Аутоантитела к фактору некроза опухоли при ревматоидном артрите и бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат биологических наук Голикова, Елена Алексеевна

• Голикова, Елена Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Голикова, Елена Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Аутоантитела к цитокинам

1.1.1. Общая характеристика

1.1.2. Механизмы образования аутоантител к цитокинам

1.1.3. Физиологические функции аутоантител к цитокинам

1.1.4. Участие аутоантител к цитокинам в патогенезе заболеваний

1.2 Особенности регуляции фактора некроза опухоли

1.2.1. Участие фактора некроза опухоли в патогенезе различных заболеваний

1.2.2. Участие фактора некроза опухоли и факторов, регулирующих его активность, в патогенезе ревматоидного артрита

1.2.3. Участие фактора некроза опухоли и факторов, регулирующих его активность, в патогенезе бронхиальной астмы

1.2.4. Роль мембраносвязанных и растворимых рецепторов в регуляции фактора некроза опухоли

1.2.5. Участие аутоантител к фактору некроза опухоли в патогенезе заболеваний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Уровни TNF и растворимых рецепторов к TNF I и II типа в сыворотке

крови

3.2. Относительное содержание аутоантител к TNF в сыворотке крови

3.3. Выделение аутоантител к TNF класса IgG из сыворотки крови человека

3.4. Абсолютное содержание аутоантител к TNF в сыворотке крови

3.5. Взаимосвязи между содержанием TNF, растворимых рецепторов и аутоантител к TNF

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аутоантитела к фактору некроза опухоли при ревматоидном артрите и бронхиальной астме»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Аутоантитела к цитокинам привлекают все большее внимание специалистов, а поступление большого объема данных привело к тому, что представления об их роли в организме претерпели значительные изменения. На сегодняшний день аутоантитела к иммунорегуляторным цитокинам признаются исследователями как весьма важные биологические эффекторные молекулы, способные регулировать иммунный ответ in vivo [243]. Установлено, что аутоантитела, специфичные к интерферонам, интерлейкинам, факторам роста и фактору некроза опухолей, присутствуют в системной циркуляции как в норме, так и при различных инфекционных и аутоиммунных заболеваниях [44; 45; 240; 244; 234]. Аутоантитела участвуют в регуляции биологической активности цитокинов наряду с растворимыми и мембраносвязанными рецепторами. Образуя иммунные комплексы с цитокинами, аутоантитела могут приводить к нейтрализации специфических функций цитокинов или их связыванию с увеличением времени полужизни/циркуляции последних, а в некоторых случаях даже к усилению биологических эффектов цитокинов [243].

Одним из важнейших иммунорегуляторных цитокинов, обладающих широким спектром действия, является фактор некроза опухоли (TNF). В сыворотке крови здоровых людей TNF определяется на невысоком уровне, однако, его содержание возрастает при различных заболеваниях [186] и в ряде случаев положительно коррелирует с тяжестью их течения. В частности, установлено, что данный цитокин играет ключевую роль в прогрессировании ревматоидного артрита (РА) [64; 98], поскольку способен вызывать образование остеокластов [39; 123] и резорбцию кости in vitro [39; 250]. Кроме того, данному цитокину отводится важная роль в патогенезе бронхиальной астмы (БА) [47]. При данном заболевании механизм действия

фактора некроза опухоли может быть обусловлен прямым влиянием TNF на гладкие мышцы дыхательных путей [32] или высвобождением цистеинил-лейкотриенов LTC4 и LTD4 [109]. Показано также, что TNF непосредственно индуцирует выброс гистамина из человеческих тучных клеток [236] и участвует в положительной аутокринной регуляции, при которой усиливается секреция цитокинов тучными клетками человека [70].

Помимо самого фактора некроза опухоли, в патогенезе воспалительных заболеваний таких, как ревматоидный артрит и бронхиальная астма, важное место принадлежит молекулам, регулирующим активность TNF [121]. К таким молекулам относятся мембраносвязанные рецепторы к TNF, которые осуществляют проведение цитокинового сигнала в клетку, и растворимые рецепторы к TNF 1-го и И-го типов, ограничивающие активность медиатора при выходе его в системную циркуляцию [101; 126; 127; 241]. Многочисленными данными подтверждено участие аутоантител к цитокинам как молекул, способных регулировать биологическую активность цитокинов в патогенезе заболеваний, в которых эти медиаторы играют важную роль [106; 103; 120; 129; 143; 156; 173; 231]. Несмотря на то, что при некоторых патологиях [86] показано увеличение содержания аутоантител к TNF, участие их в патогенетических процессах также до конца не определено.

Таким образом, при воспалительных заболеваниях необходимо учитывать не только вклад TNF, но участие молекул, регулирующих его биологическую активность таких, как рецепторы к TNF и аутоантитела к TNF.

На сегодняшний день в большинстве работ содержание аутоантител к цитокинам выражают в относительных единицах. Так, например, при использовании иммуноферментного анализа с применением меченых антител результаты получают в единицах оптической плотности, которые зависят от активностей каждого из применяемых ферментов и характеристик приборов, используемых разными исследовательскими группами [157; 158; 180]. Однако такой подход создает трудности при сравнении данных, полученных

различными группами исследователей, и делает невозможным сравнение содержания аутоантител различных классов и подклассов, в пределах каждой исследуемой группы доноров. В связи с этим представляется необходимым разработка новых подходов, позволяющих определять абсолютное содержание аутоантител к цитокинам, в частности, аутоантител к фактору некроза опухоли.

Изучение факторов, влияющих на активность TNF, представляет наибольший научный и практический интерес при тех заболеваниях, в патогенезе которых иммунорегуляторный цитокин TNF занимает значимое место. К таким заболеваниям относятся ревматоидный артрит и бронхиальная астма. Таким образом, представляется актуальным сравнение содержания аутоантител к TNF у больных и условно здоровых доноров, а также изменение их содержания в сыворотке крови при ответе на терапию у больных ревматоидным артритом и при переходе от неконтролируемого к контролируемому течению бронхиальной астмы, что позволит получить новые данные о функционировании медиатора TNF при патогенетических процессах, при воспалительных заболеваниях.

Цель работы -

Изучить содержание классов и подклассов IgG аутоантител к иммунорегуляторному цитокину TNF и выявить взаимосвязи между медиатором, растворимыми рецепторами и подклассами аутоантител к TNF в норме и при ревматоидном артрите и бронхиальной астме.

В соответствие с целью были поставлены следующие задачи:

Задачи исследования

1) Определить содержание TNF и растворимых рецепторов I и II типа к TNF у больных ревматоидным артритом в стадии обострения и после ответа на терапию, больных бронхиальной астмой с неконтролируемым и контролируемым течением заболевания и у условно здоровых доноров.

2) Определить относительное содержание аутоантител к TNF классов IgG, IgA и IgM и подклассов IgG у больных ревматоидным артритом в стадии обострения и после ответа на терапию, больных бронхиальной астмой с неконтролируемым и контролируемым течением заболевания и у условно здоровых доноров.

3) Разработать способ получения чистых препаратов аутоантител к TNF с помощью методов аффинной хроматографии.

4) Определить абсолютное содержание подклассов IgG аутоантител к TNF у больных ревматоидным артритом в стадии обострения и после ответа на терапию, больных бронхиальной астмой с неконтролируемым и контролируемым течением заболевания и у условно здоровых доноров.

5) Провести корреляционный анализ между абсолютным содержанием подклассов IgG аутоантител к TNF, содержанием TNF и растворимых рецепторов I и II типа к TNF для больных РА в стадии обострения и после ответа на терапию, больных БА с неконтролируемым и контролируемым течением и условно здоровых доноров.

Научная новизна

Впервые показано наличие аутоантител классов IgG, IgA и IgM и подклассов IgG к TNF в сыворотках крови больных бронхиальной астмой.

Впервые получены данные по распределению аутоантител к TNF подклассов IgG, и показано превалирование среди подклассов IgG в сыворотках крови больных ревматоидным артритом в стадии обострения,

больных ревматоидным артритом, ответивших на терапию, больных бронхиальной астмой с контролируемым и неконтролируемым течением и условно здоровых доноров аутоантител к TNF IgGl и IgG3 подклассов.

Впервые получены данные по увеличению содержания аутоантител к TNF подклассов IgG2, IgG3 и IgG4 в сыворотках крови больных ревматоидным артритом и бронхиальной астмой по сравнению с условно здоровыми донорами, а также по снижению содержания IgG2 и IgG4 подклассов аутоантител к TNF при ответе на терапию при ревматоидном артрите, и по снижению содержания IgG2 и IgG4, и по увеличению абсолютного содержания IgGl подклассов аутоантител к TNF при переходе от неконтролируемого к контролируемому течению бронхиальной астмы.

Практическая и теоретическая значимость

Представленные результаты по содержанию аутоантител к иммунорегуляторному цитокину TNF в норме и при патологических состояниях расширяют представление о регуляции биологических эффектов цитокинов и вносят существенный вклад в понимании активности этих факторов в патогенезе заболеваний человека.

Выявленные изменения в содержании подклассов IgG у больных ревматоидным артритом в стадии обострения и после ответа на терапию, а также у больных бронхиальной астмой при переходе от неконтролируемого к контролируемому течению заболевания, свидетельствуют об активном участии аутоантител к TNF в воспалительных реакциях и могут быть использованы в разработке методов диагностики и прогнозирования заболеваний с воспалительным патогенезом.

Создан протокол выделения аутоантител класса IgG к TNF из

сыворотки крови человека, включающий методы аффинной хроматографии и

процедуру магнитной сепарации, позволяющий получать чистые фракции

аутоантител к TNF. На основании представленных данных подана заявка на

ю

патент «Способ аффинного выделения аутоантител класса IgG к иммунорегуляторному цитокину TNF».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Аутоантитела к TNF классов IgG, IgA, IgM обнаруживаются в сыворотках крови больных ревматоидным артритом и бронхиальной астмой, при этом содержание аутоантител к TNF подклассов IgG2, IgG3 и IgG4 в сыворотках крови больных указанными заболеваниями выше по сравнению с показателями условно здоровых доноров.

2. При ответе на терапию больных ревматоидным артритом снижается содержание аутоантител к TNF подклассов IgG2 и IgG4, а при переходе от неконтролируемого к контролируемому течению бронхиальной астмы снижается содержание аутоантител к TNF подклассов IgG2 и IgG4, и повышается абсолютное содержание аутоантител к TNF подкласса IgGl.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях: 1) IX Российской конференции иммунологов Урала, посвященной 90-летию профессора Л.Я. Эберта (г. Челябинск, 2011); 2) XIV Всероссийском форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (г. Санкт-Петербург, 2011); 3) XIII Итоговой конференции НИИКИ СО РАМН, посвященной 30-летию создания института (г. Новосибирск, 2011); 4) Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири» (г. Абакан, 2011); 5) X Российской конференции иммунологов

Урала (г. Тюмень, 2012); 6) Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «ДНИ ИММУНОЛОГИИ В СИБИРИ» (г. Иркутск, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи в изданиях, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией, и подана заявка на патент.

САМОСТОЯТЕЛЬНОСТЬ ВЫПОЛНЕННОЙ РАБОТЫ

Результаты, представленные в данной работе, получены лично автором на базе лаборатории молекулярной иммунологии Федерального Государственного Бюджетного Учреждения «Научно-Исследовательского Института Клинической Иммунологии» Сибирского Отделения Российской Академии Медицинских Наук.

Большую признательность автор выражает научному руководителю работы профессору, доктору медицинских наук C.B. Сенникову за подробное конструктивное обсуждение полученных результатов, а также всем сотрудникам лаборатории молекулярной иммунологии за благожелательное отношение в ходе выполнения работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Аутоантитела к цитокинам 1.1.1. Общая характеристика

В 1981 году было доложено о присутствии антител (АТ) против ГРИ-а или ШТЧ-Р у участников клинических исследований, в которых оценивалась эффективность применения данных экзогенных рекомбинантных цитокинов человека [160; 233]. В дальнейшем была продемонстрирована положительная корреляция между продолжительностью терапии и вероятностью возникновения таких АТ [141]. Аутоантитела (ААТ) к цитокинам были обнаружены в фармацевтических препаратах иммуноглобулина и у

здоровых людей, от которых данные препараты были получены [45; 214; 216].

Характеристика человеческих аутоантител к цитокинам выявляет их поликлональную природу и принадлежность преимущественно к классу [46; 178]. Литературные данные говорят о том, что натуральные аутоантитела (НААТ) могут обнаруживать широкий спектр аффинностей с константами диссоциации от 10"4 до 5ЧЮ"10М и средними значениями от 10"6 до 5Ч10"7М [31; 38; 60; 72; 45; 46; 169; 170; 215].

В последние годы в многочисленных работах сообщается об обнаружении в системной циркуляции пациентов с различными инфекционными и аутоиммунными заболеваниями и в сыворотках здоровых доноров ААТ, специфичных к интерферонам (ШИ-а, №N-(3, ШЫ-у), некоторым интерлейкинам (1Ь-1а, 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-9, 1Ь-10, 1Ь-12), факторам роста (вМ-СБТ, М-СЗБ, ЬШ, Опсо81аип М, УЕОБ) и фактору некроза опухолей [44; 45; 240; 244; 234]. В некоторых случаях показано, что ААТ принимают участие в патогенезе заболеваний или в предрасположенности к ним [106; 103; 120; 129; 143; 156; 173; 181; 231]. Другие ААТ, по всей видимости, несут ответственность за физические проявления, связанные с заболеванием [97; 116; 203]. В дополнение к

13

блокировке специфических функций цитокинов, ААТ к цитокинам могут играть важную роль в балансе здоровья и болезни в силу их способности к образованию иммунных комплексов с соответствующими цитокинами или антиидиотипическими антителами [89; 128; 129; 213; 230; 231; 244], что может сделать их детектирование с помощью анализов иммуносорбции затруднительным [230; 244]. Действительно, процедуры диссоциации иммунных комплексов и разделения их компонентов существенно расширяют спектр обнаруживаемых в сыворотке ААТ к цитокинам [244].

Показано, что связывающие и нейтрализующие аутоантитела образуются при терапии с использованием интерферонов, GM-CSF, IL-2 [36; 81; 82; 99; 208; 224; 246]. Клиническая значимость обоих типов аутоантител широко обсуждается, но ясно, что их генерация ассоциирована с потерей лечебных эффектов назначаемых цитокинов. В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что реактивация заболевания и толерантность к его последующему лечению ассоциированы с образованием нейтрализующих ААТ. Эти данные согласуются с предполагаемой ролью нейтрализующих антител в противодействии биологической активности цитокинов in vivo. Действительно, в разнообразных исследованиях на экспериментальных животных моделях инфекционных и аутоиммунных заболеваний было показано, что ААТ могут существенно влиять на тяжесть заболевания [43; 50; 105; 112; 113; 136; 191; 193; 198; 209].

Таким образом, иммунологическая толерантность к большому числу цитокинов далека от абсолютной, и детектируемые уровни ААТ к определенным цитокинам могут наблюдаться как при нормальных, так и при патологических состояниях.

1.1.2. Механизмы образования аутоантител к цитокинам

Большинство ААТ к цитокинам относятся к классу высокоаффинных которые продуцируются плазматическими клетками,

дифференцированными из В-клеток, присутствующих в терминальном центре. Так как дифференцировка в данные клетки требует поддержки Т-клеток, нацеленных на такие цитокины, ошибочная регуляция Т-клеточной толерантности также относиться к критическим событиям для последующей продукции ААТ. Однако на данный момент такие Т-клетки не идентифицированы.

Было показано, что ААТ к цитокинам могут продуцироваться в эмбриональном периоде. Так ААТ к ОМ-С8Р и 0-С8Р были обнаружены в крови пуповины новорожденных [183; 184]. При этом ААТ к рМ-С8Р, выделенные из крови пуповины новорожденного, относятся к классу ^М, а те, что были выделены из периферической крови, к классам ^М и тогда как у взрослых практически все ААТ к цитокинам принадлежат к классу Кроме того, было показано, что пуповинные ААТ к вМ-С8Р не обладают нейтрализующей способностью, опять же в отличие от ААТ взрослых. Таким образом, можно говорить о том, что незрелые В-клеточные клоны, продуцирующие ^М антитела, присутствуют в пренатальном периоде, и часть данных клонов может сохраняться в терминальном центре с последующим переключением класса, что может приводить к продукции высокоаффинных нейтрализующих антител.

С индукцией ААТ может быть ассоциировано повторяющееся или длительное повышение уровня цитокинов в кровотоке. Так высокий уровень О-СЭР при синдроме Фелти и системной красной волчанке может служить причиной запуска продукции ААТ к 0-С8Р [106]. У пациентов с истинной эритроцитарной аплазией (в отсутствии лечения ЕРО) и СКВ сывороточные уровни ЕРО также были повышены [103].

Повторяющаяся или длительная терапия рекомбинантными цитокинами также приводит к индукции продукции ААТ к цитокинам. ААТ к СМ-С8Р были обнаружены у пациентов с метастатическим колоректальным раком после введения рекомбинантного ОМ-С8Р [182], а 1Ь-2 ААТ у пациентов с метастатической почечной карциномой после введения рекомбинантного 1Ь-

2, выделенного из Escherichia Coli [246]. ААТ к ЕРО также индуцировались после введения рекомбинантного ЕРО, что приводило к развитию истинной эритроцитарной аплазии [59]. IFN-ß ААТ были зафиксированы у пациентов с рассеянным склерозом, при лечении IFN-ß частота обнаружения ААТ была максимальной (76%) в течение 6 месяцев после первого курса лечения и снижалась впоследствии [132]. AT в данных примерах относились к классам IgG и IgM. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что повторяющееся или длительное повышение уровня цитокинов в кровотоке может приводить к индукции продукции ААТ. Также было показано, что уровень ААТ к GM-CSF обратно коррелирует с количеством нейтрофилов и эозинофилов в периферической крови [182].

Еще одной из возможностей, приводящей к индукции ААТ к цитокинам, может являться активация кросс-реактивных В- и Т-клеток, инициированная родственными цитокинам молекулами внешней среды или микроорганизмов (молекулярная мимикрия). Например, вирус Эпштейна-Барр и саркомы Капоши содержат кодирующие последовательности гомологов IL-10 и IL-6, соответственно [206]. Кроме того, последний имеет в геноме последовательности, кодирующие гомологичные хемокинам белки, а заодно и аналоги регулирующих их молекул: IFN-регулирующего фактора (IFN regulatory factor) и IL-8-рецептор-подобных молекул. В геноме некоторых поксвирусов также закодированы IL-10-подобные молекулы. Иммунный ответ на такие вирусные антигены в результате инфекционного процесса может привести к появлению перекрестнореагирующих антител к цитокинам.

Толерантность может быть также нарушена, если нативный цитокин играет роль гаптена и связывается с белками-переносчиками, которые кодируются геномными последовательностями патогенного микроорганизма. Например, поксвирусы, такие как vaccinia (вирус коровьей оспы), cowpox (вирус осповакцины) и variolla (натуральной оспы), имеют кодирующие последовательности для вирусных рецепторов к IFNa/ß, TNF, IL-1, IL-6 и

IFNy [206]. Большинство таких молекул, укорочены и лишены трансмембранных доменов; рецепторы, таким образом, секретируются инфицированными клетками. Некоторые имеют сходство с аналогичными белками хозяина, в то же время другие имеют только функциональное сходство, но низкую гомологию, выполняя свою роль в качестве иммунологических переносчиков. Хроническая или повторяющаяся инфекция или нарушение Т клеточной толерантности к эпитопам нативных цитокинов, вероятно, и объясняют непрерывную продукцию таких аутоантител [45].

Также в качестве причин индукции ААТ к цитокинам могут выступать аллельный полиморфизм и альтернативный сплайсинг. Так известно, что гены цитокинов и их рецепторов в популяции человека характеризуются аллельным полиморфизмом. Аллельный полиморфизм может быть связан с кодирующим и некодирующим районом гена цитокина или его рецептора. Мутации в кодирующих участках генов обусловливают отсутствие, отмену или изменение функций конечного белка. Аллельные варианты с изменениями в промоторных участках генов цитокинов могут приводить к изменениям в экспрессии и продукции конечного белка. Также одним из механизмов формирования полиморфизма белков является альтернативный сплайсинг пре-мРНК. Установлено, что с использованием этого механизма образуются белковые изоформы ряда цитокинов и их рецепторов, обладающие свойствами отличными от свойств нормального полноразмерного варианта. Например, для растворимого рецептора к TNF II типа обнаружено 2 изоформы, а для IL-4 и IL-6 - по 3 [26; 29]. Таким образом, могут образовываться цитокины, к которым в организме человека отсутствует толерантность, следствием чего может являться появление соответствующих ААТ.

1.1.3. Физиологические функции аутоантител к цитокинам

Тот факт, что ААТ к различным цитокинам были обнаружены у здоровых лиц, указывает на их вовлеченность в поддержание гомеостаза путем стабилизации воспалительных процессов и предотвращения повреждения тканей. Примером тому могут служить ААТ к IL-1, IL-2, IL-6, IFN-a,IFN-(3, IFN-y и GM-CSF, для которых показана нейтрализация эффекта цитокина in vitro [89; 102; 161; 171; 188; 189; 225; 230]. Так известно, что в месте активного воспаления макрофаги продуцируют про-воспалительные цитокины, например, GM-CSF и, когда соответствующие ААТ присутствуют в достаточном количестве, они связывают и нейтрализуют выделившийся цитокин. Таким образом, ААТ могут снижать повреждение отдаленных тканей, связывая цитокины после их гиперпродукции при стимуляции воспалительного процесса.

Некоторые ААТ к цитокинам, напротив, способны увеличивать биоактивность и продлевать время полу жизни цитокина in vivo, действуя как белок-носитель. Так основная часть сывороточных GM-CSF и G-CSF инактивированы, поскольку находятся в комплексе с соответствующими ААТ, и лишь небольшая их часть, пребывая в свободном состоянии, регулирует функциональную активность миелоидных клеток [243].

В ряде случаев обнаруживается изменение физиологической функции аутоантител в зависимости от их концентрации в системной циркуляции. В мышиной модели введение IL-2 и IL-4 с соответствующими ААТ в близком соотношении (цитокин: аутоантител а = 2:1) приводило к увеличению биоактивности и полужизни цитокина [53; 69; 83; 194]. И, напротив, при высоком молярном соотношении (цитокин: аутоантитела = 1:100-1000) биоактивность этих цитокинов нейтрализуется [69; 83]. Было обнаружено, что активность IL-2 в сыворотке крови человека была повышена при низком уровне ААТ к IL-2 и снижалась, когда уровень ААТ был высоким [246]. Такое функционирование ААТ in vivo подтверждает, что для некоторых

антицитокиновых аутоантител низкий уровень содеражния ААТ может приводить к увеличению активности цитокина, тогда как высокие концентрации ААТ могут оказывать нейтрализующий эффект.

1.1.4. Участие аутоантител к цитокииам в патогенезе заболеваний

ААТ к цитокинам как молекулы, участвующие в реализации иммунного ответа, вовлечены в патогенез и предрасположенность к различным заболеваниям. Причем они могут быть как причиной, так и следствием патогенетического процесса.

В каждом случае влияние на патогенез заболевания или тяжесть болезни связано с биологическими функциями специфического цитокина и взаимодействием его с другими членами сети цитокиновой регуляции.

Биологическая роль ААТ к различным цитокинам весьма разнообразна. Теоретически участие ААТ к цитокинам в патогенезе заболеваний можно разделить на несколько групп [243]:

1) ААТ к цитокинам, которые являются первопричиной или предрасполагающим фактором заболевания, посредством нейтрализации активности цитокинов.

Примерами таких ААТ могут служить ААТ к IL-la при ревматоидном артрите, ААТ к G-CSF при Синдроме Фелти и ААТ к GM-CSF при аутоиммунном легочном альвеолярном протеинозе.

В сыворотке больных ревматоидным артритом ААТ класса IgG к IL-la обнаруживались, приблизительно, в три раза чаще (16,6%), чем у здоровых доноров [212]. Таким образом, было сделано предположение, что воспалительный процесс при РА может быть связан с появлением ААТ. Продукцию антител против IL-la, но не против IL-1|3 пока объяснить не удалось. При PA IL-la присутствует в синовиальных жидкостях или тканях в течение активной фазы заболевания и каким-то образом может становиться иммунногенным. Данную возможность также подтверждают изменения

уровня ААТ в сыворотках в соответствии с активностью течения РА. В исследовании Suzuki et al. нейтрализующая активность ААТ класса IgG к IL-1а была подтверждена [212]. Активность IL-1 в ревматоидных синовиальных жидкостях приписывается IL-la не смотря на то, что большая часть IL-1, секретируемого человеческими моноцитами, относятся к IL-ip. Принимая во внимание концентрации IgG в ревматоидных синовиальных жидкостях, количеств ААТ класса IgG к IL-la, обнаруженных в синовиальных жидкостях некоторых пациентов с РА, может оказаться достаточно для полного блокирования активности IL-la в синовиальной жидкости. Полученные данные говорят о потенциальной роли ААТ в регуляции ревматоидного артрита [212].

Ключевым фактором в поддержании числа и функций нейтрофилов при синдроме Фелти (СФ) выступает G-CSF. При данном синдроме часто определяются ААТ к G-CSF, так в работе Hellmich ААТ к G-CSF IgG-типа были обнаружены у 11 из 15 пациентов и ни у одного пациента из контрольной группы, в качестве контроля были выбраны больные РА [106]. G-CSF ААТ, которые нейтрализовали активность G-CSF ex vivo, были ассоциированы с низким количеством нейтрофилов, что говорит о том, что они ослабляют активность G-CSF. С другой стороны, безотносительно присутствия или отсутствия ААТ к G-CSF, пациенты с СФ имели чрезвычайно высокий уровень данного цитокина в сыворотке, что, возможно, вызвано гиперчувствительностью миелоидных клеток. Предполагается, что повторяющееся сильное повышение уровня G-CSF может запускать продукцию ААТ и таким образом снижать активность G-CSF, тем самым вызывая нейтропению при синдроме Фелти.

Более 90% приобретенных форм аутоиммунного легочного альвеолярного протеиноза ассоциировано с ААТ к GM-CSF. GM-CSF важен для созревания альвеолярных макрофагов, которые играют центральную роль в поверхностном катаболизме. Присутствие циркулирующих ААТ к GM-CSF, которые нейтрализуют биологическую активность данного

цитокина, приводит к дисфункции альвеолярных макрофагов, что является ключевым патогенетическим процессом при легочном альвеолярном протеинозе (ЛАП) [120].

Кроме того, один из видов врожденного ЛАП, как известно, связан с дефектом рецепторов GM-CSF, и в мышиной модели нокаут гена GM-CSF или его рецептора индуцировал болезнь ЛАП-типа. Нарушение корректировалось введением GM-CSF от мышей дикого типа [110; 167].

У большинства пациентов с аутоиммунной полиэндокринопатией 1-го типа обнаруживается хронический кожно-слизистый кандидоз. Согласно исследованию 60 финских и 16 норвежских пациентов, больных аутоиммунной полиэндокринопатией 1-го типа, у всех исследованных пациентов обнаружен высокий титр нейтрализующих ААТ к интерферонам 1-го типа, включая INF-a и INF-co. Продукция ААТ к интерферонам 1-го типа ускоряла течение заболевания и, возможно, данные ААТ ответственны за предрасположенность к кандидозу [156].

В тоже время было сделали предположение о том, что данное заболевание может быть результатом иммунного ответа на IL-17 [180]. Исследователями были зафиксированы высокие титры ААТ против IL-17A, IL-17F и/или IL-22 в сыворотке всех исследованных пациентов с аутоиммунной полиэндокринопатией 1 -го типа, в то время как ни у одного из здоровых доноров и больных другими аутоиммунными заболеваниями данные ААТ обнаружены не были. Помимо этого, ни у одного из исследованных пациентов с аутоиммунной полиэндокринопатией 1-го типа не было обнаружено ААТ против цитокинов, про которые было известно, что они вызывают иные клинические синдромы, а именно IL-6, INF-y и GM-CSF, и против других цитокинов: IL-1(3, IL-10, IL-12, IL-18, IL-21, IL-23, IL-26, INF-p, TNF-a). Таким образом, предполагается, что ААТ против IL-17A, IL-17F и IL-22 могут вызывать хронический кожно-слизистый кандидоз у пациентов с аутоиммунной полиэндокринопатией 1-го типа.

2) ААТ к цитокинам, которые выступают в роли провокаторов обострения течения болезни, увеличивая цитокиновую активность, например, ААТ к 1Ь-6 при системном склерозе.

У больных системным склерозом (СС) ААТ к 1Ь-6 определялись с большей частотой и в большей концентрации, чем у здоровых доноров [213]. При этом активность 1Ь-6 была выше у ААТ позитивных больных СС, чем у ААТ-негативных, полагают, что ААТ к 1Ь-6 могут увеличивать активность 1Ь-6. Значительная часть сывороточной активности 1Ь-6 приписывается циркулирующим 1Ь-6-анти-1Ь-6-ААТ комплексам. Также сохранение активности 1Ь-6 посредством образования 1Ь-6-анти-1Ь-6 ААТ комплексов может быть объяснено взаимодействием рецептор-связывающих сайтов на молекулах 1Ь-6, связывающих ААТ.

3) ААТ к цитокинам, представляющие собой факторы, смягчающие тяжесть заболеваний, например, ААТ к 1Ь-1а при синдроме Гужеро - Шегрена.

При определении ААТ к 1Ь-1а в сыворотке крови пациентов с РА и синдромом Гужеро-Шегрена [116] было обнаружено, что данные ААТ имеются в большем количестве у больных недеструктивным артритом по сравнению с пациентами с деструктивным артритом. Также было показано, что у пациентов, в сыворотке крови которых были обнаружены ААТ к 1Ь-1а, разрушение сустава было более слабым. Таким образом, предполагается, что тяжесть хронических воспалительных заболеваний может быть связана со специфическими ААТ к определенным цитокинам, в частности, ААТ к 1Ь-1а могут выполнять протективную функцию, а наличие их у пациента может служить показателем благоприятного прогноза течения заболевания.

4) ААТ, которые индуцируются при вирусных инфекциях и онкологических заболеваниях.

В качестве примера ААТ данного типа могут выступать ААТ к ШБ-а и 1Ь-12 при миастении и ААТ к интерферонам 1-го типа при аутоиммунной полиэндокринопатии 1-го типа.

У пациентов, больных миастенией клетки тимомы, так же как и интактные клетки тимуса без митогенной стимуляции продуцируют in vitro ААТ к INF-a и IL-12 [158]. Уровни ААТ к INF-a и IL-12 при рецидиве тимомы были выше, чем после тимэктомии. У больных тимомой и/или миастенией ААТ к интерферонам 1-го типа (INF-a, INF-ß и INF-ю), IL-12 и GM-CSF были обнаружены в больших количествах, чем у больных другими заболеваниями, включая меланому, сахарный диабет 1-го типа, сердечнососудистые заболевания и вирусные инфекции. Таким образом, в тканях тимомы и тимуса имеются INF-a и IL-12 ААТ-продуцирующие клетки: и развитие или рецидив тимомы могут быть связаны с повышенной продукцией ААТ.

Таким образом, ААТ к цитокинам обнаруживаются в сыворотке крови здоровых доноров и больных различными заболеваниями и, по всей вероятности, играют определенную роль в их патогенезе, представляя собой ^ один из механизмов регуляции цитокинов, наряду с растворимыми и

мембраносвязанными рецепторами.

1.2 Особенности регуляции фактора некроза опухоли

^ Одним из основных медиаторов регулирующих воспалительные реакции

является фактор некроза опухоли. В силу его важности в развитии иммунологических реакций биологическая активность этого медиатора имеет достаточно сложную регуляцию, включающую два типа мембраносвязанных рецепторов и растворимые рецепторы I и II типа. Также установлено, что аутоантитела к TNF могут участвовать в регуляции активности этого важного медиатора. Поэтому предполагается, что данные аутоантитела к TNF могут играть определенную роль в развитии выраженности ч патологического процесса, в течении ремиссии и обострения воспалительных

процессов, например, при таких иммунопатологических состояниях, как бронхиальная астма или ревматоидный артрит.

1.2.1. Участие фактора некроза опухоли в патогенезе различных

заболеваний

Фактор некроза опухоли (TumorNecrosisFactor, TNF, TNF-a), также известен как кахектин, кахексии, индуктор дифференцировки (differentiation-inducingfactor, DIF) и TNFSF2.

TNF продуцируется широким спектром клеток, помимо макрофагов и моноцитов, это Т-клетки, B-клетки, астроциты, фибробласты, базофилы, тучные клетки, NK клетки, Купферовские клетки, клетки гладкой мышечной ткани, эпидермиса, клетки опухолей молочной железы, простаты, глиобоастомы, меланомы, лейкемии и клетки опухолей поджелудочной железы [33; 35].

Показано, что содержание TNF сопряжено с тяжестью течения многих заболеваний и существует большое количество современных работ, посвященных исследованию препаратов антител к TNF, блокирующих действие этого провоспалительного цитокина. Так на сегодняшний день применяются такие препараты, как Инфликсимаб, Адалимумаб и Этанерцепт. При этом Инфликсимаб (Ремикейд®) представляет собой моноклональные антитела к TNF, полученные с помощью гибридомной технологии, и применяется для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит [210], язвенный колит [62], болезнь Крона [95] и псориаз [80]. Этанерцепт (Энбрел®) создан с помощью генной инженерии и представляет собой белок, являющийся аналогом человеческого рецептора к TNF, может быть использован при ревматоидном артрите [210], псориазе [80] и других заболеваниях. Адалимумаб (Хумира®) представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела к TNF. Данный препарат на сегодняшний день является наиболее эффективным и применяется для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит [210], кольцевидная гранулема [226], саркоидоз [159], болезнь Крона [95], меланома [147], анкилозирующий спондилоартрит [200], псориаз [80] и синдром Фелти [165].

Физиологическая роль TNF в норме in vivo характеризуется широким спектром активностей. В целом, поддерживается мнение, что TNF необходим в защите организма против бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций и других стрессовых стимулов [135]. В сыворотке крови здоровых людей TNF практически не определяется. Его уровень возрастает при различных состояниях [186].

TNF в норме играет значимую физиологическую роль в иммунорегуляции, но в некоторых случаях способен оказывать патологическое действие, принимая участие в развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения (кахексия) при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и не инфекционной природы [227]. Существует широкий спектр заболеваний, при которых роль TNF считается крайне важной [33; 35; 48].

Так TNF принимает участие в патогенезе ряда состояний, включая ВИЧ-инфекцию [107], эндометриоз [25], лейомиому матки [166], бактериальный и вирусный менингит [20], системную красную волчанку [153], септический шок [228; 239], кахексию [179; 229], отторжение трансплантата [152], реакцию трансплантат против хозяина [176], церебральную малярию [96], васкулит в болезни Кавасаки [137] и гематологические нарушения в воспалительных заболеваниях [150]. Повышение концентрации циркулирующего TNF зарегистрировано при различных инфекционных, воспалительных и злокачественных заболеваниях [52; 138; 148; 154; 197; 239].

Установлена отчетливая зависимость уровня TNF от распространенности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка [15]. TNF способен оказывать эффекты при хронических кишечных воспалениях [67; 68], и играет определенную роль в прогрессировании хронического гломерулонефрита [42; 100; 17].

У детей с острыми вирусными и бактериальными заболеваниями респираторного тракта в сыворотке крови обнаружен очень высокий уровень TNF. Выявлена корреляция между содержанием цитокина, длительностью лихорадки и продукцией белков острой фазы [149].

Являясь медиатором образования гранулём, TNF играет роль в патогенезе саркоидоза [13] и туберкулеза [85; 117; 162].

Повышение продукции TNF определяли при рассеянном склерозе [14]. При этом концентрация TNF связана с клинически выраженной активностью болезненного процесса при рассеянном склерозе, и повышение уровня TNF наблюдается при обострении патологического процесса [192].

Усиленной продукцией цитокина сопровождаются и воспалительные заболевания кожи такие, как псориаз [6; 19]. При этом уровень TNF коррелирует с тяжестью псориатической болезни [238]. Гиперпролиферация кератиноцитов при псориазе также обусловлена повышенной продукцией TNF и эпидермального фактора роста (EGF) [28].

Показана роль TNF в развитии аутоиммунных заболеваний. Так, например, при ювенильной склеродермии и при ювенильном ревматоидном артрите повышение уровня TNF отражает воспалительную активность заболевания [8]. TNF принимает участие в патогенезе аутоиммунного сахарного диабета [23].

Фактор некроза опухолей угнетает насосную функцию сердца при септическом шоке [75], принимает участие в патогенезе инфаркта миокарда [151]. Многие из общепринятых факторов риска сердечно-сосудистой патологии способствуют повышению уровня TNF в системной циркуляции [133], последний же, как показано в экспериментах in vitro, значительно усиливает трансэндотелиальную миграцию лимфоцитов в человеческом церебральном эндотелии [247]. Циркулирующие моноциты регулируют уровень TNF в крови и могут вызвать аналогичный ответ со стороны Т-клеток in vivo [10].

Повышение концентрации TNF в плазме крови наблюдается при инсульте [195]. Также TNF принимает участие в развитии фибрилляции предсердий [49; 92; 11; 16].

TNF имеет важное значение в развитии «синдрома отторжения трансплантата» [114; 155]. Определение содержания TNF в плазме может служить диагностическим критерием для выяснения степени тяжести пост трансплантационных осложнений и прогноза приживления трансплантата [130].

Таким образом, TNF является плейотропным фактором иммунной системы и принимает активное участие в патогенезе различных воспалительных заболеваний, в том числе имеющих Thl и Th2 направленность иммунного ответа, таких, как ревматоидный артрит и бронхиальная астма соответственно.

1.2.2. Участие фактора некроза опухоли и факторов, регулирующих его активность, в патогенезе ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит - это хроническое аутоиммунное системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного прогрессирующего полиартрита [73; 144].

В основе патогенеза ревматоидного артрита лежат генетически детерминированные аутоиммунные процессы, возникновению которых способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов. Неизвестный этиологический фактор вызывает развитие иммунной ответной реакции, что приводит к повреждениям суставов, приобретающего затем пролиферативный характер (паннус) с повреждением хряща и костей.

Воспалительные изменения происходят в синовиальной оболочке суставов, куда «рекрутируются» имму некомпетентные клетки, продуцирующие провоспалительные цитокины, а также антитела к

компонентам синовии. Увеличение в полости сустава концентрации веществ с потенциально аутоантигенными свойствами еще больше усиливает иммуновоспалительную реакцию, вызывающую дальнейшее повреждение суставных тканей. При этом активация и агрессивная пролиферация синовиальных клеток, а также суставных макрофагов модулируется различными колониестимулирующими факторами (GM-CSF,G-CSF), цитокинами, продуктами метаболизма арахидоновой кислоты и другими медиаторными субстанциями [76].

В развитии ревматоидного воспаления важная роль отводится моноцитам и макрофагам. В частности, антиген-специфическая активация С04+Т-лимфоцитов по Thl типу, характерная для РА, приводит к гиперпродукции IL-2, INF-y, IL-17, а также к дисбалансу между провоспалительными (TNF, IL-1|3 , IL-6, IL-8 и др.) и противовоспалительными цитокинами (IL-4, IL-10, растворимым антагонистом IL-16 и др.) с преобладанием продукции первых над вторыми. Особенно избыточное количество цитокинов при ревматоидном артрите содержится в синовиальной жидкости и тканях суставов [125; 205]. IL-1 и TNF могут усиливать экспрессию молекул адгезии на мембранах эндотелия сосудов синовиальной мембраны и лейкоцитарных лигандов данных цитокинов, индуцировать синтез хемотаксических факторов (IL-8 и моноцитарный активирующий фактор), а также стимулировать продукцию фактора роста фибробластов и медиаторов воспаления. IL-1(3 и TNF активно синтезируются в синовиальной мембране в основном клетками моноцитарно-макрофагального ряда, являясь при этом мощными индукторами синтеза IL-6, который, воздействуя на гепатоциты, приводит к гиперпродукции острофазовых белков (С-реактивного, амилоидного белков, фибриногена и др.) [185].

Эрозия хрящей и костей при ревматоидном артрите обусловлена действием макрофагов и фибробластов, стимулированных цитокинами (одним из главных среди них является TNF) и иммунными комплексами,

образующимися в результате сильной иммунологической реакции в синовиальной ткани. К образованию комплексов может приводить связывание между собой молекул ревматоидных факторов класса IgG, специфичных к Fcy-фрагментам. Этот процесс облегчается в случае отсутствия в обеих N-связанных олигосахаридных цепях Fc-фрагмента концевого остатка галактозы. Наличие IgG в составе иммунных комплексов может способствовать развитию воспалительных процессов, в результате того, что она реагирует с маннозосвязывающим белком и TNF [24].

Активация агрессивного клеточного роста фибробластов, разрушающего синовиальную матрицу, является ключевым событием в патогенезе ревматоидного артрита. В результате клеточной активации происходит нарушение экспрессии молекул, регулирующих апоптоз, так же, как и протоонкогенов [76]. Целый ряд дефектов на различных уровнях и в разных клетках приводит к Т-клеточной и синовиальной гиперпролиферации, чрезмерному апоптозу [108] и к нарушениям процессов костного ремоделирования [122; 164].

TNF и IL-1 вступают в сложные взаимоотношения с паратгормон-связанным белком (РТНгр), лигандом рецепторного активатора ядерного фактора-Kß (RANKL) и целевым рецептором, связывающим RANKL, -остеопротегерином (OPG), и могут, действуя на остеокласты, способствовать их активации и остеолизу при РА [164; 187].

Кроме того, ведущая роль TNF при ревматоидном артрите подтверждена многочисленными in vivo и in vitro экспериментальными исследованиями. Показано что, продукция широкого спектра провоспалительных цитокинов в культуре клеток из суставов пациентов с ревматоидным артритом может ингибироваться при использовании нейтрализующих антител к TNF [57]. Результаты исследований на животных являются еще одним свидетельством важности TNF при ревматоидном артрите. У трансгенных мышей с избыточной продукцией человеческого TNF спонтанно возникал воспалительный полиартрит, схожий с РА. Предварительное введение

данным животным моноклональных антител к TNF предотвращало развитие артрита. Блокирование TNF с помощью растворимых рецепторов или моноклональных антител также уменьшало активность заболевания у мышей с коллаген-индуцированным артритом II типа [79].

Группой ученых в 1998 году было проведено исследование сывороточных концентраций лигандов семейства факторов некроза опухоли (TNF и TNFß) у больных ревматоидным артритом и здоровых лиц из контрольной группы с использованием иммуноферментного анализа (ИФА). Эксперимент показал связь между сывороточными уровнями этих белков и активностью РА [186]. Высокие уровни TNF, растворимых рецепторов к TNF I и II типа (sTNFRI и sTNFRII) были найдены у пациентов в активной стадии заболевания, а самые низкие - в контрольной группе. Аналогичные исследования проводились и позднее [121] и показали сходные результаты, а именно, что содержание TNF, sTNFRI и sTNFRII в сыворотке крови больных ревматоидным артритом положительно коррелируют с длительностью заболевания (в отличие от уровней TNFß); наблюдалась также положительная корреляция между концентрацией TNF с sTNFRI и sTNFRII, а также между двумя типами растворимых рецепторов. Эти исследования показали, что TNF, sTNFRI и sTNFRII являются прогностическими критериями активности РА и что эти белки играют важную роль в патогенезе данного заболевания [121]. Важно отметить, что концентрация растворимых TNF рецепторов может способствовать дифференцировке РА с подагрическим артритом и остеоартрозом, так как при данных заболеваниях уровень TNF рецепторов не возрастает [22].

Также в регуляции активности TNF при ревматоидном артрите могут играть значительную роль ААТ к цитокину [115].

Показано наличие ААТ к TNF при РА [163], однако, на сегодняшний день отсутствуют подробные данные о связи уровня ААТ с патогенезом заболевания, а также нет данных о связи их количества с растворимыми рецепторами к TNF.

1.2.3. Участие фактора некроза опухоли и факторов, регулирующих его активность, в патогенезе бронхиальной астмы

Бронхиальная астма по своему генезу в большинстве случаев является атопическим заболеванием. Основу его составляют изменения в иммунном ответе, приводящие к сенсибилизации организма, развитию аллергического (иммунного) воспаления дыхательных путей и гиперреактивности бронхов

[7].

Известно, что сенсибилизированные тучные клетки содержат в своих гранулах цитокины, включая TNF, и способны высвобождать их при антигенной презентации, что делает их ключевыми клетками, участвующими в аллергическом ответе при астме [222]. Кроме того, другие клетки в дыхательных путях также способны продуцировать TNF, в том числе эозинофилы [84], эпителиальные клетки [118] и альвеолярные макрофаги [93]. Острый астматический ответ на аллерген опосредован сенсибилизированными тучными клетками, чьи высоко аффинные IgE рецепторы (FceRI рецепторы) связывают IgE. Это приводит к дегрануляции тучных клеток. Тучные клетки продуцируют широкий спектр медиаторов, в том числе цитокины, и в своих гранулах содержат предшественник TNF [222].

Было показано, что ингаляционное введение рекомбинантного TNF условно здоровым лицам приводило к развитию гиперчувствительности и нейтрофилии дыхательных путей [223]. Применение TNF у пациентов, больных астмой, также вызывало увеличение гиперчувствительности дыхательных путей [221].

Механизм действия фактора некроза опухоли при БА остается до конца не выясненным, но предполагается, что он может быть обусловлен прямым влиянием TNF на гладкие мышцы дыхательных путей [32] или высвобождением цистеинил-лейкотриенов LTC4 и LTD4 [109]. Ведь известно, что выброс медиаторов из тучных клеток, локализованных в

гладких мышцах дыхательных путей, может играть важную роль в патогенезе гиперчувствительности дыхательных путей и бронхоспазма при астме [54].

TNF непосредственно индуцирует выброс гистамина из человеческих тучных клеток [236] и участвует в положительной аутокринной регуляции, при которой усиливается секреция цитокинов тучными клетками человека [70]. Вследствие чего, вполне возможно, TNF участвует во взаимодействии тучных клеток с гладкими мышцами, и, что особенно важно, в развитии гиперчувствительности дыхательных путей.

TNF оказывает и ряд других эффектов, которые могут играть роль в патогенезе астмы, так, TNF является хемоаттрактантом для нейтрофилов и эозинофилов; способен увеличивать цитотоксический эффект эозинофилов на эндотелиальные клетки; участвует в активации Т-клеток, и смулирует их к продукции цитокинов; увеличивает эпителиальную экспрессию молекул адгезии, таких как ICAM-1 и VCAM-1, которые играют важную роль в миграции Т-клеток в легкие и последующем развитии гиперчувствительности дыхательных путей [47].

Помимо вышеперечисленного TNF обладает некоторыми свойствами, которые могут иметь отношение к течению рефрактерной астмы, включая «рекрутмент» нейтрофилов [223], индукцию устойчивости глюкокортикоидов [87], пролиферацию миоцитов [37] и стимуляцию роста фибробластов [211].

У пациентов с БА во время приступов заболевания было показано повышение сывороточного содержания sTNFR и их снижение при переходе в стабильное состояние до уровня, сопоставимого с нормальным контролем [251], что в сочетании с нейтрализующей активностью растворимых рецепторов по отношению к TNF [18], может указывать на их участие в патогенезе БА в качестве факторов, ограничивающих биологическую активность цитокина.

Наличие ААТ к TNF показано при различных заболеваниях [86], в том числе воспалительной природы, однако, на настоящий момент отсутствуют данные о содержании аутоантител к TNF у больных БА и связи их уровня с патогенезом заболевания, а также о возможной связи их количества с сывороточным уровнем самого цитокина и растворимых рецепторов к TNF.

1.2.4. Роль мембраносвязанных и растворимых рецепторов в регуляции фактора некроза опухоли

Биологическая активность TNF имеет достаточно сложную регуляцию, в которую вовлечены два типа мембраносвязанных рецепторов, обеспечивающих различные функции цитокина, и растворимые рецепторы I и II типа, ограничивающие эффекты фактора некроза опухоли при выходе его в системную циркуляцию [124; 204].

Мембраносвязанный рецептор I типа (TNFRI, р60, р55, CD 120а) представляет собой белок с молекулярной массой около 55-60 kDa, и рецептор II типа (TNFRII, р80, р75, CD120b) - это белок с молекулярной массой 75-80 kDa [142]. Согласно классификации рецепторов цитокинов, учитывающей число внеклеточных доменов (один) и особенности строения (три рецептора объединены в гомотример для взаимодействия с TNF), оба рецептора TNF относятся к III типу трансмембранных цитокиновых рецепторов (Класс III - Семейство рецепторов фактора некроза опухолей). Оба являются трансмембранными гликопротеинами, имеющими в своем составе внеклеточный, трансмембранный и внутриклеточный домены [58]. Внеклеточные части обоих рецепторов содержат четыре высококонсервативных цистеин-богатых домена [142; 204], внутриклеточные аминокислотные последовательности этих рецепторов совершенно различны, лишены какой-либо ферментативной активности и активируют различные пути трансдукции сигнала путем привлечения цитолитических белков через специфические взаимодействия [134].

Мембраносвязанные рецепторы TNF I и II типа экспрессируются на поверхности всех ядросодержащих клеток человека [237], при этом TNFRI более широко распространен и практически одинаково экспрессируется в клетках организма, тогда как TNFRII, вероятно, экспрессируется только гемопоэтическими клетками и клетками иммунной системы, такими как макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты (В- и Т-клетки), тимоциты и тучные клетки [34]. Клетки эндотелия, кардиомиоциты и клетки предстательной железы также экспрессируют рецептор II типа.

Как и сам TNF, его рецепторы имеют крайне широкий спектр биологических функций. С активацией различных сигнальных путей связано их участие в процессах клеточной пролиферации, дифференцировки и выживания клеток [140]. Рецепторы I типа опосредуют главным образом воспалительные и цитотоксические эффекты TNF. Рецепторы II типа участвуют в реализации пролиферативных процессов. Считают, что TNFRI (47.5 kDa) обеспечивает большинство биологических активностей TNF [63]. Прямое проведение сигнала через TNFRII (46 kDa) ограничено, по-видимому, только клетками иммунной системы. Это предположение подтвердилось в опытах Lotz et al. с генетически дефицитными по TNFRI мышами тем, что фибробласты, выделенные из этих мышей, не координировали адгезию лейкоцитов, а также имели низкий уровень экспрессии генов МНС, продукции цитокинов, пролиферации и активации NK-клеток. Эти функции, как показывают эксперименты, не принадлежат TNFRII. Были высказаны предположения, что рецептор II типа играет потенцирующую роль в активности рецептора I типа. Удаление TNFRI приводит к выраженному иммунодефициту (в частности, проявляющемуся в повышении чувствительности мышей к Listeria monocytogenes) [142].

Воспалительная реакция и апоптоз клеток, активируемые под действием TNF, в большей степени запускаются через TNFRI. Характерной особенностью этого рецептора является наличие на С-конце, так называемого, «домена смерти» (death-домен, death domain, DD) в

цитоплазматической части молекулы TNFRI, вовлеченного в TNF-опосредованный апоптоз [217]. Данный рецептор активирует сигнальные пути, приводящие к апоптозу, ядерный фактор транскрипции NF-Kß и c-jun N-терминальную киназу [41; 71; 168; 201; 218]. Известно, что рецептор I типа, связывая TNF и передавая сигнал для активации генов TNF через МАР-киназы (JNK/p38), принимает участие в аутокринной регуляции продукции фактора некроза опухоли [119; 168; 177]. Некоторые исследования показывают, что и TNFRII может также активировать апоптоз, JNK и NF-kB. TNFRII не имеет death-домена, потому остается пока неясным, каким образом он может активировать эти пути, хотя его внутриклеточная часть может непосредственно связывать TRAF2, который активирует JNK и NF-kB таким же образом, как и в случае TNFRJ рецептора [104].

Растворимый рецептор - это отщепленный ферментом внеклеточный домен мембранного рецептора [111]. Известно, что растворимые рецепторы являются мощными регуляторами активности цитокинов. Растворимые рецепторы могут регулировать функции TNF in vivo. С одной стороны, они (особенно sTNFRI) могут нейтрализовать TNF в системной циркуляции и ингибировать его биологическую активность, блокируя действие цитокина и конкурируя с рецепторами TNF на поверхности клеток, а также усиливать его паракринные эффекты [30; 18]. С другой стороны, комплексы рецепторов с TNF можно рассматривать в качестве своеобразного пула связанного рецептора, из которого он постепенно высвобождается [174; 23].

Некоторые растворимые рецепторы образуют с цитокинами комплексы, которые могут связываться на поверхности клеток с другими сигнальными молекулами. Определено 2 типа растворимых рецепторов к TNF, а именно sTNFRI(p55) и sTNFRII(p75). Они отличаются одним из шести цистеин-богатых участков во внеклеточном домене рецептора. Активация различных типов клеток приводит к протеолитическому расщеплению мембранных рецепторов и образованию их растворимых форм. Также образование sTNFRI возможно путем альтернативного сплайсинга [61].

Существуют сведения о корреляции между концентрациями TNF и его растворимых рецепторов, говорящие о том, что стимулы, увеличивающие уровень TNF, также могут индуцировать и «выброс» TNF-рецепторов в системную циркуляцию. Другие исследования говорят о том, что появление этих двух типов рецепторов в системной циркуляции происходит независимо [91; 172; 190]. В конечном счете, появление растворимых рецепторов в ответ на повышение концентрации TNF может являться механизмом, благодаря которому предотвращается немедленное связывание TNF его поверхностными клеточными рецепторами, что защищает клетки от эффектов TNF и способствует локализации воспалительной реакции [66; 91; 207].

Рецепторы связывают TNF с разной степенью аффинности: с константой диссоциации равной 2-5х10"п и 3-7x10"" для рецепторов I и II типа соответственно.

У здоровых людей в сыворотке стандартными методами ИФА определяется примерно 2-3 нг/мл sTNFRI и 2-6 нг/мл sTNFRII, однако при различных патологических состояниях, таких как грамотрицательный сепсис и небактериальные инфекции, подобные малярии, их содержание может повышаться на порядок. Менее значимое повышение содержания растворимых рецепторов показано при онкологии, вирусных инфекциях и аутоиммунных заболеваниях [55]. Уровень sTNFRI повышен в сыворотке пациентов с сердечной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью, системной склеродермией и в бронхо-альвеолярном лаваже пациентов, страдающих респираторным дистресс-синдромом взрослых, а также коррелирует со степенью тяжести паразитемии у человека [61; 232; 21]. Преимущественное повышение растворимого рецептора II типа происходит у больных ревматоидным артритом [61].

1.2.5. Участие аутоантител к фактору некроза опухоли в патогенезе

заболеваний

На сегодняшний день исследованию аутоантител к фактору некроза опухоли посвящено небольшое количество работ. Так аутоантитела к TNF были обнаружены в сыворотках крови здоровых доноров, в большем количестве - в сыворотках крови пациентов с грамотрицательной бактериальной септицемией, кистозным фиброзом с хронической легочной инфекцией, сепсисом, раком молочной железы, фиброаденоматозом, туберкулезом, а также с различными ревматическими заболеваниями [86; 2;

4].

В работе Sjowall et al. исследовались больные системной красной волчанкой (СКВ) и здоровые доноры с целью определить наличие у них анти-цитокиновых AT и их возможную связь с низким уровнем С-реактивного белка (СРБ) при системной красной волчанке (СКВ) [203]. Для анализа были выбраны AT против IL-6, IL-1-ß и TNF, так как все эти цикокины могут увеличивать печеночную продукцию СРБ, и IL-10 и TGF-ß в связи с их противовоспалительными свойствами. Вопреки ожиданиям, не было обнаружено доказательств роста уровня ААТ к цитокинам, способным к стимуляции продукции СРБ. Напротив, уровень ААТ к TNF был ниже в сыворотке пациентов с активным течением болезни по сравнению с пациентами с ремиссией СКВ. Помимо этого в сыворотке больных были зафиксированы повышенные уровни ААТ к TGF-ß. Также при СКВ сывороточные уровни растворимых рецепторов к TNF коррелировали с активностью заболевания, и, таким образом, пониженный уровень ААТ к TNF совпадает с активным течением СКВ. Если предположить, что TNF играет физиологическую роль в удалении циркулирующих иммунных комплексов, регуляция, направленная на подавление его активности посредством анти- TNF AT, может быть попыткой уменьшить негативные эффекты иммунных комплексов при СКВ. С другой стороны, если TNF

стимулирует развитие СКВ, то пониженный уровень анти-TNF AT может указывать на ослабление противовоспалительной защиты.

У больных рассеянным склерозом в патогенетических реакциях активную роль могут играть аутореактивные Т-клетки, продуцирующие провоспалительные цитокины, такие как INF-y и TNF. В результате чего иммунная система может пытаться уменьшать количество данных цитокинов путём индукции соответствующих натуральных ААТ. В спинномозговой жидкости таких больных ААТ к провоспалительным цитокинам INF-y и TNF обнаружены в большем количестве, чем к противовоспалительным цитокинам IL-4 и IL-10 [78]. В тоже время повышенный уровень всех 4-х упомянутых цитокинов в плазме больных рассеянным склерозом может быть частью общей иммунной активации, запускаемой механизмами, которые лежат в основе иммунопатогенеза данного заболевания.

Таким образом, вклад аутоантител к TNF в регуляцию биологической активности самого цитокина и их участие в патогенетических процессах при различных заболеваниях изучены недостаточно. И представляется актуальным исследовать содержание ААТ к TNF в сыворотках крови больных воспалительными заболеваниями различной этиологии, такими как ревматоидный артрит и бронхиальная астма, и провести корреляционный анализ с содержанием рецепторов и самого медиатора TNF для получения полной оценки состояния системы TNF при патологических состояниях.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Голикова, Елена Алексеевна

выводы

1. Содержание TNF и растворимых рецепторов к TNF достоверно выше у больных ревматоидным артритом и бронхиальной астмой по сравнению с условно здоровыми донорами, при этом после ответа на терапию больных ревматоидным артритом и при переходе к контролируемому течению бронхиальной астмы уровень TNF достоверно снижается, что подтверждает активное участие цитокина TNF в патогенезе обоих заболеваний.

2. Разработанный способ получения аутоантител к TNF из сыворотки крови, включающий методы аффинной хроматографии и процедуру магнитной сепарации, позволяет получить фракции аутоантител к TNF с подтвержденным методами ИФА и электрофореза соответствием и чистотой.

3. Аутоантитела к TNF обнаруживаются в сыворотке крови условно здоровых доноров и больных ревматоидным артритом и бронхиальной астмой, при этом для них характерно преобладание IgGl и IgG3 подклассов над IgG2 и IgG4 подклассами, что совпадает с распределением по подклассам IgG специфических аутоантител у пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

4. Показано достоверное увеличение относительного и абсолютного содержания аутоантител подклассов IgG2, IgG3 и IgG4 в сыворотках крови больных ревматоидным артритом в стадии обострения и бронхиальной астмой с неконтролируемым течением по сравнению с условно здоровыми донорами, что свидетельствует об участии аутоантител к TNF в патогенезе данных заболеваний.

5. Обнаружено снижение абсолютного и относительного содержания аутоантител подклассов IgG2 и IgG4 у больных ревматоидным артритом после ответа на терапию, и снижение абсолютного и относительного содержания IgG2 и IgG4, и повышение абсолютного содержания аутоантител подкласса IgGl у больных бронхиальной астмой при переходе от неконтролируемого к контролируемому течению, что указывает на функциональную роль подклассов IgG аутоантител к TNF в изменении активности воспалительного процесса при ревматоидном артрите и бронхиальной астме.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщая результаты, можно заключить, что обнаружено достоверное повышение содержания TNF и растворимых рецепторов к TNF I и II типов в сыворотках крови больных РА в стадии обострения, больных РА, ответивших на терапию, и больных БА с неконтролируемым и контролируемым течением по сравнению с условно здоровыми донорами, что говорит об активном вовлечении самого цитокина и растворимых рецепторов к TNF в протекание патологических процессов при исследуемых патологиях.

Для всех исследованных групп было показано наличие в сыворотках крови аутоантител классов IgA, IgM и IgG и подклассов IgGl, IgG2, IgG3 и IgG4 к TNF. С целью определения абсолютного содержания аутоантител к TNF подклассов иммуноглобулина G в сыворотках крови создан протокол, который включает в себя комплекс методов аффинной хроматографии и магнитной сепарации, позволяющий выделить чистую фракцию аутоантител к TNF, содержащую все четыре подкласса, с подтвержденным отсутствием примеси TNF. Полученная из сыворотки крови условно здоровых доноров фракция аутоантител к TNF была использована в качестве калибровочного материала для определения абсолютного содержания ААТ в сыворотке крови.

При определении абсолютного содержания подклассов аутоантител показано, что IgGl и IgG3 подклассы аутоантител к TNF как в сыворотках больных РА и БА, так и условно здоровых доноров доминируют над IgG2 и IgG4 подклассами, что отличается от типичного распределения антител к чужеродным антигенам, но совпадает с распределением по подклассам IgG специфических аутоантител у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Обнаружено достоверное увеличение содержания аутоантител подклассов IgG2, IgG3 и IgG4 в сыворотках крови больных РА в стадии обострения и больных БА с неконтролируемым течением и подкласса IgGl в сыворотках

87 крови больных БА с контролируемым течением по сравнению с условно здоровыми донорами. А также показано достоверное снижение содержания аутоантител подклассов IgG2 и IgG4 при ответе на терапию у больных РА, и достоверное снижение содержания аутоантител подклассов IgG2 и IgG4, и достоверное повышение уровня аутоантител подкласса IgGl у больных БА при переходе от неконтролируемого к контролируемому течению заболевания.

Наличие положительной корреляции между содержанием подкласса IgG2 у больных РА в стадии обострения и больных РА, ответивших на терапию, может указывать на возможность рассмотрения снижения содержания IgG2 в качестве показателя ответа на терапию больных РА, а положительной корреляции между содержанием подкласса IgGl у больных БА с неконтролируемым и контролируемым течением может указывать на возможность рассмотрения повышения содержания IgGl в качестве показателя перехода от неконтролируемого к контролируемому течению БА, соответственно.

Исходя из представленных выше результатов, мы делаем заключение о наличии аутоантител в сыворотках крови условно здоровых доноров и больных РА и БА, учитывая, что при ответе на терапию больных РА и при переходе от неконтролируемого к контролируемому течению БА меняется не только содержание TNF и растворимых рецепторов, но и аутоантител, можно говорить, что они также играют значимую роль при исследуемых патологиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Голикова, Елена Алексеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аутеншлюс А. И., Столярова В. М., Семерников В. А. Антитела к гликопротеину Bacillus megaterium H у больных с онкологической и неонкологической патологией желудочно-кишечного тракта // Бюл. эксп. биол. и мед. - 1994. - Т. 119. - № 5. - С. 520-522.

2. Аутеншлюс А.И., Иванова Г.Г., Сидоров C.B., Михайлова Е.С., Морозов Д.В., Черенкова М.М. Содержание цитокинов и антител к ФНОа у больных раком молочной железы и фиброаденоматозом // Иммунология. - 2003. - № 3. - С. 140-142.

3. Аутеншлюс А.И., Соснина A.B., Михайлова Е.С., Лыков А.П., Туманов Ю.В., Даниленко Е.Д., Самуков B.C., Костанян И.А., Морозов Д.В., Черенкова М.М., Хван Л.А., Вараксин H.A. Антитела к фактору дифференцировки HLDF у больных раком желудочно-кишечного тракта // Медицинская иммунология. - 2010. - Т.12. - № 1-2. - С. 4956.

4. Аутеншлюс А.И., Шкунов А.Н., Иванова Г.Г., Проскура A.B., Михайлова Е.С., Седова Ю.В., Кузнецова Н.Б., Морозов Д.В., Клименков A.B., Сидоров C.B. Содержание цитокинов IL-lß, TNFa и уровни антител к TNFa у больных с онкологическими и воспалительными заболеваниями // Цитокины и воспаление. - 2005. -Т. 4. -№ 3. - С. 11-15.

5. Аутеншлюс А.И., Шкунов А.Н., Туманов Ю.В., Кузнецова Н.Б. Антитела и антигены микобактерий у больных туберкулезом легких // Туберкулез и болезни легких. - 2004. - № 11. - С. 37-40.

6. Бадокин В.В. Перспективы применения ингибиторов ФНО-a при псориазе и псориатическом артрите // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - № 14. - С. 76-80.

7. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Булгакова В.А., Горюнов A.B., Ларькова И.А. Современная концепция патогенеза бронхиальной

астмы у детей // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2006. -№ 1.-С. 26-35.

8. Беляева JI.M., Хрусталева Е.К., Колупаева Е.А., Чижевская И.Д., Довнар-Запольская О.Н., Коваленко Т.В. Характеристика клинико-иммунологических показателей у детей с ювенильным ревматоидным артритом и ювенильной склеродермией // Кардиология в Беларуси. -№3 (04). - 2009а. - С.55-63.

9. Беляева JIM., Хрусталева Е.К., Колупаева Е.А., Чижевская И.Д., Коваленко Т.В. Содержание фактора некроза опухоли-альфа в сыворотке крови у детей с ювенильным ревматоидным артритом и системным склерозом // «V Съезд ревматологов России»: сборник материалов съезда (тезисы), Москва. - 2009b. - С.20.

10. Борисов A.B., Семак А.Е. Роль иммунных и воспалительных факторов в патогенезе инсульта // Медицинские новости. - 2010. - №1. - С. 3-7.

11. Бурместер Г.Р. Наглядная иммунология // М.: Бином. Лаборатория знаний. - 2007. - 320 с.

12. Вербов В.Н. Принципы твердофазного анализа // Твердофазный иммуноферментный анализ. Труды института имени Пастера. - 1998. -Т. 64.-С. 3-27.

13. Визель А. А., Гурылева М. Э., Визель Е. А., Насретдинова Г. Р. Значение фактора некроза опухолей в патогенезе и лечении саркоидоза // Клин.мед. - 2003. - № 9. - С.4-7.

14. Вострякова С.А., Алифирова В.М., Иванова С.А., Орлова Ю.Ю. Апоптоз лимфоцитов у больных рассеянным склерозом // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Приложение 1. - С. 200-203.

15. Галова Е.А., Н.Е. Сазанова Новые механизмы патогенеза хронического гастродуоденита у детей дошкольного возраста (иммунологические аспекты) // Клиническая медицина. - 2010. - № 1. -С. 49-55.

16. Дедкова A.A., Суслова Т.Е., Кологривова И.В., Баталов P.E., Антонченко И.В., Попов C.B. Провоспалительные цитокины и аутоантитела к кардиомиоцитам у пациентов с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. // Сибирский медицинский журнал.

- 2010. - Т.25., № з (выпуск 1). - С. 16-19.

17. Картамышева H. Н., Кучеренко А. Г., Чумакова О. В. Некоторые патогенетические аспекты прогрессирования хронического гломерулонефрита у детей // Нефрология и диализ. - 2003. - № 1. - С. 48-51.

18. Кричевская O.A., Клюквина Н.Г., Александрова E.H. и др. Фактор некроза опухоли а и его растворимые рецепторы при ревматических заболеваниях: клиническое и патогенетическое значение // Науч.-практ. ревматология. - 2005. - № 2. - С. 43-46.

19. Левшин Р.Н., Бобынцев И.И., Силина JI.B. современные представления о иммунопатогенезе псориатической болезни // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2007. - № 1.

- С. 72-79.

20. Нартов П. В. Цитокиновый профиль у больных острыми менингитами бактериальной и вирусной этиологии // Международный медицинский журнал,- 2011.-№ 1.-С. 103-105.

21. Насонов Е.Л., Гусева Н.Г., Самсонов М.Ю., Алекперов Р.Т., Тимченко A.B. Уровень растворимого рецептора i типа фактора некроза опухоли у больных системной склеродермией // Терапевтический архив. -2004. -№5.-С.11-15.

22. Новиков A.A., E.H. Александрова, М.А. Диатроптова, Е.Л. Насонов Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 2. - С. 71-82.

23. Прохоренко Т.С., Саприна Т.В., Лазаренко Ф.Э., Рязанцева Н.В., Ворожцова И.Н., Новицкий В.В. Система фактора некроза опухолей а в

патогенезе аутоиммунного сахарного диабета // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 1. - С. 64-69.

24. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ // М.: Мир. - 2000. - 562 с.

25. Сельков С. А., М. И. Ярмолинская, О. В. Павлов [и др.] Системные и локальные уровни регуляции иммунопатогенетических процессов у пациенток с наружным генитальным эндометриозом // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2005. - Т. LIV, № 1. - С. 20-28.

26. Сенников С.В., Силков А.Н., Козлов В.А. Роль альтернативного сплайсинга генов цитокинов в формировании полиморфной структуры цитокиновой сети // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3., № 3. -С. 389-401.

27. Темежникова Н.Д. Применение иммуномагнитных сорбентов при санитарно-эпидемиологическом мониторинге легионелл и других патогенов внешней среды // Наука и бизнесе: пути развития. - 2011. -№4.-С. 11-20.

28. Хайрутдинов В.Р., Самцов А.В., Мошкалов А.В., Имянитов Е.Н. Современные представления об иммунных механизмах развития псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 2007. - № 1. - С. 37.

29. Яценко О.П. Изучение тканеспецифической экспрессии сплайс-вариантов мРНК генов IL-4 и IL-6 в онтогенезе у мыши и человека // Автореф. дис. канд. мед. наук. - 2011.

30.Aderka D., Wysenbeek A., Engelmann Н., Соре А. P., Brennan F., Molad Y., Hornick V., Levo Y., Maini R. N., Feldmann M., Wallach D. Correlation between serum levels of soluble tumour necrosis factor receptor and disease activity in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. - 1993. - V. 36. -P. 1111-1120.

31.Adib-Conquy M., Avrameas S., Terninck T. Monoclonal IgM and IgG autoantibodies obtained after polyclonal activation, show reactivities similar

to those of polyclonal natural autoantibodies // Molec. Immunol. - 1993. -V. 30.-P. 119-127.

32.Adner M., Rose A.C., Zhang Y., Sward K., Benson M., Uddman R., Shankley N.P., Cardell L.O. An assay to evaluate the longterm effects of inflammatory mediators on murine airway smooth muscle: evidence that TNFalpha up-regulates 5-HT(2A)-mediated contraction // Br J Pharmacol -2002.-V.137.-P. 971-982.

33.Aggarwal B. B., Natarajan K. Tumor necrosis factors: developments during last decade // Eur. Cytokine Netw. - 1996. - V. 7. - P. 93-124.

34.Aggarwal B. B., Samanta A., Feldmann M. // Cytokine Reference / Ed. Oppenheim J., Feldman M. - Academic Press. - 2001. - V. 2. - P. 16191632.

35.Aggarwal B.B., Vilcek J. // Tumor Necrosis Factor: Structure, Function and Mechanism of Action. - New York: Marcel Dekker. - 1992. - 600 p.

36.Allegretta M., Atkins M.B., Dempsey R.A., Bradley E.C., Konrad M.W., Childs A., Wolfe S.N., Mier J.W. The development of anti-interleukin-2 antibodies in patients treated with recombinant human interleukin-2 (IL-2) // J. Clin. Immunol. - 1986. - V. 6. - P. 481-486.

37.Amrani Y., Panettieri R.A. Jr., Frossard N., Bronner C. Activation of the TNF alpha-p55 receptor induces myocyte proliferation and modulates agonist-evoked calcium transients in cultured human tracheal smooth muscle cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1996. - V. 15. - P. 55-63.

38.Avrameas S. Natural autoantibodies: from 'horror autotoxicus' to 'gnothi seauton' // Immunology Today. - 1991. - V. 12. - P. 154-9.

39.Azuma Y., Kaji K., Katogi R., Takeshita S., Kudo A. Tumor necrosis factor-alpha induces differentiation of and bone resorption by osteoclasts // J. Biol. Chem. - 2000. - V. 275. - P. 4858-4864.

40.Bangs L.B. New developments in particle-based immunoassays: introduction. Pure & Appl / L.B. Bangs. - Chem. - 1996. - № 68(10). - P. 1873-1879.

41.Baud V., Karin M. Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives // Trends Cell Biol. - 2001. - V. 11. - P. 372-377.

42.Baund L., Ardaillon R. Tumor necrosis factor in renal injury // Miner. Electrolyte Metab. - 1995. -V. 21. - P. 336-341.

43.Belosevic M., Finbloom D.S., Van der Meide P.H., Slayter M.V., Nacy C.A. Administration of monoclonal anti-lFN-gamma antibodies in vivo abrogates natural resistance of C3H/HeN mice to infection with Leishmania major // J. Immunol. - 1989. - V. 143. - P. 266-274.

44.Bendtzen K., Hansen M.B., Ross C., Svenson M. Detection of autoantibodies to cytokines // Mol. Biotechnol. - 2000. - V. 14. - P. 251 -261.

45.Bendtzen K., Hansen M.B., Ross C., Svenson M. High-avidity autoantibodies to cytokines // Immunology Today. - 1998. - V. 19. - P. 209211.

46.Bendtzen K., Svenson M., Jonsson V., Hippe E. Autoantibodies to cytokines: friends or foes // Immunol. Today. - 1990. - V. 11. - P. 167-169.

47.Berry M., Brightling C., Pavord I., Wardlaw A.J. TNF-a in asthma // Current Opinion in Pharmacology - 2007. - V. 7. - P. 279-282.

48.Beutler B. Tumor necrosis factors: the molecules and their emerging role in medicine // New York: Raven Press - 1992. - 590 p.

49.Birks E.J., Burton P.B.J., Owen V. et al. Elevated tumor necrosis factor-a and interleukin-6 in myocardium and serum of malfunctioning donor hearts // Circulation. - 2000. - V. 7. - P. 136-149.

50.BiUiau A., Heremans H., Vandekerckhove E., Dijkmans R., Sobis H., Meulepas E., Carton M. Enhancement of experimental allergic encephalomyelitis in mice by antibodies against IFN-gamma // J. Immunol. - 1988.-V. l.-P. 1506-1510.

51.Blackburn G.F., Shah H.P., Kenten J.H., Leland J., Kami R.A., Link J., Peterman J., Powell M.J., Shah A., Talley D.B., Tyagi S.K., Wilkins E., Wu

T., Massey R.J. Immunoassays and DNA probe assay for clinical dignostics // Clin Chem. - 1991. - V. 37. - P. 1534-1539.

52.Blakwill F, Osborne R, Burke F. Evidence for tumour necrosis factor/cachectin production in cancer // Lancet. - 1987. - V. 2(8570). - P. 1229-1232.

53.Boyman O, Kovar M, Rubinstein MP, Surh CD, Sprent J. Selective stimulation of T cell subsets with antibody-cytokine immune complexes // Science. -2006. - V. 311.-P. 1924-1927.

54.Brightling C.E., Bradding P., Symon F.A., Holgate S.T., Wardlaw A.J., Pavord I.D. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma // N. Engl. J. Med. - 2002. - V. 346. - P. 1699-1705.

55.Brockhaus M. Soluble TNF receptor: what is the significance? // Intensive Care Med. - 1997. - V. 23. - P. 808-809.

56.Bruun C., Heding P.E., Ronn S.G. et al. Inhibitory effects of suppressor of cytokine signalling-3 on tumor necrosis factor-alpha induced signalling in pancreatic beta cells // Diabetologia. - 2005. - V. 48. - P. 181-188.

57.Butler D.M., Maini R.N., Feldmann M., Brennan F.M. Modulation of proinflammatory cytokine release in rheumatoid synovial membrane cell cultures. Comparison of monoclonal anti TNFa antibody with the interleukin-1 receptor antagonist // Eur Cytokine Netw. - 1995. -V. 6(4). -P. 225-230.

58.Camussi G., Albano E., Tetta C.,Bussolin F. The molecular action of tumor necrosis factor-a // Eur. J.Biochem. - 1991. - N. 202. - P. 3-14.

59.Casadevall N., Eckardt K.U., Rossert J. Epoetin-induced autoimmune pure red cell aplasia // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - V. 16(1). - P. 67-69.

60.Casali P., Notkins A.L. Probing the human B-cell repertoire with EBV: polyreactive antibodies and CD5+ B lymphocytes // Ann. Rev. Immunol. -1989,-V. 7.-P. 513-535.

61.Cacete J.D., Albaladejo C., Hern6ndez M.V., LaHnez B., Pinto J.A., RamHrez J., Lypez-Armada M.J., Rodraguez-Cros J.R., Engel P., Blanco

97

F.J., SanmartH R. Clinical significance of high levels of soluble tumour necrosis factor-a receptor-2 produced by alternative splicing in rheumatoid arthritis: a longitudinal prospective cohort study // Rheumatology. - 2011. -N. 50(4).-P. 721-728.

62.Chaparro M., Burgueco P., Iglesias E., et al. Infliximab salvage therapy after failure of ciclosporin in corticosteroid-refractory ulcerative colitis: a multicentre study // Aliment Pharmacol Ther. - 2011. - V. 35(2). - P. 275283.

63.Chen G., Goeddel D.V. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway // Science. -2002. - V. 296(5573). - P. 1634-1635.

64.Choy E.H., Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. - 2001. - V. 344. - P. 907-916.

65.Cook A.D., Mackay I.R., Cicuttini F.M., Rowley M.J. IgG subclasses of antibodies to type II collagen in rheumatoid arthritis differ from those in systemic lupus erythematosus and other connective tissue diseases // J. Rheumatol. - 1997. - V. 24(11). - P. 2090-2096.

66.Cope A.P., Aderka D., Doherty M., Engelmann H., Gibbons D., Jones A.C., Brennan F.M., Maini R.N., Wallach D., Feldmann M. Increased levels of soluble tumor necrosis factor receptors in the sera and synovial fluid of patients with rheumatic diseases // Arthritis Rheum. - 1992. - V. 35. - P. 1160-1169.

67.Corazza N., Brunner T., Buri C., Rihs S., Imboden M.A., Seibold I., Mueller C. Transmembrane tumor necrosis factor is a potent inducer of colitis // Gastroenterology. - 2004. - V. 127. - P. 846-25.

68.Corazza N., Eichenberger S., Eugster H.P., Mueller C. Non-lymphocyte derived tumor necrosis factor is required for colitis induction in the RAG2-/-mouse upon transfer of CD4+CD45RBhi T cells // J. Exp. Med. - 1999. - V. 190(10).-P. 1479-1492.

69.Courtney L.P., Phelps J.L., Karavodin L.M. An anti-IL-2 antibody increases serum half-life and improves anti-tumor efficacy of human recombinant interleukin-2 // Immunopharmacology. - 1994. - V. 28. - P. 223-232.

70.Coward W.R., Okayama Y., Sagara H., Wilson S.J., Holgate S.T., Church M.K. NF-kappa B and TNF-alpha: a positive autocrine loop in human lung mast cells? // J. Immunol. - 2002. - V. 169. - P. 5287-5293.

71.Darnay B.G., Aggarwal B.B. Early events in TNF signaling: a story of associations and dissociations // J. Leukocyte Biol. - 1997. - V. 61. - P. 559-566.

72.Diaw L., Magnac C., Pritsch O., Buckle M., Alzari P.M., Dighiero G. Structural and affinity studies of IgM polyreactive natural antibodies // J. Immunol. - 1997. - V. 158. - P. 968-76.

73.Dieude P. Rheumatic diseases: environment and genetics // Joint Bone Spine. - 2009. - V. 76(6). - P. 602-607.

74.Diez-Ruiz A., Tilz G.P., Zangerle R., Baier-Bitterlich G., Wachter H., Fuchs D.C. Soluble receptors for tumor necrosis factor in clinical laboratory diagnosis // Eur. J. Haematol. - 1995. - V. 54(1). - P. 1-8.

75.Dinarello C.A. Proinflammatory and Anti-inflammatory Cytokines as Mediators in the Pathogenesis of Septic Shock // CHEST. - 1997. - V. 112. -P. 321-329.

76.Distler O., Muller-Ladner U., Scholmerich J., Gay R. E., Gay S. Rheumatoid arthritis: new molecular and cellular aspects // Med Klin (Munich). - 1999. -V. 94(12).-P. 673-680.

77.Dorin G., Thomson J., Hanischt W. Fractionation of Recombinant Tumor Necrosis Factor Using Hydrophobic and Hydrophilic Membranes // Biotechnol. Prog. - 1990. - V. 6. - P. 494-497.

78.Elkarim RA, Mustafa M, Kivisakk P, Link H, Bakhiet M. Cytokine autoantibodies in multiple sclerosis, aseptic meningitis and stroke // Eur. J. Clin. Invest. - 1998. - V. 28(4). - P.295-299.

79.Ernest H.S., Choy, M.D., Gabriel S., Panayi, M.D. Cytokine Pathways and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis // N. Engl. J. Med. - 2001. - V. 344.-P. 907-916.

80.Ferrandiz C, Garcia A, Blasco AJ, Lazaro P. Cost-efficacy of adalimumab, etanercept, infliximab and ustekinumab for moderate-to-severe plaque psoriasis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2012. - V. 26(6). - P. 76877.

81.Fiehn C., Priimmer O., Gallati H., Heilig B., Hunstein W. Treatment of systemic mastocytosis with interferon gamma: failure after appearance of anti-lFN-gamma antibodies // Eur. J. Clin. Invest. - 1995. - V. 25. - P. 615618.

82.Figlin R.A., De Kemion J.B., Mukamel E., Palleroni A.V., Itri L.M., Sarna G.P. Recombinant interferon alpha-2a in metastatic renal cell carcinoma: assessment of antitumor activity and anti-interferon antibody formation // J. Clin. Oncol. - 1988. - V. 6 - P. 1604-1610.

83.Finkelman F.D., Madden K.B., Morris S.C., Holmes J.M., Boiani N., Katona I.M., et al. Anti-cytokine antibodies as carrier proteins. Prolongation of in vivo effects of xogenous cytokines by injection of cytokine-anti-cytokine antibody complexes // J Immunol. - 1993. - V. 151.-P. 1235-1244.

84.Finotto S., Ohno I., Marshall J.S. et al. TNF alpha production by eosinophils in upper airways inflammation (nasal polyposis) // J. Immunol. - 1994. - V. 153.-P. 2278-2289.

85.Flynn J.L., Chan J. Immunology of tuberculosis // Annual Review of Immunology. - 2001.-V. 19.-P. 93-129.

86.Fomsgaard A., Svenson M., Bendtzen K. Auto-antibodies to tumour necrosis factor alpha in healthy humans and patients with inflammatory diseases and gram-negative bacterial infections // Scand. J. Immunol. - 1989. - V. 30(2). -P. 219-223.

87.Franchimont D., Martens H., Hagelstein M.T., Louis E., Dewe W., Chrousos G.P., Belaiche J., Geenen V. Tumor necrosis factor alpha decreases, and

interleukin-10 increases, the sensitivity of human monocytes to dexamethasone: potential regulation of the glucocorticoid receptor // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - V. 84. - P. 2834-2839.

88.Furukawa K., Kobata A. IgG galactosylation-its biological significance and pathology // Mol. Immunol. - 1991. - V. 28. - P. 1333-1340.

89.Galle P., Svenson M., Bendtzen K., Hansen M.B. High levels of neutralizing IL-6 autoantibodies in 0.1% of apparently healthy blood donors // Eur. J. Immunol. - 2004. - V. 34. - P. 3267-3275.

90.Gharavi A.E., Harris E.N., Lockshin M.D. et al. IgG subclass and light chain distribution of anticardiolipin and anti-DNA antibodies in systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. - 1988. - V. 47(4). - P. 286-290.

91.Girardin E., Roux-Lombard P., Grau G.E., Suter, P. Gallati H., Dayer J.M. Imbalance between tumour necrosis factor-alpha and soluble TNF receptor concentrations in severe meningococcaemia // Immunology. - 1992. - V. 76. -P. 20-23.

92.Goette A., Lendeckelb U., Klein H.U. Signal transduction systems and atrial fibrillation // Cardiovasc. Res. - 2002. - V. 54(2). - P. 247-258.

93.Gosset P., Tsicopoulos A., Wallaert B. et al. Increased secretion of tumor necrosis factor a and interleukin-6 by alveolar macrophages consecutive to the development of the late asthmatic reaction // J. Allergy Clin. Immunol. -1991.-V. 88. - P. 561-571.

94.Gosset P., Tsicopulos A., Wallaert B., Joseph M., Capron A., Tonnel A.B. Tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 production by human mononuclear phagocytes from allergic asthmatics after IgE-dependent stimulation // Am. J. Respir. Dis. - 1992. - V. 146. - P. 768-774.

95.Gouldthorpe O., Catto-Smith A.G., Alex G. Biologies in paediatric Crohn's disease//Gastroenterol. Res. Pract. -2011. doi: 10.1155/2011/287574

96.Grau G.E., Fajardo L.F., Piguet P.-F., Allet B., Lambert P.-H., Vassalli P. Tumor necrosis factor (cachectin) as an essential mediator in murine cerebral malaria // Science. - 1987. - V. 237. - P. 1210-1212.

97.Graudal N.A., Svenson M., Tarp U., Garred P., Jurik A.G., Bendtzen K. Autoantibodies against interleukin 1 alpha in rheumatoid arthritis: association with long term radiographic outcome // Ann. Rheum. Dis. -2002.-V. 61.-P. 598-602.

98.Graves D.T., Cochran D. The contribution of interleukin-1 and tumor necrosis factor to periodontal tissue destruction // J. Periodontol. - 2003. -V. 74.-P. 391-401.

99.Gribben J.G., Devereux S., Thomas N.S.B., Keim M., Jones H.M., Goldstone A.H., Linch D.C. Development of antibodies to unprotected glycosylation sites on recombinant human GM-CSF // Lancet. - 1990. - V. 335.-P. 434-437.

100. Guo G., Morrissey J., McCracken R. et al. Contributions of angiotensin II and tumor necrosis factor-alpha to the development of renal fibrosis // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2001. - V. 280(5). - P. 777-785.

101. Gupta S. Molecular steps of tumor necrosis factor receptor mediated apoptosis // Curr. Mol. Med. - 2001. - V. 1. - P. 317-324.

102. Hansen M.B., Svenson M., Diamant M., Bendtzen K. High-affinity IgG autoantibodies to IL-6 in sera of normal individuals are competitive inhibitors of IL-6 in vitro // Cytokine. - 1993. - V. 5. - P. 72-80.

103. Hara A., Wada T., Kitajima S., Toyama T., Okumura T., Kitagawa K., et al. Combined pure red cell aplasia and autoimmune hemolytic anemia in systemic lupus erythematosus with anti-erythropoietin autoantibodies // Am. J. Hematol. - 2008. - V. 83. - P. 750-752.

104. Haridas V., Darnay B., Natarajan K., Heller R., Aggarwal B.B. Overexpression of the p80 TNF receptor leads to TNF-dependent apoptosis, NF-B activation, and c-Jun kinase activation // J. Immunol. - 1998. - V. 160.-P. 3152-3162.

105. Hartang H.-P., Schifer B., Van der Meide E., Herz W., Heiniger K., Toyka K.V. The role of interferongamma in the pathogenesis of

experimental autoimmune disease of the peripheral nervous system // Ann. Neurol. - 1990. - V. 27. - P. 247-257.

106. Hellmich B., Csernok E., Schatz H., Gross W.L., Schnabel A. Autoantibodies against granulocyte colony-stimulating factor in Felty's syndrome and neutropenic systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. - 2002. - V. 46. - P. 2384-2391.

107. Herbein G., O'brien W. A. Tumor Necrosis Factor (TNF)-a and TNF Receptors in Viral Pathogenesis // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. - 2000. - V. 223. - P. 241-257.

108. Hsu H. C., Wu Y., Mountz J. D. Tumor necrosis factor ligand-receptor superfamily and arthritis // Curr. Dir. Autoimmun. - 2006. - N. 9. - P. 3754.

109. Huber M., Beutler B., Keppler D. Tumor necrosis factor alpha stimulates leukotriene production in vivo // Eur. J. Immunol. - 1988. - V. 18. - P. 2085-2088.

110. Huffman J.A., Hull W.M., Dranoff G., Mulligan R.C., Whitsett J.A. Pulmonary epithelial cell expression of GM-CSF corrects the alveolar proteinosis in GM-CSF-deficient mice // J. Clin. Invest. - 1996. - V. 97(3). -P. 649-655.

111. Idriss H.T., Naismith J.H. TNFa and the TNF Receptor Superfamily: Structure-Function Relationship(s) // Microscopy Research And Technique. -2000.-N. 50.-P. 184-195.

112. Ishida H., Muchamuel T., Sakaguchi S., Andrade S., Menon S., Howard M. Continuous administration of anti-interleukin 10 antibodies delays the onset of autoimmunity in NZB/W FI mice // J. Exp. Med. - 1994. -V. 179.-P. 305-310.

113. Jacob C.O., Van der Meide P.H., McDevitt H.O. In vivo treatment of (NZB x NZW)F I lupus-like nephritis with monoclonal antibody to gamma interferon // J. Exp. Med. - 1987. - V. 166. - P. 798-803.

114. Jahadi-Hossieni S.H., Kamali E., Samani M., Katbab A., Khoshniat H., Movahhedan H., Nejabat M., Salouti R., Sarouri J. Correlation of Corneal Allograft Rejection with Tumor Necrosis Factors-Alpha Gene Polymorphism // IJMS. - 2004. - V. 29(4). - P. 180-184.

115. Jeffes E.W.B., Ininns E.K., Schmitz K.L. et al. The presence of antibodies to lymphotoxin and tumor necrosis factor in normal serum // Arthritis Rheum. - 1989,-V. 32.-P. 1148-1152.

116. Jouvenne P., Fossiez F., Banchereau J., Miossec P. High levels of neutralizing autoantibodies against IL-1 alpha are associated with a better prognosis in chronic polyarthritis: a follow-up study // Scand. J. Immunol. -1997.-V. 46. -P. 413-418.

117. Keane J., Gershon S., Wise R.P., Mirabile-Levens E., Kasznica J., Schwieterman W.D., Siegel J.N., Braun M.M. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent // N. Engl. J. Med.-2001.-V. 345.-P. 1098-104.

118. Khair O.A., Devalia J.L., Abdelaziz M.M., Sapsford R.J., Tarraf H., Davies R.J. Effect of Haemophilus influenzae endotoxin on the synthesis of IL-6, IL-8, TNF alpha and expression of ICAM-1 in cultured human bronchial epithelial cells // Eur. Respir. J. - 1994. - V. 7. - P. 2109-2116.

119. Kim M.-Y., Linardic C., Obeid L., Hannun Y. Identification of sphingomyelin turnover as an effector mechanism for the action of tumor necrosis factor alpha and gamma interferon: specific role in cell differentiation // J. Biol. Chem. - 1991. - V. 266. - P. 484-489.

120. Kitamura T., Tanaka N., Watanabe J., et al. Idiopathic pulmonary alveolar proteinosis as an autoimmune disease with neutralising antibody against granulocyte/macrophage colony stimulating factor // J. Exp. Med. -1999.-V. 190.-P. 875-880.

121. Klimiuk P.A., Sierakowski S., Latosiewicz R., Cylwik J.P., Cylwik B., Skowronski J., Chwiecko J. Circulating tumour necrosis factor alpha and

soluble tumour necrosis factor receptors in patients with different patterns of rheumatoid synovitis // Ann Rheum Dis. - 2003. -N. 62(5). - P. 472-475.

122. Kmiec Z., Sokoiowska I. Role of tumor necrosis factor family ligands in the pathogenesis of rheumatoid arthritis—new therapeutical opportunities // Pol. Merkur. Lekarski. -2007. -V. 22(130). - P. 300-304.

123. Kobayashi K., Takahashi N., Jimi E., Udagawa N., Takami M., Kotake S., Nakagawa N., Kinosaki M., Yamaguchi K., Shima N., Yasuda H., Morinaga T., Higashio K., Martin T.J., Suda T. Tumor necrosis factor alpha stimulates osteoclast differentiation by a mechanism independent of the ODF/RANKL-RANK interaction // J. Exp. Med. - 2000. - V. 191. - P. 275286.

124. Kohno T., Brewer M.T., Baker S.L., Schwartz P.E., King M.W., Hale K.K., Squires C.H., Thompson R.C., Vannice J.L. A second tumor necrosis factor receptor gene product can shed a naturally occurring tumor necrosis factor inhibitor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1990. -V. 87(21). - P. 8331-8335.

125. Kokkonen H., Soderstrom I., Rocklov J., Hallmans G., Lejon K., Rantapaa Dahlqvist S. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 2010. - V. 62(2). - P. 383-391.

126. Kollias G. TNF pathophysiology in murine models of chronic inflammation and autoimmunity // Semin. Arthritis Rheum. - 2005. - V. 34. -P. 3-6.

127. Kollias G., Douni E., Kassiotis G., Kontoyiannis D. On the role of tumor necrosis factor and receptors in models of multiorgan failure, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease // Immunol. Rev. - 1999. - V. 169. - P. 175-194.

128. Krupa A., Kato H., Matthay M.A., Kurdowska A.K. Proinflammatory activity of anti-IL-8 autoantibody:IL-8 complexes in alveolar edema fluid

from patients with acute lung injury // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2004. - V. 286. - P. 1105-1113.

129. Kurdowska A., Noble J.M., Steinberg K.P., Ruzinski J.T., Hudson L.D., Martin T.R. Anti-interleukin 8 autoantibody: interleukin 8 complexes in the acute respiratory distress syndrome. Relationship between the complexes and clinical disease activity // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001.-V. 163.-P. 463-468.

130. Kutukculer N., Shenton B.K., Clark K., Rigg K.M., Forsythe J.L.R., Kirby J.A., Proud G., Taylor R.M.R. Renal allograft rejection: the temporal relationship and predictive value of plasma TNF (alpha and beta), IFN-gamma and soluble ICAM-1 // Transpl. Int. - 1995. - V. 8. - P. 45-50.

131. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. - 1970. - V. 15. - P. 680-685.

132. Lampasona V., Rio J., Franciotta D., Furlan R., Avolio C., Fazio R., et al. Serial immunoprecipitation assays for interferon—(IFN)-beta antibodies in multiple sclerosis patients // Eur. Cytokine Netw. - 2003. - V. 14. - P. 154-157.

133. Lechleitner M., Koch T., Herold M., Dzien A., Hoppichler F. Tumour necrosis factor-alpha plasma level in patients with type 1 diabetes mellitus and its association with glycaemic control and cardiovascular risk factors // J. Intern. Med. - 2000. - V. 248. - P. 67-76.

134. Ledgerwood E.C., Pober J.S,. Bradley J.R. Recent advances in the molecular basis of TNF signal transduction // Lab. Invest. - 1999. -V. 79(9).-P. 1041-1050.

135. Lejeune F. J., Ruegg C., Lienard D. Clinical applications of TNF-alpha in cancer // Curr. Opin. Immunol. - 1998. - V. 10. - P. 573-580.

136. Leonard J.P., Waldburger K.E., Goldman S.J. Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against interleukin 12 // J. Exp. Med. - 1995. - V. 181. - P. 381-386.

137. Leung D.Y.M., Geha R.S., Newburger J.W., et al. Two monokines, interleukin I and tumor necrosis factor, render cultured vascular endothelial cells susceptible to lysis by antibodies circulating during Kawasaki syndrome // J. Exp. Med. - 1986. - V. 164. - P. 1958-1972.

138. Lihdevirta J., Maury C.P.J., Teppo A.-M., Repo H. Elevated levels of circulating cachectin/tumor necrosis factor in patients with acquired immunodeficiency syndrome // Am. J. Med. - 1988. - V. 85. - P. 289-291.

139. Lim P.L., Zouali M. Pathogenic autoantibodies: emerging insights into tissue injury // Immunol. Lett. - 2006. - V. 103(1). - P. 17-26.

140. Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF Receptor Superfamilies: Integrating Mammalian Biology // Cell. - 2001. -V. 104. - P. 487-501.

141. Lorctta M., Campion M., Dennin R.A., Palleroni A.V., Gutterman J.U., Groopman J.E. Trown P.W. Incidence and clinical significance of neutralizing antibodies in patients receiving recombinant interferon alfa-2a by intramuscular injection // Cancer. - 1987. - V. 59. - P. 668-674.

142. Lotz M., Setareh M., von Kempis J., Schwarz H., The nerve growth factor/tumor necrosis factor receptor family // Journal of Leukocyte Biology.

- 1996.-V. 60.-P. 1-7.

143. Madariaga L., Amurrio C., Martin G., Garcia-Cebrian F., Bicandi J., Lardelli P., et al. Detection of anti-interferon-gamma autoantibodies in subjects infected by Mycobacterium tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Dis.

- 1998,-V. 2.-P. 62-68.

144. Malysheva O., Pierer M., Wagner U., Baerwald C.G. Stress and rheumatoid arthritis // Z. Rheumatol. - 2010. - V. 69(6). - P.539-543.

145. Manicourt D.H., Triki R., Fukuda K., Devogelaer J.P., Nagant de Deuxchaisnes C., Thonar E.J. Levels of circulating tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 in patients with rheumatoid arthritis. Relationship to serum levels of hyaluronan and antigenic keratan sulfate // Arthritis Rheum.

- 1993. -V. 36(4). - P. 490-499.

146. Maran R., Dueymes M., Le Corre R., Renaudineau Y., Shoenfeld Y., Youinou P. IgG subclasses of human autoantibodies // Ann. Med. Interne. (Paris). - 1997. - V. 148. - P. 29-38.

147. Marasini B., Cozzaglio L., Belloli L., Massarotti M., Ughi N., Pedrazzoli P. Metastatic Melanoma in a Young Woman Treated with TNF-Alpha Inhibitor for Psoriatic Arthritis: A Case Report // Curr. Drug Saf. — 2011. — V. 6(4). - P. 275-276.

148. Maury C.P.J, Pettersson T. Detection of circulating tumour necrosis factor in systemic histiocytosis // Br. J. Haematol. - 1989. V. 71. - P. 293295.

149. Maury C.P.J. Monitoring the acute phase response: comparison of tumour necrosis factor (cachectin) and C-reactive. protein responses in inflammatory and infectious diseases // J. Clin. Pathol. - 1989. - V. 43. - P. 1078-1082.

150. Maury C.P.J., Juvonen E., Lahdevirta J., Andersson L.C. Mechanism of anaemia and cachexia in chronic inflammatory disease: role of cytokines // Int. J. Tiss. React. (In press).

151. Maury C.P.J., Teppo A.-M. Circulating tumour necrosis factor-a (cachectin) in myocardial infarction // J. Intern. Med. - 1989. - V. 225. - P. 333-336.

152. Maury C.P.J., Teppo A.-M. Raised serum levels of cachectin tumor necrosis factor-a in renal allograft rejection // J. Exp. Med. - 1987. - V. 166. -P. 132-137.

153. Maury C.P.J., Teppo A.-M. Tumor necrosis factor in the serum of patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. - 1989. -V. 32.-P. 146-150.

154. Maury C.P.J., Teppo A.-M., Salo E., Pelkonen P. Detection of circulating tumor necrosis factor in Kawasaki disease: pathogenetic implications // J. Lab. Clin. Med. - 1989. -V. 113. - P. 651-654.

155. McLaughlin P.J., Aikawa A.A., Davies H.M., Bakron A., Sells A., Johnson P.M. Tumour necrosis factor in renal transplantation // Transplant Proc.- 1991,-V. 23.-P. 1289-1290.

156. Meager A., Visvalingam K., Peterson P., et al. Anti-interferon autoantibodies in autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1 // PLoS Med. - 2006. - V. 3(7). - P. 1152-1164.

157. Meager A., Wadhwa M., Bird C., Dilger P., Thorpe R., Newsom-Davis J., Willcox N. Spontaneously occurring neutralizing antibodies against granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with autoimmune disease // Immunology. - 1999. - V. 97. - P. 526-532.

158. Meager A., Wadhwa M., Dilger P., Bird C., Thorpe R., Newsom-Davis J., Willcox N. Anti-cytokine autoantibodies in autoimmunity: preponderance of neutralizing autoantibodies against interferon-alpha, interferon-omega and interleukin-12 in patients with thymoma and/or myasthenia gravis // Clin Exp Immunol. - 2003. - V. 132(1). - P.128-136.

159. Milman N., Graudal N., Loft A., Mortensen J., Larsen J., Baslund B. Effect of the TNFa inhibitor adalimumab in patients with recalcitrant sarcoidosis: a prospective observational study using FDG-PET // Clin Respir J.-2011. doi: 10.1 lll/j,1752-699X.2011.00276.x.

160. Mogensen K.E., Daubas P.H., Gresser I., Sereni D., Varet B. Patient with circulating antibodies to alpha-interferon // Lancet. - 1981. - V. 2. - P. 1227-1228.

161. Monti E., Pozzi A., Tiberio L., Morelli D., Caruso A., Villa M.L., et al. Purification of interleukin-2 antibodies from healthy individuals // Immunol. Lett. - 1993. - V. 36. - P. 261-266.

162. Mootoo A., Stylianou E., Arias M.A., Reljic R. TNF-a in Tuberculosis: A Cytokine with a Split Personality Inflammation & Allergy // Drug Targets. - 2009. - V. 8. - P. 53-62.

163. Mostbock S. Cytokine/Antibody complexes: an emerging class of immunostimulants // Curr. Pharm. Des. - 2009. - V. 15(7). - P. 809-825.

164. Nanki T. Molecular mechanisms of bone destruction in rheumatoid arthritis // Clin Calcium. - 2007. - V. 17(4). - P. 510-516.

165. Narvaez J., Domingo-Domenech E., Gymez-Vaquero C., Lypez-Vives L., Estrada P., Aparicio M., Martin-Esteve I., Miquel Nolla J. Biological Agents in the Management of Felty's Syndrome: A Systematic Review // Semin. Arthritis Rheum. - 2012. - V. 41(5). - P. 658-668.

166. Naz R.K., Butler A., Levgur M. Involvement of Interferon (INF)-y and Tumor Necrosis Factor (TNF)-a in Pathogenesis of Uterine Leiomyoma // Journal of Women's Health. - 1996. - V. 5(1). - P. 43-49.

167. Nishinakamura R., Wiler R., Dirksen U., Morikawa Y., Arai K., Miyajima A., Burdach S., Murray R. The pulmonary alveolar proteinosis in granulocyte macrophage colony-stimulating factor/interleukins 3/5 beta c receptor-deficient mice is reversed by bone marrow transplantation // J. Exp. Med. - 1996. - V. 183(6). - P. 2657-2662.

168. Nishitoh H„ Saitoh M., Mochida Y., Takeda K., Nakano H., Rothe M., Miyazono K., Ichijo H. ASK1 is essential for JNK/SAPK activation by TRAF2 // Mol. Cell. - 1998. - V. 2. - P. 389-395.

169. Notkins A.L. Polyreactivity of antibody molecules // Trends in Immunology. - 2004. - V. 25. - P. 174-179.

170. Ochsenbein A.F., Zinkernagel R.M. Natural antibodies and complement link innate and acquired immunity // Immunology Today. -2000.-V. 21.-P. 624-630.

171. Ohmoto Y., Ogushi F., Muraguchi M., Yamakawa M., Sone S. Age-related increase of autoantibodies to interleukin 1 alpha in healthy Japanese blood donors // J Med Invest. - 1997. - V. 44. - P. 89-94.

172. Partsch G., Wagner E., Leeb B.F., Dunky A., Steiner G., Smolen J.S. Upregulation of cytokine receptors sTNF-R55, sTNF-R75, and sIL-2R in psoriatic arthritis synovial fluid // J. Rheumatol. - 1998. - V. 25. - P. 105110.

173. Patel S.Y., Ding L., Brown M.R., Lantz L., Gay T., Cohen S., et al. Anti-IFN-gamma autoantibodies in disseminated nontuberculous mycobacterial infections // J. Immunol. - 2005. - V. 175. - P. 4769-4776.

174. Pennica D., Lam V.T., Mize N.K., Weber R.F., Lewis M., Fendly B.M., Lipari M.T., Goeddel D.V. Biochemical properties of the 75-kDa tumor necrosis factor receptor. Characterization of ligand binding, internalization, and receptor phosphorylation // J. Biol. Chem. - 1992. - V. 267(29).-P. 21172-21178.

175. Peraski A.H. Immunological methods for detection and identification of infectious disease and biological warfare agents // Clin. Diagn. Lab Immunol.-2003.-V. 10(4).-P. 13-506.

176. Piguet P.-F., Grau G.E., Allet B., Vassalli P. Tumor necrosis factor/cachectin is an effector of skin and gut lesions ofthe acute phase of graft-vs.-host disease // J. Exp. Med. - 1987. - V. 166. - P. 1280-1289.

177. Pombo C.M., Kehrl J.H., Sanchez I., Katz P., Avruch J., Zon L.I., Woodgett J.R., Force T., Kyriakis J.M. Activation of the SAPK pathway by the human STE20 homologue germinal centre kinase // Nature. - 1995. - V. 377.-P. 750-754.

178. Pozzetto B., Mogensen K.E., Tovey M.G., Gresser, I. Characteristics of autoantibodies to human interferon in a patient with varicella-zoster disease// J. Infect. Dis. - 1984,- V. 150.-P. 707-713.

179. Price S.R., Olivercrona T., Pekala P.H. Regulation of lipoprotein lipase synthesis by recombinant tumor necrosis factor-the primary regulatory role ofthe hormone in 3 T 3-L adipocytes // Arch Biochem. Biophys. - 1986. -V. 251.-P. 738-742.

180. Puel A., Doffinger R., Natividad A., Chrabieh M., Barcenas-Morales G., et al. Autoantibodies against IL-17A, IL-17F, and IL-22 in patients with chronic mucocutaneous candidiasis and autoimmune polyendocrine syndrome type I // J Exp Med. - 2010. - V. 207(2). - P. 291-297.

181. Puel A., Picard C., Lorrot M., Pons C., Chrabieh M., Lorenzo L., et al. Recurrent staphylococcal cellulitis and subcutaneous abscesses in a child with autoantibodies against IL-6 // J. Immunol. - 2008. - V. 180. - P. 647654.

182. Ragnhammar P., Friesen H.J., Frodin J.E., Lefvert A.K., Hassan M., Osterborg A., et al. Induction of anti-recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (Escherichia coli-derived) antibodies and clinical effects in nonimmunocompromised patients // Blood. - 1994. -V. 84. - P. 4078-4087.

183. Revoltella R.P., Laricchia Robbio L., Liberati A.M., Reato G., Foa R., Funaro A., et al. Antibodies binding granulocyte-macrophage colony stimulating factor produced by cord blood-derived B cell lines immortalized by Epstein-Barr virus in vitro // Cell Immunol. - 2000. - V. 204. - P. 114127.

184. Revoltella R.P., Laricchia Robbio L., Moscato S., Vinante F., Fasciani A., Liberati A.M., et al. Naturally-occurring anti-G-CSF antibodies produced by human cord blood B-cell lines infected with Epstein-Barr virus // Hematol. J. -2001. - V. 2.-P. 161-171.

185. Rho Y.H., Chung C.P., Oeser A., Solus J., Asanuma Y., Sokka T., Pincus T., Raggi P., Gebretsadik T., Shintani A., Stein C.M. Inflammatory mediators and premature coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 2009. - V. 61(11). - P. 1580-1585.

186. Robak T., Gladalska A., Stepiec H. The tumour necrosis factor family of receptors/ligands in the serum of patients with rheumatoid arthritis // Eur. CytokineNetw.- 1998,-V. 9(2).-P. 145-154.

187. Romas E., Gillespie M. T., Martin T. J. Involvement of receptor activator of NFkappaB ligand and tumor necrosis factor-alpha in bone destruction in rheumatoid arthritis // Bone. - 2002. -V. 30(2). - P. 340-346.

188. Ross C., Hansen M.B., Schyberg T., Berg K. Autoantibodies to crude human leucocyte interferon (IFN), native human IFN, recombinant human

112

IFN-alpha 2b and human IFN-gamma in healthy blood donors // Clin. Exp. Immunol. - 1990. - V. 82. - P. 57-62.

189. Ross C., Svenson M., Hansen M.B., Vejlsgaard G.L., Bendtzen K. High avidity IFN-neutralizing antibodies in pharmaceutically prepared human IgG // J Clin Invest. - 1995. - V. 95. - P. 1974-1978.

190. Roux-Lombard P., Punzi L., Hasler F., Todesco S., Gallati H., Guerne P.A., Dayer J.M. Soluble tumor necrosis factor receptors in human inflammatory synovial fluids // Arthritis Rheum. - 1993. - V. 36. - P. 485489.

191. Ruddle N.H., Bergman C.M., McGrath K.M., Lingenheld E.G., Grunnet M.L., Padula S.J., Clark, R.B. An antibody to lymphotoxin and tumor necrosis factor prevents transfer of experimental allergic encephalomyelitis // J. Exp. Med. - 1990. - V. 172. - P. 1193-1200.

192. Ruffini F., Chojnacki A., Weiss S., Antel J.P. Immunobiology of oligodendrocytes in multiple sclerosis // Adv. Neurol. - 2006. - V. 98. -P.47-63.

193. Sadick M.D., Heinzel E.E., Holaday B.J., Pu R.T., Dawkins R.S., Locksley R.M. Cure of murine leishmaniasis with anti-interleukin 4 monoclonal antibody. Evidence for a T cell-dependent, interferon gamma-independent mechanism // J. Exp. Med. - 1990. - V. 171. - P. 115-127.

194. Sato J., Hamaguchi N., Doken K., Gotoh K., Ootsu K., Iwasa S., et al. Enhancement of anti-tumor activity of recombinant interleukin-2 (rIL-2) by immunocomplexing with a monoclonal antibody against rIL-2 // Biotherapy. - 1993.-V. 6.-P. 225-231.

195. Schroecksnadel K., Frick B., Winkler C., Fuchs D. Crucial role of interferon-gamma and stimulated macrophages in cardiovascular disease // Curr. Vase. Pharmacol. - 2006,- V .4(3).- P.205-213.

196. Schbtze S., Tchikov V., Schneider-Brachert W. Regulation of TNFR1 and CD95 signalling by receptor compartmentalization // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2008. - V. 9(8). - P. 655-662.

197. Scuderi P., Lam K.S., Ryan K.J., et al. Raised serum levels of tumour necrosis factor in parasitic infections // Lancet. - 1986. -V. 2(8520). - P. 1364-1365.

198. Sekido N., Mukaida N., Harade A., Nakanishi I., Watanabe Y., Matsushima K. Prevention of lung reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8 // Nature. - 1993. - V. 365. - P. 654-657.

199. Sennikov S.V., Krysov S.V., Injelevskaya T.V., Silkov A.N., Grishina L.V., Kozlov V.A. Quantitative analysis of human immunoregulatory cytokines by electrochemiluminescence method // J. Immunol. Methods. -2003.-V. l.-P. 81-88.

200. Sieper J., van der Heijde D., Dougados M., Brown L.S., Lavie F., Pangan A.L. Early response to adalimumab predicts long-term remission through 5 years of treatment in patients with ankylosing spondylitis // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - V. 71(5). - P. 700-706.

201. Singh A., Ni J., Aggarwal B.B. Death domain receptors and their role in cell demise // J. Interferon Cytokine Res. - 1998. - V. 18. - P. 439-450.

202. Sioud M., Dybwad A., Jespersen L., Suleyman S., Natvig J.B., et al. Characterization of naturally occurring autoantibodies against tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha): in vitro function and precise epitope mapping by phage epitope library. // Clin. Exp. Immunol. - 1994. - V. 98(3).-P. 520-525.

203. Sjowall C., Ernerudh J., Bengtsson A.A., Sturfelt G., Skogh T. Reduced anti-TNFalpha autoantibody levels coincide with flare in systemic lupus erythematosus // J. Autoimmun. - 2004. - V. 22(4). - P. 315-323.

204. Smith C.A., Farrah T., Goodwin R.G. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, costimulation, and death // Cell. -1994,-V. 76.-P. 959-962.

205. Song Y.W., Kang E.H. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and anticitrullinated protein antibodies // QJM. - 2010. -V. 103(3).-P. 139-146.

206. Spriggs M.K. One step ahead of the game: viral immunomodulatory molecules // Annu. Rev. Immunol. - 1996. - V. 14. - P. 101-130.

207. Steiner G., Studnicka-Benke A., Witzmann G., Hofler E., Smolen J. Soluble receptors for tumor necrosis factor and interleukin-2 in serum and synovial fluid patients with rheumatoid arthritis, reactive arthritis and osteoarthritis // J. Rheumatol. - 1995. - V. 22. - P. 406-412.

208. Steis R.G., Smith J.W. 2nd., Urba W.J., Clark J.W., Itri L.M., Evans L.M., Schoenberger C., Longo D.L. Resistance to recombinant interferon alpha-2a in hairy-cell leukemia associated with neutralizing anti-interferon antibodies//N. Engl. J. Med. - 1988. - V. 318.-P. 1409-1413.

209. Stoll G., Jung S., Jander S., Van der Meide E.H., Hartung H.-E. Tumor necrosis factor-alpha in immune-mediated demyelination and Wallerian degeneration of the rat peripheral nervous system // J. Neuroimmunol. - 1993. - V. 45.-P. 175-182.

210. Strand V., Rentz A.M., Cifaldi M.A., Chen N., Roy S., Revicki D. Health-related Quality of Life Outcomes of Adalimumab for Patients with Early Rheumatoid Arthritis: Results from a Randomized Multicenter Study //J. Rheumatol. - 2011,-V. 39(1).-P. 63-72.

211. Sullivan D.E., Ferris M., Pociask D., Brody A.R. Tumor necrosis factor-alpha induces transforming growth factor-beta 1 expression in lung fibroblasts through the extracellular signalregulated kinase pathway // Am. J. Respir. Cell Мої. Biol. - 2005. - V. 32. - P. 342-349.

212. Suzuki H., Ayabe T., Kamimura J., Kashiwagi H. Anti-IL-1 alpha autoantibodies in patients with rheumatic diseases and in healthy subjects // Clin. Exp. Immunol. - 1991,-V. 85.-P. 407-412.

213. Suzuki H., Takemura H., Yoshizaki K., Koishihara Y., Ohsugi Y., Okano A., Akiyama Y., Tojo T., Kishimoto T., Kashiwagi H. IL-6-anti-IL-6

115

autoantibody complexes with IL-6 activity in sera from some patients with systemic sclerosis // J. Immunol. - 1994. - V. 152(2). - P. 935-942.

214. Svenson M., Hansen M.B., Bendtzen K. Binding of cytokines to pharmaceutical^ prepared human immunoglobulin // J. Clin. Invest. - 1993. -V. 92.-P. 2533-2539.

215. Svenson M., Hansen M.B., Bendtzen K. Distribution and characterization of autoantibodies to interleukin-la in normal human sera // Scand. J. Immunol. - 1990.-V. 32.-P. 695-701.

216. Svenson M., Hansen M.B., Ross C., Diamant M., Rieneck K., Nielsen H., et al. Antibody to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is a dominant anti-cytokine activity in human IgG preparations // Blood. - 1998. -V. 91.-P. 2054-2061.

217. Tartaglia L.A., Ayres T.M., Wong G.H., Goeddel D.V. A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death // Cell. - 1993. - V. 74. -P. 845-853

218. Tewari M., Dixit V. M. Recent advances in tumor necrosis factor and CD40 signaling // Curr. Opin. Genet. Dev. - 1996. - V. 6. - P. 39-44.

219. Thevananther S., Brecher A.S. Isolation of angiotensin converting enzyme (ACE) binding protein from human serum with an ACE affinity column // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1999. - V. 77. - P. 216-223.

220. Thevananther S., Brecher A.S. Isolation of angiotensin converting enzyme (ACE) binding protein from human serum with an ACE affinity column // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1999. - V. 77. - P. 216-223.

221. Thomas P.S., Heywood G. Effects of inhaled tumour necrosis factor alpha in subjects with mild asthma // Thorax. - 2002. - V. 57. - P. 774-778.

222. Thomas P.S., Pennington D.W., Schreck R.E., Levine T.M., Lazarus S.C. Authentic 17kD tumor necrosis factor a is synthesised and released by canine mast cells and up-regulated by stem cell factor // J. Clin. Exp. Allergy. - 1996. -V. 26. - P. 710-718.

223. Thomas P.S., Yates D.H., Barnes P.J. Tumor necrosis factor-alpha increases airway responsiveness and sputum neutrophilia in normal human subjects // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - V. 152. - P. 76-80.

224. Thompson J.A., Lee D.J., Kidd P., Rubin E., Kanfmann J., Bouncm E.M., Fefer A. Subcutaneous granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with myelodysplastic syndrome: toxicity, phannacokinetics and hematological effects // J. Clin. Oncol. - 1989. - V. 7. - P. 629-637.

225. Tiberio L., Caruso A., Pozzi A., Rivoltini L., Morelli D., Monti E., Balsari A. The detection and biological activity of human antibodies to IL-2 in normal donors // Scand. J. Immunol. - 1993. - V. 38. - P. 472-476.

226. Torres T., Pinto Almeida T., Alves R., Sanches M., Selores M. Treatment of recalcitrant generalized granuloma annulare with adalimumab // J. Drugs Dermatol. -201 l.-V. 10(12).-P. 1466-1468.

227. Tracey K. J., Czura C., Ivanova S. Mind over immunity // The FASEB J. -2001. -V. 15.-P. 1575-1576.

228. Tracey K.J., Fong Y., Hesse D.G., et al. Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia // Nature. - 1987. -V. 330.-P. 662-664.

229. Tracey K.J., Wei H., Manogue K.R., et al. Cachectin/tumor necrosis factor induces cachexia, anemia, and inflammation // J. Exp. Med. - 1988. -V. 167.-P. 1211-1227.

230. Uchida K., Nakata K., Suzuki T., Luisetti M., Watanabe M., Koch D.E., et al. Granulocyte/macrophage-colony-stimulating factor autoantibodies and myeloid cell immune functions in healthy subjects // Blood. - 2009. - V. 113. - P. 2547-2556.

231. Uchida K., Nakata K., Trapnell B.C., Terakawa T., Hamano E., Mikami A., et al. Highaffinity autoantibodies specifically eliminate granulocyte-macrophage colony-stimulating factor activity in the lungs of patients with idiopathic pulmonary alveolar proteinosis // Blood. - 2004. -V. 103.-P. 1089-1098.

232. Valgimigli M. et al. Tumor Necrosis Factor-a Receptor 1 Is a Major Predictor of Mortality and New-Onset Heart Failure in Patients With Acute Myocardial Infarction. The Cytokine-Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial Infarction (C-ALPHA) Study // Circulation. - 2005. - V. 111.-P. 863-870.

233. Vallbracht A., Trenner J., Flehming B., Joster K.E., Niethammer D. Interferon-neutralizing antibodies in a patient treated with human fibroblast interferon // Nature. - 1981. - V. 289. - P. 496-497.

234. van der Meide P.H., Schellekens H. Anti-cytokine autoantibodies: Epiphenomenon or critical modulators of cytokine action // Biotherapy. -1997.-V. 10.-P. 39-48.

235. van Loghem E. Allotypic markers // Monogr. Allergy. -1986. V. 19. - P. 40-51.

236. van Overveld F.J., Jorens P.G., Rampart M., de Backer W., Vermeire P.A. Tumour necrosis factor stimulates human skin mast cells to release histamine and tryptase // Clin. Exp. Allergy. - 1991. - V. 21. - P. 711-714.

237. Vandenabeele P., Declercq W., Beyaert R., Fiers W. Two tumour necrosis factor receptors: structure and functions // Trends Cell Biol. - 1995. -V. 5-P. 392-399.

238. Victor F.L., Gottlieb A.B., Menten A. Changing paradigms in dermatology: Tumor necrosis factor alpha blockade in psoriasis and psoriatic arthritis // Clin. Dermatol. - 2003. - V. 21. - P. 392-397.

239. Waage A., Halstensen A., Espevik T. Association between tumour necrosis factor in serum and fatal outcome in patients with meningococcal disease//Lancet. - 1987. -V. 1(8529). - P. 355-357.

240. Wadhwa M., Meager A., Dilger P., Bird C., Dolman C., Das R.G., Thorpe R. Neutralizing antibodies to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, interleukin-1 alpha and interferon-alpha but not other cytokines in human immunoglobulin preparations. // Immunology. - 2000. -V. 99.-P. 113-123.

241. Wajant H., Pfizenmaier K., Scheurich P. Tumor necrosis factor signaling // Cell Death Differ. - 2003. - V. 10. - P. 45-65.

242. Wascher T.C., Hermann J., Brezinschek R., Brezinschek H.P., Wilders-Truschnig M., Rainer F., Krejs G.J. Serum levels of interleukin-6 and tumour-necrosis-factor-alpha are not correlated to disease activity in patients with rheumatoid arthritis after treatment with low-dose methotrexate // Eur. J. Clin. Invest. - 1994. - V. 24(1). - P. 73-75.

243. Watanabe M., Uchida K., Nakagaki K., Trapnell B.C., Nakata K. High avidity cytokine autoantibodies in health and disease: Pathogenesis and mechanisms. // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 2010. - V. 21(4). -P. 263-273.

244. Watanabe M., Uchida K., Nakagaki K., Kanazawa H., Trapnell B.C., Hoshino Y., Kagamu H., Yoshizawa H., Keicho N., Goto H., Nakata K. Anti-cytokine autoantibodies are ubiquitous in healthy individuals // FEBS Lett. - 2007. - V. 5 81. - P. 2017-2021.

245. West I., Goldring O. Lectin affinity chromatography // Mol. Biotechnol.

- 1994,-V. 2.-P. 147-155.

246. Whitehead R.P., Ward D., Hemingway L., Hemstreet G.P., Bradley E., Konmd M. Subcutaneous recombinant interleukin 2 in a dose escalating regimen in patients with metastatic renal cell adenocarcinoma // Cancer Res.

- 1990. -V. 15. - P. 6708- 6714.

247. Wong C.H., Crack P.J. Modulation of neuro-inflammation and vascular response by oxidative stress following cerebral ischemia-reperfusion injury // Curr. Med. Chem. - 2008. - V. 15(1). - P. 1-14.

248. Yang H., Leland J.K., Yost D., Massey R.J. Electrochemiluminescence: a new diagnostic and research tool. ECL detection technology promises scientists new "yardsticks" for quantification // Biotechnology (NY). - 1994. -V. 12.-P. 193-194.

249. Ying S., Robinson D.S., Varney V., Meng Q., Tsicopoulos A., Moqbel R., Durham S.R., Kay A.B., Hamid Q. TNF alpha mRNA expression in allergic inflammation // Clin. Exp. Allergy. - 1991. - V. 21. - P. 745-750.

250. Yogesha S.D., Khapli S.M., Srivastava R.K., Mangashetti L.S., Pote S.T., Mishra G.C., Wani M.R. IL-3 inhibits TNF-alpha induced bone resorption and prevents inflammatory arthritis // J. Immunol. - 2009. - V. 182.-P. 361-370.

251. Yoshida S., Hashimoto S., Nakayama T., Kobayashi T., Koizumi A., Horie T. Elevation of serum soluble tumour necrosis factor (TNF) receptor and IL-1 receptor antagonist levels in bronchial asthma // Clin. Exp. Immunol. - 1996. - V.106 (1). - P. 73-78.

252. Yount W.J., Cohen P., Eisenberg R.A. Distribution of IgG subclasses among human autoantibodies to Sm, RNP, dsDNA, SS-B and IgG rheumatoid factor // Monogr. Allergy. - 1988. - V. 23. - P. 41-56.