Оценка иммунного статуса у больных эндогенным и функциональным гиперкортицизмом. Способы иммунокоррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Мановицкая, Анжела Владимировна

• Мановицкая, Анжела Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мановицкая, Анжела Владимировна

Список сокращений стр.

Введение и актуальность стр.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Влияние глюкокортикоидных гормонов на организм человека стр.

1.2. Современные иммуномодуляторы, используемые в комплексном лечении вторичных иммунодефицитов стр.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных эндогенным и функциональным гиперкорти-цизмом стр.

2.2. Методы гормонального обследования стр.

2.3. Методы иммунологического обследования стр.

2.4. Иммуномодулирующие препараты, применяемые при лечении иммуно дефицитных состояний стр.

2.5. Статистическая обработка данных стр.

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

Глава 3. Оценка клинических симптомов вторичного иммунодефицита у больных эндогенным гиперкортицизмом в активной стадии заболевания и у пациентов с функциональным гиперкортицизмом стр.

Глава 4. Оценка иммунного статуса у больных с эндогенным и функциональным гиперкортицизмом

4.1. Исследование иммунологических показателей у больных с различными формами эндогенного гиперкортицизма: стр.

4.1.1. Болезнь Иценко-Кушинга

4.1.2. Синдром Иценко-Кушинга

4.1.3. АКТГ - эктопированный синдром

4.2. Исследование иммунологических показателей у больных функциональным гипер

4.3. Оценка функциональной активности комплемента у больных болезнью Иценко

Глава 5. Применение иммуномодуляторов в комплексной терапии больных с эндогенным гиперкортицизмом в активной стадии заболевания

5.1. Клиническая эффективность применения иммуномодуляторов (полиоксидония и ликопида) у больных эндогенным гиперкортицизмом в активной стадии заболевания

5.2. Анализ иммунологической эффективности применения полиоксидония и ликопида

5.3. Сравнительная характеристика используемых иммуномодулирующих препаратов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка иммунного статуса у больных эндогенным и функциональным гиперкортицизмом. Способы иммунокоррекции»

Практически любое заболевание эндокринной системы сопровождается нарушением иммунного ответа, который обусловлен биологической индивидуальностью организма, врождёнными и приобретёнными механизмами, направленными на сохранение гомео-стаза (Джон Ф. Лейкок, Питер Г. Вайс, 2000г.). Одним из центральных эффектов глюкокортикоидных гормонов является воздействие на иммунокомпетентные клетки. Под влиянием кортизола общее количество клеток крови увеличивается, за счёт количества нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов, а число лимфоцитов, базофилов и эозинофилов в крови уменьшается (Adelroth Е., Rosenhall L., Johansson S.A. et al.,1990). Кортизол, влияя на внутриклеточные ферменты, снижает активность лимфоцитов и плазматических клеток, подавляет активность и уменьшает объём лимфоузлов и тимуса, таким образом, снижает образование антител (Barnes P.J., Liew F.Y.,1995; Hiemke-C; Brunner-R. et al., 1995). Глюкокортикоиды модулирует селекцию тимоцитов и секрецию цитокинов (Vacchio M.S. et al., 1994). Таким образом, кортизол, осуществляя контроль над иммунокомпетентными системами, предотвращает гиперактивную реакцию организма в процессе иммунного ответа и воспаления (Гущин И.С.,1999; Knutsson U., Stierna P. et al.,1995). Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов широко используется в медицине.

При эндогенной гиперсекреции глюкокортикоидов, как в случае синдрома Кушинга, изменения функциональной активности и количества иммуннокомпетентных клеток под влиянием кортизола приводят к развитию иммунодефицитного состояния (Yanov-ski J.A.,1994). Симптомы вторичного иммунодефицита при эндогенном гиперкорти-цизме (болезнь Иценко-Кушинга, синдром Иценко-Кушинга, АКТГ - эктопированный синдром) обнаружены в 75 % случаев и проявляются в виде хронических и трудно поддающихся обычному лечению воспалительных процессов (бактериального, вирусного, грибкового и смешанного генеза) (Марова Е.И., 1999г., 2000г.). При исследовании иммунной системы у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом обнаружена отчетливая тенденция к снижению уровня иммуноглобулина G. Страдает также клеточный иммунитет, т.е. уменьшается количественная и функциональная активность Т-лимфоцитов, снижается лизис фагоцитированных микроорганизмов нейтрофильными гранулоцита-ми крови (исследования проводились в ЭНЦ РАМН к.м.н. Бельченко J1.B.).

Учитывая, что клинические проявления вторичного иммунодефицита у больных эндогенным гиперкортицизмом подтверждаются изменениями в клеточном, фагоцитарном и гуморальном звеньях иммунной системы, встаёт вопрос об иммуномодулирующей терапии. Применение иммуномодуляторов не всегда показано при обнаружении изменений в иммунограммах, таким образом, необходим дифференцированный подход при назначении данных препаратов пациентам с обязательным исследованием иммунного статуса (Пинегин Б.В., 2000г., Jlycc JI.B., 2000 г.). За последнее десятилетие накоплен положительный опыт о применении иммуномодуляторов в комплексном лечении разнообразной патологии. Например, полиоксидоний и ликопид используют в лечении хронических неспецифических заболеваний легких, послеоперационных гнойных осложнений, острых респираторных вирусных инфекциях, герпесе, хронических вирусных гепатитов В и С, псориазе (Сетдикова Н.Х.,2002, Пинегин Б.В.,2000, Хаитов P.M., 1998,2000, Андронова Т.М.,1998, Иванов В.Т.,1996). На сегодняшний день нет сведений о применении иммуномодуляторов в комплексном лечении больных с эндогенным гиперкортицизмом при наличии клиники вторичного иммунодефицита.

Цель работы:

Изучить иммунный статус у больных различными формами эндогенного гиперкорти-цизма (болезнь Иценко-Кушинга, синдром Иценко-Кушинга, АКТГ - эктопированный синдром) и у больных с функциональным гиперкортицизмом; оценить эффективность применения иммуномодулирующих препаратов у больных эндогенным гиперкортицизмом.

Задачи исследования:

1. Клинико - иммунологическое обследование больных болезнью Иценко - Ку-шинга в активной стадии заболевания различной степени тяжести и в ремиссии гиперкортицизма.

2. Изучение изменений в иммунной системе у больных синдромом Иценко - Ку-шинга и АКТГ - эктопированным синдромом.

3. Установление взаимосвязей между клиническими симптомами вторичного иммунодефицита и изменениями в параметрах иммунного статуса у пациентов с функциональным гиперкортицизмом.

4. Оценка эффективности лечения вторичного иммунодефицита иммуномодуля-торами (полиоксидоний и ликопид) у больных эндогенным гиперкортицизмом в активной стадии заболевания.

Впервые были изучены иммунные нарушения у больных эндогенным гиперкор-тицизмом в зависимости от формы, стадии и степени тяжести гиперкортицизма.

Впервые дана характеристика изменениям иммунологических параметров и клинических проявлений вторичного иммунодефицита у больных с функциональным гиперкортицизмом.

Впервые использовались иммуномодуляторы полиоксидоний и ликопид, которые относятся к группе препаратов с преимущественным эффектом на моноци-тарно-макрофагальную систему, в комплексном лечении ЭГ в активной стадии заболевания при наличии клиники вторичного иммунодефицита.

Практическая значимость

Полученные в работе данные свидетельствуют о высокой частоте (в 81 % случаев) клинических признаков вторичного иммунодефицита у больных эндогенным гиперкортицизмом, что подтверждалось наличием изменений в фагоцитарном и клеточном звеньях иммунной системы и в системе комплемента. Выявлены нарушения в гуморальном звене иммунитета, которые коррелировали с тяжестью течения эндогенного гиперкортицизма. Обнаружено, что у 73% больных в ремиссии гиперкортицизма, при сроках наблюдения пациентов от года до 15 лет, не восстанавливается фагоцитарная активность моноцитов и снижено количество В-лимфоцитов в 2 раза без изменения концентраций иммуноглобулинов у 59% пациентов.

В группе больных функциональным гиперкортицизмом показана взаимосвязь между клиническими проявлениями иммунной недостаточности и нарушениями в системе комплемента, фагоцитарном и гуморальном звеньях иммунной системы. Полученные данные о снижении фагоцитоза St.aureus нейтрофилами и моноцитами, и внутриклеточной бактерицидности нейтрофилов и снижении активности клеточного звена иммунитета при наличии клиники вторичного иммунодефицита позволили использовать в комплексной терапии больных эндогенным гиперкортицизмом патогенетические средства иммунокоррекции - иммуномодуляторы «Полиоксидоний» («Имма-фарма», Россия) и «Ликопид» («Пептек», Россия).

Внедрение.

Результаты исследования используются в практической работе отделений нейроэн-докринологии и хирургии ГУ ЭНЦ РАМН.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Основные результаты исследований по материалам диссертации доложены на межотделенческой научной конференции ГУ ЭНЦ РАМН (19 июня 2003г.), конференции молодых учёных ГУ ЭНЦ РАМН (11 марта 2002 г.), в постерных докладах на 10 Европейском конгрессе нейроэндокринологов ((ENEA), Munich, September, 2002), на 6-ом Европейском конгрессе эндокринологов (European Congress of Endocrinology, LYON, April, 2003).

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Мановицкая, Анжела Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. При клиническом обследовании 65 больных эндогенным гиперкортицизмом в активной стадии заболевания в 81,5% (53/65) случаев обнаружены симптомы вторичного иммунодефицита. Преобладающими клиническими проявлениями, которого являются: рецидивирующая инфекция (в виде хронического пиелонефрита в 46% (30/65) случаев и воспалительных процессов органов малого таза в 35,3% (23/65) случаев), кожная патология в виде распространённой пиодермии в 44,6% (29/65) наблюдений.

2. При иммунологическом обследовании у больных с длительным (течение свыше 4-х лет) и тяжелым эндогенным гиперкортицизмом выявлено снижение активности клеточного звена иммунитета: лимфопения, снижение уровня CD4+ -клеток при относительном повышении уровня С08+-лимфоцитов, инверсия иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+).

3. У всех больных эндогенным гиперкортицизмом наблюдались нарушения в фагоцитарной системе иммунитета: нейтрофилия, снижение фагоцитоза St.aureus нейтрофилами и моноцитами, и внутриклеточной бактерицидности нейтрофилов. У 73% больных в ремиссии заболевания не отмечено восстановления фагоцитарной активности моноцитов.

4. При эндогенном гиперкортицизме обнаружены изменения в гуморальном звене иммунитета, зависящие от тяжести гиперкортицизма и длительности кортизолемии и характеризующиеся снижением количества В-клеток, концентрации иммуноглобулинов G и М, (наиболее выражено снижение IgG при тяжёлой форме и прогрессирующем течении БИК). В ремиссии гиперкортицизма наблюдается снижение В-лимфоцитов в 2 раза без изменения концентраций иммуноглобулинов.

5. В группе БИК тяжёлой формой выявлено снижение в 3 раза уровня компонента комплемента С5 и повышение функциональной активности комплемента, что свидетельствует об активности грамположительных и грамотрицательных бактерий у таких больных и рецидивирующем течении гнойных бактериальных инфекций.

6. В группе больных функциональным гиперкортицизмом обнаружены проявления иммунной недостаточности, которые протекают в 80% в виде сочетанных форм распространённой гнойной кожной инфекции бактериального генеза. У данных больных выявлена активация фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы и повышение функциональной активности комплемента.

7. Включение в комплексную терапию эндогенного гиперкортицизма иммуномодуляторов «Полиоксидоний» и «Ликопид» улучшает течение гнойно-воспалительных процессов, способствует снижению их тяжести, сокращает сроки купирования симптомов хронического пиелонефрита и заживление трофических нарушений. Под влиянием иммуномодуляторов восстанавливаются пониженные уровни CD3+ и CD4+ лимфоцитов в периферической крови, повышается уровень В-лимфоцитов, активизируется поглотительная активность фагоцитов St.aureus в крови, усиливается образование активных форм кислорода, повышается бактерицидность нейтрофилов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно включение в стандарты диагностики больных эндогенным гиперкортицизмом в активной стадии заболевания исследование исходного иммунного статуса (определение общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, субпопуляций Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, уровня IgA, IgM, IgG, фагоцитоза St.aureus в крови), затем контроль выявленных нарушений после курса проведенной терапии.

2. Исследование иммунного статуса у больных функциональным гиперкортицизмом при наличии клиники вторичного иммунодефицита для возможной дальнейшей коррекции выявленных нарушений.

3. Учитывая характер поражения иммунной системы у больных эндогенным гиперкортицизмом, т.е. наибольшие изменения в макрофагально моноцитарной системе и снижение активности клеточного иммунитета, рекомендуется использование следующих иммунопатогенетических средств иммунокоррекции:

•S Полиоксидоний - сополимер N-окиси 1,4 этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиния бромида («Иммафарма», Россия) в дозе от 6 до 12 мг, в/м, через день, № 10 ■S Ликопид- ^ацетил-глюкозаминил^-ацетил-мурамилаланин-О-изоглутамин

Пептек», Россия) в дозе 10 мг, per os, через день, № 10 Через 6 месяцев рекомендуется повторить исследование иммунного статуса и провести мониторинг клинических проявлений гиперкортицизма, при необходимости провести повторный курс иммуномодуляторов по выше приведённой схеме.

4. Рекомендуется применение иммуномодулятора - Ликопида у больных с вялотекущими заболеваниями, при обнаружении изменения в фагоцитарном звене иммунитета. Иммуномодулятор - Полиоксидоний рекомендуется назначать при наличии выраженных признаков интоксикации в сочетании с антибактериальной терапией, при выявлении поражения фагоцитарного и клеточного звеньев иммунитета.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мановицкая, Анжела Владимировна, 2004 год

1. Акмаев И.Г. //«Нейроиммуноэндокринология: факты и гипотезы»// Проблемы эндокринологии, 1997, стр. 3-8

2. Акмаев И.Г. //«Проблемы и перспективы развития нейроиммуноэндокринологии» // Проблемы эндокринологии, 1999г., стр.3-7

3. Андронова Т., Пинегин Б.В. «Мурамилдипептиды иммунотропные лекарственные средства нового поколения»// Врач, 1998 г., №11, стр. 32-35

4. Андронова Т.М., Пинегин Б.В. «Иммуномодулятор ликопид: современный подход к лечению заболеваний инфекционной природы» // Медицинская картотека, 1999г., №1, стр.23-25

5. Арапова С. Д. // «Функциональное состояние островкового аппарата поджелудочной железы при Болезни Иценко-Кушинга»// дисс . к.м.н., М. 1983

6. Борзенко А.С., Антонов Ю.В., Попкова H.J1.// «Применение полиоксидония в комплексном лечении больных туберкулёзом легких»// Иммунология, 1999 г, №2, стр. 41-43

7. Бухман А.И. //«Рентгенодиагностика в эндокринологии»// М.1975, Медицина, стр.94-114

8. Герман С.В. // Состояние некоторых органов системы пищеварения у больных с болезнью Иценко-Кушинга//автореферат . дис.д.м.н., М. 1989

9. Герман С.В. // Состояние некоторых органов системы пищеварения у больных с болезнью Иценко-Кушинга // диссертация . д.м.н., М. 1989

10. Гланц Стентон //«Медико-биологическая статистика»// Практика, М.1999, стр.261265, 327-333

11. Гордон Г. Уилльямс, Роберт Дж. Длюхи //Болезни коры надпочечников// Внутренние болезни, М. 1997, том 9, глава 325, стр. 134-150

12. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. // «Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение»// М.2002, 9-75

13. Гришина Т.И. // «Врожденные и приобретенные иммунодефицита»// Клиническая иммунология, М.1998, с.87-93

14. Гришина Т.И., Станулис А.И., Жданов А.В., Хаев А.В., Иванова А.С. // «Иммуно-коррекция полиоксидонием в комплексном лечении гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы» // Иммунология, 2000 г, №5, стр. 32-34

15. Гущин И.С. // «Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль» // М., Фармарус Принт, 252 е., 1998

16. Гущин И.С. // «Контроль глюкокортикостероидами клеточных функций в аллергическом OTBeTe»//Inter.J. on Immunorehabilitation, 1999, №11, стр. 108-116

17. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. // Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы, глава «Болезни коры надпочечников»// М. 1995, стр. 107-120

18. Джон Ф. Лейкок, Питер Г. Вайс // Основы эндокринологии (перевод с англ. проф. В.И. Кандрора) // Кора надпочечников, М.2000, стр. 131-174; 42-54

19. Дмитриева JI.A. // «Закономерности сорбции на эритроцитах глюкокортикоидных гормонов и тимических пептидов и использование этого феномена в иммунокоррек-ции»// дисс. к.м.н., Иркутск, 1996

20. Иванов В.Т., Хаитов P.M., Андронова Т., Пинегин Б.В. «Ликопид новый отечественный иммуномодулятор»// Иммунология, 1996 г, № 2, стр. 4-6

21. Ильина Н.И. // «Вторичные иммунодефицитные состояния (ВИДС)» Протоколы диагностики и лечения // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №1, стр.31-33

22. Калинин А.П., Тишенина Р.С., Богатырёв О.П., Белошицкий М.Е.// «Клинико-биохимические тесты в изучении отдалённых результатов лечения болезни Иценко-Кушинга и кортикостеромы»// Пособие для врачей, М. 1999г.

23. Кандрор В.И., Федотов В.П.// «Регуляция биосинтеза и секреции гормонов гипоталамуса и гипофиза»//Болезни органов эндокринной системы, М., 2000, с.50-67

24. Колпаков М.Г. // Механизмы кортикостероидной регуляции функций организма // Изд-во «Наука», 1978, стр.19-65

25. Коровина Е.А., Школьникова Е.Э. // «Выраженная гипертрофия миокарда у больного бронхиальной астмой, длительно леченного глюкокортикоидами» // Клиническая фармакология и терапия, 1996, №2, стр.32

26. Корнева Е.А., Казакова Т.Б. // «Современные подходы к анализу влияния стресса на процессы метаболизма в клетках нервной и иммунной систем» // «Медицинская иммунология», 1999,том 1, №1-2, стр. 17-22

27. Кэтт К.Дж., Дюфо M.JI. // «Действие гормонов, регуляция функции клеток-мишеней белковыми, тиреоидными и стероидными гормонами»// Эндокринология и метаболизм, М.,1987, том №1,глава 4, стр. 172-184

28. Лакин Ф.Г., // «Биомедицинская статистика», «Непараметрические критерии»// М.1990

29. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К. // «Клиническая иммунология для врачей», М.97, стр. 63-70

30. Лусс Л.В. // «Современные подходы к назначению иммуномодуляторов в педиатрической практике» // Лечащий врач, 2000, №10, стр.24-27

31. Лусс Л.В., Некрасова А.В., Пучкова Н.Г., Бхардварж А., Бхардварж Л.А. // «Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике»// Иммунология, 2000 г, №5, стр. 34-38

32. Малыгина Е.В. // «Гормонально- метаболические нарушения у больных пубертатно-юношеским диспитуитаризмом, протекающим с гипертензией, и методы их коррекции»// дисс . к.м.н., М. 1992г.

33. Марова Е.И. // «Нейроэндокринология. Клинические очерки» под редакцией Е.И. Маровой, Ярославль, «Диа-пресс», 1999, стр. 81-144

34. Марова Е.И., Арапова С.Д., Бельченко Л.В. // Болезнь Иценко-Кушинга (методическое пособие для врачей), М. 2000г.

35. Марова Е.И. //«Болезнь Иценко-Кушинга» // Болезни органов эндокринной системы под редакцией Дедова И.И., М., «Медицина», 2000, с.68-79, 372-382

36. Никитин 3. //«Взаимодействие между нервной и иммунной системами»// РМЖ, 1996, том 2, №3

37. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Иванова А .С.// «Химические аспекты создания полиоксидония» // Иммунология, 2000 г, № 5, стр. 19-23

38. Пальцев М.А., Иванов А.А. // «Межклеточные взаимодействия»// М., 1995, стр.3942, 50-51, 67-69

39. Першин Б.Б. // «Стресс, вторичные иммунодефицита и заболеваемость»// М., 1994, стр.7-31, 75-88

40. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов А.В. с соавторами // «Применение нового отечественного иммуномодулятора полиоксидония в лечении урогенитальных инфекций» // Лечащий врач, 2000, №2, стр. 10-13

41. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов А.В., Аттауллаханов Р.И., Пучкова Н.Г., Иванова А.С., Пинегин Б.В. и др. // «Полиоксидоний препарат нового поколения иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия» //Иммунология, 2000 г, №5, стр.24-28

42. Пинегин Б.В. «Принципы применения иммуномодуляторов в комплексном лечении инфекционных процессов»// Лечащий Врач, 2000 г, № 8, стр. 34-38

43. Пинегин Б.В., Сараф А. // «Перспективы применения оригинального отечественного иммуномодулятора и детоксиканта полиоксидония»// Бизнес-медицина, 2001, №1, стр.6

44. Пинегин Б.В., Сараф А.С. // «Опыт клинического применения Полиоксидония нового отечественного иммуномодулятора и детоксиканта» // Медицинская картотека, 2000 г. №11 (41), стр.34-35

45. Пинегин Б.В., Сараф А.С. // «Полиоксидоний новый отечественный иммуномоду-лятор и детоксикант» // «Terra Medica» 2000 г., №4, стр.24-25

46. Потёмкина О.Н. // «Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных бронхиальной астмой в зависимости от лечения», дис . к.м.н., Благовещенск -на -Амуре, 1985

47. Пухальский А.Л.// «Основы общей иммунологии, Регуляция иммунного ответа» // Клиническая иммунология, М.1998, стр.5-8, 32-42

48. Пыцкий В.И. //«Кортикостероиды и аллергические процессы»// М., Медицина, 208 е., 1976

49. Розен В.Б. // Основы эндокринологии // Гормоны и адаптация // М.,1994 г., стр.325374

50. Ройт А., Бростофф ДЖ., Мейл Д. // Иммунология, глава Комплемент // М., Мир, 2000г., стр. 59-75

51. Руководство по физиологии // «Физиология эндокринной системы»// Кора надпочечников, С-П., 1979, стр.25-32454. «Руководство по клинической эндокринологии» (под редакцией Старковой Н.Т.) // Болезнь Иценко-Кушинга// С-П., 1996, стр.60-78

52. Селье Г. // «Очерки об адаптационном синдроме»// М., Медицина, 1960г.

53. Серкова Н.А., Серков И.Л., Кулаков А.В. //«Использование нового отечественного иммуномодулятора ликопида для снижения сезонной заболеваемости»// Иммунология, 2000 г., №3

54. Сетдикова Н.Х. // «Иммуномодуляторы в комплексной терапии иммунокомпромен-тированных пациентов»// дисс на соиск. д.м.н., М. 2002

55. Сетдикова Н.Х., Борисова А.М., Андронова Т.М. «Функциональная активность фагоцитирующих клеток периферической крови больных с XH3JI при лечении ликопидом»// Иммунология, 1995 г, № 3, стр. 59-61

56. Скрипникова И.А., Насонов E.JL, Насонова В.А. //«Остеопороз, индуцированный глюкокортикоидами»// Клиническая фармакология и терапия, 1996, №1, стр.56-61

57. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук JI.B., Чередеев А.Н., Коган В.Ю. «Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях», М.1993 г., ПРОМЭДЭК, стр.8-35, 243-245

58. Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. // «Иммунные комплексы и цитокины»// «Медицинская иммунология», 1999, т.1, №1-2, стр.27-36

59. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. // «Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение» // Иммунология, 1999, №1, стр. 14-17

60. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. // «Современные представления о защите организма от инфекции» // Иммунология, 2000 г, №1, стр. 61-64

61. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. // «Основные принципы иммуномодулирующей терапии» // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №1, стр.9-16

62. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. // «Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения» // Лечащий врач, 1998, №4, стр.46-51

63. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Бутаков А.А., Андронова Т.М., Буланова Е.Г., Будагян В.А. "Иммунотерапия инфекционных послеоперационных осложнений с помощью нового иммуномодулятора" // Иммунология, 1994 г, №2, стр. 47-50

64. Халимова З.Ю. // «Аденомы гипофиза, новые подходы к диагностике и лечению»// дисс на соиск. д.м.н., Ташкент, 2000 г.

65. Чувиров Д.Г., Ярцев М.Н. «Клинико-иммунологическая эффективность применения ликопида у детей с повторными инфекциями дыхательных путей» Иммунология, 2000г., № 2

66. Шарова А.А. // Нарушение роста у детей с системными заболеваниями соединительной ткани на фоне глюкокортикостероидной терапии // автореферат . дис.к.м.н., М. 2001

67. Шапорова Н.Л., Трофимов В.И. «Роль глюкокортикоидных гормонов и их недостаточности в развитии аллергического воспаления» (обзор)// РМЖ, 2000, №3

68. Ширинский B.C. с соавторами // «Проблемы иммуностимулирующей терапии с позиций доказательной медицины» // Медицинская иммунология // С-П., 2000г., №1, том 2 , стр.17-24

69. Ярилин А.А. // «Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе» // Медицинская иммунология //, 1999, т.1, №1-2, стр. 37-46

70. Ярилин А.А. //«Основы иммунологии» // Москва, Медицина, 1999, стр.30-31, 606 с.

71. Abbinante-Nissen J.M.; Simpson L.G., Leikauf G.D. //"Corticosteroids increase secretory leukocyte protease inhibitor transcript levels in airway epithelial cells"// Am. J. Physiology, 1995, V.12, p.601-606

72. Adelroth E., Rosenhall L., Johansson S.A. et al. // "Inflammatory cells and eosinophilic activity in asthmatics investigated by bronchoalveolar lavage."// Am. Review. Resp. Dis., 1990, V.142, p.91-99

73. Amman A.J. // "Immunodeficiency diseases" // Basic and Clinical Immunology, 1987, p. 317-355

74. Aubry J.M., Turnbull A.V., Pozzoli G. et al.// Endocrinology, 1997, V.138, p.1621-1626

75. Arya S.N., Wong-Staal F„ Gallo R.C.//J. Immunology, 1984,V.133, p.273-276

76. Bames P.J., Liew F.Y. // "Nitric oxide and asthmatic inflammation."// Immunology today, 1995, V.16, p. 128-130

77. Ban E., Baran D. Et al. // "Eur. J. Pharmacology.", 1990, V.183, N3, p. 603

78. Ban E., Hauor F., Lenstra R. // "Cytokine", 1992, V.4, p.48-54

79. Banks W.A., Kastin A.J., Broadwell R.D. // Neuroimmunomodulation,1995,V.2, N 4, p.241-248

80. Canalis E. // "Effect of glucocorticosteroids on bone" // Saint Francis Hospital and Medical center, Hartford, 2000, Medline

81. Cohen M.C., Cohen S. // "Cytokine function. A study in biologic diversity"// Am.J. Clin. Pathology, 1996,105:589-598

82. Colotta F., Re F., Muzio M. Et al. // "Interleukin-1 type II receptor: a decoy target for IL-1 that regulated by IL-4'7/ Science, 1993, V.261, p.472-475

83. David N.Orth and William J.Kovacs // "The adrenal cortex"// In: Textbox. Endocrinology, p.544-547

84. Dahca W., Honegger J., Reincke M. // "Expression of glucocorticoid receptor gene ibo-forms in corticotrophin secreting tumors" // 16th It. Meet. Bret. Endocrine Soc. 1997, p.7-10.

85. Dempster D.W.// "Effects of glucocorticoids on bone resorption"// Regional bone center, Helen Hayes Hospital, West Haverstraw, NY, USA, 2000, Medline

86. Dinarello C.A. // "Inflammatory cytokines: interleukin-1 and tumor necrosis factor as effectors molecules in autoimmune diseases"// Curr. Opin. Immunology, 1991,Vol. 3, p.941-948

87. Farries T.C., Atkinson J.P. // "Evolution of the complement system"// Immunology Today, 1991, V.12, p.295-300

88. Fingerle-Rowson-G, Angstwurm-M, Andreesen-R, Ziegler-Heitbrock-HW // «Selective depletion of CD 14+ CD 16+ monocytes by glucocorticoid therapy» // Clin-Exp-Immunol. 1998 Jun; 112(3): 501-6

89. Forman B.H., Muldrow P.J. // "Effect of corticosteroids on water and electrolyte metabolism" // In: Handb. Physiology., sect.7,V.6 Washington, 1975, p. 179-189

90. Forsham P.H., Melmon K.L. The adrenals.-In: Textb.Endocrinol. Ed. By R.H. Williams. Philadelphia, 1968, p.287-403

91. Frank M.M., Fries L.F. // "The role of complement in inflammation and phagocytosis"// Immunology Today, 1991, V.12, p.322-326

92. Granlli-Piperno A., McHugh P. // Proc.Natl. Acad. Sci.USA, 1991, V.88, p.l 1431-11434

93. Hadden J.W. // Immunostimulants // Immunol. Today, 1993, V.14, p.275-280

94. Harrison T.S., Gann D.S., Edis A.J., Egdahl RH. // Surgical disorders of adrenal gland: Physiologies and background and treatment. N.Y., 1975

95. Heldin C., Westmark B. // "Platelet-derived growth factor: mechanism of activation and possible in vivo function" // Cell Regulation, 1990, Vol. 1, p. 555-566

96. Hiemke-C; Brunner-R; Hammers-E; Muller-H; Meyer-zum-Buschenfelde-KH; Lohse-AW // «Circadian variations in antigen-specific proliferation of human T lymphocytes and correlation to Cortisol production» // Psychoneuroendocrinology, 1995; 20(3): 335-42

97. Huizenga NA, De-Herder WW, Koper JW, de- Lange P and al. // "Decreased ligand affinity rather than glucocorticoid receptor down-regulation in patients with endogenous Cushing s syndrome" // Eur. J. Endocrinology, 2000, V.142(5), p.472-6

98. Jacobson L., Sapolsky R.//The role of the hippocampus in feedback regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis // Endocrine Reviews, 1991, N 12,118-134

99. Jeffery P.K., Goodfrey R.W., Adelroth E. et al.// "Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma." // Am.Rev.Respir.Dis., 1992, V.145, p.890-899

100. Orlandini M., Marconcini L., Ferruzzi R., Olivero S. // Proc. Natl. Academy Sci.USA, 1996, V.93, N21, p. 11675-11680

101. Owens G.P., Hahn W.E., Cohen J.J. // «Identification of mRNAs associated with programmed cell death in immature thymocytes."// Mol.Cell.Biol., 1991,V.l 1, p.4177-4188

102. Knutsson U., Stierna P., Marcus C., Carlstadt Duke J. and al. "Effects of intranasal glucocorticoids on endogenous glucocorticoid peripheral and central function" // Endocrinology, 1995, V.l44(2), p.301-10

103. Kream В., Petersen D., Raiz L. // " Cortisol enhances the anabolic effects of insulinlike growth factor 1 on collagen synthesis and procollagen messenger RNA levels in cultured 21-day fetal rat calvarias"// Endocrinology, 1990, V.l26, p.l576

104. Logan A. // "Intracrine regulation at the nucleus-a further mechanism growth factor activicity?" J. Endocrinology, 1990, V.l25, p.339-343

105. Magiakou M.A., Mastorakos G., Chrousos G.P. //(arterial hypertension) материалы "10th International Congress of Endocrinology", 1996, San-Francisco, USA, P3-607

106. Meuleman J., Katz P. //"Med. Clin. N.Amer.", 1985,V. 69, N 4, p.805-816

107. Munck A, Guyre PM, Holbrook N.J.// "Physiological functions of glucocorticoids in stress and their to pharmacological action (review)"// Endocrine Reviews, 1984, V.5, p.25-44

108. McCarthy T. Et al. // "Cortisol inhibits the synthesis of insulin-like growth factor 1 in skeletal cells"//Endocrinology, 1990, V.l26, p. 1569-1575

109. Pedersen B.K., Beyer J.M. // "Allergy", 1986, V. 41, N 3, p. 220-224

110. Robert Ader, Nicolas Cohen, David Felton. // "Psychoneuroimmunology: interactions between the nervous system and the immune system"// Lancet 1995:345; p.99-103

111. Rook GAW, Hernandez-Pando R., Lightman SL// "Hormones, peripherally activated prohormones and the regulation of the TH1/TH2 balans." Immunol. Today 1994, V.15, p.301-303

112. Sei Y., Vitkovic L., Yokoyama M.// Neuroimmunomodulation, 1995,V.2, N2, p. 122133

113. Shaw A.R., Bleackley R.Ch„ Merryweather J.P., Barr Ph. J. // "Modulation of Human Natural Killer cell activity by recombinant human Interleukin 2" // Cell. Immunol., 1985, V.91, p. 193-200

114. Sneller M.C. // "Common variable immunodeficiency" // Am. J. Med. Sci, 2001 Jan.; 321(1): 42-8

115. Strenberg EM., Wollder RL. Corticosteroids. In: McCarty DJ, Koopman Wj, editors. "Arthritis and allied conditions" Philadelphia:Lea&Febiger, 1993:665-82

116. Vacchio M.S., Papadopoulis V., Ashwell J. D. // «Steroid production in the thymocytes selection» // J. Exp. Med. 1994,179, p. 183 5-1843.

117. Vinson G.P., Whitehouse B.J., Hinson J.P. // "Structure and function of the adrenal cortex"// Prentice hall Endocrinology series, 1992, p.373-392

118. Yanovski J.A. // Glucocorticoid action and the clinical features of Cushing's syndrome //Endocrinology Metabolism Clinics North America, 1994, V.23, 487-50920.

119. Williams Textbook of Endocrinology, 8th edition, Eds: J.D. Wilson and D.W. Foster, W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1992.