Морфофункциональная характеристика и особенности фармакотерапии остеоартроза у больных с кардиоваскулярной патологией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор медицинских наук Шамуилова, Марина Миировна

• Шамуилова, Марина Миировна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Шамуилова, Марина Миировна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Современные факты об ОА.

Факторы риска ОА.

Классификация ОА.

Клинические проявления ОА.

Современные представления о патогенезе остеоартроза.

Цитокины и заболевания, связанные с атеросклерозом.

Интерлейкин - 6 - как модель «цитокиновой» теории старения.

Патогенетическая взаимосвязь атеросклероза и остеоартроза.

Стратегия ведения больных с ОА.

Антиартрозные препараты.

Резюме.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА III. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Распространенность болевого синдрома в суставах у пациентов, обращающихся за медицинской помощью.

3.2. Встречаемость и практическое значение клинико-рентгенологических симптомов остеоартроза у пациентов с кардиоваскулярной патологией.

3.3. Анализ традиционной терапии.

3.4. Ретроспективный анализ особенностей коморбидного фона у пациентов, перенесших артропластику коленного сустава по поводу остеоартроза.

3.5. Сравнительный гистоморфологический анализ состояния хрящевой ткани у пациентов с кардиоваскулярной патологией и гистологическое исследование операционного материала при эндопротезировании.

Клинический пример № 1.

Клинический пример № 2.

3.6. Особенности патогенетической взаимосвязи сердечно-сосудистых заболеваний и остеоартроза.

Клинический пример № 3.

3.7. Программа лечения остеоартроза у кардиологических больных и оценка ее клинической эффективности и безопасности.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональная характеристика и особенности фармакотерапии остеоартроза у больных с кардиоваскулярной патологией»

Актуальность работы

Остеоартроз (ОА) - самое известное и часто встречающееся заболевание суставов, существенно ограничивающее качество жизни, особенно у лиц старших возрастных групп (Sandeil L., OARSI, 2010).

В США более чем у половины людей в возрасте более 65 лет и практически у каждого старше 75 диагностируется ОА. Ряд исследователей считает, что к 2020 году этим заболеванием будут страдать 71 % населения пожилого и старческого возрастов (Oliveria S.A. et al., 2005).

Эпидемиологические исследования (Cecchi F., Mannoni A. et al., 2008) демонстрируют, что практически половина женщин и мужчин в возрасте старше 65 лет отмечает боли в крупных суставах. Точных данных о распространенности ОА в РФ нет, поскольку с этой патологией пациенты обращаются в разные учреждения (скорая медицинская помощь, поликлиника, стационар и пр.), что затрудняет какую-либо систематизацию и учет данных пациентов. Однако известно, что в структуре инвалидизации населения эта патология занимает третье место (14,1%) вслед за кардиоваскулярными и онкологическими заболеваниями (Роспотребнадзор, 2011).

Ситуация осложняется еще и тем, что по мнению U. Tuominen, М. Blomand, J. Hirvonen (2007), все пациенты с ОА имеют патологию внутренних органов, а подавляющее большинство (Алексеева Л.И., 2008; Стрюк Р.И. и соавт., 2009; Paavolainen А Р., Hietanieni К., Rissanen Р., 2008) -сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ).

В популяционном исследовании, проведенном в Финляндии, продемонстрировано, что наличие ОА суставов кистей у мужчин было ассоциировано с повышенной смертностью именно от ССЗ (Haara J. et al., 1983). В другом аналогичном исследовании, проведенном на коренном населении Аризоны Y. Jacobsson et al. (2001), было доказано, что наличие двух и более припухших суставов является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности.

В определенной степени революционным событием стала публикация S. Carlson (2008), согласно которой в образцах суставных тканей 104 пациентов с OA, подвергшихся артропластике, у трети наблюдались гистологические признаки выраженного воспаления и ангиогенеза, а в синовиальной жидкости - сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Спустя три года Н. Jonsson и G. P. Helgadottir (2011) определили, что при прогрессировании OA выявляются множественные мелкие инфаркты в костной ткани, что позволило предположить, что дисфункция эндотелия субхондральных сосудов при OA может способствовать прогрессированию заболевания за счет как нарушения питания хрящевой ткани, так и прямых ишемических эффектов "на кость. К сожалению, эти единичные и преимущественно экспериментальные исследования не нашли продолжения в клинике.

Хорошо известно, что в основе патогенеза ССЗ лежит хронический воспалительный процесс в сосудистой стенке. Многочисленные его посредники, в частности, интерлейкины и а-фактор некроза опухоли (ФНО-а), по мнению I.J. Kullo et al. (2000) и P.M. Ridker et al. (2001) являются еще и факторами риска и маркерами атеросклероза. Более того, увеличение синтеза провоспалительных цитокинов усугубляют и атеротромбоз, поэтому не случайно у больных ИБС, по сравнению со здоровыми лицами, обнаружено существенное повышение продукции интерлейкинов (ИЛ), в том числе ИЛ -2, ИЛ -4, ИЛ -6, ИЛ -12 и ИЛ -18 (Martins T.B. et al., 2006).

Вместе с тем, P. Suri, J. N. Katzet et al. (2010) выдвинули гипотезу о взаимосвязи OA и ССЗ, поскольку при этих заболеваниях в равной мере определяется гиперактивность провоспалительных цитокинов. Косвенным свидетельством данного предположения является тот факт, что при OA отсутствуют классические макроскопические признаки воспаления и выраженная инфильтрация воспалительными клетками тканей сустава, а провоспалительные цитокины, и, в частности ИЛ -1 и ФНО-а выявляются в синовиальной жидкости в избыточном количестве (Fernandes J.C. , Pelletier J.P. et al., 2002).

В последние годы стало известно, что цитокины, взаимодействуя с ферментами, свободными радикалами и продуктами распада матрикса, способствуют уменьшению содержания протеогликанов, нарушению архитектоники ткани, появлению микротрещин и надрывам в хряще (Khoo N.H. et al., 2011). Так, под воздействием ИЛ -1 хондроциты резко усиливают синтез матриксной металлопротеазы-9 (ММР) и снижают синтез протеогликанов и коллагенов хряща. При этом их стимуляция позволяет хондроцитам активнее синтезировать ферменты, необходимые для образования оксида азота (N0) и простагландинов.

Многочисленные клинические рекомендации по лечению ОА (EULAR, 2006; ACR, 2006; OARSI, 2010) в качестве средств первой линии указывают на необходимость применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Вместе с тем, подчеркивается и ограничение в их назначении в связи с высокой частотой развития НПВП-гастропатии. Особенно это актуально для пожилых больных с кардиоваскулярными заболеваниями, для которых характерен следующий каскад патофизиологических событий: систолическая дисфункция - ишемия гастродуоденальной слизистой оболочки - транзиторная гиперацидность - острые эрозивно-язвенные поражения слизистой верхних отделов пищеварительного тракта (Верткин А.Л., Наумов A.B., 2010). По данным аутопсий указанные гастродуоденальные поражения развиваются не менее, чем у 10% больных с первичным и у 54% - с повторным инфарктом миокарда (Зайратьянц О.В., Верткин А.Л., 2009). При этом риск прогрессирования этих нарушений сопряжен с использованием НПВП (Шостак H.A., 2011).

Применение НПВП способствует также и увеличению риска острых тромбоэмболических осложнений (McGettigan Р., Henry D., 2011), остеопоротических переломов (Van Staa Т.Р. et al., 2010) и угнетению синтеза протеогликанов (Rashad S., Revell P., Hemingway A. et al., 1989).

Вероятно, высокая частота побочных действий НПВП обусловлена еще и так называемой коморбидностью - сочетанием двух и более патологических синдромов или заболеваний у одного пациента, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени (Верткин А.Д., Скотников A.C., 2011; Akker М., 1996). В результате анализа 3500 аутопсий больных, умерших в стационаре, коморбидная патология диагностирована в 78,6% наблюдений, причем в подавляющем своем большинстве - у пациентов в возрасте старше 65 лет (Верткин A.JL, Петрик Е.А., 2011). При этом основу коморбидности составляют пациенты с кардиоваскулярными—заболеваниями.—Именно, эта патология ^является основной причиной развития смертельных осложнений (Oldridge N., 2004; Keller В., 1994, Зайратьянц О.В., 2008), важнейшими из которых являются пневмония, сердечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии и острые эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Все вышеперечисленное предъявляет иные требования к планированию фармакотерапии OA у больных с ССЗ. В этом плане представляет интерес симптоматические медленно действующие препараты (СМДП) и, в частности, хондроитин сульфат и глюкозамин, не имеющие столь широкой базы клинических исследований.

Приведенный перечень проблем и открытых вопросов и определил цель нашего исследования.

Цель исследования

Определить распространенность, морфофункциональную характеристику, клиническое и прогностическое значение остеоартроза и его фармакотерапию у пациентов с кардиоваскулярной патологией.

Задачи исследования

1. Выявить распространенность болевого синдрома в суставах и спектр используемых препаратов для обезболивания у пациентов, обращающихся за медицинской помощью в различные медицинские учреждения.

2. Оценить встречаемость и практическое значение клинико-рентгенологических симптомов остеоартроза у пациентов с кардиоваскулярной патологией.

--------3.-----Уточнить- анамнез- кар д и о в ас кул я рно й^п атол о г и и у пациентов, перенесших артропластику коленного сустава по поводу остеоартроза.

4. Провести сравнительный гистоморфологический анализ состояния хрящевой ткани у пациентов с кардиоваскулярной патологией и гистологическое исследование операционного материала полученного при эндопротезировании коленного сустава.

5. Изучить особенности патогенетической взаимосвязи сердечнососудистых заболеваний и остеоартроза.

6. Оптимизировать фармакотерапию остеоартроза у кардиологических больных и оценить ее клиническую эффективность.

Научная новизна

Впервые была проведена оценка болевого синдрома в суставах на разных этапах оказания медицинской помощи: скорая и неотложная медицинская помощь, областные и городские клинические больницы, диагностические центры и участковые поликлиники. При этом оказалось, что более половины пациентов, обратившихся на СМП, имели интенсивную боль ю в коленных суставах, среди амбулаторных и стационарных пациентов -треть, причем в подавляющем большинстве причиной боли был остеоартроз.

В назначении обезболивающей терапии нуждались все пациенты, однако независимо от вида лечебного учреждения чаще применяли метамизол натрия и его комбинации, реже - диклофенак, мелоксикам, нимесулид и кеторолак. 18% больных использовали комбинацию НПВП и симптоматические медленно действующие препараты, 7,5% - НПВП и БАД, только БАД применяли 10,4% и ничего не получали -5,4%.

По данным скрининга более 80% больных с кардиоваскулярной патологией имеют болевой синдром в одном из крупных суставов, в том числе у 60% - выявляются рентгенологические признаки остеоартроза.

Впервые показано, что по данным гистоморфологического исследования практически все умершие от кардиоваскулярной патологии ---------------имеют ту-или иную степеньпатологических изменений в хрящевой ткани.

Впервые при исследовании операционного материала, полученного во время артропластики коленного сустава, показано, что в микроциркуляторном русле, окружающем сустав, более чем в 90% наблюдений отмечены нестабильные атеросклеротические бляшки и сужение просвета сосудов, что косвенно позволяет судить о наличии атеросклеротических изменений в сосудистом русле изучаемой ткани.

Впервые доказана патогенетическая взаимосвязь остеоартроза и кардиоваскулярной патологии в прогрессировании деструктивных поражений хрящевой ткани. Это проявляется более тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции и корреляцией индекса реактивной гиперемии с тяжестью клинических симптомов остеоартроза.

Впервые продемонстрировано, что у больных с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией при большей интенсивности болевого синдрома в суставах и степени функциональной недостаточности имеется высокая продукция провоспалительных цитокинов.

Доказано, что наличие остеоартроза (даже в случае если пациент не принимает НПВП) увеличивает риск эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения. При использовании НПВП эти риски удваиваются.

В исследовании продемонстрирована неэффективность монотерапии симптоматических медленнодействующих препаратов, в то время как их комбинация с НПВП (особенно с лорноксикамом) обеспечивает лучший клинический эффект и высокий профиль безопасности.

Практическая значимость

Впервые в исследовании продемонстрировано, что остеоартроз является облигатным компонентом в структуре кардиоваскулярной коморбидности больных. Основанием для этого является несколько фактов:

1. У больных остеоартрозом риск кардиоваскулярной патологии составляет 80%, а шанс (Odds) больных с кардиоваскулярной патологией иметь OA - 1,2 (р=0,02).

2. Основные компоненты сердечно-сосудистой патологии, в том числе частота хронической сердечной недостаточности, индекс массы тела и гиперхолестеринемия существенно выше у пациентов с OA на фоне кардиоваскулярной патологии. Более того, формирование подобной взаимосвязи начинается в возрасте до 50 лет, когда индекс коморбидности Чарльстона составляет 1,9 баллов. В дальнейшем его частота прогрессирует и у больных в возрасте старше 60 лет - индекс Чарльстона составляет уже 2,4 балла.

3. Среди пациентов, перенесших артропластику коленного сустава, подавляющее большинство имеет кардиоваскулярную патологию, в большинстве случаев сочетанную. В структуре заболеваний лидирует артериальная гипертензия, в более чем половине случаев в сочетании с различными формами ишемической болезни

12 сердца и/или сахарного диабета типа 2. Практически все пациенты имеют избыточную массу тела. При этом индекс коморбидности равен 3,2.

4. Для достижения целевых уровней артериального давления у больных с остеоартрозом следует назначать комбинированную гипотензивную терапию с использованием трех гипотензивных препаратов.

5. Для компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 и остеоартрозом требуется терапия инсулином и его комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами. Наименьшие показатели интенсивности боли и степени функциональных ограничений отмечались у пациентов, которые получали НПВП и симптоматические медленнодействующие препараты, наибольшие -у тех, кто либо вообще не лечился, либо для обезболивания использовал биодобавки. При этом у пациентов, которые получали НПВП или НПВП вместе с биодобавками не было достоверной разницы в интенсивности боли и степени функциональных ограничений.

Наиболее затратной оказалась терапия НПВП в сочетании с биодобавками и терапия только биодобавками. Наиболее дешевой для пациента была терапия НПВП.

Практически у всех больных с кардиоваскулярной патологией при гистологическом исследовании хряща выявлены признаки остеоартроза.

Впервые продемонстрировано, что у больных с кардиоваскулярной патологией с остеоартрозом выявлена не только большая гиперактивность провоспалительных медиаторов, но и высокая степень эндотелиальной дисфункции.

Проведенное сравнительное исследование эффективности и безопасности фармакотерапии остеоартроза у пациентов с кардиоваскулярной патологией показало, что наиболее оптимальной терапией является назначение НПВП (предпочтительнее лорноксикам) в сочетании с симптоматическими медленно действующими комбинированными препаратами (глюкозамин и хондроитин). Эта комбинация обеспечивает не только лучшее обезболивание, хорошую переносимость и длительную ремиссию, но и повышает функциональную активность суставов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Остеоартроз у пациентов с кардиоваскулярной патологией имеет высокую распространенность и низкую выявляемость.

2. Кардиоваскулярная патология при остеоартрозе является фактором, усугубляющим течение остеоартроза и степень эндотелиальной дисфункции.

3~. Назначение--------симптоматических медленно действующих комбинированных препаратов позволяет уменьшить сроки и дозы назначения НПВП больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что снижает риск нежелательных эффектов последних и сократить объем потери хрящевой ткани.

Личное участие диссертанта в разработке проблемы

Диссертантом самостоятельно осуществлялся набор пациентов и проводилось их клиническое, инструментальное и лабораторное обследование. Автор принимал участие в патологоанатомических вскрытиях и гистоморфологических исследованиях, заполнял специально разработанные для данного исследования учетные формы и клинические карты. Автор самостоятельно разработала схемы фармакотерапии, апробированные в данной работе. Автором лично проведена статистическая обработка обобщенного материала, сделаны научные выводы и изложены практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности консул ьтативно-диагностическо го центра ГКБ № 50 Департамента здравоохранения (ДЗ) Москвы, кардиологических, терапевтических и эндокринологических отделений ГКБ №20, №50, №81 и №86 и ревматологического отделения ГКБ № 81 ДЗ Москвы и в учебно-методической работе со студентами и курсантами факультета последипломного образования на кафедре терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на 1 st European Congress of the

-------Aging -Male- (Warsaw,. Poland, 2007), II Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007), Объединенном Российском Национальном конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), I, II, III и IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006, 2007, 2008, 2009), Круглом столе «Мужское здоровье как демографический фактор» комитета по социальной политики Федерального собрания РФ (Москва, 2007), Конгрессе «Человек и лекарство» (2007, 2008, 2009, 2010 и 2011 г.г.), V международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (Ереван, 2011 г.) и на межкафедральной клинической конференции кафедр терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А.И. Евдокмова, нервных болезней МГМСУ им. А.И. Евдокмова, ЦНИИ гастроэнтерологии ДЗ Москвы и сотрудников НИИ ревматологии РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы, в том числе 20 в изданиях, рецензируемых и рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1

15 методическое пособие и по 1 главе в 2-х монографиях и в учебнике для студентов медицинских ВУЗов.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 189 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы с результатами исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация проиллюстрирована 49 рисунками, 33 таблицами, 1 схемой, имеются 3 клинических примера. Список литературы включает 167 источника (32 отечественных и 135 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Шамуилова, Марина Миировна

выводы

1. По данным регистра болевых синдромов на территории РФ более половины пациентов с острой болью в коленных суставах обращаются на скорую медицинскую помощь, среди амбулаторных и стационарных пациентов - треть. При этом, независимо от вида лечебного учреждения с целью обезболивания чаще всего назначают метамизол натрия и его комбинации, реже - диклофенак, мелоксикам, нимесулид и кеторолак.

2. При хроническом болевом синдроме большинство пациентов используют НПВП, 18% - в комбинации с симптоматическими медленно действующими препаратами и 7,5% - с биодобавками, только биодобавки используют 10,4% и вообще не получают лечения -5,4% больных. Вместе с тем, наименьшие показатели интенсивности боли и степени функциональных ограничений наблюдаются у пациентов, которые получают НПВП и симптоматические медленнодействующие препараты. Терапия НПВП в сочетании с биодобавками и лечение только с использованием биодобавок является не только малоэффективной, но и высоко затратной.

3. В подавляющем большинстве случаев причиной болевых синдромов является остеоартроз. Причем, более 80% больных с кардиоваскулярной патологией имеют болевой синдром в одном из крупных суставов, в том числе у 60% - выявляются рентгенологические признаки остеоартроза. Более того, у лиц в возрасте 30 - 50 лет при наличии кардиоваскулярных заболеваний уже в половине случаев выявляются рентгенологические признаки остеоартроза.

4. У больных остеоартрозом на фоне кардиоваскулярных заболеваний в микроциркуляторном русле, окружающем сустав более чем в 90% наблюдений отмечены нестабильные атеросклеротические бляшки и сужение просвета сосудов, что косвенно позволяет судить о наличии атеросклеротических изменений в сосудистом русле изучаемой ткани. Помимо этого во всех случаях у данных пациентов имеется деструкция костной ткани, прилежащей к хрящу, как дополнительное свидетельство не только дисфункции эндотелия субхондральных сосудов, но и особого патогенетического взаимодействия остеоартроза и остеопороза.

5. Основные компоненты сердечно-сосудистой патологии, в том числе частота хронической сердечной недостаточности, степень артериальной гипертонии, индекс массы тела, уровни холестерина, липопротеидов низкой плотности, глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина, существенно выше у пациентов с остеоартрозом.

6. У больных остеоартрозом, с одной стороны имеются подтвержденные атеросклеротические изменения в сосудистом русле периартикулярных тканей, с другой - четкая взаимосвязь между степенью эндотелиальной дисфункции, концентрацией провоспалительных цитокинов и тяжестью симптомов заболевания. При этом остеоартроз является компонентом кардиоваскулярной коморбидности, о чем свидетельствует увеличение индекса коморбидности по Чарльстон пропорционально интенсивности болевого синдрома и степени функциональной недостаточности суставов.

7. Большинство больных с остеоартрозом и кардиоваскулярными заболеваниями получают НПВП, преимущественно диклофенак, причем четверть из них в непрерывном режиме. При этом часто назначаются дозы, превышающие среднетерапевтические, которые в трети наблюдений вызывают эрозии и язвы слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

8. Наиболее эффективной и безопасной терапией остеоартроза у пациентов с кардиоваскулярной патологией является сочетанное применение комбинированного препарата хондроитина с глюкозамином и лорноксикама. Эта комбинация обеспечивает не только эффективное обезболивание, длительную ремиссию, повышение функциональной активности суставов, но и снижает потери хряща и не вызывает серьезных осложнений с стороны сердечно-сосудистой системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с кардиоваскулярными заболеваниями необходимо проводить клинико-рентгенологический скрининг остеоартроза.

2. При наличии остеоартроза у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями необходимо мониторировать уровень артериального давления, ЭКГ, липидный спектр и углеводный обмен.

3. Больным с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией показана комбинированная терапия лорноксикамом в сочетании с симптоматическими медленнодействующими препаратами, как наиболее эффективная.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Шамуилова, Марина Миировна, 2012 год

1. Алексеева Л.А., Чичасова Н.В., Беневоленская Л.И., Насонов Е.Л., Мендель О.И. Комбинированный препарат АРТРА при лечении остеоартроза//Терапевтический Архив №11, 2005.

2. Алексеева Л.А., Чичасова Н.В., Мендель О.И. Рациональный выбор базисной терапии при остеоартрозе. Результаты открытого рандомизированного многоцентрового исследования препарата АРТРА в России//РМЖ №24,2005.

3. Алексеева Л.А., Чичасова Н.В., Мендель О.И. Результаты применения препарата Артра при гонартрозе// Научно-Практическая ревматология №5, 2005.

4. Алексеева Л.И. Медикаментозное лечение остеоартроза. РМЖ 2002; 19 (22): 996—1002.

5. Алексеева Л.И. Современные представления о диагностике и лечении остеоартроза. Русс. мед. журн., 2000, 8, 9, 377-379

6. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. «Субхондральная кость при остеоартрозе: новые возможности терапии.» РМЖ, 2004, том 12,№ 20, 1133-1136

7. Алексеева Л.И., Цветкова Е.С. Остеоартроз: из прошлого в будущее // Научно-практическая ревматология. 2009. - № 2, приложение. - С. 31-37.

8. Артеменко H.A., Чвамания М.А. (2005) Особенности прогрессированияи лечения остеоартроза. РМЖ, 13(7): 403-406 (http://www.rmj .ru/articles3 671 .htm).

9. Ю.Бадокин В.В., Годзенко A.A., Корсакова Ю.Л. Локальная терапия остеоартроза // Лечащий врач. 2007. - № 10. - С. 2—4.

10. П.Берглезов М.А., Андреева Т.М. Остеоартроз (этиология, патогенез) // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. 2006. - № 4. -С. 79-86.

11. Верткин А.Л., Алексеева Л.И., Наумов A.B. и др. Остеоартроз в практике врача-терапевта // РМЖ. 2008. - Т. 16. - № 7. - С. 478-480.

12. Верткин А.Л., Васильев А.Ю., Зайратьянц О.В., Наумов A.B., Шарина Н.П. Остеоартроз в современной клинической практике: анализ фактов и рекомендаций., 2009.-96 с

13. Верткин А.Л., Наумов A.B. Деформирующий остеоартроз: стратегия ведения пациентов при соматической патологии//РМЖ, том 15, №14, 2007.

14. Верткин А.Л., Наумов A.B. и др. Остеопороз и дегенеративные заболевания позвоночника в общетерапевтической практике//РМЖ №25, 2006.

15. Компендиум 2008 — лекарственные препараты (2008) В.Н. Коваленко, А.П. Викторов (ред.). МОРИОН, Киев, с. Л-118 См. также: http://www.compendium.com.ua/info/167694/unipharm/artron-sup-sup-kompleks.,

16. Лучихина Л.В. Артроз: ранняя диагностика и патогенетическая терапия. М: Мед энциклопедия 2001; 167.

17. Мендель О.И., Наумов A.B., Вёрткин А.Л. и др. Остеоартроз и сердечнососудистые заболевания у лиц пожилого возраста: клинические и патогенетические взаимосвязи. Успехи геронтол 2010;23:2:304—314.

18. Насонов Е.Л. «Фармакотерапия боли: взгляд ревматолога». Консилиум,2000, 3

19. Насонов E.JT. Новый взгляд на этиопатогенез остеоартроза. Consilium Medicum 2007;3—8.

20. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии. Рус мед журн 2003;23:1280-1284.

21. Насонова В.А. Остеоартроз — проблема полиморбидности. Consilium Medicum 2009;1:5-8.

22. Насонова В.А., Алексеева Л.И., Архангельс кая Г.С. и др. «Итоги многоцентрового клиниче ского исследования препарата Хондроитин сульфат в России.» Тер. архив, 2001; 11: 84-7.

23. Насонова В.А., Эрдес Ш.Ф.О Всемирной декаде костно-суставных заболеваний 2000-2010 // Научно-практическая ревматология. 2004. -№4.-С. 14-16.

24. Наумов А.В., Верткин А.Л., Мендель О.И. Как повысить безопасность и эффективность «антиартрозной» терапии у пациентов с соматической патологией. // РМЖ, №26, 2007.

25. Национальное руководство. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. -М. Геотар- Медиа. 2008. С. 573-588.

26. Национальное руководство. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой,- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 573-588

27. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Рук. для практикующих врачей. Под общ. ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. — М.: Литтерра, 2003.

28. Стрюк Р.И. Структурно-модифицирующая терапия остеартроза // Фарматека.- 2006.-№9.С.1-5.

29. ЗО.Чичасова Н.В. Место медленнодействующих препаратов в рациональной терапии деформирующего остеоартроза // Consislium medicum. 2005. - Т. 7. - № 8. - С. 634-638.

30. Шостак Н.А. Остеоартроз современные подходы к диагностике и лечению // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т.11, № 14.- С. 803807.

31. Шостак, Н. А. Остеоартроз: клиника, диагностика, лечение / Н. Шостак // Врач: Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал / Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (М.) . — 2003 .—N4 . — С. 17-21 .

32. Adamson J., Ebrahim S., Dieppe P., Hunt K. Prevalence and risk factors for joint pain among men and women in the West of Scotland Twenty-07 study. Ann Rheum Dis 2006;65:520-524.

33. Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A. et al. Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Update for Clinicians: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2007; 115:1634—1642.

34. American Coll. Rheumatol. Subcommittee on OA Guidelines.Recommendations for the medical management of the hip and knee. Arthritis Rheum., 2000;43:1905-15.

35. American Coll. Rheumatol. Subcommittee on osteoarthritis. 2000 Update. Arthritis Rheum 2000; 43: 1905-15.

36. American College of Rheumatology Sub, committee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendation for the management of osteoathritis of the hipand knee 2000 up, date. Arthritis Rheum 2000; 43: 1905 1915.

37. Aspden R., Scheven B., Hutchison J. Osteoarthritis as a systemic disorder including stromal cell differentiation and lipid metabolism. Lancet 2001;357:1118-1120.

38. Australian Centre for Complementary Medicine Education & Research, University of Queensland, Brisbane, Australia; Presented at the OARSI 2008 World Congress on Osteoarthriti

39. Aw TJ, Haas SJ, Liew D, Krum H. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure. Arch Intern Med 2005; 165: 490-6

40. Bali J.-P. et al. Biochemical basis of the pharmacological action of chondroitin sulfates on the osteoarticular system. Sem Arthritis Rheum 2001; 31:58—68.

41. Bana G., Jamard B., Verrouil E., Mazieres B. Chondroitin sulfate in the management of hip and knee OA: an overview. Adv. Pharmacol., 2006, 53:507-522

42. Barber F.A., Gladu D.E.Comparison of oral Ketorolac and hidrodone for pain relief affer anterior cruciafe ligament reconstruction \\ Arthroscopu 1998,- Vol.14, N 6,- P. 605-612.

43. Bassleer CT, CombanJPA, Bougaret S et al. Effect of chondroitin sulfate and IL-1 beta on human articular chondrocytes cultivated in clusters. Osteoarthritis & Cartilage 1998; 6:196-204.

44. Berg J., Christoph T., Bodenteich A., 1997

45. Boegand T., Rudling O., Peterson I.F., Jonnson K. Correlation between radiographically diagnosed osteophytes and magnetic resonance detected cartilage defects in the tibiofemoral joint. Ann. Rheum. Diseases 1998, vol. 57, № 7, pp. 401-407.

46. Boyd S.K., Matyas J.R., Wohl G.R. et al. Early regional adaptation of periarticular bone mineral density after anterior cruciate ligament injury. J.

47. Appl. Physiol. 2000;89:2359-2364.

48. Brandt K.D., Doherty M., Lohmander ed L.S. Osteoarthritis. Oxford Univ Press, 1998

49. Brandt KD, Mankin HJ, Shulman LE. Workshop on etiopathogenesis of osteoarthritis. J Rheumatol 1986; 13:1126-1160

50. Bucsi L, Poor G. Efficacy and tolerability of oral chondroitin sulfate as a symptomatic slow- acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarthritis & Cartilage 1998; 6:31-36

51. Burian M., Tegeder I., Seegel M., Geisslinger G. Peripheral and central antihyperalgesic effects of diclofenac in a model of human inflammatory pain // Clin Pharmacol Ther. 2003. Vol.74, N2. - P.l 13-120.

52. Burian M., Tegedern., Segel m., Gesslinger G. Peripheal and central antihyreralgesic effects of diclofenac in model of human inflammatory pain \\ Clin Pharmacol Ther.2003.-Vol.74, N2.-P.113-120.

53. Camu F., Van Lersberghe C., LauwersM. Cardiovascular risks and benefits of perioperative nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment. Drugs, 1992; 44 (Suppl. 55): 42-51.

54. Carlson C.S., Loeser R.F., Purser C.B. et al. Osteoarthritis in Cynomolgus macaques. III. Effects of age, gender, and subchondral bone thickness on the severity of disease. J. Bone Miner. Res. 1996;11:1209-1217.

55. Carman W.J. (1989) Factors associated with pain and osteoarthritis in the Tecumseh Community Health Study. Semin. Arthritis Rheum., 18(4 Suppl 2): 10-13.

56. Catala E., Lopez J., Reig E., Artes M., Aliaga L., Segu J.L.Prevalence of pain in the Spanish populationi telephone survey in5000 homes \\ Fur.Pain.2001.-Vol.6, N 2.-P133-40.

57. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al.,Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med. 2001 Dec 20; 345(25): 1809-17

58. Caton J ., Deschamps G. Index de mesure de hauteur de la rotule. Maotrise orthopndique, 2001, No 103., pp. 34-38

59. Christensen R., Bartels E.M., Astrup A., Bliddal H. Effect of weight reduction in obese patients diagnosed with knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2007;66:4:433—439.

60. Clegg D., Reda D., Harris C.L. et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354:8:795—808.

61. Clegg D., Reda D., Harris C.L. et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354:8:795—808.

62. Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62:1145-1155.

63. Cooper C., Inskip H., Croft P. et al. Individual risk factors for hiposteoarthritis: obesity, hip injury, and physical activity. Am J Epidemiol 1998;147:516-522.

64. Coner M, Wolfe R, Mai T, Lewis D. A randomized, double blind, placebo controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, and camphor for osteoarthritis of the knee. J. Rheumatol., 2003, 30, 523-528

65. Courtney P., Doherty M. Key questions concerning paracetamol and NSAIDs for osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61: 787—773.

66. Dedrick DK, Goldstein SA, Brandt KD, O'Connor BL, Goulet RW, Albrecht M. A longitudinal study of subchondral plate and trabecular bone in cruciate-deficient dogs with osteoarthritis followed up for 54 months. Arthritis Rheum. 1993;36:1460-1467

67. Daniel O. Clegg, M.D., Domenic J. Reda, Ph.D et al. Glucosamine, Chondroitin Sulfate, and the Two in Combination for Painful Knee Osteoarthritis. N Engl J Med Volume 354;8:795-808

68. EULAR evidence based recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT), Ann Rheum Dis 2003;62:1145-55;

69. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT), Ann Rheum Dis 2005; 64:669-681

70. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) Ann Rheum Dis 2007;64:669-681

71. E. Nuesch, P. Dieppe, S. Reichenbach, S. Williams, S. Iff, P. Jiini. All cause and disease specific mortality in patients with knee or hip osteoarthritis:population based cohort study//BMJ. 2011; 342: dl 165.

72. Felson D.T., Lowrens R.C. et al. Ann. Intern. Med.2000; 133: 635-646.

73. Felson D.T., Zhang Y., Anthony J.M. et al. Weight loss reduces the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women. The Framingham Study. Ann Int Med 1992;116:535-539.

74. Felson DT, Lawrence RC. et al. Ann Intern Med 2000; 133: 726-37.

75. Fife R.S. Relationship between arthroscopic evidence of cartilage damage and radiographic evidence of joint space narrowing in early osteoarthritis of the knee. //Arthritis Rheum. -1991. -V.34. -P.277-282.

76. Garni A, Witt B, Howard D et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 403-14.

77. Gelber A.C., Hochberg M.C., Mead L.A. et al. Body mass index in young men and the risk of subsequent knee and hip osteoarthritis. Am J Med 1999;107:542-548.

78. Goldring MB, Otero M, Tsuchimochi K, Ijiri K, Li Y. Defining the roles of inflammatory and anabolic cytokines in cartilage metabolism. Annals of the rheumatic diseases. 2008 Dec;67 3:iii75—82.

79. Hardingam T.E., Venn G., Baylis M.T. «Chondrocytes responses in cartilage and in experimental osteoarthritis.» Br. J. Rheum., 1991, V. 30 (Suppl. 1): 32-37

80. Hardingham TE, Fosang AJ, Dubhia J. The structure, function and turnover of aggrecan, the large aggregating proteoglycan from cartilage. Aur J Clin

81. Chem Clin Biochem, 1994, 32:249-257.

82. Hart D.J., Spector T.D. The relationship of obesity, fat distribution and osteoarthritis in women in the general population: the Chingford Study. J Rheumatol 1993;20:331-335.

83. Hawkey, C. J. Non-steroidal anti-inflammatory druggastropathy: causes and treatment. Scand.J Gastroenterol.Suppl220, 124-127. 1996.

84. Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Adult Degenerative Joint Disease ( DJD) of the Knee ( Institute for Clinical System Improvement ). May 2002. www.icsi.org.

85. Hochberg M.C. Mortality in osteoarthritis. // Clin Exp Rheumat 2008. V 26. N 5. P 120—124.

86. Hochberg M.C., Lethbridge-Cejku M., Scott W.W. et al. Jr. Obesity and osteoarthritis ofthe hands in women. Osteoarthritis Cartilage 1993; 1:2:129— 135.

87. Ikonomidis et al, 1999; Tommasi et al, 1999; Libby et al, 2002; Hotamisligil G.S. 2004 Jennifer K. Pai, 2004

88. Johnsen SP et al., Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of rofecoxib, celecoxib, and other NSAIDs: population-based case-control study. Arch Intern Med 2005 May 9;165(9):978-84.

89. K. Stenlof, M. E. J. Lean, J. Fogteloo, E. T. P. Keulen, J. Wilding, N. Finer, S. Rössner, E. Lawrence, Diabetes 55:1327-1336, 2006.

90. Kadam U.T. et al. 2004, Caporali R. Et al.2005, Schellevis et al. 1993, Thomas Rosemann et al. 2007

91. Kadam U.T., Crofît P.R. Clinical Comorbidity in Osteoarthritis: Associations with Physical Function in Older Patients in Family Practice. // J Rheumatol 2007. N 34. P 1899—1904.

92. Kageyama T. (1987). A double blind placebo controlled multicenter study of piroxicam 0.5% gel in osteoarthritis of the knee. Eur J Rheumatol Inflamm 8: 114-15

93. Kalichman L., Hernandez-Molina G. Hand osteoarthritis: an epidemiological perspective. Semin Arthritis Rheum 2010;39:6:465—476

94. Klein et al., Am J Ophthalmol. 2006, 141(1): 116-122

95. Kuttner K, Goldberg VM. Osteoarthritic disorders. Rosemont: American Academy of Orthopaedic Surgeons, 1995

96. Largo R., Sanches-Pernaute O., Marcos ME., et.al. "Chronic arthritis aggravated vascular lesions in rabbit with atherosclerosis" Arthr. Rheum., V.56: 283-291

97. Lawrence RC, Brummer Jm, Bier F. "Osteoarthritis prevalence in the population and relationship between symptoms and x-ray changes." Ann Rheum Dis. 1966; 25: 1-24.

98. Lawrence RC, Heimick CG, Arnett FC. et al. Arthritis Rheum 1996; 41: 778-99.

99. Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen JS. A meta-analysis of chondroitinsulfate in the treatment of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 1999,7, Suppl A, abstr 130.

100. Leeb B.F., Schweitwer H., Montag K. et al. A met-analysis of chondroitin sulfate in treatment of osteoarthritis. J. Rheumatol., 2000, 27, 205-211

101. Lequesne M, Brandt K, Bellamy N. et al. J Rheumatol 1994; 21 (Suppl. 21): 65-73.

102. Lippielo L, Grande D. In vitro chondroprotection of glucosamine and chondroitin sulfate in a rabbit model of a OA and demonstration of metabolic synergy on chondrocyte in vitro. Ann Rheum Dis 2000, 59 (Suppl 1):266.

103. Liu B., Balkwil A., Cooper C. et al. on behalf of the Million Women Study Collaborators Reproductive history, hormonal factors and the incidenceof hip and knee replacement for osteoarthritis in middle-aged women. Ann Rheumat Dis 2009;68:1165—1170.

104. Maggio et al., J Endocrinol Invest. 2005, 28 (11 Suppl Proceedings): 116-119

105. Maggio et al., J Gerontol A Biol Sei Med Sei. 2006, 61(6): 575-584

106. Malghem J, Maldague B. Le profil du genou. Anatomie radiologique différentielle des surfaces articulaires. J. Radiol 1986; № 67, vol.10., pp.725735

107. Martocchia A, Toussan L, Stefanelli M, Falaschi GM, Comité F, et al. (2011) Association of Severity of Osteoarthritis and Carotid Atherosclerosis in Patients with Metabolic Syndrome. Rheumatology 1:105. doi: 10.4172/2161- 1149.1000105

108. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis. A systematic quality assessmentand meta analysis. JAMA 2000;283(11):1469—75

109. Mantzoros C. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence. Ann Int Med 1999; 130:8:671—680.

110. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA. 2006;296: 16331644

111. Michel B.A., Stucki G., Frey D., et al. Chondroitin 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum., 2005, 52 (3): 779-786

112. Michel B.A.,et al. IBSA Satellite symposium, EULAR 2002, Stockholm, Sweden

113. Miller G.D., Nicklas B.J., Loeser R.F. Inflammatory Biomarkers and Physical Function in Older, Obese Adults with Knee Pain and Self-Reported Osteoarthritis After Intensive Weight-Loss Therapy. J Am Geriatr Soc 2008;56:4:644—651.

114. Monson R.R., Hall A.P. (1976) Mortality among arthritics. J. Chronic Dis., 29(7): 459-467.

115. Neogi T, Felson D, Niu J, et al. Cartilage loss occurs in the same subregions as subchondral bone attrition: a within-knee subregion-matched approach from the Multicenter Osteoarthritis Study. Arthritis Rheum. 2009 Nov 15;61(11):1539-44.

116. OARSI recommendations for the management of hip and kneeosteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines, 2008

117. Osteoarthritis Ed. KD Brandt, M. Doherty, L.S. Lohmander. Oxford University Press 1998; 598 p.

118. Otero M, Lago R, Lago F, Reino J J, Gualillo O. Signalling pathwayinvolved in nitric oxide synthase type II activation in chondrocytes: synergistic effect of leptin with interleukin-1. Arthritis Res Ther 2005. 7581— 591.591

119. Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognized public health problem.// Arch Intern Med 2000; 160:777-784

120. Palmieri L, Conte A, Giovannini L et al. Metabolic fate of exogenous chondroitin-sulfate in the experimental animal. Arzeim-Forch/Drug Res, 1990, 40:319-23.

121. Pelletier J.P., Martel-Pelletier J., Abramson S.B. Osteoarthritis, an inflammatory disease: Potential implication for the selection of new therapeutic targets. Arthr Rheum 2001;44:1237-1247

122. Pelletier J-P, Martel-Pelletier J, Howell DS. In: W.J. Koopman ed. Arthritis and Allied Conditions. A. Textbook of Rheumatology. Williams & Wilkins. Baltimore. 1993; 2: 1969-84.

123. Pipermo M, Reboul P, Hellio Le Graverand MP, et al. Glucosamine sulfate modulates dysregulated activities of human osteoarthritis chondrocytes in vitro. Osteoarthritis & Cartilage 2000; 8:2007-212

124. Pottie P., Presle N., Terlain B. et al. Obesity and osteoarthritis: more complex than predicted. Ann Rheum Dis 2006;65:1403—1405.

125. Radin EL, Rose RM. Role of the subchondral bone in the initiation and progression of cartilage damage. Clin Orthop 1986;213:34-40

126. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised,placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001;357(9252):251—6.

127. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, Cucherat M, Henrotin Y, Reginster JY. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med 2003; 163:1514—22

128. Rovati LC. Clinical development of glucosamine sulfate as selective drug in osteoarthritis. Rheumatology Europe 1997;26:70.

129. Ronca F,Palmieri Let al. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 (suppl A): 14-21.

130. Roughley P.J., White R.G., Magny M.C. et.al. «Non-proteoglycan forms of biglican increase with age in human articular cartilage.» Biochem. J., 1993, V. 295: 433-441

131. Rybakowski J.K. Matrix Metalloproteinase-9 (MMP9) — a Mediating En- zyme in Cardiovascular Disease, Cancer, and Neuropsychiatric Disorders. Cardiovasc Psychiat Neurol 2009;9:Article ID 904836:1—7.

132. Saltman D.C., Sayer G.P., Whicker S.D. Co morbidity in general practice. // Postgraduate Med J 2005. N 81. P 474-^180.

133. Smith M.M., Ghosh P. "Osteoarthritis: Current status and future directions." APLAR J. Rheum., 1998; 2: 27-53

134. Spector T.D., Dacre J.E., Harris P.A. et.al. «Radiological progression of osteoarthritis: an 11 year folow up study of the knee.» Ann.Rheum.Dis., 1992, V. 51:1107-1110.

135. Spector T.D., Hart D.J., Doyle D.V. Incidence and progression of osteoarthritis in women with unilateral knee disease in the general population: the effect of obesity. Ann Rheum Dis 1994;53:565-568.

136. Stork et al., Am J Med. 2006, 119(6): 519-525

137. Tepper S., Hochberg M.C. Factors associated with hip osteoarthritis: data from the First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-I). Am J Epidemiol 1993;137:1081-1088.

138. Toffoletto O., Tavares A., Casarini D.E. et al. (2005) Pharmacokinetic profile of glucosamine and chondroitin sulfate association in healthy male individuals. Acta Ortop. Bras., 13(5): 235-237.

139. Towheed T.E., Anastassiades T.P., Shea B., et al. Glucosamine therapy for treating os-teoarthritis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd

140. Uebelhart D., Knols R., de Bruin E.D., Verbruggen G. Chondroitin sulfate as a structure-modifying agent. Adv. Pharmacol., 2006, 53:475-488.

141. Van Dijk G.M., Veenhof C., Schellevis F. et al. Comorbidity, limitations in activities and pain in patients with osteoarthritis of the hip or knee. // BMC Musculoskel Dis. 2008. N 9. P. 95-97.

142. Verbruggen G. Chondroprotective drugs in degenerative joint diseases. Rheumatology 2006;45:129-138

143. Verbruggen, G., Goemaere, S., and Veys, E. M. Chondroitin sulfate:

144. S/DMOAD (structure/disease modifying anti-osteoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA.Osteoarthritis Cartilage, 1998, 6(Suppl A): 3738

145. Wannamethee SG, Staiger H, Paquot N, Recasens M, Kobayashi K, 2003

146. Wachtel E., Maroudas A., Schneiderman R. «Age related changes in collagen packing of human articular cartilage.» Biochim. Biophy. Acta, 1995, V. 1243:239-243.

147. Yaron I, Shirasi R, Judovich R, Yaron M. Chondroitin sulfate inhibits prostaglandin E2 production in synovial cell cultures and reverses IL-1 inhibition of cartilage synthesis. Arm Rheum Dis 2000, 59 (Suppl 1):265.

148. Zhang Y, Jordan JM. Epidemiology of osteoarthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2008 Aug;34(3):515-529