Морфофункциональное состояние миокарда при эндогенном гиперкортицизме: роль в прогнозе тромбоэмболий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Жимирикина, Марина Леонидовна

• Жимирикина, Марина Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жимирикина, Марина Леонидовна

Перечень сокращений и условных обозначений.

Введение.

Глава 1. Состояние сердечно-сосудистой системы при эндогенном гиперкортицизме.

1.1. Патогенез развития ранних кардиоваскулярных осложнений.

1.2. Ремоделирование миокарда левого желудочка.

1.3. Свертывающая система крови и липидный обмен.

1.4. Эндотелиальная дисфункция.

1.5. Патогенез развития кардиоваскулярных осложнений после лечения гиперкортицизма.

1.6. Ятрогенный синдром Кушинга.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Ретроспективный анализ историй болезни пациентов с эндогенным гиперкортицизмом.

2.2. Клиническая характеристика больных.

2.3. Клинические методы исследования.

2.4. Методы оценки состояния сердечно-сосудистой системы.

2.5. Статистический анализ результатов исследования.

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Результаты ретроспективного анализа.

3.2. Клиническая характеристика обследованных больных.

3.3. Особенности гормонального статуса обследованных больных.

3.4. Особенности суточного профиля артериального давления.

3.5. Особенности эхокардиографических показателей геометрии сердца при болезни Иценко-Кушинга.

3.5.1. Результаты трансторакального эхокардиографического исследования.

3.5.2. Особенности геометрии сердца.

3.5.3 Особенности функционального состояния миокарда.

3.6. Особенности стресс-спироэхокардиографических показателей.

3.7. Результаты чреспищеводной эхокардиографии.

3.8. Особенности показателей свертывающей системы крови.

3.9. Метаболические особенности обследованных больных.

3.9.1. Характеристика липидного обмена.

3.9.2. Характеристика углеводного обмена.

3.10. Анализ сканирования внечерепных отделов брахиоцефальных артерий.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональное состояние миокарда при эндогенном гиперкортицизме: роль в прогнозе тромбоэмболий»

Актуальность проблемы.

Эндогенный гиперкортицизм (ЭГ) — термин, объединяющий ряд заболеваний, клинические проявления которых являются результатом повышенной секреции кортизола клетками пучковой зоны коры надпочечников [17]. До настоящего времени эти заболевания остаются одними из самых тяжелых и при отсутствии лечения приводят к смерти пациента.

Болеют в основном лица трудоспособного возраста (от 20 до 40 лет), что представляет собой достаточно значимую медико-социальную проблему. Причинами смертельных исходов у более половины больных с эндогенным гиперкортицизмом являются сердечно-сосудистые осложнения [67]. В период развития заболевания риск смерти особенно* велик, умирает каждый 9-10 нелеченный больной. Основными причинами летальных исходов являются тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и сосудов головного мозга, острая сердечная недостаточность, отек легких [105]. Частота случаев ТЭЛА на фоне гиперкоагуляционного синдрома-у данной когорты больных в 4 раза выше, чем в соответствующей по возрасту популяции [63,82].

Внедрение в медицинскую практику новых эффективных методов диагностикй и лечения (лучевого, хирургического, химиотерапевтического) эндогенного гиперкортицизма привело к снижению кардиоваскулярных осложнений. Однако, через 5 лет после радикального лечения и нормализации уровня кортизола в плазме крови, избыточный вес у данной когорты больных сохраняется у 73% больных, нарушение углеводного обмена - у 60%, артериальная гипертония (АГ) — у 40-90% [151,194], гиперлипидемия - у 27% пациентов [93]. Указанные нарушения являются факторами риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и прогрессирования атеросклеротических процессов [124], в связи с чем, причинами большинства случаев смертельных исходов в этот период являются ИБС, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда [170,212].

Анализ литературы свидетельствует, что проблема кардиоваскулярных нарушений при эндогенном гиперкортицизме далека от разрешения [105,212]. Большинство комплексных исследований сердечно-сосудистой системы проведены на небольшой группе больных, что не позволяет в достаточной мере судить о патогенезе кардиоваскулярных расстройств, о роли гиперкортицизма в формировании прогноза сердечно-сосудистой патологии, о факторах риска развития тромбоэмболий [141,150,212].

Нашей задачей было обследовать репрезентативную группу пациентов с эндогенным гиперкортицизмом для выделения особенностей структурно-функционального состояния миокарда, гемостаза и липидного обмена.

Цель исследования.

Оценить влияние гормональных нарушений при эндогенном гиперкортицизме на формирование морфо-функциональных изменений миокарда и факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Задачи исследования.

1. Провести ретроспективный анализ частоты встречаемости факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом, проходивших лечение в Эндокринологическом научном центре с 1982 по 2002 годы, в зависимости от длительности заболевания.

2. Оценить суточный ритм секреции кортизола, альдостерона и ренина и их количественные показатели у пациенток с впервые выявленной болезнью Иценко-Кушинга (БИК).

3. Установить связь выявленных гормональных нарушений на показатели суточного профиля артериального давления, на структурно-функциональное состояние миокарда в покое и на фоне физической нагрузки, на морфологические и функциональные изменения магистральных сосудов.

4. Оценить влияние структурно-функциональных нарушений сердца и показателей свертывающей системы крови на риск развития тромбоэмболий.

5. Выявить особенности липидного спектра при болезни Иценко-Кушинга.

Научная новизна.

Впервые в России для изучения сердечно-сосудистой системы репрезентативной группе пациентов с эндогенным гиперкортицизмом проведено комплексное обследование сердечно-сосудистой системы, включающее суточное мониторирование артериального давления, трансторакальное и стресс-эхокардиографическое исследования, чреспищеводную эхокардиографию, ультразвуковую допплерографию брахиоцефальных артерий. Исследования позволили оценить особенности суточного профиля артериального давления, нарушения геометрии миокарда левого желудочка и его диастолическую функцию, изменения показателей внешнего дыхания и функциональных возможностей миокарда, внутрипредсердные факторы риска развития тромбоэмболии. Оценена роль кортизола, альдостерона и ренина при эндогенном гиперкортицизме в формировании выявленных структурно-функциональных изменений миокарда на ранних этапах развития заболевания. Изучено влияние гормональных нарушений на особенности гемостаза и липидного обмена при эндогенном гиперкортицизме.

Выявлены факторы, ухудшающие сердечно-сосудистый прогноз: концентрический тип ремоделирования левого желудочка, развитие диастолической дисфункции правого и левого желудочка по I типу, нарушение адекватного кровоснабжения миокарда на фоне нарастающей физической нагрузки. Изменения в системе гемостаза и снижение скорости кровотока в предсердиях, тесно коррелирующие с повышенным уровнем свободного кортизола, являются факторами риска развития тромбоэмболии у пациенток с болезнью Иценко-Кушинга.

Практическая значимость.

Изучена частота развития дислипидемии, нарушения углеводного обмена, избыточного веса и артериальной гипертонии при эндогенном гиперкортицизме до радикального лечения и в различные сроки после него.

Разработана концепция по оптимизации диагностики, лечения и профилактики кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Жимирикина, Марина Леонидовна

Выводы:

1. Ретроспективный анализ историй' болезни показал, что эндогенный гиперкортицизм как до лечения, так и после ассоциирован с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и характеризуется ранним прогрессированием атеросклеротических процессов: через 1 год после лечения основного заболевания ИБС выявляется у 3% больных, через 5 лет количество заболевших возрастает в 3,7 раза, через 10-15 лет - в 5,7 раза.

2. Установлена связь между гиперкортизолемией, ренин-ангиотензин-альдостероновой системой и морфо-функциональным состоянием миокарда. Наряду с суточным повышением концентрации кортизола, характерной особенностью при болезни Иценко-Кушинга является нарушение суточной секреции альдостерона: регистрируется «парадоксальное» повышение уровня гормона в вечернее время вне зависимости от развития артериальной гипертонии. Активность ренина плазмы при эндогенном гиперкортицизме возрастает, в большей степени у больных с артериальной гипертонией, и положительно коррелирует с уровнем кортизола.

3. Тяжесть кардиоваскулярных осложнений при эндогенном гиперкортицизме определяется развитием концентрического ремоделирования, концентрической гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции правого и левого желудочков по I типу.

4. Величина метаболического эквивалента, отражающего степень поглощения миокардом кислорода, при болезни Иценко-Кушинга была статистически значимо ниже по сравнению с абдоминальным ожирением, что указывает на ограничение функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы при эндогенном гиперкортицизме.

5. Болезнь Иценко-Кушинга сопровождается нарастанием тяжести артериальной: гипертонии? и усилением гипербарического влияния, на органы-мишени, включая больных с нормальными: среднесуточными показателями систолического и- диастолического артериального давления; Выявлена взаимосвязь между показателями индекса времени гипертензии, суточного индекса артериального давления и уровнем альдостерона в 8.00 и 23.00.

6. Повышенный риск тромбоэмболий при эндогенном гиперкортицизме ассоциирован: с показателем снижения скорости кровотока, в полости левого предсердия, который высоко коррелирует, с уровнем свободного кортизола и встречается в 89-92% случаев, а также с повышением уровней протромбинового времени, антитромбина III и фибриногена. Показатели фибриногена и протромбинового времени тесно коррелировали с уровнем свободного кортизола в суточной моче и утреннего: кортизола плазмы крови.

7. Гипер кортизолемия, висцеральное ожирение и артериальная' гипертония являются основными факторами, приводящими к развитию гиперлипидемии Па типа при болезни Иценко-Кушинга.

Практические рекомендации:

1. Полученные результаты доказывают необходимость раннегоз обследования и коррекции нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и параметров^ гемостаза у больных с эндогенным гиперкортицизмом.

2. С целью уменьшения' кардиоваскулярных осложнений, при, эндогенном гиперкортицизме как до лечения, так и после лечения основного заболевания необходима медикаментозная коррекция артериальной гипертонии, липидного обмена и профилактика тромбоэмболических осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жимирикина, Марина Леонидовна, 2008 год

1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца. Сердечная недостаточность. 2004; 3(4):190-196.

2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. М., 2002; 15-17,104-106,115-123,148-156, 231-233

3. Аронов Д.М., Лупанов В.П., Шарфнадель М.Г., Матвеева Л.С. Классификация функционального состояния больных ишемической болезнью сердца по результатам пробы с физической нагрузкой. Сердечная недостаточность, 1985; 19-22.

4. Бакман С.М. Миокард в условиях меняющейся кортикостероидной активности. Проблемы эндокринологии. 1982; 23; 108-111.

5. Баранов В.Л. Патогенез, диагностика и лечение нарушений сердечно-сосудистой системы у больных симптоматическими артериальными гипертензиями эндокринного генеза. Автореферат диссертации . д.м.н., 1996.

6. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход. Сердечная недостаточность 2005; 3(4): 161-163.

7. Белов А.А, Лакшина Н.А. Оценка функции внешнего дыхания. Методические подходы и диагностическое значение. М., 2002; 14-32, 42-45.

8. Берковский А.Л., Васильев С.А., Жердева Л.В., Козлов А.А., Мазуров А.В., Сергеева Е.В. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов. М., 2001;4-8.

9. Вильям М. Кэттайл, Рональд А. Арки. Патофизиология эндокринной системы. С.-П., 2001 ;108-121.

10. Вогралик В.Г. Гормоны и гормональные препараты в клинике внутренних болезней М., 1974; 158-160

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., 1999.

12. Гоборов Н. Д. Изменение механики дыхания и гемодинамики-малого; круга кровообращения у больных бронхиальной астмой при кратковременной и длительной кортикостероидной терапии. Диссертация на соискание . к.м.н: М',1995;:26г28.

13. Голиков 11.11. Рецепторные механизмы; антиглюкокортикоидного эффекта при неотложных состояниях. М.,. 2002-ДЗЗ-Г49.

14. Гончаров Н.П. Альдостерон и функция сердечно-сосудистой системы: Проблемы эндокринологии., 2004;50(6):29-32.

15. Гончаров H.1I., Кация Г.В., Нижник А.Н. Формула жизни. Дигидроэпиандростеорон: свойства, метаболизм, биологическое значение. М., 2002; 86-97, 139-140.

16. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М., 2002;48-75.

17. Гончаров- Н.П;, Колесникова- Г.С. и др. Сеьфеция альдостерона при болезни Иценко-Кушинга и его роль в развитии гипертензии. Проблемы эндокринологии, 2001 ;47(5):24-28.

18. Гончаров Н.П:, Колесникова Г.С., Тодуа Т.Н., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Стероидогенез в коре надпочечников и секреция надпочечниковых андрогенов при болезни и синдроме Иценко-Кушинга. Проблемы,эндокринологии 2007;53(1):26-29.

19. Гордон Г. Уильяме, Роберт Дж. Длюхи. Болезни коры надпочечников. Внутренние болезни, М., 1997;9, 325:134-150.

20. Дедов И.И., Вакс В.В., Марова Е.И. Диагностика и лечение приобретенной недостаточности гормона роста у взрослых. Методическое пособие для врачей, М., 2001.

21. Егорова Л.И. Лечение глюкокортикоидами и АКТГ М., 1972;126- 132

22. Зайратьянц В.Б. Патологическая анатомия болезни и синдрома Иценко-Кушинга. М., 1974;72-86.

23. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. М., 2001; 7- 18.

24. Кандрор В.И., Федотов В.П. Регуляция биосинтеза и секреция гормонов гипоталамуса и гипофиза. Болезни органов эндокринной системы, М., 2000;50-67.

25. Крылин В.В. Состояние симпато-адреналовой системы у больных с нарушением надпочечникового стероидогенеза и жирового обмена. Автореферат диссертации . к.б.н. М., 1996.29t Кушаковский М.С. Метаболические болезни сердца. С.-П., 2000;64-78.

26. Лейкок Д.Ф., Питер Г.В. Кора надпочечников. Основы эндокринологии. Перевод с английского проф. В.И. Кондрора, М., 2000;131-174.

27. Лечение ожирения. Рекомендации для врачей. Под ред. Бутровой С.А. М., 2000, 21 с.

28. Лилли Л. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой, системы. Перевод со второго английского издания под редакцией Д.М. Аронова. М., 2003;137-156, 305-327.

29. Марков Х.М. Патофизиология артериальной гипертонии. Медицина и физкультура, София, 1970; 245-252.

30. Марова Е.И. Болезнь Иценко-Кушинга. Болезни органов эндокринной системы, М., 2000;68-79.

31. Марова Е.И., Арапова С.Д., Бельченко Л.В. Болезнь Иценко-Кушинга. Методическое пособие для врачей, М., 2000.

32. Матюшин А.И. Влияние стероидных гормонов, и их водорастворимых аналогов на сердечно-сосудстую систему. Диссертация.д.м.н., М., 1995.

33. Мелкумян А.Л., Морозов К.М. и др. Факторы риска системы гемостаза при заболеваниях аорты, магистральных и периферических сосудов. Методическое пособие для врачей, М., 2001.

34. Миронова Ж.А. Влияние глюкокортикоидной терапии на показатели гомеостаза у больных бронхиальной астмой. Диссертация.к.м.н. С.-П., 1998; 31-35.

35. Моисеев B.C. Патологические изменения в сердечнососудистой системе при лечении глюкокортикоидными гормонами. Кардиология. 1972;12:141- 146.

36. Насонова Е.Л. Ревматоидный артрит — модель атеротромбоза. Русский медицинский журнал 2005;13(8):509-12.

37. Панин Л.Е., Максимов В.Ф., Колпаков А.Р., Коростышевская И.М. Влияние адреналина и кортикостерона на захват и распределение атерогенных и антиатерогенных липопротеидов в миокарде. Проблемы эндокринологии, 2004;50(5):45-48.

38. Поповйчи Д., Сэхляну В. гормоны и сердечно-сосудистая патология. М., 1969;196-198, 210-218, 236-240; 278-283.

39. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М., 2002.

40. Рогоза А.Н. Агальцов М.В., Сергеева М.В. Суточное мониторирование артериального давления. Н. Новгород, 2005; 12-22.

41. Ройберг Г.Е., Струтынский А.В. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов. Руководство для врачей и студентов. М., 1999, стр.309-315.

42. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин: биологические свойства, возрастная регуляция эритропоэза, клиническое применение. М., 2002, стр. 125-131.

43. Селезнев Ю.М. Биохимические основы действия глюкокортикоидов на сердце. Проблемы эндокринологии-1982; 28:73-79.

44. Славина Л.С. Сердце при эндокринных заболеваниях. М., 1979;126-135.

45. Сорока Н.Ф. Глюкокортикоидные гормоны в клинике внутренних болезней. Минск, 2000;38-51.

46. Суровикина М.С., Калинин А.П. и др. Кининовая система крови при болезни Иценко-Кушинга и гормонально-активных опухолях надпочечников. Пособие для врачей, М., 2000;4-11.

47. Фокин А.С. Нейрогенная гиперхолестеринемия и атеросклероз. С.-П., 2001;101-111.

48. Шамбах X., Кнаппе Г., Карола В. Гормонотерапия. М., 1988;68-99.

49. Шлант Р.К. Александр Р.В. Клиническая кардиология. Руководство для врачей. Москва, 2000.

50. Штерн Н., Так М. Болезни коры надпочечников. Эндокринология (под редакцией Лавина Н.), М., 1999; 175-200.

51. Шулутко Б.И., Макаренко С.В. Ишемическая болезнь сердца. С.-П., 1998;5-31

52. Шустов С.Б., Баранов В.Л., Яковлев В.А. Карлов В.А. Артериальные гипертензии. С.-П., 1997; 149-232.

53. Agarval М.К., Mirshahi М. General overview of mineralocorticoid hormon action. Pharmacology Therapy, 1999 Dec., 84(3): 273-326.

54. Alpert BS. Steroid-induced hepertrophic cardiomyopathy in an infant. Pediatr Cardiol 1984;5:117-118.

55. Ambrosi B, Sartorio A, Pizzocaro A, Passini E, Botasso B, Federici A. Evaluation of haemostatic and fibrinolytic markers in pateients with Cushing's syndrome and in patients with adrenal incidentaloma. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000;108:294-298.

56. Andrew S. Brem, MD. Insights Into Glucocorticoid-Associated Hypertension. American Journal of Kidney Diseases, 2001 January; 37(l):l-7.

57. Annergers. J.F., Coulam C.B., Abboud. C.F., Laws E.R., Kurland L.T. Pituitari adenoma in Olmsted country Minnesota 1935-1977: a report of an increasing incidence of diagnosis in women of child bearing age. Mayo Clinic Proceedings, 1978, 53, 641-643.

58. Arnaldi G., Mancini Т., Polenta В., Boscara M. Cardiovascular risk in Cushing's syndrom. Pituitary 2004;7:253-256.

59. Aron. D.C., Findling. J.W., Tyrrell. J.B. Cushing's disease. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 1987, 16, 705-730.

60. Asmar RG, Pannier B, Santoni JP, Laurent S, London GM, Levy BI, Safar ME. Reversion of cardiac hypertrophy and reduced arterialcompliance after converting enzyme inhibition in essential hypertension. Circulation 1988; 78:941-950:

61. Baba R., Aoyagi K., Murabayashi S., Sasaki K., Nigawara, K., Takebe K. Renin-angiotensin system and plasma aldosteron in Cushing's syndrome. Endocrinol Jpn 1983 Dec;30(6):715-21.

62. Baba R., Nagashima M., Nagano Y., Ikoma M., Nishibata K. Role of the oxygen uptake efficiency slope in evaluating exercise tolerance. Arch Dis Child 1999;81:73-75.

63. Baid S., Nieman L. Glucocorticoid excess and hypertension. Curr Hypertens Rep. 2004 Dec;6(6):493-9.

64. Bauwens FR, Duprez DA, De Buyzere ML, De Backer TL, Kaufman JM, Van Hoecke J, et al. Influence of the arterial blood pressure and nonhemodynamic factors on- left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertension. Am J Cardiol 1991; 68:925-929.

65. Baxter JD, Young WF, Webb P. Cardiovascular Endocrinology: Introduction. Endocrinology Reviews 2003;24(3):253-260.

66. Becker RHA, Linz W, Scholkens BA. Pharmacological interference with the cardiac renin-angiotensin system. J Cardiovasc Pharmacol. 1989; 14(suppl-4): S10-S15.

67. Bertagna X., Bertagna С., Laudat M.-H. et al. Pituitari-Adrenal Response to the Antiglucocorticoid Action of RU 486 in Cushing's Syndrom. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996; 63(3):639-642>.

68. Blevins LS. Cushing's syndrome. Kluwer Academic Publishers/ Boston/Dordrecht/London 2002;229-264, 279-300.

69. Boggan. J.E., Tyrrell J.B.,Wilson C.B. Transsphenoidal microsurgical management of Cushing's disease: report of 100 cases. Journal of Neurosurgery, 1983, 59, 195-200.

70. Bondy PK., Rosenberg LE. Disease of metabolism. Philadelphia-London-Toronto, 1974;1'105-1131, 1181-1202, 1431-1448.

71. Boscara M, Sonino N, Scarda A. et al. Anticoagulant prophylaxis markebly reduces thromboembolic complications in Cushing's syndrome Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2002;87(8): 3662-6.

72. Bray GA, Gray DS. 1988 Obesity. I. Pathogenesis. West J Med. 149:429-441.

73. Bray GA, Gray DS. 1988 Obesity. II. Treatment. West J, Med: 149:555-571.

74. Brem A.S. Insights Into Glucocorticoid-Associated Hypertension American Journal Kidney Disease, 2001; 37(1): 1-10.

75. Calles-Escandon J, Cipolla M. Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical prospective. Endocr Rev 2001; 22:36-52.

76. Capricchione A., Winer N., Sowers JR. Adrenocortical hypertension. Cur Urol Rep 2006;7:73-79.

77. Chandler. W. F., Schteingart. D.E., Lloyd R.V., Mckeever. R.V. Ibara-Perez. G. Surgial treatment of Cushing's disease. Journal of Neurosurgery, 1987; 66: 204-212

78. Clement DL, De Buyzere M, Duprez D. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertension 1994; 12:857-64.

79. Colao A., Pivonello' R., Spiezia S. et al. Persistence of Increased* Cardiovascular Risk in Patients with Cushing's Disease after Five Years of Successful Cure. J Clin Endocrinol Metab, 1997; 84(8): 2664-72.

80. Dal Bo Zannon R, Fornasiero L., Boscaro M., Ruffato G., LuzzatoG., Fabris F., Girolami A. Cllotting changes in Cushing's syndrome: elevated factor VIII activity. Folia Haematol Int Mag Klin Morfol Blutforsch. 1983; 110(2):268-77.

81. Davis GM, Maradit-Kremers H., Gabriel S. Use of low-dose glucocorticoids and the risk of cardiovascular morbidity and mortality in revmatoid arthritis: What is the true direction of effect? J Rheum 1996; 43(6):456-462.

82. Devereux RB, Savage DD, Drayer JIM, Laragh JH. Left ventricular hypertrophy and-function in high. Normal and low rennin forms* of essential hypertension. Hypertension 1982; 4:524-531.

83. Digito M., Pavan M., Caporale F., Enzi G., Favia G., Lumachi F. Lipolytic and lipoprotein lipase activity of subcutaneous and visceral adipose tissue in Cushing's syndrome. Minerva Endocrinol. 1990; 15(3): 197-201/

84. Dimova M.N. Myocardial contractile function in Itsenko-Cushig disease. Probl Endocrinol, 1977 Nov-Dec;23(6):5-9

85. Drayer JIM, Weber MA, De Young DL. Blood pressure as a determinant of cardiac left ventricular muscle mass. Arch Intern Med 1983; 142:90-92.

86. Duprez D, De Buyzere M, Paelinck M et al. Relationship between left ventricular mass index and 24-h urinary free Cortisol and cortison in essential arterial hypertension. JHypertens 1999, 17(11), 1583-8

87. Dzau VJ. Cardiac renin-angiotensin system. Am J Med 1988; 84 (suppl 3A):22-27.

88. Dzau VJ. Implications of local angiotensin production in cardiovascular physiology and pharmacology. Am J Cardiol 1987; 59:59A-65A.

89. Dzau VJ, Re RN. Evidence for the existence of renin in the heart. Circulation 1987; 75(suppl I):I-134-I-136.

90. Ernst E. 1991 Fibrinogen: an independent risk factor for cardiovascular disease. Br Med J. 303:596-597.

91. Extabe J, Vazquez JA. Morbidity and mortality in Cushing's disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;40: 479484.

92. Fahlbusch R., Buchfelder M. & Muller O.A. Transsphenoidal surgery for Cushing's disease. Journal of the Royal Society of Medicine, 1986; 19', 262-269

93. Fallo F, Budano S, Sonino N, Muiesan ML, Agabiti-Rosei E, Boscaro M. Left ventricular structural characteristics in Cushing's syndrome. J Hum Hypertens. 1994 Jul;8(7):509-13.

94. Fallo F, Sonino N, Barzon L, Pistorello M, Pagotto U, Paletta A, Boscaro M. Effect of Surgical Trearment on Hypertension in Cushing's Syndrome. Am J Hypertens 1995;9:77-80.

95. Fatti LM, Botasso B, Invitti C, Coppola R, Cavagnini F, Manucci PM. Markers of activation of coagulation and fibrinolysis in patients with Cushin's syndrome. J Endocrinol Invest 2000;23:145-150.

96. Ferrara LA, Mancini M, De Simone G, Pisanti N, Capone D, Fasano ML. Adrenergic nervous system and left ventricular mass in primary hypertension. Eur Heart J 1989; 10:1036-1040.

97. Fouad FM, Nakashima Y, Tarazi RC, Salcedo EE. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with methyldopa. Am J Cardiol 1982; 49:795-801.

98. Friedwald WT, Levy. RJ, Fredricson DS. Estimation of the concentration of low-density-lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clinical Chem. 1972, 18: 499-502.

99. Garrapa GG, Pantanetti P., Arnaldi G., Mantero F., Faloia E. Body composition and metabolic features in women with adrenal incidentoloma or Cushing's syndrome, j Clin Endocrinol Metab 2—1;86(11):5301-6.

100. Goncharov N.,. Kolesnikova G., Voronsov V. et ah Steroidogenesis in patients with different adrenal and gonadal dysfunctions: use of immunoassay methods. Proceed. 5th Sympos. Anal. Ster., Szombathely, Hungary, 1993;407-425.

101. Grua J.R. Nelson D.H. ACTH-producing pituitary tumors. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 1991; 20, 319-362

102. Hataceyama H., Inaba S., Takeba R. llbeta-hydroxysteroid dehydrogenase in human vascular cells. Kidney-Int., 2000 Apr; 57(4): 13521359.

103. Hataceyama H., Inaba S., Taniguchi n. et al. Functional Adrenocorticotropic Hormon Receptor in Cultured Human Vascular Endothelial Cells Possible Role in Blood Pressure. Hypertension, 2000; 36: 862-67.

104. Howlett T.A., Drury P.L., Perry L. et al. Diagnosis and management of ACTH-dependent Cushing's syndrome: comparison of the features in ectopic and pituitary ACTH production: Clinical Endocrinology, 1986; 24, 699-713.

105. Ikkala E., Myllyla G., Pelconen R., Rasi V., Viinikka L., Ylikorkala O. Haemostatic parameters in Cushing's syndrome. Acta Med Scand/1985;217(5):507-ll.

106. Jacoby R.C, Owings J.T, Ortega T. et al. Biochemical basis for hypercoagulable state seen in Cushing syndrome; discussion 1006-7. Arch Surg 2001;136(9):1003-6

107. Jezkova J, Marek J, Prazny M, Krsek M, Malickova K, Rosicka M, Jarkovska Z, Pecen L. Effect of hypercortisolism on development of atherosclerotic changes in blood vessels. Vnitr Lek. 2003;49(8):656-67.

108. Kageyama N., Kuwayama A., Tabahashi T. et al. Microsurgical results in 90 cases of Cushing's disease. In treands in Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas (ed. S.W.J. Lamberts), Free University, Amsterdam, 325-333

109. Kamp О., Verhorst P.M.J., Welling R.C., Visser C.A. Importance of left atrial appendage flow as a predictor of thromboembolic events in patients with atrial fibrillation. European Heart J. 1999;20,979-85.

110. Kelly J.J., Mangos G., Williamson P.M. et al. Cortisol and hypertension. Clin-Exp-Pharmacol-Physiol-Suppl., 1998 Nov.; 25951-25957.

111. Kelly JJ, Tam SH, Williamson PM, Lawson J, Whitworth JA. The nitric oxide system and cortisol-induced hypertension in humans. Clin Exp Pharmacol Physiol 1988;25:945-946.

112. Kino Т., Vottero A., Charmandari E., Chrousos G. Famillial sporadic glucocorticoid resistance syndrome and hypertension. Ann.N.Y.Acad. Sci.2002;970:101-11.

113. Kirilov G, Tomova A, Dakovska L, Kumanov P, Shinkov A, Alexandrov AS. Elevated plasma endothelin as an additional cardiovascular risk factor in patients with Cushing's syndrome. Eur J Endocrinol 2003;149(6):549-53.

114. Koh JM, Kim JY, Chung YE, Park JY, Shong YK, HongSK, Kim GS, Lee KU. Increased urinary albumin excretion in Cushing's syndrome: remission after correction of hypercortisolemia. Clin Endocrinol (Oxf) 2000 Mar;52(3):349-53.

115. Krakoff LR. Measurement of plasma renin substrate by radioimmunoassay of angiotensin I: concentration in syndromes associated with steroid excess. J Clin Endocrinol Metab 1973; 37:110-117.

116. Kreze A., Mikulecky M; Daily blood pressure profile-in Cushing's syndrome before and after surgery. Braz J Med Biol Res 1999 0ct;32(10):l 199-203.

117. Krieger D.T. Cushing's disease: medical therapy. In Hormone-Secreting Pituitary tumors (ed. J.R. Givens) Year Book Medical Publishers. Chicag, 1982, 167-198

118. Krumholz HM, Larson M, Levy D. Prognosis of left ventricular geometric patterns in the Framingam Heart Study. J Am Coll Cardiol 1995; 25:879-884.

119. La Brocca A., Terzolo M., Pia A., Paccotti P., De Giulli P., Angeli A. Reccurent thromboembolism as a hallmark of Cushing's syndrome. J Endocrinol Invest 1997Apr;20(4):211-4

120. Lean M. Clinical handbook of weight management. London, UK. 1998, 113 p.

121. Leenen FHH, Smith DL, Farkas RM, Reeves RA, Marquez-Julio A. Vasodilators and regression of left ventricular hypertrophy. Am J' Cardiol 1987; 82:969-978.

122. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N EnglJ Med 1990; 320:1561-1566.

123. Li M., Wen C., Fraser T. et al. Adrenocorticotropin-induced hypertension: effects of mineralocorticoid and glucocorticoid receptor antagonism.Journal Hypertension, 1999 Mar.; 17(3): 419-439.

124. Lindholm J., Juul S. et al. Incidence and late prognosis of Cushing's syndrome: a population-based study J Clin Endocrinol Metab, 2001;86(1), 117-23.

125. Litchfield WR, Dluhy RG, LiftonRP, Rich GM. Glucocorticoid-remediable aldosteronism. Compr Ther. 1995 Oct; 21(10):553-8.

126. Lorenzen I, Hansen LK. Effect of glucocorticoids on human vascular connective tissue. Vase Dis 1967;4:335-341.

127. Ludecke DK, Chrousos GP, Tolis G. ACTH, Cushing's syngrome and other hypercortisolemic states. Progress in endocrine research and therapy 1990; 165-176,193-210,3 05-310.

128. Ludecke D.K. Niedworok G. Results of microsurgery in Cushing's disease and effect on hypertension. Cardiology, 1985;72, 91-94.

129. Luton JP, Richard C, Laudat MN. Bricaire N. Cardiovascular disease and lipid abnormalities in Cushing's syndrome. Nouv Presse Med 1982 Sep; 11(36)12693-8.

130. Macefield V.G., Willamson P.M., Wilson L.R. et al. Muscle sympathetic vasoconstrictor activity in hydrocortisone-induced hypertension in humans. Blood-Press., 1998 Jul; 7(4): 215-237.

131. Malickova K., Jezkova J., Janatkova I., Fucikova Т., Marek J., Pecen L. Endothelial, pospolipid and oxidized LDL antibodies in patients with endogenous hypercortisolism. Epidemiol Mikrobiol Imunol. 2003 Apr;52(2):59-65.

132. Mampalam T.J. Tyrrell J.B.& Wilson G.B. Transsphenoidal microsurgery for Cushing's disease. A report of 216 cases. Annals of Internal Medicine, 1988; 109, 487-493.

133. Mancini Т., Kola В., Mantero F., Boscaro M., Arnaldi G. High cardiovascular risk in patients with Cushing's syndrome according to. 1999 WHO/ISH guidelines. Clinical Endocrinology, 2004;61:768-77.

134. Mantero F., Boscaro M. Glucocorticoid-dependent hypertension. J Steroid Biochem Molec Biol 1992;43(5):409-13.

135. Margioris AN, Chrousos GP. Adrenal disoders. Humana Press 1999;273-282,339-414

136. Ming Li, Cheng Wen, Tafline Fraser and Judith A. Whitworth Adrenocorticotrophin-induced hypertension: effects of mineralocorticoid and glucocorticoid receptor antagonism. Journal of Hypertension, 1999; 17: 419426.

137. Mitchell BM, Webb R. Impaired vasodilation and nitric oxide synthase activity in glucocorticoid- induced hypertension. Biological Research for Nursing 2002Jul;4( 1): 16-21.

138. Miyamore M. Mechanism of hypertension in Cushing's syndrome: possible role of 11 P-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in kidneys and vascular cells. Internal Medicine 2002Aprl;41(4):249-250.

139. Morgan HE, Baker KM. Cardiac hypertrophy. Mechanical, neural and endocrine dependence. Circulation 1991;83:13-25.

140. Muiesan ML, Lupia1 M, Salvetti M, Grigoletto C, Sonino N, Boscaro M, Rosei ES, Mantero F, Fallo F. Left ventricular structural and characteristics in Cushing's syndrome. J Am Coll Cardiol 2003;41(12):2275-9.

141. Muscholl MW, Schunkert H, Muders F, Eisner D, Kuch B, Hense HW, et al. Neurohormonal activity and left ventricular geometry in patients with essential arterial hypertension. Am Heart J 1998; 135:58-66.

142. Nashel DJ. Is atherosclerosis a complication of long-term corticosteroid treatment? Am J Med. 1986; 80:925-929.

143. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation on Obesity. Geneva, World Health Organization. 1997, 276 p.

144. Orth DN, Kovacs WJ, DeBold CR. The adrenal cortex. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, eds. Williams textbook of endocrinology. Philadelphia: W.B. Saunders; 1998; 517-664.

145. Paterson D., McLellan., Stella R., Cunningham D. Longitudinal4 study of ventilation threshold and maximal 02 uptake in athletic boys. J the American Rhisiological Society 1987;2051-57.

146. Patrassi GM., Sartori MT., Casonato A., Danesin C., Vettore S., Girolami A. Impairoment of fibrinolytic potential in long-term steroid treatment after heart transplantation. Transplantation. 1997 Dec 15;64(ll):1610-4.

147. Patrassi GM., Sartori MT., Viero ML., Scarano M., Girolami A. The fibrinolytic potential in patients with Cushing's disease:a clue to their hypercoagulable state. Blood Coagul Fibrinolysis. 1992 Dec;3(6):789-93.

148. Рееке РМ, Chrousos GP. Hypercortisolism and obesity. Ann N Y Acad Sci. 1995 Dec;771:665-76.

149. Pelkonen R., Eistola P., Grahne B. et al. Treatment of pituitary Cushing's disease results of adrenal and pituitary surgery. Acta Endocrinologica, 1983, 251, 38-46.

150. Pirpiris M, Sudhir K, Yeung S, Jennings G, Whitworth JA. Pressor responsiveness in corticosreroid-induced hypertension' in humans. Hypertension 1992;19:567-574,.

151. Plotz CM, Knowlton Al, Ragan I. The natural history of Cushing's syndrome. Am.J. Med. 1952; 3:597-614.

152. Radomski MW, Palmer RMJ, Moncada S. Glucocorticoids inhibit the expression of an inducible but not the constitutive nitric oxide synthase in endothelial cells. Proc Natl Acad Sci Usa 1990;87:10043-10047.

153. Ramasubbu R. Insulin resistance: a metabolic link between depressive disorder and atherosclerotic vascular disease. Med Hypoth 2002;59(5):537-51.

154. Reinartz G, Angermaier A, Buchfelder M, Fahlbusch R, Georgieff M. Pre- and postoperative investigations of hepatic glucose production and leucine turnover in Cushin's disease utilizing stable isotope techniques. Horm MetabRes 1995;27:425-431.

155. Re R. The myocardial intracellular renin-angiotensin system. Am J Cardiol 1987;59:56A-58A.

156. Resnick LM, Muller- FB, Laragh JH. Calcium-regulating hormones is essential hypertension. Ann Intern Med 1986; 105:649-654:

157. Rodrigues D, Barros L, Gomes L. Geraldes E, Ruas MC. Pevalence of arterial hypertension in Cushing's syndrom. Acta Med Port Nov, 1997;10(11):785-787.

158. Rosenfeld S, Marmorston J, Sobel H, White AE. Enhancement of experimental atherosclerosis by ACTH in the dog. Proc Soc Exp Biol Med 1960; 103: 83-86.

159. Sandler L.M., Richards N.T., Carr D.N.et al. Long-term follow-up of patients with Cushing's disease treated by interstitial irradiation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1987;65:441-447.

160. Sapienza P., Cavallaro A. Persistent hypertension after removal adrenal tumours. Eur J Surg 1999;165:187-92.

161. Scanu AM, Fless GM. Lipoprotein (a). Heterogeneity and biological relevance. J Clin Invest. 1990; 85:1709-1715.

162. Shibata H., Suzuki H., Maruyama T. Et al. Gene Expression of Angiotensin II Receptor in1 Blood Cells of Cushing's Syndrome. Hypertension, 2002;1003-1021.

163. Shigematsu Y., Hamada M., Okayama H., Hara Y., Hayashi Y., Komada K., Kohara K., Hiwada K. Left ventricular hypertrophy precedes other target-organ damage inprimari aldosteronism. Hypertension. 1997; 29:723-27.

164. Schlant RC, Felner JM, Heymsfield SB, Gilbert CA, Shulman NB, Tuttle EP, Blumenstein В A. Echocardiographic studies of left ventricular anatomy and function in essential hypertension. Cardiovasc Med 1977; 477489.

165. Schoenberg B.C., Christine B.W., Whisnant J.P. The discriptive epidemiology of primary intracraneal neoplasm: the Conneticut experrience. American Journal of Epidemiology, 1976;104:499-5101

166. Schteingart D.E. Cushing's syndrom. Endocrinol-Metab-Clin-Noth-Am., 1989 Jun; 18(2): 311-349.

167. Shub С, Cueto-Garcia L, Sheps SG, Ilstrup DM, Tajik AJ. Echocardiographic findings in pheochromocytoma. Am J Cardiol 1986; 57:971-975.

168. Simmons WW, Ungureanu-Longrois D, Smith GK, Smith TW, Kelly RA. Glucocorticoids regulate inducible nitric oxide synthase by inhibiting tetrahydrobiopterin synthesis and L-arginin transport. J Biol Chem. 1996;271:23928-23937.

169. Souverein PC, Berard A, Van Staa TP, Cooper C, Egberts ACG, Leufkens HGM, Walker BR. Use of oral glucorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case-control study. Heart 2004;90:859-865.

170. Sowers JR. Obesity and cardiovascular disease. Clin Chem. 1998; 44:1821-1825.

171. Stamler J, Pick R, Katz LN. Effects of cortisone, hydrocortisone and corticotropin- on lipemia, glucemia and atherogenesis in cholesterol-fed chicks. Circulation 1954; 10:237-246.

172. Sugihara N, Genda A, Shimizu M, Kita Y, Horita Y, Takeda R. Quantitation of myocardial fibrosis and its relation to function in essential hypertension and hypertrophic cardiomyopathy. Clin Cardiol 1988;11:771-778.

173. Sugihara N, Shimizu M, Kita Y, Shimizu K, Ino H, Miyamory I, Nakabayashi H, Takeda R. Cardiac characteristics and postoperative courses in Cushing's syndrome. Am J Cardiol 1992 Jun 1;69(17): 1475-80.

174. Sugihara N,- Shimizu M, Shimizu K, Ino H, Miyamory I, Nakabayashi H, Takeda R. Disproportionate hypertrophy of the interventricular septum and its regression in Cushing's syndrome. Report of three cases. Intern Med. 1992 Mar;31(3):407-13.

175. Suissa S. Inhaled steroids and mortality in COPD: bias from unaccounted immoral time.Eur Respir J 2004:23:391-95.

176. Sullivan JM, van der Zwaag R, El-Zeky F, Ramaanathan KB, Mirvis DM. LV hypertrophy: effect on survival: J Am Coll Cardiol 1993; 22:508-513.

177. Suzuki T, Abe H, Nagata S, Saitoh F, Iwata S, Ashizawa A, Kuramochi M, Omae T. Left ventricular structural characteristics in unilateral renovascular hypertension and primary aldosteronism. Am J Cardiol 1988; 62:1224-1227.

178. Takagi H., Furukawa M., Umeda Y., Fukumoto.Y., Yoshida N., Mori Y. Aortic arch aneurism with dissection in Cushing's syndrome. J! Thoracic and Cardiovas Sur 2004 Jan;278-80.

179. Tishenina RS. Lipolysis in fatty tissue of patients with adrenohypercorticism. VoprMedKhim. 1983; 29(6): 15-20.

180. Torpy D.G, Mullen N, Ilias I. et al. Association of hypertension and hypokaliemia with Cushing's syndrome caused by ectopic ACTH secretion: a serios of 58 cases Ann N Y Acad Sci, 2002; 970:134-44.

181. Troxler RG, Sprague EA, Albanese PA, Fuchs R, Thompson AT. The association of elevated plasma Cortisol and early atherosclerosis as demonstrated by coronary angiography. Atherosclerosis. 1977; 26:151-162.

182. Tsakraklides VG, Blieden LC, Edwards JE. Coronary atherosclerosis and myocardial infarction associated with systemic lupus erythematosus. Am Heart J. 1974; 87:637-641.

183. Tsuda К, Saikawa T, Yonemochi H, Maeda T, Shimoyama N,

184. Нага M, Ito Y, Sakata T. Electrocardiographic abnormalities in patients with Cushing's syndrome. Jpn Heart J 1995;36(3):333-9.

185. Ueland Т., Kristo C., Godang K., Aukrust P., Bollrerslev J. Interleukin-1 receptor antagonist is associated with fat distribution in endogenous Cushing's syndrome: a longitudinal study, j Clin Endocrin Metab, 2003;88(4):1492-96.

186. Vensel LA, Devereux RB, Pickering TG, Herrold EM, Borer JS, Laragh JH. Cardiac structure and function in renovascular hypertension produced by unilateral and bilateral renal arteiy stenosis. Am J Cardiol 1986; 58:575-582.

187. WassermanK., Whipp В., Koyal S., Beaver W. Anaerobic threshold and respiratory gas exchange during exercise. J Applied physiology1973.Aug.; 35(2):236-243.

188. Wei L, MacDonald TM, Walker BR. Taking Glucocorticoids by Prescription is Associated with Subsequent Cardiovascular Disease. Annals of Internal Medicine 2004; 141(10):764-770.

189. Welbourn RB. Survival and causes of death after, adrenalectomy, for Cushing's disease. Surgery 1985 Jan;97(l): 16-20.

190. Welbourn RB, Tyrrell JB, Kennedy TL. The natural history oftreated Cushing's syndrome. Br J Surg 1971;58:1-16.

191. Whitworth JA, Brown MA, Kelly JJ, Williamson PM. Mechanisms of cortisol-induced hypertension in humans. Steroids 1995;60:76-80.t

192. Whitworth J.A., Mangos G.J., Kelly J.J. Cushing, Cortisol, and Cardiovascular Disease. Hypertension, 2000; 36: 912-916.

193. Wicker P, Roudaut R, Haissaguere M, Villega-Arino P, Clementy J, Dallocchio M. Prevalence and significance of assymmetric septal hypertrophy in hypertension: an echocardiographic and clinical study. Eur Heart J 1983;4:1-5.

194. Wilson J.D. Foster D.W. Textbook of Endocrinology. Eighth edition. W.B. Saunders, Philadelphia, 1992.

195. Yang CY, Chou CW, Lin MB, Wang LW, Chen SY, Cheng HM. Reccurent pulmonary embolism in an with Cushing's syndrome, adrenocortical adenoma, pheochromocytoma and prostate adenocarcinoma. J Clin Med Assoc.2004Jul;67(7):360-5.

196. Younge PA, Wiles PG, Shmidt D. Cushing's syndrome: still a potential killing disease. J R Soc Med 1995;88:174-175.