Идиотипические механизмы регуляции аутореактивности. Исследования на экспериментальной модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Абишева Надежда Николаевна

• Абишева Надежда Николаевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Абишева Надежда Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Иммунная сеть и ее роль в механизмах иммунорегуляции

1.2. Контроль аутореактивности и развитие аутоиммунных заболеваний. Роль Т-регуляторных клеток и иммунной сети

1.3. Теоретические исследования иммунной сети

1.3.1. Математическая модель иммунной сети

1.3.2. Исследование математической модели иммунной сети и оценка ее адекватности на основе экспериментальных данных

1.4. Современные представления о механизмах индукции и развития

аутоиммунной гемолитической анемии

1.4.1. Экспериментальные модели аутоиммунной гемолитической анемии. Роль идиотип-антиидиотипических взаимодействий в индукции и развитии

аутоиммунной гемолитической анемии................................................ ^

Глава 2. ОРГАНИЗАЦИЯ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследований

2.2. Материалы и методы исследований

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Теоретические и экспериментальные исследования влияния различных доз гетерологичного антигена на развитие аутоиммунной реакции в модели аутоиммунной гемолитической анемии................................................ ^

3.1.1. Экспериментальные исследования развития аутоиммунной реакции в модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей в ответ на введение разных доз эритроцитов крысы........................................................... ^

3.1.2. Имитационное моделирование развития аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, вызванной введением различных доз гетерологичного антигена в компьютерных исследованиях математической

модели иммунной сети

3.2. Теоретические и экспериментальные исследования аутоиммунной реакции в модели аутоиммунной гемолитической анемии при введении аутоантигена и различных доз аллоантигена.......................................... ^

3.2.1. Кинетика иммунного ответа, вызванного введением аутологичных и аллогенных эритроцитов в экспериментальной модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей

62

3.2.2. Компьютерные исследования кинетики иммунного ответа, вызываемого введением ауто- и аллоантигенов

3.3. Влияние дополнительной иммунизации мышей аллогенными эритроцитами на кинетику аутоиммунной реакции в модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, индуцированной введением эритроцитов

крысы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Идиотипические механизмы регуляции аутореактивности. Исследования на экспериментальной модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Одним из ключевых вопросов современной иммунологии является вопрос о механизмах регуляции аутоиммунности. Согласно существующим представлениям о механизмах формирования естественной толерантности, ареактивность иммунной системы по отношению к аутоантигенам формируется по механизму клональной делеции аутореактивных Т-лимфоцитов в тимусе и анергии В-лимфоцитов [16, 75, 92]. В то же время, в эти представления не укладываются многие современные факты, в частности, они не объясняют существование у здоровых людей аутореактивных лимфоцитов и аутоантител ко многим аутоантигенам. Более того, аутореактивные клоны и аутоантитела называемые «естественными аутоантителами» сегодня рассматриваются как норма [41, 66, 74, 96]. Уровень «естественных аутоантител» в норме поддерживается на относительно низком уровне, и не приводит к повреждению клеток и тканей собственного организма, их уровень может повышаться временно до повреждающего уровня во время иммунного ответа на инфекцию или вакцинацию [107].

Существование в норме аутореактивных лимфоцитов и аутоантител ко многим аутоантигенам предполагает, что аутореактивные клетки должны находиться под негативным контролем. Сегодня это широко обсуждается, в частности, роль в этом, Т-регуляторных клеток [55, 81, 95, 116]. Несмотря на успех в изучении этих субпопуляций клеток, механизмы специфической регуляции аутоиммунности все еще остаются неизвестными. Одной из гипотез, которая позволяет непротиворечиво объяснить механизмы избирательного, специфичного контроля механизмов регуляции аутоиммунности, является гипотеза об идиотип-антиидиотипических взаимодействиях между лимфоцитами, лежащих в основе формирования иммунной сети и их роли в регуляции аутоиммунности [27, 59, 60, 94].

Впервые идею об идиотипических взаимодействиях выдвинул N. 1егпе в 1974 г. [58]. После публикации работы N. 1егпе было получено много фактов в пользу существования иммунной сети, но, к сожалению, осталось не раскрытым, как эта сеть организована и как она работает. В настоящее время эта гипотеза остается привлекательной для исследователей, особенно в отношении механизмов контроля аутоиммунности. На данный момент нет ясных представлений о функционировании иммунной сети, и ее роли в механизмах иммунорегуляции.

Для исследования идиотипических механизмов регуляции аутореактивности была выбрана экспериментальная модель аутоиммунной гемолитической анемии (АГА) у мышей, вызванная введением эритроцитов крысы и модель АГА у мышей, вызванная введением аллогенных эритроцитов.

Ранее на модели АГА у мышей, индуцированной введением эритроцитов крысы, было показано, что идиотип-антиидиотипические (ИАИ) взаимодействия являются механизмом индукции аутоиммунной реакции [79]. В ответ на введение эритроцитов крыс индукция аутореактивных лимфоцитов против эритроцитов мыши осуществляется опосредованно через ИАИ взаимодействия с лимфоцитами специфичными к эритроцитам крысы. Наличие такой взаимосвязи предполагает, что стимуляция аутореактивных антиэритроцитарных лимфоцитов должна привести к появлению в крови мышей антител на эритроциты крысы и кинетика аутоантител и антител к эритроцитам крысы должна соответствовать кинетике типичной для идиотипических и антиидиотипических антител в ходе иммунного ответа, что и было показано авторами. Кроме того, в этих исследованиях была выявлена особенность кинетики образования идиотипических и антиидиотипических антител в ходе иммунного ответа на эритроциты крысы. Она проявилась в том, что продукция антиидиотипических антитела специфичных к эритроцитам мыши опережала образование идиотипических антител против чужеродного антигена (эритроциты крысы) индуцирующего АГА у мышей [79]. Проявление обнаруженной особенности кинетики образования идиотипических (антитела против эритроцитов крысы) и антиидиотипических (аутоантитела к

эритроцитам мыши) антител является результатом идиотипических взаимодействий в иммунной сети. Исследование этой особенности может помочь раскрыть механизмы идиотипической регуляции аутореактивных лимфоцитов. Известно, что одним из факторов, влияющих на кинетику иммунного ответа, является доза и природа вводимого антигена. В связи с этим в настоящей работе исследовали кинетику аутоантител к ЭМ и антител к ЭК при разных дозах и природе вводимого антигена в модели АГА у мышей.

Кроме экспериментальных исследований, одним из подходов, направленных на выяснение механизмов организации и функционирования иммунной сети является математическое моделирование. За последние десятилетия вышло много работ посвященных теоретическим исследованиям иммунной сети, математическому моделированию ее организации и функционирования [23], в том числе, и, в отношении регуляции аутоиммунности [96].

Поэтому, с цель изучения идиотипических механизмов регуляции аутоиммунности были проведены компьютерные исследования математической модели иммунной сети. Математическая модель была разработана на кафедре иммунологии и клеточной биологии ФГБОУ ВО «УдГУ» (Меньшиков И.В., 2004). Математическая модель иммунной сети была использована для моделирования экспериментальных условий аутоиммунной гемолитической анемии. В исследованиях имитировали введение разных доз гетерологичного и аллогенного антигена и наблюдали кинетику изменения активности клонов лимфоцитов в фрагменте иммунной сети с аутореактивным клоном.

Цель исследования

Изучить идиотипические механизмы регуляции аутоиммунных реакций на экспериментальной модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей.

Задачи исследования

1. Исследовать кинетику иммунного ответа, вызванного введением разных доз гетерологичного антигена (эритроциты крысы) в экспериментальной модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей.

2. Провести компьютерные исследования кинетики иммунного ответа при разных дозах вводимого чужеродного антигена на математической модели иммунной сети, содержащей аутоклон.

3. Исследовать кинетику иммунного ответа, вызванного введение ауто- и аллогенных эритроцитов в экспериментальной модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей.

4. Провести компьютерные исследования математической модели иммунной сети, в имитационном моделировании иммунного ответа, вызванного введением аутологичных и аллогенных антигенов.

5. Исследовать влияние дополнительной иммунизации мышей аллогенными эритроцитами на кинетику аутоиммунной реакции в модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, индуцированной введением гетерологичного антигена (эритроциты крысы).

Методология и методы исследования

Были проведены экспериментальные и теоретические (компьютерные) исследования. Экспериментальные исследования проводили на модели аутоиммунной гемолитической анемии мышей, у которых аутоиммунную реакцию на собственные эритроциты индуцировали введением антигена различной природы (ауто-, алло- и гетерологичные эритроциты) и в разных дозах. Для моделирования аутоиммунной реакции мышей иммунизировали однократно внутрибрюшинно. После иммунизации кровь на анализ забирали каждые 5 дней, в течение 25-35 дней. В работе использованы иммунологические, иммунохимические и статистические методы исследования. Теоретические (компьютерные) исследования были проведены на математической модели

иммунной сети, которая представляет собой систему дискретных уравнений, описывающих идиотип-антиидиотипические взаимодействия между лимфоцитами [9]. Для моделирования аутоиммунной реакции в состав иммунной сети включили аутореактивный клон. Это было сделано посредством постоянной нагрузки одного из клонов аутоантигеном.

Степень достоверности

Результаты получены на хорошо изученной, адекватной и широко используемой экспериментальной модели. Экспериментальная модель АГА мышей по многим параметрам имеет сходство с аутоиммунной гемолитической анемией человека, которая протекает по тепловому типу. Результаты получены с помощью стандартизованных методов, воспроизведены в нескольких сериях экспериментов. Для оценки достоверности выявленных различий использованы адекватные статистические критерии. Используемая для теоретических исследований математическая модель иммунной сети отражает свойства реальной иммунной системы, так как она воспроизводит в рамках критичных значений параметров основные типы иммунореактивности. Математическая модель иммунной сети является адекватной, так как полученная в модели кинетика идиотипа и антиидиотипа в ответ на введение антигена хорошо согласуется с экспериментальными кинетиками идиотипических и антиидиотипических антител.

Апробация результатов исследований

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на VI конференции иммунологов Урала «Актуальный проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии» (Ижевск, 2007); Объединенном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 20-летию Красноярского Краевого Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями «Дни иммунологии в Сибири» (Красноярск,

2010); VIII Конференции иммунологов Урала (Сыктывкар, 2010); XXI съезде физиологического общества имени И.П. Павлова (Калуга, 2010); Юбилейной научно-практической конференции «Современные проблемы

иммунофармокологии, биотехнологии и цитокиновой регуляции» посвященной 40-летию ФГУП «Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов» ФМБА России (Санкт-Петербург, 2014); III Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2016).

Личное участие автора

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Формулировка основной идеи, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии диссертационного исследования, а также интерпретация и анализ полученных результатов, представление результатов в научных публикациях проводились диссертантом совместно с научным руководителем. Цель, задачи, дизайн исследования, анализ, систематизация и обобщение литературы по изучаемой проблеме проведены диссертантом самостоятельно. Экспериментальные исследования на животных, имитационное моделирование в компьютерных исследованиях на математической модели иммунной сети осуществлялись соискателем лично. Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, оформление рукописи диссертации, представление результатов в виде докладов на конференциях осуществлялись соискателем лично.

Положения, выносимые на защиту

1. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия лежат в основе концентрационной зависимости кинетики антител и аутоантител в ходе

иммунного ответа мышей на введение крысиных эритроцитов в экспериментальной модели аутоиммунной гемолитической анемии.

2. Антиидиотипические лимфоциты по отношению к аутореактивным (идиотипическим) лимфоцитам к эритроцитам мыши являются фактором специфической регуляции аутореактивных клонов лимфоцитов к эритроцитам мыши.

Научная новизна исследования

Впервые в экспериментальных и теоретических исследованиях на экспериментальной модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, вызванной введением гетерологичных эритроцитов показана и раскрыта роль идиотип-антиидиотипических взаимодействий в регуляции аутореактивных лимфоцитов. Впервые описан феномен концентрационной зависимости очередности продукции аутоантител и антител на «чужое» в ходе иммунного ответа и роль идиотип-антиидиотипических взаимодействий в его объяснении.

Впервые в данном исследовании была разработана и поставлена экспериментальная модель АГА у мышей, индуцированная введением аллогенных эритроцитов. На данной модели было показано, что введение аллогенных эритроцитов мышам приводит к развитию у последних транзиторной аутоиммунной гемолитической анемии, что проявилось в снижении количества эритроцитов в крови и росте уровня аутоантител против эритроцитов мыши. Впервые исследованы особенности кинетики иммунного ответа, вызванного разными дозами вводимых аллогенных эритроцитов, показана роль идиотип-антиидиотипических взаимодействий в их проявлении.

Впервые обнаружено, что введение относительно малых доз аллогенных эритроцитов мышам вызывает быструю (на пятый день после иммунизации) транзиторную клеточную иммунную реакцию на аутоэритроциты, сопровождающуюся развитием анемии. При увеличении дозы вводимых аллогенных эритроцитов уменьшается, или даже отсутствует данный феномен.

Проявление феномена обратно зависит от роста количества антител в крови на эритроциты крысы (антиидиотипических) в ходе иммунного ответа.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическое значение результатов исследования заключается в том, что они глубже раскрывают идиотипические механизмы иммунорегуляции и их ведущую роль в контроле аутоиммунности. Результаты теоретических и экспериментальных исследований, по существу, направлены на выяснение механизмов организации и функционирования иммунной сети.

Результаты исследования также имеют важное практическое значение, они определяют новые мишени для специфической терапии и открывают перспективу для разработки принципиально новых лекарственных средств.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс в курсы для магистрантов - «Экспериментальные модели иммунопатологий», «Иммунология», «Фундаментальные проблемы клинической иммунологии», курсы для бакалавров - «Экспериментальные модели в биологии», в темы дипломных, курсовых работ, а также в тематику НИОКР кафедры иммунологии и клеточной биологии ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет», в НИР научной лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет».

Объем и структура работы

Работа изложена на 97 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания организации и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов. Список литературы включает 123 источников, среди которых 19 отечественных и 104 иностранных. Работа проиллюстрирована 16 рисунками.

Конкурсная поддержка исследования

Работа частично поддержана Научным проектом, выполняемым коллективами научных лабораторий образовательных организаций высшего образования, подведомственных Минобрнауки России, проект № 0827-2020-0012, государственное задание № 075-00232-20-01, тема «Разработка терапевтической вакцины, на основе конформеров Fc фрагментов IgG человека для лечения аутоиммунных заболеваний», 02.09.19-01.09.23.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Иммунная сеть и ее роль в механизмах иммунорегуляции

Факторы организма, осуществляющие регуляцию иммунного ответа, разделяют на внешние и внутренние по отношению к иммунной системе. Внешние, к которым относят факторы эндокринной и нервной систем, определяют готовность организма к иммунному ответу, устанавливают его предельные возможности и преобладающую направленность [19]. Иммунорегуляторные факторы самой иммунной системы представляют собой молекулы и клетки, активация и синтез которых зависит от антигена. В начале 70-х годов рядом авторов была высказана гипотеза, согласно которой лимфоидная система может регулировать свою функциональную активность при помощи иммунных реакций на себя. Тем самым был сделан акцент на саморегулирующие свойства иммунной системы [13].

В 1974 г. N. Jeme была предложена теория идиотипической или лимфоцитарной сети, согласно которой иммунная система представляет собой сеть взаимодействующих идиотипов [58]. Идиотип - это характеристика антител и антигенраспознающих рецепторов лимфоцитов, обусловленная структурой индивидуальных детерминант в пределах вариабельных участков, определяющая уникальность и специфичность антигенраспознающих молекул. Таким образом, все лимфоциты и антитела специфически взаимодействуют между собой посредством взаимного узнавания идиотипов, т.е. через идиотип -антиидиотпические (ИАИ) взаимодействия. Предполагалось, что в организме имеются А1-лимфоциты (идиотипические лимфоциты), которые распознают своими антигенраспознающими рецепторами (паратопами - Р1) чужеродный антиген (эпитоп), в результате эти клетки активируются и секретируют антитела (Ат1). Антигенраспознающие рецепторы А1-лимфоцитов несут особые идиотипические антигенные маркеры - идиотипы (^), которые распознаются антигенраспознающими рецепторами (паратопами - Р2) А2-лимфоцитов

(антиидиотипические лимфоциты), которые продуцируют Ат2. Идиотипы (I2) антиидиотипических клеток в свою очередь являются антигенами для антигенраспознающих рецепторов (Р3) следующих в сети клеток, продуцирующих Ат3, и т.д. Таким образом, была построена сетевая модель взаимоотношений лимфоцитов друг с другом [4, 12]. Jerne предполагал, что только В-лимфоциты, стимулируя друг друга, формируют идиотипическую сеть [59, 60]. Также существуют идиотипические взаимодействия между В и Т-лимфоцитами, а также между Т-клетками [106]. Идиотипическая сеть не является автономным образованием в адаптивной иммунной системе, имеет связи со многими другими сетями [105].

Модель N. Jerne основывается на предположении, что идиотип и паратоп представляют две разные сущности. Экспериментально было показано, что не все идиотипические эпитопы ассоциированы с антигенсвязывающими участками антител [94]. В 1975 г. Hoffman и Kohler выдвинули так называемую «плюс-минус» теорию. В ней для простоты идиотипположительные А1-лимфоциты обозначаются как позитивные (+), а антиидиотипические А2-лимфоциты - как негативные (-) клетки. В сетевой модели Hoffman не существует различий между идиотипом и паратопом. Это положение вводит симметрию в систему идиотип-антиидиотипических реакций. [4, 12, 27, 64, 94].

Coutinho и Varela предложили теорию идиотипической сети второго поколения [115]. Было предложено, что архитектура идиотипической сети включает плотно прикрепленную центральную часть с автономной динамикой и слабо связанную периферию. Центральная часть включает клетки, естественно активированные аутоантигеном, и связанные с ними антиидиотипические лимфоциты. Центральная часть отвечает за формирование толерантности. Периферия способна к нормальному иммунному ответу на внешний антиген, но так как она слабо связана с центральной частью, стимуляция не проходит через идиотипическую сеть [40, 115].

На основании предположения о стереохимическом подобии активных центров «антиантител» антигенным детерминантам исходного антигена (Крыжановский и др., 1960 г.) N. Jeme сформулировал понятие «внутреннего образа» антигена [17]. По теории сетей существуют молекулы иммуноглобулинов, несущие идиотопы иммунологически сходные с очень многими, если не со всеми природными эпитопами. Таким образом, у каждого организма имеется набор идиотопов, сходных с детерминантами всех антигенов, с которыми организм встречается при естественной или искусственной иммунизации [4]. Таким образом, связывание молекул иммуноглобулинов (антиидиотипических антител), несущих «внутренние образы» антигена с антигенсвязывающими рецепторами Т- и В-клеток может имитировать связывание антигена, а также антиидиотипические иммуноглобулины, являясь «внутренним образом» исходных антигенов, способны выполнять и часть их биологических функций. Было показано, что антиидиотипических антител к антителам к инсулину вызывают инсулиноподобные эффекты [99]. Такие антитела, которые структурно напоминают активный участок ферментов и выполняют функции ферментов были названы каталитические антителами. В норме В-клетки, которые производят такие антитела находятся под негативным контролем и подвергаются апоптозу. Этот контроль может быть нарушен при беременности и при аутоиммунных заболеваниях [27, 67]. При СПИДе найдены аутоантитела к CD4, представляющие собой «внутренний образ» вирусного антигена gp120. Данные антитела играют важную роль в патогенезе СПИДа [123]. Также, антиидиотипические антитела оказались способными заменять во взаимодействиях с рецепторами и соответствующими антителами структуры различных инфекционных агентов, в частности многих вирусов, бактерий и их токсинов. Показано, что антитела против идиотипов способны стимулировать дифференцировку предшественников В-лимфоцитов в антителообразующие клетки. Хранящиеся в иммунной сети внутренние образы инфекционных агентов,

возможно, обеспечивают длительный иммунитет к некоторым вирусным инфекциям [17].

Впоследствии было получено много экспериментальных данных, подтверждающих факт существования иммунной сети. Формальное подтверждение существования иммунной сети было получено в опытах, показавших, что идиотипические детерминанты молекул иммуноглобулинов могут быть аутоиммуногенами. Иначе говоря, каждое Ат1 может вызвать образование Ат2. Идиотипы молекул Ат2 в свою очередь должны вызвать образование идиотипов Ат3, а те в дальнейшем - синтез Ат4 и т.д. Оказалось, что действительно, иммунизируя нормальных подобранных по аллотипам кроликов или сингенных мышей, можно получить антитела Ат3 и Ат4 [4].

Взаимоотношения между идиотиппозитивными лимфоцитами и антиидиотипическими клетками достаточно сложны. По представлениям N. 1егпе антиидиотипические антитела способны вызывать супрессию клонов, несущих соответствующие идиотипы [4]. Хорошо известно, что антиидиотипические сыворотки вызывают супрессию функциональной активности идиотипположительных лимфоцитов. Даже простое введение антиидиотипических антител приводит к супрессии продукции идиотипических антител. Так было показано, что введение интактным мышам БЛЬБ/с антиидиотипических антител к идиотипу ТЕРС-15 (главному идиотипу антител мышей ВАЬВ/с к фосфорилхолину) вызывает уменьшение исходного высокого уровня идиотипа ТЕРС-15 в сыворотке мышей. У таких животных удается вызвать значительно более интенсивную аутоантиидиотипическую реакцию против идиотипа ТЕРС-15, чем у мышей, которым не вводили антиидиотипические антитела. Это может быть связано как с непосредственным ингибирующим действием антиидиотипических антител на идиотипположительные клетки-мишени, так и с активацией идиотипспецифических супрессоров. Так при введении мышам ЛЯ кроличьей антиидиотипической сыворотки к общему идиотипу антител мышей Л/Я,

направленных против п-азофениларсоната. В селезенках таких мышей были обнаружены антиидиотипические Т-клетки, которые в опытах адоптивного переноса специфически переносили состояние идиотипической супрессии [12].

Идиотипическая супрессия может быть вызвана различными антителами, они могут принадлежать к различным классам иммуноглобулинов. Исключением является система идиотипов А5А, в которой супрессию удается индуцировать лишь антителами против идиотипов А5А морской свинки, принадлежащими классу IgG2 [4]. Показано, что введение взрослым мышам F(ab')2-фрагментов антиидиотипических антител не приводило к развитию супрессии, было высказано предположение, что важную роль в идиотипической супрессии играют Fc-фрагменты [4, 94]. Возможным механизмом супрессии является перекрестное связывание антиидиотипическими антителами и их Fc-участком рецептора к антигену и Fc-рецептора на поверхности лимфоцита. Другой возможный механизм, в котором супрессия может быть опосредована Fc-специфическим ревматоидным фактором. Антиидиотип связывается с идиотипическим рецептором на поверхности лимфоцита, тем самым, формируя агрегаты, которые затем перекрестно связываются с Fc-специфическим РФ, таким образом, комплекс укрупняется и это способствует снятию идиотипического антигенспецифического рецептора с поверхности лимфоцита, это приводит к тому, что клетки становятся не способны отвечать на антиген [94].

Супрессия, вызванная антиидиотипическими антителами, является длительной, но она не обусловлена делецией клонов. Действительно, частота предшественников у супрессированных и нормальных животных почти одинакова, и обычно животные выходят из состояния супрессии через несколько месяцев. Идиотипическая супрессия не меняет величины антительного ответа в том случае, если идиотип мишени представляет собой относительно минорный компонент иммунного ответа (например, в системах АБА или А-СНО-стрептококк А). Напротив, если идиотип доминантен, как это бывает в системе

Т15, то в результате идиотипической супрессии появляются клоны Т15-, отсутствующие при нормальном иммунном ответе на фосфорилхолин [4].

Наличие идиотипических детерминант на антигенсвязывающих рецепторах В- и Т лимфоцитах и их расположение в непосредственной близости от активных центров рецепторов позволяет предполагать, что антиидиотипические антитела могут существенно влиять на иммунный ответ.

Показана супрессия иммунного ответа на пищевой аллерген овальбумин с помощью антиидиотипических антител. Предварительно вводимая глобулиновая фракция антиидиотипической сыворотки в различные сроки до иммунизации аллергеном, вызывала супрессирование не только идиотипположительного, но и общего ответа на овальбумин [3].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абишева Надежда Николаевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бедулева, Л.В. Иммунная сеть в патогенезе аутоиммунных заболеваний / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Успехи физиологических наук. - 2008. - Том 39. - № 1. - С. 55-67.

2. Бедулева, Л.В. Экспериментальные модели иммунопатологий. Учебное пособие / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, К.В. Фомина. - М. - Ижевск: Институт компьютерных исследований. - 2013. - 124 с.

3. Гриневич, А.С. Супрессия иммунного ответа на овальбумин in vivo с помощью антиидиотипических антител / А.С. Гриневич, Б.В. Пинегин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1986. - № 7. - С. 60-62.

4. Иммунология / Под ред. У. Пола - М.: Мир, 1988. - Т.2. - 456 с.

5. Иммунологические методы / Под ред. Г. Фримеля. - М.: Медицина. - 1987. - 472 с.

6. Клиническая иммунология / Под ред. А.В. Караулова. - М.: Медицинское информационное агентство, 1999. - 604 с.

7. Клиническая иммунология и аллергология : в 3 т. / Под ред. Л. Йегера. - М.: Медицина, 1990. - Т. 3. - 528 с.

8. Лимфоциты: Методы / Под ред. Дж. Клауса. - М.: Мир, 1990. - 395 с.

9. Меньшиков, И.В. Математическая модель идиотипической сети / И.В. Меньшиков, В.В. Иванов, В.П. Бовин // Иммунология. - 2004. - № 5. - С. 275-279

10. Меньшиков, И.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как механизм индукции и развития аутоиммунных реакций. Экспериментальные исследования на модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева, В.В. Иванов [и др.] // Иммунология. - 2006. - № 2. -С. 73 - 76.

11. Меньшиков, И.В. Введение в иммунологию / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева. - М. - Ижевск: НИЦ «РХД» Институт компьютерных исследований. -2010. - 140 с.

12. Нестеренко, В.Г. Аутологичные идиотип-антиидиотипические взаимодействия и регуляция иммунного ответа / В.Г. Нестеренко // Иммунология. - 1982. - № 2. - С. 5-15.

13. Новиков, Д.К. Оценка иммунного статуса / Д.К. Новиков, В.И. Новикова. -М. - Витебский мединститут. - 1996. - 282 с.

14. Практикум по иммунологии / Под ред. И.А. Кондратьевой, А.А. Ярилина. -М.: Академия. - 2004. - 271 с.

15. Рашевская, А.М. Профессиональные заболевания системы крови химической этиологии / А.М. Рашевская, Л.А. Зорина. - М.: Медицина. - 1968. -306 с.

16. Ройт, А. Основы иммунологии / А. Ройт. - М.: Мир. - 1991. - 328 с.

17. Фонталин, Л.Н. Молекулярно-клеточные механизмы иммунологической толерантности / Л.Н. Фонталин. - М.: Наука. - 1994. - 102 с.

18. Фрешни, Р.Я. Культура животных клеток: практическое руководство / Р.Я. Фрешни. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2010. - 691 с.

19. Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР - Медиа. - 2010. -752 с.

20. Adib, M. IgG autoantibody activity in normal mouse serum is controlled by IgM / M. Adib, J. Ragimbeau, S. Avrameas [et al.] // Immunol. - 1990. - Vol. 145(11). - P. 3807-3813.

21. Anderson, R.W. A Cayley tree immune network model with antibody dynamics / R.W. Anderson, A.U. Neumann, A.S. Perelson // Bull. Math. Biol. - 1993. - Vol. 55. -P. 1091-1131.

22. Barker, R.N. T-cell specificity in murine autoimmune haemolytic anaemia induced by rat red blood cells / R.N. Barker, C.-R. Shen, C.J. Elson // Clin Exp Immunol. -2002. - Vol. 129. - P. 208-213.

23. Bartolucci, S. The role of idiotypic interactions in the adaptive immune system: a belief-propagation approach / S. Bartolucci, A. Mozeika, A. Annibale // Journal of

Statistical Mechanics: Theory and Experiment. - 2016. - Vol. 2016. -https://doi.org/10.1088/1742-5468/2016/08/083402.

24. Baxter, A.G. Hemolytic anemia in non-obese diabetic mice / A.G. Baxter, T.E. Mandel // Eur J Immunol. - 1991. - Vol. 21. P. 2051-2055.

25. Beall, G.N. Rabbits immunized with thyroid stimulating hormone produce auto-antiidiotypic thyroid stimulating antibodies / G.N. Beall, B. Rapoport, I. Chopra [et al] // J Clin Invest. - 1985. - Vol. 75. - P. 1435-1440.

26. Beduleva, L. Role of idiotype-anti-idiotype interactions in the induction of collagen-induced arthritis in rats / L. Beduleva, I. Menshikov // Immunobiology. -2010. - Vol. 215. - P. 963-970.

27. Behn, U. Idiotypic networks: toward a renaissance? / U. Behn // Immunol Rev. -2007. - Vol. 216. - P. 142-152.

28. Benoist, C. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T-cell epitope mimicry? / C. Benoist, D. Mathis // Nat Immunol. - 2001. - Vol. 2. - P. 797801.

29. Berchtold, P. Antibodies as antigens--idiotypes and idiotypic networks / P. Berchtold // Med Wochenschr. - 1989. - Vol. 119. - P. 1577-1582.

30. Bernaders, A.T. Immune network at the edge of chaos / A.T. Bernaders, R.M. Zorzenon dos Santos // J Theor Biol. - 1997. - Vol. 186. - P. 173-187.

31. Bourinbaiar, A.S. Therapeutic AIDS vaccines / A.S. Bourinbaiar, R.S. Root-Bernstein, R. Abulafia-Lapid et al. // Curr Pharm Des. - 2006. - Vol. 12. - P. 20172030.

32. Bretscher, P.A. On the mechanism determining the TH1/TH2 phenotype of an immune response, and its pertinence to strategies for the prevention, and treatment, of certain infectious diseases / P.A. Bretscher // Scand J Immunol. - 2014. - Vol. 79. - P. 361-376.

33. Cadwell, C.M. Cross-linking induces non-haemolytic antigen-loss from transfused red blood cells: a potential role for rheumatoid factor / C.M. Cadwell, J.C. Zimring // Vox Sang. - 2008. - Vol. 95. - P. 159-162.

34. Calkins, C.E. Evidence for regulation of the autoimmune anti-erythrocyte response by idiotype-specific suppressor T cells in NZB mice / C.E. Calkins, S.A. Cochran, R.D Miller // Int. Immunol. - 1990. - Vol. 2. - P. 127-133.

35. Carniero, J. A model of immune network with B-T cell co-operation. I. -Prototypical structures and dynamics / J. Carnerio, A. Coutinho, J. Faro [et al.] // J Theor Biol - 1996. - Vol. 182. - P. 513-529.

36. Carniero, J. A model of immune network with B-T cell co-operation. II. - The stimulation of ontogenesis / J. Carnerio, A. Coutinho, J. Faro [et al.] // J Theor Biol -1996. - Vol. 182. - P. 531-547.

37. Chatenoud, L. Suppressor T cells - they're back and critical for regulation of autoimmunity / L. Chatenoud, B. Salomon, J.A. Bluestone // Immunol Rev - 2001. -Vol. 182. - P. 149-163.

38. Christen, U. Induction, acceleration or prevention of autoimmunity by molecular mimicry / U. Christen, M. von Herrath // Mol Immunol. - 2004. -Vol. 40. - P. 11131120.

39. Corre, J.P. Anti-idiotypic antibodies to human anti-gp120 antibodies bind recombinant and cellular human CD4 / J. Corre, M. Fevrier, S. Chamaret // Eur J Immunol - 1991. - Vol. 21. - P.743-751.

40. Coutinho, A. Selection of lymphocyte repertoires: the limits of clonal versus network organization / A. Coutinho, A. Bandeira, P. Pereira // Cold Sring Harb Symb Quan Boil. - 1989. - Vol. 54. - P. 159-170.

41. Coutinho, A. Natural autoantibodies / A. Coutinho, M. Kazatchkine, S. Avrameas // Current opinion in immunology. - 1995. - Vol. 7. - P. 812-818.

42. Coutinho, A. The network theory: 21 years later / A. Coutinho // Scand J Immunol - 1995 - Vol. 42. - P. 3-8.

43. Coutincho, A. Will the idiotypic network helps to solve natural tolerance? / A. Coutincho // Trends Immunol. - 2003. - Vol. 24. - P. 53-54.

44. Cox, K.O. Erytrocyte autoantibodies induced in mice immunized with rat erythrocytes / K.O. Cox, D. Keast // Immunology. - 1973. - Vol. 25. - P. 531-539.

45. Cox, K.O. Autoimmune haemolytic anaemia induced in mice immunized with rat erythrocytes / K.O. Cox, D. Keast // Clin Exp Immunol. - 1974. - Vol. 17. - P. 319327.

46. De Boer, R.J. Memory but no suppression in low-dimensional symmetric idiotypic networks / R. De Boer, P. Hogeweg // Bull Math Biol - 1989. - Vol. 51. - P. 223-246.

47. De Boer, R.J. Size and connectivity as emergent properties of a developing immune network / R.J. De Boer, A.S. Perelson // J Theor Biol - 1991. - Vol. 149 - P. 381-424.

48. De Boer, R.J. Immune network behavior - I. From stationary states to limit cycle oscillations / R.J. De Boer, A.S. Perelson, I.G. Kivrekidis // Bull Math Biol - 1993. -Vol. 55. - P. 745-780.

49. De Boer, R.J. Immune network behavior - II. From oscillations to chaos and stationary states / R.J. De Boer, A.S. Perelson, I.G. Kivrekidis // Bull Math Biol - 1993. - Vol. 55. - P. 781-816.

50. Dwyer, D. Idiotypic network connectivity and a possible cause of myasthenia gravis / D. Dwyer, M. Vakil, J. Kearney // J Exp Med. - 1986. - Vol. 164. - P. 13101318.

51. Fagiolo, E. Mechanisms of immunological tolerance loss versus erythrocyte self-antigens and autoimmune hemolytic anemia / E. Fagiolo, C. Toriani-Terenzi // Autoimmunity. - 2003. - Vol. 36. - P. 199-204.

52. Fagiolo, E. Immunological tolerance loss vs. erythrocyte self antigens and cytokine network disregulation in autoimmune hemolytic anaemia / E. Fagiolo // Autoimmun Rev. - 2004. - Vol. 3. - P. 53-59.

53. Galenbuhr, V. Natural tolerance in a simple immune network / V. Galenbuhr, H. Bersini, J. Stewart [et al.] // J Theor Biol. - 1995. - Vol. 177. - P. 199-213.

54. Gertz, M.A. Cold Hemolytic Syndrome / M.A. Gertz // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2006. - P. 19-23.

55. Groux, H. Type 1 T-regulatory cells: their role in the control of immune

responses / H. Groux // Transplantation. - 2003. - Vol. 75. - P. 8-12.

56. Hampe, C.S. Protective role of anti-idiotypic antibodies in autoimmunity--lessons for type 1 diabetes / C.S. Hampe // Autoimmunity. - 2012. - Vol. 45. - P. 320-331.

57. Hod, E.A. Use of mouse models to study the mechanisms and consequences of RBC clearance / E.A. Hod, S.A. Arinsburg, R.O. Francis, J.E. [et al.] // Vox Sang. -2010. - Vol. 99. - P. 99-111.

58. Jerne, N. Towards a network theory of the immune system / N. Jerne // Ann Immunol. - 1974. - Vol. 125. - P. 373-389.

59. Jerne, N.K. Idiotypic networks and other preconceived ideas / N.K. Jerne // Immunol Rev. - 1984. - Vol. 79. - P. 5-24.

60. Jerne, N.K. The generative grammar of the immune system / N.K. Jerne // EMBO J. - 1985. - Vol. 4. - P. 847-852.

61. Johnson, P.M. Idiotypic interactions between rheumatoid factor and other antibodies / P.M. Johnson, H.B. Smalley // Scand J Rheumatol Suppl - 1998. - Vol. 75. - P. 93-96.

62. Keay, S. Anti-CD4 anti-idiotype antibodies in volunteers immunized with rgp160 of HIV-1 or infected with HIV-1 / S. Keay, C.O. Tacket, J.R. Murphy [et al.] // AIDS Res Hum Retroviruses. - 1992. - Vol. 8. - P. 1091-1098.

63. Keiser, P. Anti-CD4 antibodies are associated with HIV-1 seroconversion and may be detectable before anti-HIV-1 antibodies. The Multicenter AIDS Cohort Study / P. Keiser, S. Keay, S. Wasserman [et al.] // AIDS Res Hum Retroviruses. - 1992. - Vol. 8. - P. 1919-1927.

64. Köhler, H. Revised immune network concepts / H. Köhler, T. Kieber-Emmons, S. Srinivasan [et al.] // Clin Immunol Immunopathol. - 1989. - Vol. 52. - P. 104-116.

65. Lacroix-Desmazes, S. Immunoglobulins and the regulation of autoimmunity through the immune network / S. Lacroix-Desmazes, L. Mouthon, S. Spalter // Clin Exp Rheumatol - 1996. - Vol 14. - P. 9-15.

66. Lacroix-Desmazes, S. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals / S. Lacroix-Desmazes, S. Kaveri, L. Mouthon // J Immunol Methods. -

1998. - Vol. 216. - P. 117-137.

67. Lacroix-Desmazes, S. Pathophysiology of catalytic antibodies / S. Lacroix-Desmazes, B. Wootla, S. Delignat [et al.] // Immunol Lett. - 2006. - Vol. 103. - P. 3-7.

68. Lal, G. Booster immunization of antigen primed mice with anti-idiotypic T cells generates antigen-specific memory T cell response / G. Lal, M. Shaila, R. Nayak // Vaccine. - 2006. - Vol. 24. - P. 1149-1158.

69. Lam-Tse, W.K. Animal models of endocrine/organ-specific autoimmune diseases: do they really help us to understand human autoimmunity? / W.K. Lam-Tse, A. Lernmark, H.A. Drexhage // Springer Semin Immunopathol. - 2002. - Vol. 24. - P. 297-321.

70. Lee, S.M. Autoimmunity due to molecular mimicry as a cause of neurological disease / S.M. Lee, M.C. Levin, F. Kalume [et al.] // Nat Med - 2002. - Vol. 8. - P. 455-457.

71. Leon, K. Natural and induced tolerance in an immune network model / K. Leon, J. Carneiro, R. Perez // J Teor Biol. - 1998. - Vol.193. - P. 519-534.

72. Levings, M.K. The role of IL-10 and TGF-beta in the differentiation and effector function of T regulatory cells / M.K. Levings, R. Bacchetta, U. Schulz [et al.] // Int Arch Allergy Immunol. - 2002. - Vol. 129. - P. 263-276.

73. Levings, M.K. Functional dynamics of naturally occurring regulatory T cells in health and autoimmunity / M.K. Levings, S. Allan, E. d'Hennezel [et al.] // Adv Immunol. - 2006. Vol. 92. - P. 119-155.

74. Liang, B. Molecular mimicry and the role of B lymphocytes in the processing of autoantigens / B. Liang, M. Mamula // Cell Mol Life Sci. - 2000. - Vol. 57. - P. 561568.

75. Mackay, I.R. Autoimmunity since the 1957 clonal selection theory: a little acorn to a large oak / I.R. Mackay // Immunology and Cell Biology. - 2008. - Vol. 86. - P. 67-71.

76. Male, D.K. Idiotypes and autoimmunity / D.K. Male // Clin Exp Immunol. -1986. - Vol. 65. - P. 1-9.

77. Mannie, M. Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in the Rat / M. Mannie, R.H. Swanborg, J.A. Stepaniak // Curr Protoc Immunol. - 2009. - doi: 10.1002/0471142735.im1502s85.

78. Masouredis, S.P. Antiidiotypic IgG crossreactive with Rh alloantibodies in red cell autoimmunity / S.P. Masouredis, M.J. Branks, E.J. Victoria // Blood. - 1987. - Vol. 70. - P. 710-715.

79. Menshikov, I. Evidence in favor of a role of idiotypic network in autoimmune hemolytic anemia induction: theoretical and experimental studies. / I. Menshikov, L. Beduleva // Int Immunol. - 2008. - Vol. 20. - P. 193-198.

80. Menshikov, I. The idiotypic network in the regulation of autoimmunity. Theoretical and experimental studies / I. Menshikov, L. Beduleva, M. Frolov [et al.] // Journal of Theoretical Biology. - 2015. - Vol. 375 - P. 32-39.

81. Miller, J.F. Self - nonself discrimination and tolerance in T and B lymphocytes / J.F. Miller // Immunol Res. - 1993. - Vol. 12. - P.115-130.

82. Mitra-Kaushik, S. Idiotype and antigen-specific T cell responses in mice on immunization with antigen, antibody, and anti-idiotypic antibody / S. Mitra-Kaushik, M. S. Shaila, A.K. Karande // Cell Immunol. - 2001. - Vol. 209. - P. 109-119.

83. Monvel, J.H. Memory capacity in large idiotypic networks / J.H. Monvel, O.C. Martin // Bull Math Biol - 1995. - Vol. 57. - P. 109-136.

84. Mqadmi, A. CD4+CD25+ regulatory T cells control induction of autoimmune hemolytic anemia / A. Mqadmi, X. Zheng, K. Yazdanbakhsh // Blood. - 2005. - Vol. 105. - P. 3746-3748.

85. Naysmith, J.D. Anti-erythrocyte autoantibody production in mice associated with the injection of rat erythrocytes / J.D. Naysmith, C.J. Elson, M. Dallman [et al] // Immunology. - 1980. - Vol. 39. - P. 469-479.

86. Newkirk. M. Rheumatoid factors: host resistance or autoimmunity? / M. Newkirk // M Clin Immunol. - 2002. - Vol. 104. - P. 1-13.

87. Nordling, C. A monoclonal antiidiotypic antibody with rheumatoid factor activity defines a cross-reactive idiotope on murine anticollagen antibodies / C. Nordling, R. Holmdahl, L. Klareskog // J Immunol. - 1991. - Vol. 146. - P. 4258-4263.

88. Oak, S. The lack of anti-idiotypic antibodies, not the presence of the corresponding autoantibodies to glutamate decarboxylase, defines type 1 diabetes / S. Oak, L.K. Gilliam, M. Landin-Olsson [et al.] // PNAS. - 2008. - Vol. 105. - P. 54715476.

89. Owen, F.L. Effect of idiotype-specific suppressor T cells on primary and secondary responses / F.L. Owen, A. Nisonoff // J Exp Med. - 1978. - Vol. 148. P. 182194.

90. Pawlak, L.L. Suppression of immunological memory for a cross-reactive idiotype in adult mice / L.L. Pawlak, D.A. Hart, A. Nisonoff // Eur J Immunol. - 1974. - Vol. 4. - P. 10-13.

91. Playfair, J.H. Induction of red cell autoantibodies in normal mice / J.H. Playfair, S. Marshall-Clarke // Nat New Biol. - 1973. - Vol. 243. - P. 213-214.

92. Ramsdell, F. Clonal deletion versus clonal anergy: the role of the thymus in inducing self tolerance / F. Ramsdel // Science. - 1990. - Vol. 15. - P. 1342-1348.

93. Rodey, G.E. Anti-idiotypic antibodies and regulation of immune responses / G.E. Rodey // Transfusion. - 1992. - Vol. 32. - P. 361-376.

94. Rodkey, L.S. Autoregulation of immune responses via idiotype network interactions / L.S. Rodkey // Microbiol Rev - 1980. - Vol. 44. - P. 631-659.

95. Roncarolo, M. G. Type 1 T regulatory cells / M.G. Roncarolo, R. Bacchetta, C. Bordignon [et al.] // Immunol Rev. - 2001. - Vol. 182. - P. 68-79.

96. Root-Bernstein, R. Towards an integration of mathematical models, theories and observations concerning autoimmune diseases / R. Root-Bernstein // Journal of Theoretical Biology. - 2015. - Vol. 375. - P. 1-3.

97. Sakaguchi, S. Foxp3+ CD25+ CD4+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune disease / S. Sakaguchi, M. Ono, R. Setoguchi [et al.] // Immunol Rev. - 2006. - Vol. 212. - P. 8-27.

98. Sakaguchi, S. Dynamics of peripheral tolerance and immune regulation mediated by Treg / S. Sakaguchi, K. Wing, T. Yamaguchi // Eur J Immunol. - 2009. - Vol. 39. -P. 2331-2336.

99. Schechter, Y. Autoantibodies to the insulin receptor spontaneously develop as anti-idiotypes in mice immunized with insulin / Y. Schechter, R. Maron, D. Elias [et al.] // Science. - 1982. - Vol. 216. - P. 542-545.

100. Scott, B.B. Molecular mechanisms resulting in pathogenic anti-mouse erythrocyte antibodies in New Zealand black mice / B.B. Scott, S. Sadigh, M. Stow // Clin Exp Immunol - 1993. - Vol.93. - P. 26-33.

101. Sharon, R. Experimental model of autoimmune hemolytic anemia induced in mice with levodopa. // R. Sharon, D. Naor // Clin Immunol Immunopathol. - 1989. -Vol. 52. - P. 160-172.

102. Shoenfeld, Y. Idiotypic induction of autoimmunity: a new aspect of the idiotypic network / Y. Shoenfeld // FASEB J. - 1994. - Vol. 8. - P. 1296-1301.

103. Shoenfeld, Y. Induction of autoimmunity. A role for the idiotypic network / Y. Shoenfeld, J. George // Ann N Y Acad Sci. - 1997. - Vol. 815. - P. 342-349.

104. Shulman, I.A. Autoimmune hemolytic anemia with both cold and warm autoantibodies / I.A. Shulman, D.R. Branch, J.M. Nelson [et al.] // JAMA. - 1985. -Vol. 253. - P. 1746-1748.

105. Shulz, R. Self-tolerance in a minimal model of the idiotypic network / R. Schulz, B. Werne, U. Behn // Frontiers inImmunology. - 2014. - doi: 10.3389/fimmu.2014.00086.

106. Sim, G.K. T helper cell receptors: idiotypes and repertoire / G.K. Sim, I.A. MacNeil, A. Augustin // Immunol Rev. - 1986. - Vol. 90. - P. 49-72.

107. Sinclair N. B cell/antibody tolerance to our own antigens / N. Sinclair // Front Biosci. - 2004. - Vol. 9. - P. 3019-3028.

108. Sokol, R.J. Autoimmune hemolysis: mixed warm and cold antibody type / R.J. Sokol, S. Hewitt, B.K. Stamps // Acta Haematol. - 1983. - Vol. 69. - P. 266-274.

109. Sulzer, B. Memory in idiotypic networks due to competition between proliferation and differation / B. Sulzer, J.L. van Hemmen, A.U. Neumann [et al.] // Bull Math Biol - 1993. - Vol. 55. - P. 1133-1182.

110. Sulzer, B. Central immune system, the self and autoimmunity / B. Sulzer, J. Van Hemmen, U. Behn // Bull Math Biol. - 1994. - Vol. 56. - P.1009-1040.

111. Trentham, D.E. Autoimmunity to type II collagen an experimental model of arthritis / D.E. Trentham, A.S. Townes, A.H. Kang // J Exp Med. - 1977. - Vol. 146. -P. 857-868.

112. Takumi, K. Self assertion modeled as a network repertoire of multi-determinant antibodies / K. Takumi, R.J. De Boer // J Theor Biol. - 1996. - Vol. 183. - P. 55-66.

113. Tsuchiya, N. Antibodies to human cytomegalovirus 65-kilodalton Fc binding protein in rheumatoid arthritis: idiotypic mimicry hypothesis of rheumatoid factor production / N. Tsuchiya, T. Murayama, S. Yoshinoya [et al.] // Autoimmunity. - 1993. - Vol. 15. - P. 39-48.

114. Tzioufas, A.G Idiotype, anti-idiotype network of autoantibodies: Pathogenetic considerations and clinical application / A.G. Tzioufas, J.G. Routsias // Autoimmunity Reviews. - 2010. - Vol. 9. - P. 631-633.

115. Varela, F.J. Second generation immune networks / F.J. Varela, A. Coutinho // Immunol Today. - 1991. - Vol. 12. - P. 159-166.

116. Weathington, N. Rational design of peptide vaccines for autoimmune disease: harnessing molecular recognition to fix a broken network / N. Weathington, J. Blalock // Expert Rev Vaccines. - 2003. - Vol. 2. - P. 61-73.

117. Weisbuch, G.R. Localized memories in idiotypic networks / G.R. Weisbuchc, R.J. De Boer, A.S. Perelson // J Theor Biol - 1990. - Vol. 146. - P. 483-499.

118. Weisbuch, G.R. A shape space approach to the dynamics of the immune system / G.R. Weisbuch // J Theor Biol. - 1990. - Vol. 143. - P. 507-522

119. Wucherpfenning, K.W. Mechanisms for the induction of autoimmunity by infectious agents / K.W. Wucherpfenning // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 108. - P. 10971104.

120. Xu, L. Critical role of Th17 cells in development of autoimmune hemolytic anemia / L. Xu, T. Zhang, Z. Liu [et al.] // Exp Hematol. - 2012. - Vol. 40. - P. 9941004.

121. Yu, J. Prevention of red cell alloimmunization by CD25 regulatory T cells in mouse models / J. Yu, S. Heck, K. Yazdanbakhsh // Am J Hematol. - 2007. - Vol. 82. -P. 691-696.

122. Zanetti, M. Functions and structures in regulatory network for self-reactivity / M. Zanetti, M. Sollazzo, R. Billetta // Immunol Ser. - 1991. - Vol. 55. - P. 221-238.

123. Zigment-Reed, L.M. Cross-reaction of anti-simian immunodeficiency virus envelope protein antibodies with human immunoglobulins / L.M. Zigment-Reed, C.A. Fairley, K.H. Chow [et al.] // Scand J Immunol. - 2003. - Vol. 57. - P. 239-245.