Механизм формирования эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, на Fc фрагментах иммуноглобулина G человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Сидоров Александр Юрьевич

• Сидоров Александр Юрьевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Сидоров Александр Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ревматоидный фактор

1.1.1. Свойства ревматоидного фактора

1.1.2. Специфичность ревматоидного фактора

1.2. Регуляторный ревматоидный фактор

1.3. Fc фрагменты IgG человека

1.3.1. Методы получения Fc фрагментов IgG человека

1.3.2. Биологическая активность Бе фрагментов IgG человека

ГЛАВА 2. ОРГАНИЗАЦИЯ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение иммуноглобулина G из плазмы крови человека

2.2.2. Папаиновый протеолиз иммуноглобулина G человека

2.2.3. Фракционирование продуктов папаинового протеолиза иммуноглобулина G человека

2.2.4. Пепсиновый протеолиз иммуноглобулина G человека

2.2.5. Электрофоретический анализ в ПААГ

2.2.6. Денситометрия электрофореграмм

2.2.7. Определение свободных сульфгидрильных групп методом Эллмана

2.2.8. Определение титра регуляторного ревматоидного фактора

2.2.9. Определение антигенных детерминант, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором

2.2.10. Алкилирование свободных сульфгидрильных групп

2.2.11. Определение поглощения света длиной волны 280 нм Fc фрагментами человека

2.2.12. Получение ИК спектра Fc фрагментов IgG

2.3. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Антигенные и физико-химические свойства фрагментов IgG человека, полученных папаиновым протеолизом

3.1.1. Наличие эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, на IgG человека и фрагментах IgG человека

3.1.2. Состояние остатков цистеина шарнирной области IgG человека и фрагментов IgG человека

3.2. Индукция эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, на Fc фрагментах IgG человека, полученных папаиновым протеолизом, тиолсодержащими соединениями

3.3. Механизм формирования эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором на Fc фрагментах IgG человека

3.3.1. Электрофоретическая подвижность Fc фрагментов IgG, экспонирующих и не несущих неоэпитопы, распознаваемые регРФ

3.3.2. Сульфгидрильные группы в образцах Fc фрагментов IgG, экспонирующих и не несущих неоэпитопы, распознаваемые регРФ

3.3.3. Поглощение света длиной волн 280 нм Fc фрагментами, экспонирующими и не несущими неоэпитопы, распознаваемые регуляторным ревматоидным фактором

3.3.4. ИК спектроскопия Fc фрагментов, экспонирующих и не несущих

неоэпитопы, распознаваемые регуляторным ревматоидным фактором

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

101

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизм формирования эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, на Fc фрагментах иммуноглобулина G человека»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Ревматоидный фактор представляет собой аутоантитела специфичные к Fc области иммуноглобулина G (IgG). Впервые ревматоидный фактор (РФ) был обнаружен у пациентов с ревматоидным артритом, а позднее найден и при других аутоиммунных заболеваниях и хронических воспалениях [42]. В настоящее время представление о функциях ревматоидного фактора сведено к догме, согласно которой ревматоидный фактор является артритогенным, усиливающим воспаление. В связи с этим его высокий уровень в крови служит фактором риска развития и прогресса ревматоидного артрита, васкулита и других внесуставных, системных проявлений при ревматоидном артрите [17]. Поскольку ревматоидный фактор относится к аутоантителам, которые не имеют отношения к суставным антигенам, механизм его вовлечения в аутоиммунный процесс при ревматоидном артрите не был объяснен. Предполагается, что РФ участвует в формировании иммунных комплексов, которые усиливают воспаление [126].

В тоже время есть экспериментальные данные, показывающие, что ревматоидный фактор продуцируется в норме и проявляет иммунорегуляторные свойства. В частности, было найдено, что ревматоидный фактор усиливает клиренс иммунных комплексов, подавляет антитело-продуцирующие клетки [75, 76, 77]. Относительно недавно был выявлен ревматоидный фактор, продукция которого ассоциирована с устойчивостью к развитию экспериментально-вызванных аутоиммунных заболеваний и их ремиссией [9]. Чтобы отличать данный ревматоидный фактор от классического ревматоидного фактора, связанного с началом или прогрессированием ревматических заболеваний, и отразить его иммунорегуляторные свойства, он получил название регуляторный ревматоидный фактор (регРФ) [99]. Было показано, что механизм

иммунорегуляторного действия регРФ основан на сдерживании экспансии активированных CD4 Т-лимфоцитов посредством их киллинга [105]. Исследование специфичности регРФ показало, что он представляет собой популяцию антиидиотипических антител специфичных к антигенсвязывающим участкам антигенраспознающих рецепторов лимфоцитов против антигенов индукторов аутоиммунных заболеваний. Особенностью, отличающей регРФ от других антиидиотипических антител, является наличие общего паратопа, специфичного к Fc фрагментам IgG [9].

Было обнаружено, что продукция регРФ у крыс может быть индуцирована иммунизацией папаиновыми Fc фрагментами 1^0 крысы, экспонирующими неоэпитопы, распознаваемые регРФ. Иммунизация артритных крыс такими Fc фрагментами вызывает редукцию симптомов коллаген-индуцированного артрита у крыс [99]. Таким образом, Fc фрагменты 1^0, экспонирующие эпитопы, распознаваемые регРФ, являются перспективным антиревматическим агентом, а клетки, продуцирующие регРФ, потенциальной терапевтической биомишенью.

Исследования, проведенные ранее, на модельном антигене - Fc фрагментах IgG крысы, показали, что эпитопы, распознаваемые регРФ, являются индуцибельными и их носителями могут быть Fc фрагменты определенной структуры, а именно, состоящие из неидентичных цепей, отличающихся длиной с Оконца, участвующего в формировании шарнира. Было обнаружено, что приобретение Fc фрагментами IgG крысы регРФ-неоэпитопов ассоциировано с окислением остатков цистеина шарнира, а потеря данных эпитопов с реорганизацией цепей [99].

Однако, могут ли Fc фрагменты IgG человека нести или приобретать регРФ-эпитопы, обладающие иммунорегуляторным потенциалом, а также, каким образом может происходить индукция регРФ-эпитопов на Fc фрагментах IgG человека, не известно.

Целью работы было выяснить механизм формирования эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, на Fc фрагментах иммуноглобулина G человека.

Задачи исследования:

1. Исследовать антигенные и физико-химические свойства фрагментов IgG человека, полученных папаиновым протеолизом.

2. Изучить возможность индукции эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, на Fc фрагментах IgG человека, посредством их обработки тиолсодержащими агентами.

3. Сравнить структуру и физико-химические свойства Fc фрагментов IgG человека до и после приобретения ими эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором.

Методология и методы исследования

На фрагментах молекулы IgG, полученных методами ограниченного папаинового или пепсинового протеолиза, а также на целой молекуле IgG было проверено наличие эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором. Для обнаружения эпитопов, распознаваемых регРФ, на молекуле IgG или ее фрагментах был использован метод ингибирования ими агглютинации танизированных нагруженных IgG эритроцитов, вызываемой сывороткой или плазмой крови, содержащей регРФ. Так как исследуемые эпитопы не были обнаружены на данных молекулах, была проверена гипотеза, что экспонирование эпитопов, распознаваемых регРФ, на Fc фрагментах человека зависит от состояния остатков цистеина шарнирной области. Для этого Fc фрагменты IgG были обработаны несколькими видами тиолсодержащих соединений - ДТТ, глутатион, ацетилцистеин. Также был использован метод восстановления дисульфидных связей тиолсодержащим белковым комплексом [1]. Количество сульфгидрильных групп на молекулах Fc фрагментов, свидетельствующих о состоянии цистеиновых остатков шарнира, было определено методом Эллмана. Чтобы понять какие изменения Fc фрагментов

требуются для приобретения ими неоэпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, был проведен анализ других физико-химических свойств Fc фрагментов до и после обработки тиолсодержащими веществами, таких как электрофоретическая подвижность, изменение поглощения света длиной волны 280 нм, изучены ИК спектры Fc фрагментов. Метод алкилирования сульфгидрильных групп Fc фрагментов, экспонирующих неоэпитопы, распознаваемые регуляторным ревматоидным фактором, был использован для выяснения роли SH-групп в формировании исследуемых неоэпитопов. Для понимания механизма модифицирующего действия тиолсодержащего белкового комплекса, Fc фрагменты IgG обрабатывали тиолсодержащим белковым комплексом, находящимся в растворе, а также иммобилизованном виде.

Степень достоверности

Результаты получены с помощью современного оборудования, на выборках достаточного объема, воспроизведены в нескольких сериях экспериментов. Для оценки достоверности выявленных различий использованы адекватные статистические критерии (Манна-Уитни и Уилкоксона). Результаты экспериментов анализировались и сопоставлялись с известными экспериментальными данными других исследователей. Сформулированные в диссертации научные положения и выводы согласуются с известными фактами, обоснованы теоретическими решениями и экспериментальными данными, полученными в работе, и не противоречат известным положениям иммунологии.

Апробация результатов

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на XVI всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», (Санкт-Петербург, 2017); XIV конференции иммунологов Урала с международным участием, (Челябинск, 2017); II всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы биохимии, генетики и биотехнологии», (Уфа, 2018); III

всероссийском конгрессе "Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания", (Москва, 2018).

Конкурсная поддержка исследования

Работа поддержана стипендией Президента РФ для молодых ученых и аспирантов (Конкурс СП-2018), 2018-2020 гг., проект № СП-1630.2018.4, тема «Разработка вакцины на основе модифицированных Fc фрагментов IgG человека для лечения аутоиммунных заболеваний»; грантом РФФИ (Мой первый грант), № 18-315-00424, тема «Исследование структуры Fc фрагментов IgG, несущих эпитопы, распознаваемые ревматоидным фактором, подавляющим аутоиммунные реакции»; Министерством науки и высшего образования в рамках научного проекта, выполняемого коллективами научных лабораторий образовательных организаций высшего образования, подведомственных Минобрнауки России, в рамках государственного задания в сфере науки, проект № 0827-2020-0012, государственное задание № № 075-00232-20-01, тема «Разработка терапевтической вакцины, на основе конформеров Fc фрагментов человека для лечения аутоиммунных заболеваний», 2020-2023.

Личное участие автора

Формулировка основной идеи, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии диссертационного исследования, а также интерпретация и анализ полученных результатов, представление результатов в научных публикациях проводились диссертантом совместно с научным руководителем. Цель, задачи и дизайн исследования сформулированы и разработаны автором самостоятельно. Анализ, систематизация, обобщение литературы по изучаемой проблеме проведены диссертантом самостоятельно. Экспериментальные исследования проводились соискателем самостоятельно. Статистическая обработка данных, оформление рукописи диссертации, представление результатов в виде докладов на конференциях осуществлялись соискателем лично.

Положения, выносимые на защиту

1. Механизмом формирования на Fc фрагментах 1§0 человека неоэпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, является восстановление дисульфидных связей шарнирной области.

2. Fc фрагменты 1^0 человека экспонирующие эпитопы, распознаваемые регуляторным ревматоидным фактором, являются конформерами.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что на Fc фрагментах IgG человека могут быть индуцированы неоэпитопы, распознаваемые регуляторным ревматоидным фактором, имеющие потенциал стимуляции в организме человека продукции регуляторного ревматоидного фактора и, как следствие, подавления аутоиммунных реакций. Выявлено, что механизмом формирования на Fc фрагментах 1^0 неоэпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, являются конформационные изменения, вызванные восстановлением дисульфидных связей шарнирной области.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Обнаруженная ассоциация между восстановлением дисульфидных связей шарнирной области Fc фрагментов IgG, изменением их конформации, и появлением неоэпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, демонстрирует ключевую роль дисульфидных связей шарнира Fc фрагментов IgG в определении их антигенных и иммунорегуляторных свойств, а также роль шарнира иммуноглобулинов и входящих в его состав цистеиновых остатков, как привлекательной мишени для тонкой настройки не только эффекторных, но и иммунорегуляторных функций иммуноглобулинов и их фрагментов [80].

Регуляторный ревматоидный фактор, как было показано ранее, является фактором сдерживания экспансии активированных CD4 Т-лимфоцитов и подавления экспериментально вызванных аутоиммунных реакций, а, следовательно, биомишенью, стимуляция которой может позволить подавлять патологические аутоиммунные реакции у человека [105]. Полученные в ходе

настоящего исследования знания о механизме и условиях формирования на Fc фрагментах 1^0 человека неоэпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, являются теоретической и практической основами для разработки технологии получения конформеров Fc фрагментов IgG человека, несущих регРФ эпитопы, и вакцины на их основе для лечения аутоиммунных заболеваний, действие которой будет направлено на стимуляцию продукции регуляторного ревматоидного фактора в организме.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс, в курсы «Иммунология», «Клиническая иммунология», «Экспериментальные модели иммунопатологий», в темы магистерских диссертаций, дипломных, курсовых работ, в тематику НИОКР кафедры иммунологии и клеточной биологии УдГУ, НИР научной лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии УдГУ.

Объем и структура работы

Работа изложена на 118 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания организации и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 129 источников, среди которых 1 отечественный и 128 иностранных. Работа иллюстрирована 36 рисунками, 1 таблицей.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ревматоидный фактор

1.1.1. Свойства ревматоидного фактора

Ревматоидный фактор был обнаружен более 90 лет назад и, примерно, 70 лет прошло с тех пор, как Waaler и Rose показали его связь с ревматоидным артритом (РА) [59]. Обширные исследования специфики РФ установили, что он представляет собой аутоантитела к Fc части иммуноглобулина G (IgG). В 1960 году Kunkel и др. были впервые описаны комплексы в сыворотке крови и синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом [51]. Обнаруженные 7S - 30S комплексы были образованы ревматоидным фактором, представленным молекулами IgG и IgM. Комплексы являлись полимерами, образованными в результате самоассоциации ревматоидного фактора, представленного иммуноглобулином класса G, и комплексами IgM c IgG [53]. Также была показана взаимосвязь между количеством комплексов образованных IgG и активностью комплемента [126].

РФ обнаруживается у 70-80% взрослых пациентов, страдающих ревматоидным артритом и, приблизительно, у 10% детей с ювенильным ревматоидным артритом. Поэтому ревматоидный фактор стали использовать, как один из маркеров диагностики ревматоидного артрита. У 70 % серонегативных пациентов с ювенильным ревматоидным артритом обнаруживается скрытый ревматоидный фактор. Феномен скрытого ревматоидного фактора был описан в 1966 году Alen и Kunkel у двух взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Ревматоидный фактор в сыворотке этих пациентов обычными тестами не выявлялся. Однако, когда их сыворотку подвергали гель-фильтрации в условиях диссоциации (ацетатный буфер с рН=4), выделенная фракция IgM обладала активностью ревматоидного фактора. По-видимому, ревматоидный фактор был настолько сильно связан с собственным

IgG пациентов, что РФ в реакцию в тест-системе уже не вступал [3]. Позже было обнаружено, что определение скрытого ревматоидного фактора более сильно ингибируется нативным IgG человека, тогда как определение классического ревматоидного фактора сильнее ингибируется кроличьим IgG. Данный факт говорит о том, что скрытый ревматоидный фактор имеет большую авидность к IgG человека, тогда как классический ревматоидный фактор имеет большую авидность к IgG кролика. Другим интересным отличием между классическим и скрытым ревматоидным фактором является их связь с активностью заболевания. Несмотря на то, что у большинства пациентов, страдающих ревматоидным артритом, с тяжелой формой инвалидности обычно имеется классический ревматоидный фактор, нет доказательств прямой корреляции между титром ревматоидного фактора и активностью заболевания [71]. В отличие от этого, лонгитюдные исследования скрытых титров ревматоидного фактора у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом показали тесную корреляцию с активностью заболевания, и, как было обнаружено, увеличение титров скрытого ревматоидного фактора предшествует обострению заболевания. В случае серонегативных взрослых пациентов с ревматоидным артритом, большинство, действительно серонегативно [90] и скрытый ревматоидный фактор у них не определяется [25]. Таким образом, был обнаружен скрытый ревматоидный фактор у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом. Главными отличиями от классического ревматоидного фактора стали более высокая специфичность к 1^0 человека и корреляция уровня скрытого ревматоидного фактора с активностью заболевания [29].

Ревматоидный фактор позже был найден и при других аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, синдром Шегрена, системный склероз, полимиозит, а также при бронхиальной астме, хроническом воспалении, гипергаммаглобулинемии, острых вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях [42]. Ревматоидный фактор (РФ) является пентамерными антителами с молекулярной массой 900 000 Да (19S фракция,

^М). РФ также может быть представлен классами 1^0, 1§А, IgD и IgE, и мономерной формой 1§М. Однако, при различных аутоиммунных заболеваниях или прогрессировании хронических заболеваний ревматоидный фактор может быть представлен сразу несколькими классами иммуноглобулинов [36, 70].

Количество РФ-положительных здоровых людей может составлять до 30 % от общего количества [14, 77, 100, 110]. При этом РФ, определяемый в крови здоровых людей, отличается низким уровнем аффинности и представлен преимущественно [77].

Временная продукция низкоаффинного 1§М-РФ может быть индуцирована поликлональными активаторами В-клеток, такими как бактериальные липополисахариды и вирус Эпштейна-Барр [27, 78, 101]. Повышенный уровень ]^М-РФ у здоровых пожилых людей рассматривают как следствие возрастных изменений в регуляции иммунитета. Некоторые авторы также отмечают, что с возрастом, количество клеток-предшественников в костном мозге, способных дифференцироваться в РФ-продуцирующие клетки, возрастает. Однако, взаимосвязи между количеством клеток-предшественников РФ-продуцирующих клеток и частотой проявления аутоиммунных заболеваний не обнаружено [96, 119].

Некоторые авторы предполагают, что в норме 1§М-РФ продуцируется СЭ5(+) В-лимфоцитами. В-клетки большинства хронических лимфолейкозов экспрессируют молекулы CD5, и популяция этих лимфоцитов растет при неорганоспецифичных аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит или первичный синдром Шегрена. CD5(+) В-лимфоциты, вероятно, участвуют в продукции аутоантител, однако, патогенных свойств, синтезируемых ими аутоантител, не было обнаружено. CD5(+) В-лимфоциты обнаруживаются на ранних этапах жизни человека, продуцируют антитела с широким спектром специфичностей, в том числе и не патогенные аутоантитела. СЭ5(+) В-лимфоциты играют важную роль в создании сети идиотипов, за счет чего осуществляется регуляция иммунного ответа на Т-зависимые и

Т-независимые антигены и индукция толерантности [87, 114]. В работах МопеБЙег 2006 года ревматоидный фактор был разделен на две категории: первая - ревматоидный фактор, продукция которого наблюдается во время иммунного ответа, вызванного Т-независимыми или Т-зависимыми антигенами, и не ингибирующего иммунный ответ на чужеродный антиген; вторая -ревматоидный фактор, проявляющий ингибирующий эффект относительно 1§0-продуцирующих клеток при иммунном ответе. Этот эффект авторы связывают со специфичностью конкретной популяции ревматоидного фактора, образующегося во время иммунных реакций. Таким образом, было показано, что, несмотря на высокие титры ревматоидных факторов различных специфичностей, ингибированию подвергаются только клоны лимфоцитов, участвующих при развитии иммунных реакций [68].

Так как ревматоидный фактор представляет собой аутоантитела, которые не имеют отношения к суставным антигенам, объяснить механизм вовлеченности ревматоидного фактора в аутоиммунный процесс при заболеваниях суставов так и не удалось [60]. В настоящее время представление о функциях ревматоидного фактора сведено к догме, согласно которой ревматоидный фактор является артритогенным, усиливающим воспаление, поэтому его высокий уровень в крови служит фактором риска развития и прогресса заболеваний суставов, внесуставных проявлений, васкулита и системных проявлений [126]. Образование иммунных комплексов ревматоидного фактора с 1§0 считают основной причиной развития хронического воспалительного процесса при аутоиммунных заболеваниях [92]. В случае, когда ревматоидный фактор представлен иммуноглобулином класса 0, он способен к самоассоциации с образованием полимеров, так как является и антителом, и антигеном. Считается, что такие комплексы способны поддерживать воспалительный процесс за счет активации системы комплемента и моноцитов [42]. Однако, высокомолекулярные агломераты иммуноглобулина, обнаруженные в жидкостях и синовиальных мембранах пациентов с

ревматоидным артритом, значительная часть которых представлена агрегатами в виде димерных или тримерных частиц IgG-РФ - 10-18S, показали крайне слабое связывание комплемента. Способностью связывать комплемент обладают только комплексы IgM-РФ с нормальным IgG, образованных in situ. Многие из клеток выстилки суставов покрыты рецепторами к С3 белку и Fc фрагментам IgG. Производство синовиального ревматоидного фактора может быть инициировано поликлональными активаторами В-клеток, специфичными к незрелым В-клеткам, экзогенными или эндогенными иммунными комплексами, или одним из многих антигенов, которые перекрестно реагируют с IgG. Устойчивый синтез ревматоидного фактора в таких защищенных местах, где концентрация нормального IgG недостаточна для предотвращения самоагрегации ревматоидного фактора, не требует постоянного присутствия экзогенного антигена или митогена [17].

В тоже время можно найти работы, где высказывается предположение, что ревматоидный фактор может оказывать иммунорегуляторные эффекты. Представляет интерес его физиологическая роль в норме. Ahlqvist в 1988 году было отмечено, что ревматоидный фактор способствует уменьшению отека суставов при ревматоидном артрите, тогда как нормальный IgG, не являющийся ревматоидным фактором, и мономерный IgM способствуют отеканию суставов [2]. В частности, было найдено, что ревматоидный фактор усиливает клиренс иммунных комплексов, подавляет антитело-продуцирующие клетки [70, 75, 76, 77]. В-клетки, продуцирующие ревматоидный фактор, могут играть роль антигенпрезентирующих клеток [19, 95]. Tighe в 1993 году были созданы трансгенные мыши, которые экспрессируют гены тяжелой и легкой цепи иммуноглобулина IgM, кодирующие человеческий ревматоидный фактор IgM. Исследования этих мышей показали, что нормальные РФ-экспрессирующие B-клетки могут выступать в качестве высокоэффективных антигенпрезентирующих клеток при низких концентрациях иммунных комплексов с антигеном. Высокие уровни секреции IgM-РФ не индуцировались

в норме, но РФ-экспрессирующие B-клетки хорошо пролиферировали in vitro при предъявлении агрегированного IgG человека или антител против IgM человека. Основная функция нормальных покоящихся РФ-продуцирующих B-клеток не была связана с секрецией антител. Основная роль РФ-продуцирующих B-клеток, вероятно, была в презентации антигена и регуляции иммунного ответа, вызванного связыванием антителами собственных и чужеродных антигенов. Эта физиологическая роль РФ-продуцирующих B-клеток может быть нарушена при аутоиммунном заболевании [116].

Антитела с активностью ревматоидного фактора найдены в печени и селезенке плода, что навело исследователей на мысль о том, что аутореактивные (РФ+) В-клетки играют роль в развитии предиммунного репертуара антител [87]. Кроме того, найдено, что ревматоидный фактор может вступать в идиотип-антиидиотипические взаимодействия с антителами против коллагена 2 типа, протеогликанов, тиреоглобулина, Fc-связывающих белков вирусов [46, 48, 79, 127].

Некоторые исследователи показали, что специфичность ревматоидного фактора определяется генетически, а также приобретается путем рекомбинации или мутации. Kunkel с соавторами показали, что большинство ревматоидных факторов имеют два высококонсервативных идиотопа легких цепей [4, 54]. Pasquali в 1980 году обнаружил, что F(ab)2 фрагменты антиидиотипических антител кролика, полученных в ответ на иммунизацию кролика ревматоидным фактором от одного пациента, реагируют с 90 % IgM-РФ, полученных от разных пациентов [82]. Позже Shlomchik в 1986 показал, что ревматоидный фактор, обнаруженный как у больных ревматоидным артритом, так и у здоровых людей, имеет высокогомологичные легкие цепи, но отличные по аминокислотной последовательности тяжелые цепи. В связывании IgG участвует только вариабельная область легкой цепи ревматоидного фактора. Это подразумевает, что ревматоидные факторы присутствуют в норме и выполняют защитную, физиологическую функцию [98]. С эволюционной точки зрения, функция

ревматоидных факторов может заключаться в том, чтобы помочь в восстановлении от персистирующих бактериальных или паразитарных инфекций. Одной из физиологических функций ревматоидного фактора является связывание комплекса антигена с антителом, что позволяет увеличить авидность взаимодействия [94]. Имеется большое количество доказательств в пользу того, что иммунная система регулируется внутренней сетью взаимодействий антитело-антитело с исключительной специфичностью [17]. Есть предположения, что иммунная сеть, осуществляющая контроль лимфоцитов, может включать ревматоидный фактор и последний может оказывать регуляторное действие на лимфоциты несущие соответствующие идиотипы [6]. Регуляторные свойства ревматоидного фактора не вписываются в традиционные представления о ревматоидном факторе как маркере прогресса ревматоидного артрита. Поэтому в ряде работ ревматоидный фактор разделяют на патологический и физиологический [121].

Таким образом, ревматоидный фактор является гетерогенной группой антител, включающей антитела, отличающиеся специфичностью и функциями. Одной из функций ревматоидного фактора является иммунорегуляторная.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сидоров Александр Юрьевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Приказ №751/01-01-04 Метод восстановления дисульфидных связей тиолсодержащим белковым комплексом / ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет».

2. Ahlqvist, J. Rheumatoid factors and physiology of synovial joints / J. Ahlqvist // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1988. - Vol. 75. - P. 278-83.

3. Allen, J.C. Hidden rheumatoid factors with specificity for native gamma globulins / J.C. Allen, H.G. Kunkel // Arthritis Rheum. - 1966. - Vol. 9, №6. - P. 75868.

4. Andrews, D.W. Complete amino acid sequence of variable domains from two monoclonal human anti-gamma globulins of the Wa cross-idiotypic group: suggestion that the J segments are involved in the structural correlate of the idiotype / D.W. Andrews, J.D. Capra // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1981. - Vol. 78. - P. 3799-3803.

5. Agnello, V. Evidence for a subset of rheumatoid factors that cross-react with DNA&stone and have a distinct crossidiotype / A. Arbetter, G.I. de Kasep, R. Powell et al // J Exp Med. - 1980. - Vol. 151. - P. 1514-1527.

6. Ann, N.Y. Rheumatoid factors. Immunochemical, molecular, and regulatory properties / N.Y. Ann // Acad. Sci. - 1986. - Vol. 475. - P. 106-13.

7. Beduleva, L. Combined Action of Anti-CD4 Autoantibodies and Rheumatoid Factor in the Development of CD4 Lymphocytopenia in Rats Immunized With HIV-1 gp120 / Beduleva, L. Khramova T., Menshikov I., Stolyarova E., et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2016. - V. 32. №12. - P. 1173-1179

8. Beduleva, L. Immunoglobulin G amplifies the production of regulatory rheumatoid factor in vitro through idiotype-anti-idiotype interactions / L. Beduleva, E. Stolyarova, A. Sidorov, T. Khramova, A. et al // J. Immunoassay Immunochem. -2020. - Vol. 41, №2. - P. 219-230.

9. Beduleva, L. Rheumatoid factor in idiotypic regulation of autoimmunity / L. Beduleva, I. Menshikov, E. Stolyarova, K. Fomina et al // International Journal of Rheumatic Diseases. - 2015. - Vol. 18. - P. 408-420.

10. Beduleva, L. Role of idiotype-anti-idiotype interactions in the induction of collagen-induced arthritis in rats / L. Beduleva, I. Menshikov // Immunobiology. -2010. - Vol. 215. - P. 963-970

11. Berman, M. A. B-lymphocytes activation by the Fc region of IgG / M. A. Berman, W. O. Weigle // The journal of Experimental Medicine. - 1977. - Vol. 146, №1. - P. 241-256.

12. Biermann, M. H. C Sweet but dangerous - the role of immunoglobulin G glycosylation in autoimmunity and inflammation / M.H.C. Biermann, G. Griffante, M.J. Podolska, S. Boeltz // Lupus. - 2016. - Vol. 25, №8. - P. 934-42.

13. Bondt, A. The association between galactosylation of immunoglobulin G and improvement of rheumatoid arthritis during pregnancy is independent of sialylation / A. Bondt, M. H. J. Selman, A. M. Deelder, J. M.W. Hazes // J. Proteome Res. - 2013. - Vol. 12, №10. - P. 4522-31.

14. B0rretzen, M. Differences in mutational patterns between rheumatoid factors in health and disease are related to variable heavy chain family and germ-line gene usage / M. B0rretzen, C. Chapman, J.B. Natvig, K.M. Thompson // European Journal of Immunology. - 1997- Vol. 27, №3. - P. 735-741.

15. Brezski, R. J. Cleavage of IgGs by proteases associated with invasive diseases. An evasion tactic against host immunity? / R. J. Brezski, R. E. Jordan // MAbs. -2010. - Vol. 2, №3. - P. 212-220.

16. Brezski, R.J. The Origins, Specificity, and Potential Biological Relevance of Human Anti-IgG Hinge Autoantibodies / R.J. Brezski, D.M. Knight, R.E. Jordan // The Scientific World Journal. - 2011. - Vol. 11. - P. 1153-1167.

17. Carson, D.A. Physiology and pathology of rheumatoid factors / D.A. Carson, J.L. Pasquali, C.F. Tsoukas, S. Fong et al // Springer Semin. Immunopathol. - 1981. -Vol. 4. - P. 161-179.

18. Chan, L.M. The Role of the Inter-heavy Chain Disulfide Bond in Modulating the Flexibility of Immunoglobulin G Antibody / L.M. Chan, R.E. Cathou // J. Mol. Biol. - 1977. - Vol. 112, №4. - P. 653-6.

19. Constant, S.L. B lymphocytes as antigen-presenting cells for CD4+ T cell priming in vivo / S.L. Constant // J. Immunol. - 1999. - Vol. 162, №№10. - P. 5695-703.

20. Cousens, L.P. Application of IgG-derived natural Treg epitopes (IgG Tregitopes) to antigen-specific tolerance induction in a murine model of type 1 diabetes / L.P. Cousens, Y. Su, E. McClaine, X. Li et al // J. Diabetes. Res. - 2013. - Vol. 2013. - P. 6216932013.

21. Czajkowsky, D.M. Developing the IVIG biomimetic, hexa-Fc, for drug and vaccine applications / D.M. Czajkowsky, J.T. Andersen, A. Fuchs, T.J. Wilson et al // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 9526.

22. Cunliffe, D.A. IgM-autoantibodies against isologous erythrocytes also react with isologousIgG (Fc) / D.A. Cunliffe, K.O. Cox // Nature. - 1980. - Vol. 286. - P. 720722.

23. Debre, M. Infusion of Fcy fragments for treatment of children with acute immune thrombocytopenic purpura / M. Debre, M.C. Bonnet, W.H. Fridman, E. Carosella et al // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 945-949.

24. Dillon, T.M. Structural and Functional Characterization of Disulfide Isoforms of the Human IgG2 Subclass / T.M. Dillon, M.S. Ricci, C. Vezina, G.C. Flynn et al // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, №23. - P. 16206-16215.

25. Dorner, R.W. Rheumatoid factors / R.W. Dorner, R.L. Alexander, T. L. Moore // Clinica Chimica Acta. - 1987. - Vol. 167. - P. 1-21.

26. Dorothy, M. P. Fragments Produced by Digestion of Human Immunoglobulin G Subclasses with Pepsin in Urea / M. Dorothy // Biochem. J. - 1977. - Vol. 165. - P. 303-308.

27. Dresser, D.W. Most IgM-producing cells in the mouse secrete auto-antibodies (rheumatoid factor) / D.W. Dresser // Nature. - 1978. - Vol. 274, №5670. - P. 480483.

28. Elyaman, W. Potential Application of Tregitopes as Immunomodulating Agents in Multiple Sclerosis / W. Elyaman, S.J. Khoury, D.W. Scott, A.S. De Groot // Neurol Res Int. - 2011. - P. 256460.

29. Emancipator, K. Hidden and classical 19S IgM rheumatoid factor in a juvenile rheumatoid arthritis patient / K. Emancipator, T.L. Moore, R.W. Dorner, P.W. Sheridan et al // J. Rheumatol. - 1985. - Vol. 12, №2. - P. 372-5.

30. Eriksson, A. Cleavage of Antigen-Bound Immunoglobulin G by SpeB Contributes to Streptococcal Persistence in Opsonizing Blood / A. Eriksson, M. Norgren // Infect Immun. - 2003. - Vol. 71, № 1. - P. 211-217.

31. Eyer, P. Molar absorption coefficients for the reduced Ellman reagent: reassessment / P. Eyer, F. Worek, D. Kiderlen, G. Sinko et al // Analytical Biochemistry. - 2003. - Vol. 312. - P. 224-227.

32. Falkenburg, W. Anti-Hinge Antibodies Recognize IgG Subclass- and Protease-Restricted Neoepitopes / W. J. J. Falkenburg, D. Schaardenburg, P. Ooijevaar-de Heer, et al. // J Immunol November. - 2016. - Vol. 18. - P. 1601096.

33. Galeotti, C. IVIG-mediated effector functions in autoimmune and inflammatory diseases / C. Galeotti, S. Kaveri, V. Bayry // J. Int. Immunol. - 2017. - Vol. 29. - P. 491-498.

34. Gelfand, E.W. Intravenous immune globulin in autoimmune and inflammatory diseases / E.W. Gelfand // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. -P. 2015-2025.

35. Gergely, J. The papain susceptibility of IgG myeloma proteins of different heavy chain subclasses / J. Gergely, H.H. Fudenberg, E. van Loghem // Immunochemistry. -1970. - Vol. 7. - №1. - P. 1-6.

36. Gioud-Paquet, M. IgM rheumatoid factor (RF), IgA RF, IgE RF, and IgG RF detected by ELISA in rheumatoid arthritis / M. Gioud-Paquet, M. Auvinet, T. Raffin, P. Girard et al // Ann. Rheum. Dis. - 1987. - Vol. 46, №1. - P. 65-71.

37. Groot, A.S. Activation of natural regulatory T cells by IgG Fc-derived peptide "Tregitopes" / A.S. De Groot, L. Moise, J.A. McMurry, E. Wambre et al // Blood. -2008. - Vol. 112, №8. - P. 3303-11.

38. Gu, S. Characterization of trisulfide modification in antibodies. / S. Gu, D. Wen, P.H. Weinreb, Y. Sun et al // Anal. Biochem. - 2010. - Vol. 400. - P. 89-98.

39. Hannestad, K. GammaM Rheumatoid Factors Reacting With Nitrophenyl Groups and Denatured Deoxyribonucleic Acid / K. Hannestad // Ann N Y Acad Sci. -1969. - Vol. 168, №1. - P. 63-75.

40. Hannestad, K. Monoclonal and polyclonal gamma M rheumatoid factors with anti-di- and anti-trinitrophenyl activity / K. Hannestad // Clin. Exp. Immunol. - 1969.

- Vol. 4. - P. 555-578.

41. Hobbs, R.N. Binding of isolated rheumatoid factors to histone proteins and basic polycations / R.N. Hobbs, D.J. Lea, K.K. Phua, P.M. Johnson // Ann Rheum Dis. -1983. - Vol. 42. - P. 435-438.

42. Ingegnoli, F. Rheumatoid Factors: Clinical Applications / F. Ingegnoli, R. Castelli, R. Gualtierotti, // Dis. Markers. - 2013. - Vol. 35, №6. - P. 727-734.

43. Jain, A. Fully recombinant IgG2a Fc multimers (stradomers) effectively treat collagen-induced arthritis and prevent idiopathic thrombocytopenic purpura in mice / A. Jain, H.S. Olsen, R. Vyzasatya, E. Burch, et. al. // Arthritis Res. Ther. - 2012. - Vol. 14, №4. - P. 192.

44. Jakle, C. Serum IgG and IgM rheumatoid factors and complement activation in extraarticular rheumatoid disease / C. Jakle, D.W. Feigal, D.L. Robbins, R. Shapiro et al // J. Rheumatol. - 1985. - Vol. 12, №2. - P. 227-32.

45. Jefferis, R. Relationship between the papain sensitivity of human gammaG immunoglobulins and their heavy chain subclass / R. Jefferis, P.D. Weston, D.R. Stanworth, J.R. Clamp // Nature. - 1968. - Vol. 219. - №5154. - P. 646-9.

46. Johansson, B. P. IdeS: A Bacterial Proteolytic Enzyme With Therapeutic Potential / B. P. Johansson, O. Shannon, L. Bjorck // PLoS One. - 2008. - Vol. 3, №2.

- e1692.

47. Johnson, P.M. Idiotypic interactions between rheumatoid factors and other antibodies / P.M. Johnson, H.B. Smalley // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1988. - Vol. 75. - P. 93-6.

48. Kleist, C. Autoantigen-specific immunosuppression with tolerogenic peripheral blood cells prevents relapses in a mouse model of relapsing-remitting multiple sclerosis / C. Kleist, E. Mohr, S. Gaikwad, L. Dittmar // J. Transl. Med. - 2016. - Vol. 14, №1.

- P. 99.

49. Kojima, K. Crossreaction of monoclonal antiidiotypic antibodies specific for human antithyroglobulin antibody with the Fc portion of human IgG / K. Kojima , T. Yamada, S. Ohgaki et al // J. Rheumatol. - 1988. - Vol. 15, № 4. - P. 587 - 592

50. Kolb, G. Cleavage of IgG by Elastase-Like Protease (ELP) of Human Polymorphonuclear Leukocytes (PMN): Isolation and Characterization of Fab and Fc Fragments and Low-Molecular-Weight Peptides Stimulation of Granulocyte Function by ELP-Derived Fab and Fc Fragments / G. Kolb, H. Koppler, M. Gramse, K. Havemann // Immunobiol. - 1982. - Vol. 161. - P. 507-523.

51. Kolb, G. Neoantigenic group on Fc fragments in rheumatoid arthritis synovial fluids / G. Kolb, I. Eckle, H.H. Heidtmann, F. Neurath, et. al. // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1988. - Vol. 75. - P. 179-89.

52. Kunkel, H. G. Gamma globulin complexes in rheumatoid arthritis and certain other conditions / H. G. Kunkel, H. J. Müller-Eberhard, H. H. Fudenberg, T. B. Tomasi // J. Clin. Invest. - 1961. - Vol. 40, №1. - P. 117-129.

53. Kunkel, H. G. Studies on the isolation and characterization of the "rheumatoid factor" / H. G. Kunkel, E. C. Franklin, H. J. Muller-Eberhard // J. Clin. Invest. - 1959.

- Vol. 38, №2. - P. 424-434.

54. Kunkel, H.G. Cross-idiotypic specificity among monoclonal IgM proteins with anti-gamma-globulin activity / H.G. Kunkel, V. Agnello, F.G. Joslin, R.J. Winchester et al // J. Exp. Med. - 1973. - Vol. 137. - P. 331-342.

55. Lin, H. Effective treatment of experimental autoimmune neuritis with Fc fragment of human immunoglobulin / H.H. Lin, M.X. Wang, J.M. Spies, J.D. Pollard // J. Neuroimmunol. - 2007. - Vol. 186. №1-2. - P. 133-40.

56. Lindmark, R. Binding of Immunoglobulins to Protein A and Immunoglobulin Levels in Mammalian Sera / R. Lindmark, K. Thoren-Tolling, J. Sjöquist // J. Immunol. Methods. - 1983. - Vol. 62, №1. - P. 1-13.

57. Liu, H. Disulfide bond structures of IgG molecules. Structural variations, chemical modifications and possible impacts to stability and biological function / H. Liu, K. May // mAbs. - 2012. - Vol. 4, №1. - P. 17-23.

58. Maddur, M.S. Circulating Normal IgG as Stimulator of Regulatory T Cells: Lessons from Intravenous Immunoglobulin / M.S. Maddur, S.V. Kaveri, J. Bayry // Trends Immunol. - 2017. - Vol. 38. - №11. - P. 789-792.

59. Mageed, R.A. Rheumatoid Factor Autoantibodies in Health and Disease / R.A. Mageed, M. B0rretzen, S.P. Moyes, K.M. Thompson et al // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1997. - Vol. 815. - P. 296-311.

60. Maibom-Thomsen, S.L. Immunoglobulin G structure and rheumatoid factor epitopes / S.L. Maibom-Thomsen, N.H. Trier, B.E. Holm, K.B. Hansen et al // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, №6. - P. e0217624.

61. Mandy, W.J. A new serum factor in normal rabbits. 3. Specificity for antigenic determinants uncovered by papain or pepsin digestion / J. Immunol // W.J. Mandy. -1967. - Vol. 99. - P. 815-824.

62. Marel, S. Adeno-associated virus mediated delivery of Tregitope 167 ameliorates experimental colitis / S. Marel, A. Majowicz, K. Kwikkers, R. Logtenstein et al // World J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, №32. - P. 4288-4299.

63. Mason, J.C. Characterisation of non-histone nuclear proteins cross-reactive with purified rheumatoid factors / J.C. Mason, P.J.W. Venables, P.R. Smith, R.N. Maini // Ann Rheum Dis. - 1985. - Vol. 44. - P. 287-293.

64. Matucci, A. Mechanisms of Action of Ig Preparations: Immunomodulatory and Anti-Inflammatory Effects / A. Matucci, E. Maggi, A. Vultaggio // Front. Immunol. -2014. - Vol. 5. - P. 690

65. Michaelsen, T.E. Alteration of the conformation of human IgG subclasses by reduction of the hinge S-S bonds / T.E. Michaelsen // Mol. Immunol. - 1988. - Vol. 25, №7. - P. 639-46.

66. Michaelsen, T.E. Three new fragments, F(ab) 2 , F(c) 2 , and Fab-c, obtained by papain proteolysis of normal human IgG / T.E. Michaelsen, J.B. Natvig // Scand. J. Immunol. - 1972. - Vol. 1, №3. - P. 255-68.

67. Mondon P., Monnet-Mars C., Fontayne A., Romeuf C. D., Chtourou A. Use of modified Fc fragments in immunotherapy // United State № 2018/0355034 A1. Patent Publication Application. 13.12.2018.

68. Monestier, M. Rheumatoid Factors: Immunochemical, Molecular, and Regulatory Properties / M. Monestier // Annals of the New York Academy of Sciences.

- 2006. - Vol. 475, №1. - P. 106 - 113.

69. Monique, A. B. B-lymphocyte activation by the Fc region of IgG / A. B. Monique, W. O. Weigle // The journal of experimental medicine. - 1977. - Vol. 146.

- P. 241-256.

70. Moore, T. L. Rheumatoid Factors / T. L. Moore, R. W. Dorner // Clin. Biochern.

- 1993. - Vol. 26. - P. 75-84.

71. Moore, T.L. Longitudinal study of the presence of hidden 19S IgM rheumatoid factor in juvenile rheumatoid arthritis / T.L. Moore, R.W. Dorner, P.W. Sheridan, T.D. Weiss et al // J. Rheumatol. - 1982. - Vol. 9, №4. - P. 599-602.

72. Nardella, F.A. Fc Epitopes for Human Rheumatoid Factors and the Relationships of Rheumatoid Factors to the Fc Binding Proteins of Microorganisms / F.A. Nardella, I.R. Oppliger, G.C. Stone, E.H. Sasso et al // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1988. - Vol. 75. - P. 190-8.

73. Nardella, F .A. Fc intermediate (Fci), a papain-generated fragment of human IgG, intermediate in charge, molecular weight and cleavage between the Fc and Fc' fragments of IgG / F.A. Nardella, D.C. Teller // Mol. Immunol. - 1985. - Vol. 22, №6.

- P. 705-13.

74. Nardella, F.A. Studies on the antigenic determinants in the self-association of IgG rheumatoid factor / F.A. Nardella, D.C. Teller, M. Mannik // J. Exp. Med. - 1981.

- Vol. 154, №1. - P.112-125.

75. Nemazee, D.A. Induction of rheumatoid antibodies in the mouse. Regulated production of autoantibody in the secondary humoral response / D.A. Nemazee, V.L. Sato // J. Exp. Med. - 1983. - Vol. 158, №2. - P. 529-45.

76. Newkirk, M.M. Rheumatoid factors: host resistance or autoimmunity? / M.M. Newkirk // Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 104(1). - P. 1-13.

77. Newkirk, M.M. Rheumatoid factors: what do they tell us? / M.M. Newkirk // Journal of Rheumatology. - 2002. - Vol. 29, №10. - P. 2034-2040.

78. Nielsen, S.F. Elevated rheumatoid factor and long term risk of rheumatoid arthritis: a prospective cohort study / S.F. Nielsen, S.E. Bojesen, P. Schnohr, B.G. Nordestgaard // British Medical Journal. - 2012. - Vol. 345. - P. 5244.

79. Nordling, C. A monoclonal antiidiotypic antibody with rheumatoid factor activity defines a cross-reactive idiotope on murine anticollagen antibodies / C. Nordling, R. Holmdahl, L. Klareskog // J. Immunol. - 1991. - Vol. 146, №12. - P. 4258-63.

80. Oganesyan, V. Structural Characterization of a Human Fc Fragment Engineered for Extended Serum Half-Life / V. Oganesyan, M. M. Damschroder, R. M. Woods, K. E Cook et all // Mol Immunol. - 2009. - Vol. 46, №8-9. - P. 1750-5.

81. Ortiz, D.F. Elucidating the interplay between IgG-Fc valency and FcyR activation for the design of immune complex inhibitors / D.F. Ortiz, J.C. Lansing, L. Rutitzky, E. Kurtagic et al // Sci. Transl. Med. - 2016. - Vol. 8. - P. 365ra158.

82. Pasquali, J.L. Inheritance of immunoglobulin M rheumatoid-factor idiotypes. J.L. Pasquali, S. Fong, C. Tsoukas, J.H. Vaughan et al // J. Clin. Invest. - 1980. - Vol. 66, №4. - P. 863-6.

83. Passwell, J. The Effect of Fc Fragments of IgG on Human Mononuclear Cell Responses / J. Passwell, F. S. Rosen, E. Merler // Cellular Immunology. - 1980. - Vol. 52, №2. - P. 395-403.

84. Passwell, J.H. Regulation by Fc fragments of the secretion of collagenase, PGE2, and lysozyme by mouse peritoneal macrophages / J.H. Passwell, J.M. Dayer, K. Gass, P.J. Edelson // J. Immunol. -1980. - Vol. 125, №2. - P. 910-3.

85. Pawel-Rammingen, U. IdeS and SpeB: Immunoglobulin-Degrading Cysteine Proteinases of Streptococcus Pyogenes / U.von Pawel-Rammingen, Lars Björck // Curr Opin Microbiol . - 2003. - Vol. 6, №1. - P. 50-5.

86. Pawel-Rammingen, U. IdeS, a Novel Streptococcal Cysteine Proteinase With Unique Specificity for Immunoglobulin G / U. von Pawel-Rammingen // EMBO J. -2002. - Vol. 21, №7. - P. 1607-15.

87. Pers, J.O. The role of CD5-expressing B cells in health and disease (review) / J.O. Pers, C. Jamin, F. Predine-Hug, P. Lydyard et al // Int. J. Mol. Med. - 1999. - Vol. 3, №3. - P. 239-45.

88. Peschke, B. Fc-Galactosylation of Human Immunoglobulin Gamma Isotypes Improves C1q Binding and Enhances Complement-Dependent Cytotoxicity / B. Peschke, C.W. Keller, P. Weber, I. Quast et al // Front. Immunol. - 2017. - Vol. 8. -P. 646.

89. Poulik, M.D. Heterogeneity of H chains of myeloma proteins: susceptibility to papain and trypsin / M.D. Poulik, J. Shuster // Nature. - 1964. - Vol. 204. - P. 577-9.

90. Porter, R.R. The Hydrolysis of Rabbit Y-Globulin and Antibodies With Crystalline Papain / R.R. Porter // Biochem J. - 1959. - Vol. 73, №1. - P. 119-26.

91. Prabagar, M. G. Intravenous immunoglobulin-mediated immunosuppression and the development of an IVIG substitute / M.G.Prabagar, H.J. Choi, J.Y. Park, S. Loh et al // Clin. Exp. Med. - 2014. - Vol. 14, №4. - P. 361-73.

92. Rifkin, I.R. Immune complexes present in the sera of autoimmune mice activate rheumatoid factor B cells / I.R. Rifkin, E A Leadbetter, B.C. Beaudette, C. Kiani, et al. // J Immunol. - 2000. - Vol. 165. - №3. - P. 1626-33.

93. Robbins, D.L. Lack of hidden complement fixing IgM rheumatoid factor in adult seronegative rheumatoid arthritis / D.L. Robbins, T.L. Moore // Ann Rheum Dis. -1980. Vol. 39, №1. - P. 64-7.

94. Rosentha, K. S. Dealing with Garbage is the Immune System's Main Job / K.S. Rosentha // MOJ Immunology. - 2017. - Vol. 5, №6. - P. 00174.

95. Roth, R. B lymphocytes as autoantigen-presenting cells in the amplification of autoimmunity / R. Roth, R.J. Gee, M.J. Mamula // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1997. -Vol. 815. - P. 88-104.

96. Schaardenburg, D. V. Rheumatoid arthritis in a population of persons aged 85 years and over / D. V. Schaardenburg, A.M. Lagaay, F.C. Breedveld, W. Hijmans et. al. // British Journal of Rheumatology. - 1993. - Vol. 32, №2. -P. 104-109.

97. Shaha, D. D. Effect of photo-degradation on the structure, stability, aggregation, and function of an IgG1 monoclonal antibody / D. D. Shaha, J. Zhangc, H. Maityb, K. M.G. Mallelaa // International Journal of Pharmaceutics. - 2018. - Vol. 547. - P. 438449.

98. Shlomchik, M. J. Variable region sequences of murine IgM anti-IgG monoclonal autoantibodies (rheumatoid factors). A structural explanation for the high frequency of IgM anti-IgG B cells / M. J. Shlomchik, D. A. Nemazee, V. L. Sato, J. V. Snick et al. // J Exp Med. - 1986. - Vol. 164, №2. - P. 407-427.

99. Sidorov, A. Fc fragments of immunoglobulin G are an inductor of regulatory rheumatoid factor and a promising therapeutic agent for rheumatic diseases / A. Sidorov, L. Beduleva, I. Menshikov, A. Terentiev et al // International Journal of Biological Macromolecules. - 2017. - Vol. 95. - P. 938-945.

100. Simard, J.F. Rheumatoid factor positivity in the general population / J.F. Simard, M. Holmqvist // British Medical Journal. - 2012. - Vol. 345. - P. 5841.

101. Slaughter, L. In vitro effects of Epstein-Barr virus on peripheral blood mononuclear cells from patients with rheumatoid arthritis and normal subjects / L. Slaughter, D.A. Carson, F.C. Jensen // Journal of Experimental Medicine. - 1978. -Vol. 148, №5. - P. 1429-1434.

102. Spirig, R. Kaesermann F., Zuercher A., Panousis C., Baz Morelli A., Chen C. Recombinant IgG Fc multimers // United State № US2019/0119377 A1. Patent Publication Application. 25.04.2019.

103. Spirig, R. rIgG1 Fc Hexamer Inhibits Antibody-Mediated Autoimmune Disease via Effects on Complement and FcyRs / R. Spirig, I.K. Campbell, S. Koernig, C.G. Chen et al // J. Immunol. - 2018. - Vol. 200, №8. - P. 2542-2553.

104. Stephen-Victor, E. Multimerized IgG1 Fc molecule as an anti-inflammatory agent / E. Stephen-Victor, J. Bayry // Nat. Rev. Rheumatol. - 2018. - Vol. 14. - P. 390-392.

105. Stolyarova, E. Mechanism by which Regulatory Rheumatoid Factor Prevents Experimental Autoimmune Encephalomyelitis / E. Stolyarova, L. Beduleva, I. Menshikov, A. Snigiryev, et al. // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. - 2018. - Vol. 18. - P. 596-601.

106. Stolyarova, E. The Role of Neutrophil Proteases in LPS-Induced Production of Regulatory Rheumatoid Factor that Suppresses Autoimmunity / E. Stolyarova, L. Beduleva, A. Sidorov, I. Menshikov et al // Endocr. Metab. Immune. Disord. Drug Targets. - 2017. - Vol. 17, №1. - P. 71-77.

107. Strohl, W.R. Therapeutic Antibody Engineering. Current and Future Advances Driving the Strongest Growth Area in the Pharmaceutical Industry / W.R. Strohl, L.M. Strohl. - Woodhead Publishing. - 2012. - P. 696.

108. Su, Z. Potential autocrine regulation of interleukin-33/ST2 signaling of dendritic cells in allergic inflammation / Z. Su, J. Lin, F. Lu, X. Zhang // Mucosal Immunol. -2013. - Vol. 6, №5. - P. 921-30.

109. Süsal, C. The association of kidney graft outcome with pretransplant serum IgG-anti-F(ab')2 gamma activity / C. Süsal, J. Groth, H.H. Oberg, P. Terness et al // Transplantation. - 1992. - Vol. 54, № 4. - P. 632 - 635.

110. Tasliyurt, T. The frequency of antibodies against cyclic citrullinated peptides and rheumatoid factor in healthy population: a field study of rheumatoid arthritis from northern turkey / T. Tasliyurt, B. Kisacik, S.U. Kaya et al // Rheumatology International. - 2013. - Vol. 33, №4. - P. 939-942.

111. Teplyakov, A. IgG2 Fc structure and the dynamic features of the IgG CH2-CH3 interface / A. Teplyakov, Y. Zhao1, T. J. Malia, G. Obmolova et al // Molecular Immunology. - 2013. - Vol. 56. - P. 131- 139.

112. Terness, P. Suppression of anti-erythrocyte autoantibody-producing B cells by a physiological IgG-anti-F(ab')2 antibody and escape from suppression by tumour transformation; a model relevant for the pathogenesis of autoimmune haemolytic anaemia / P. Terness, U. Marxt, G. Sandilandst, D. Roelcke et al // Clin. Exp. Immunol. - 1993. - Vol. 93, № 2. - P. 253 - 258

113. Terness, P.I. Immunosuppressive anti-immunoglobulin autoantibodies: specificity, gene structure and function in health and disease / P.I. Terness, D. Navolan, C. Dufter, M. Welschof et al // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). - 2002. - Vol. 48, №3. - P. 271-8.

114. The Role of CD5 in B-Cell Development and Autoimmunity: Project №5R01AI076562-03/ Chander, Raman. - Birmingham, AL, United States: University of Alabama Birmingham, National Institute of Alergy and Infectious Diseases (NIAID). - 2013.

115. Thiruppathi, M. Recombinant IgG2a Fc (M045) multimers effectively suppress experimental autoimmune myasthenia gravis / M. Thiruppathi, J.R. Sheng, L. Li, B.S. Prabhakar et al // J. Autoimmun. - 2014. - Vol. 52. - P. 64-73.

116. Tighe, H. Function of B cells expressing a human immunoglobulin M rheumatoid factor autoantibody in transgenic mice / H. Tighe, P.P. Chen, R. Tucker, T.J. Kipps et al // J. Exp. Med. - 1993. - Vol. 177, №1. - P. 109-18.

117. Turner, M. Pepsin digestion of human G-myeloma proteins of different subclasses. II. Immunochemical investigations of the products of peptic digestion / M. W. Turner, H. H. Bennich, J. B. Natvig // Clin Exp Immunol. - 1970. - Vol. 7. - №5. - P. 627-640.

118. Turner, M. Subfragments from the Fc fragment of human immunoglobulin G. Isolation and physicochemical characterization / M. W. Turner, H. Bennich // Biochem. J. - 1968. - Vol. 107, №2. - P. 171-178.

119. Ursum, J. Different properties of ACPA and IgM-RF derived from a large dataset: further evidence of two distinct autoantibody systems / J. Ursum, W.H. Bos, R.J. Van de Stadt, B.A.C. Dijkmans et al // Arthritis Research and Therapy. - 2009. -Vol. 11. - P. 45.

120. Utsumi, S. Peptic Fragmentation of Rabbit yG-Immunoglobulin / S. Utsumi, F. Karush // Biochemistry. - 1965. - Vol. 4, №9. - P. 1766-1779.

121. Van Esch, W.J. Differential requirements for induction of total immunoglobulin and physiological rheumatoid factor production by human peripheral blood B cells / W.J. Van Esch, C.C. Reparon-Schuijt, E.W. Levarht, C. Van Kooten et al // Clin. Exp. Immunol. - 2001. - Vol. 123, №3. - P. 496-504.

122. Virella, G. Papain sensitivity of heavy chain sub-classes in normal human IgG and localization of antigenic determinants for the sub-classes / G. Virella, R.M. Parkhouse // Immunochemistry. - 1971. - Vol. 8, №3. - P. 243-50.

123. Wang, A.C. Cleavage sites of human IgG1 immunoglobulin by papain / A. C. Wang, I. Y. WANG // lmmunochemistry. - 1977. - Vol. 14. - P. 197-200.

124. Welschof, M. The antigen binding domain of non-idiotypic human anti-F(ab')2 autoantibodies: study of their interaction with IgG hinge region epitopes / M. Welschof, U. Reineke, C. Kleist, S. Kipriyanov et al // Hum Immunol. - 1999. - Vol. 60, №4. -P. 282-90.

125. Wenig, K. Structure of the Streptococcal Endopeptidase IdeS, a Cysteine Proteinase With Strict Specificity for IgG / K. Wenig, L. Chatwell, U. von Pawel-

Rammingen, L. Björck et al // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. - Vol. 101, №50. -P. 17371-6.

126. Winchester, R. J. Gamma globulin complexes in synovial fluids of patients with rheumatoid arthritis. Partial characterization and relationship to lowered complement levels / R. J. Winchester, V. Agnello, H. G. Kunkel // Clin. Exp. Immunol. - 1970. -Vol. 6, №5. - P. 689-706.

127. Witte, T. Einsatz von Immunglobulinen / T. Witte // Z. Rheumatol. -2016. - Vol. 75. - P. 956-963.

128. Zigment-Reed, L.M. Cross-reaction of anti-simian immunodeficiency virus envelope protein antibodies with human immunoglobulins / L.M. Zigment-Reed, C.A. Fairley, K.H. Chow, F. Yucel et al // Scand. J. Immunol. - 2003. - Vol. 57, №3. - P. 239-45.

129. Zuerchera, A.W. Next-generation Fc receptor-targeting biologics for autoimmune diseases / A.W. Zuercher, R. Spirig, A.B. Morelli, T. Rowe et al // Autoimmun. Rev. - 2019. - Vol. 18, №10. - P. 102366.