иммуноглобулинов. Подобное действие препаратов на основе ИФ-а неоднократно отмечалось при разных видах патологии и активно используется в практике лечения аллергических, аутоиммунных и ряда других заболеваний с целью подавления пролиферации В-лимфоцитов [49, бб, 142, 166]. Однако возможности участия ИФ-а в регуляции иммунных процессов многообразны и далеко не ограничиваются приведенными выше механизмами. По-видимому, в определенных условиях данный цитокин может как оказывать активирующее влияние на Т- хелперы второго типа, так и иными путями участвовать в стимуляции антителогенеза. Одним из путей влияния на иммуногенез является его участие в процессах саморегуляции синтеза биомолекул системы интерферонов. Многочисленные варианты полипептидов, обладающих свойствами интерферонов, подразделяются на два типа, причем основными представителями первого из них являются ИФ-а и ИЛ-р, а второго - у-интерферон.

Процессы регуляции синтеза интерферонов включают в себя и механизм, при котором экзогенные или избыточно продуцирующиеся в организме интерфероны первого типа, в том числе и ИФ-а, ингибируют синтез интерферонов второго типа (ИФ-у) и таким образом могут снимать его угнетающее влияние на антителогенез [28,91].

С учетом того, что ИФ-а является одним из "острофазовых" цитокинов и интенсивно продуцируется в ходе системной воспалительной реакции, возникающей у многих больных с гнойно-воспалительными процессами, последний из описанных выше путей действия вводимого извне препарата ЛИФ на синтез иммуноглобулинов представляется более чем вероятным.

Особо обращает на себя внимание закономерно проявляющееся при использовании комбинированной иммунотерапии с использованием ИФ-а усиление синтеза секреторных иммуноглобулинов (иммуноглобулины класса А). Из числа факторов, контролирующих синтез иммуноглобулинов, в регуляции продукции 1§А ключевое значение имеет цитокин ИЛ-5, основными продуцентами которого, помимо Т- хелперов второго типа, выступают эозинофильные лейкоциты, у которых этот цигокин выступает апокринным фактором роста [70]. Расшифровка феномена стимуляции ЛИФ синтеза представляет большой интерес ввиду того, что воздействия, вызывающие накопление секреторных иммуноглобулинов, перспективны в качестве средств профилактики заболеваний, обусловленных нарушениями механизмов иммунной защиты слизистых оболочек.

Характер иммуномодулирующего действия вводимого лейкоцитарного интерферона может значительно варьировать в зависимости от исходного состояния иммунной системы больного. С учетом того, что у больных гнойно-воспалительными заболеваниями определяются различные типы иммунодефицитов, для разработки показаний к применению лейкоцитарного интерферона важно проанализировать особенности его иммуномодулирующего воздействия в условиях недостаточности разных звеньев иммунной системы, с ориентировкой на ведущие, рутинно определяемые в лаборатории показатели их состояния.

Как следует из наших данных, при дефиците фагоцитарных механизмов защиты ЛИФ активирует фагоцитоз, что сопровождается снижением показателей уровня интоксикации (ЛИИ). В условиях недостаточности Т-звена иммунной системы введение препарата обеспечивает возрастание не только общего числа Т-лимфоцитов, но и возрастание при этом числа Т-активных лимфоцитов. При избирательной недостаточности В-звена иммунной системы (сниженное содержание и 1§А) корректирующего влияния ЛИФ не оказывает. Наконец, при комбинированных иммунодефицитах ЛИФ обеспечивает корригирующее воздействие на состояние всех основных звеньев иммунной системы. Он стимулирует лимфоцитопоэз и восстанавливает активность фагоцитов, способствует нормализации содержания Т-лимфоцитов (в основном за счет Т СБ4+) и иммунорегуляторного индекса (СЭ4+/С08+), вызывает увеличение содержания в крови иммуноглобулинов (IgA и, в меньшей степени, ^в).

Приведенные данные подтверждают мнение о том, что основными объектами модулирующего воздействия ЛИФ (ИФ-а) являются клетки фагоцитарного и Т-звеньев иммунной системы, а проявляющиеся при его применении признаки активации В-звена (стимуляция антителогенеза) являются в основном результатом нормализации деятельности фагоцитов и Т-лимфоцитов. Данное представление явилось важным моментом подхода к разработке алгоритма клинического применения лейкоцитарного интерферона.

Препарат зарекомендовал себя как достаточно эффективное средство коррекции иммунитета у целого ряда категорий больных с гнойно-воспалительной патологией. При этом, однако, иммунокоррекция с помощью ЛИФ нуждается в четко оговоренном варианте клинико-иммунологических показаний, обеспечивающих позитивные эффекты его действия.

При разработке клинико-иммунологического алгоритма применения ЛИФ в инъекционной или свечевой форме результаты проведенного исследования позволили сформулировать следующие показания, касающиеся клинической характеристики гнойно-воспалительных процессов и диагностических ориентиров.

Первичным диагностическим ориентиром для возможного назначения больному ЛИФ должны выступать вид и характер выявленного у него гнойно-воспалительного заболевания. Первоочередность учета клинических показателей обуславливает возможность начала иммунотерапии на ранних этапах лечения, до получения данных иммунологического обследования больного. Из наших материалов следует, что применение препарата может обеспечивать позитивный клинико-иммунологический эффект при септических состояниях, всех острых и хронических местных инфекциях органов брюшной полости хирургического и гинекологического профиля, требует иммунологического выявления контингента для применения среди больных хроническим остеомиелитом и нецелесообразно при рецидивирующем фурункулезе.

Не менее важным вопросом, чем показания к проведению иммунотерапии, является оценка в ходе лечения ее эффективности. № полученных нами материалов следует, что у больных гнойно-воспалительными заболеваниями, в лечении которых целесообразно использование ЛИФ, для контроля эффективности его применения иммунологический мониторинг с использованием наиболее доступных методов должен включать динамическую оценку поглотительной активности фагоцитов, содержания в крови лимфоцитов и Т-лимфоцитов, уровня иммуноглобулинов А и С.

В условиях септического процесса - наиболее тяжелого вида гнойно-воспалительной патологии, относящегося к критическим состояниям, -возможности клинической оценки эффективности иммунотерапии затруднительны. Это объясняется превалирующей ролью в его лечении эффективности лечебных мероприятий по нормализации у больных нарушенных основных функций жизнеобеспечения организма (дыхание и транспорт кислорода, питание, выделительная функция и другие), хирургической санации первичных очагов, антимикробной терапии и ряда других мер неотложной помощи [164, 167, 171]. Ввиду указанного выше, заключение о целесообразности применения при сепсисе ЛИФ базируется на данных о характере выявленных у больных нарушений иммунитета (комбинированные иммунодефициты) и позитивном изменении ряда показателей иммунного статуса (усиление лимфоцитопоэза, стимуляция восстановления числа Т-лимфоцитов, увеличение содержания иммуноглобулинов класса А).

При местных острых и хронических гнойно-воспалительных поражениях органов брюшной полости применение ЛИФ демонстрирует, в сравнении с контролем, достаточно четкие клинические признаки позитивного влияния. Клинически подтвержденному улучшению качества жизни при этом сопутствовали иммуномодулирующие эффекты в виде стимуляции лимфоцитопоэза, активации фагоцитоза и деятельности как Т-звена возрастание числа Т-лимфоцитов), так и В-звена (возрастание содержания иммуноглобулинов - 1&Э и ЗД) иммунной системы.

В отличие от вышеперечисленных видов гнойно-воспалительных заболеваний, при хроническом остеомиелите применение в лечении ЛИФ представляется оправданным только у некоторых категорий больных. Таковыми являются пациенты с хроническим остеомиелитом, протекающим на фоне комбинированного иммунодефицита, дефицита фагоцитарного звена и, с определенными оговорками, - Т-звена иммунной системы. У больных первых двух групп эффективность включения в лечение ЛИФ подтверждается лучшими, в сравнении с контролем, клиническими результатами лечения (более ранняя ликвидация температурной реакции, купирование болевого синдрома и рентгенологически выявляемых признаков воспаления, сокращение сроков госпитализации). Таковые достигаются на фоне активации фагоцитоза и снижения ЛИИ (дефицит фагоцитоза) с сопутствующим увеличением содержания лимфоцитов, Т-лимфоцитов и ^А (комбинированные иммунодефициты). При избирательных дефицитах Т-звена иммунной системы применение в лечении ЛИФ к™т т; ¿чески не обеспечивало преимуществ исходов в сравнении с контролем, но сопровождалось явлениями стимуляции Т-звена иммунной системы (увеличение содержания Т-лимфоцитов и Т-активных лимфоцитов). У больных хроническим остеомиелитом с дефицитом В-звена ЛИФ не оказывал позитивного влияния ни на клинические исходы лечения, ни на показатели иммунного статуса.

Также клинически неэффективным применение ЛИФ оказалось и при рецидивирующем фурункулезе. Несмотря на то, что у большинства больных выявлялись иммунодефициты комбинированного типа, а назначение препарата оказывало существенное иммуностимулирующее воздействие (тенденция к нормализации фагоцитарной активности и восстановлению содержания 1§М и 1§0, формирование лимфоцитоза и Т-лимфоцитоза), лечение не приводило к выздоровлению или достижению стойкой ремиссии.

Вероятно, это объясняется известными данными о том, что фоном для инфекций кожи, вызываемых различным!' условно-патогенными бактериями, являются как собственно иммунодефицитные состояния с преимущественными нарушениями механизмов фагоцитарной защиты и процессов антителогенеза, так и формирование неадекватной по характеру иммунной реакции на антигены микроба - возбудителя. Неадекватность последней заключается в гиперактивации Т-клеточного реагирования и сопряженном с ней подавлении синтеза антител, обеспечивающих эффективную защиту против названных возбудителей [100,212].

Иммунодефицитные состояния у больных с рецидивирующими пиогенными инфекциями кожи как правило умеренно выражены по глубине нарушений. Однако они, в отличие от транзиторных иммунодефицитных состояний, сопутствующих возникновению гнойно-воспалительной патологии хирургического профиля, имеют устойчивый характер. Лейкоцитарный интерферон, как иммуномодулятор, характеризует быстро реализующееся, но транзиторное, стимулирующее воздействие на фагоцитарное и Т-зависимое звенья иммунной системы, и лишь опосредованно через них - на антителогенез. По этой причине, препарат не способен обеспечить адекватную по направленности и устойчивую коррекцию нарушений иммунного статуса или отклонений в характере иммунного ответа на возбудитель, обуславливающих формирование рецидивирующего фурункулеза.

Иммунокоррекция у больных гнойно-воспалительными заболеваниями может проводиться и гн сводится с помощью множества различных методов и средств. Ввиду этою а также в силу масштабности проводимого исследования, ряда причин деонтологического и иного плана, материалы по сравнительной эффекшвности иммунокоррекции с помощью ЛИФ имеют фрагментарный характер и касаются только отдельных групп больных. Тем не менее, полученные данные позволяют считать ЛИФ препаратом выбора или альтернативы другим средствам иммуномодуляции, способным также дополнять или изменять их действие. Так, при местных гнойно

135 воспалительных поражениях органов брюшной полости и их лечении с использованием УФО крови, применение ЛИФ существенно изменяет его действие и улучшает результаты. В ходе лечения ЛИФ значительно менее выраженно, чем тималин, стимулирует деятельность Т-звена иммунной системы, но более активен в плане стимуляции фагоцитоза и процессов антителогенеза. При лечении хронического остеомиелита лейкоцитарный интерферон уступает по эффективности миелопиду у больных с дефицитом Ти В-звена иммунной системы, но существенно превосходит его при дефиците фагоцитоза.

Подводя итоги обсуждения результатов апробации лейкоцитарного интерферона производства ГУЛ «Иммунопрепарат» в лечебных учреждениях г. Уфы, можно констатировать, что эффективное применение ЛИФ в качестве иммуномодулятора при комплексной терапии гнойно-воспалительных заболеваний предусматривает диагностический алгоритм в виде следующих моментов: клинической диагностики септического состояния, наличия местных гнойно-воспалительных поражений органов брюшной полости (лечение показано всем больным с соответствующим диагнозом), рецидивирующего фурункулеза (противопоказание к применению), хронического остеомиелита (для определения показаний необходимо дополнительное иммунологическое обследование), и оценки иммунного статуса больных - для определения показаний к применению лейкоцитарного интерферона при хроническом остеомиелите (выявление комбинированного иммунодефицита, дефицита в фагоцитарном и Т-лимфоцитарном звене) и контроля эффективности лечения - при всех перечисленных видах гнойно-воспалительных заболеваний.

Разработанный в результате проведенных исследований алгоритм применения ЛИФ в комплексе лечебных мероприятий у больных с разными видами гнойно-воспалительных заболеваний приведен в таблице 24. и