Связь структуры Fc-фрагментов IgG крысы с их иммуносупрессивными свойствами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Терентьев Алексей Семенович

• Терентьев Алексей Семенович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Терентьев Алексей Семенович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Бс-ФРАГМЕНТЫ ДО И РЕВМАТОИДНЫЙ ФАКТОР КАК ФАКТОРЫ ИММУНОГЕРУЛЯЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Разнообразие структуры Fc-фрагментов IgG, их свойств, связь структуры со свойствами

1.1.1 Структура Fc-фрагментов IgG, получаемых разными способами

1.1.2 Иммуномодулирующие свойства Fc-фрагментов IgG и их связь со структурой молекулы

1.2 Ревматоидный фактор

1.2.1 Ревматоидный фактор при ревматических и инфекционных заболеваниях

1.2.2 Специфичность ревматоидного фактора

1.2.3 Методы определения ревматоидного фактора

1.2.4 Физиологический ревматоидный фактор

1.2.5 Регуляторный ревматоидный фактор

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Метод получения чистых Fc-фрагментов IgG крысы. Состав и свойства Бс-фрагментов крысы

3.2 Условия индукции эпитопов, специфичных к регуляторному ревматоидному фактору, на Fc-фрагментах IgG крысы

3.3 Физико-химические свойства и структура Fc-фрагментов IgG крысы, экспонирующих неоэпитопы, распознаваемые регуляторным ревматоидным фактором

3.4 Влияние Fc-фрагментов IgG крысы, несущих регРФ эпитопы, и Fc-фрагментов IgG крысы, не имеющих данных эпитопов, на течение коллаген-

индуцированного артрита крыс

3.5 Влияние Fc-фрагментов IgG крысы, несущих регРФ эпитопы, и Fc-фрагментов IgG крыс, не имеющих данных эпитопов, на течение

экспериментального аутоиммунного тиреоидита крыс

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Связь структуры Fc-фрагментов IgG крысы с их иммуносупрессивными свойствами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В недавно проведенных исследованиях было показано, что устойчивость к развитию экспериментально-вызванных аутоиммунных заболеваний, таких как коллаген-индуцированный артрит, экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, экспериментальный аутоиммунный атеросклероз, а также ремиссия данных экспериментальных аутоиммунных заболеваний, ассоциированы с продукцией ревматоидного фактора, выявляемого методом агглютинации танизированных 1§0-нагруженных эритроцитов [12]. Чтобы отличать популяцию ревматоидного фактора, обеспечивающего устойчивость к аутоиммунным заболеваниям, от классического ревматоидного фактора, высокий уровень которого предсказывает манифестацию и усиление клинических проявлений ревматоидного артрита [25, 64, 111], ревматоидный фактор, выявляемый методом агглютинации танизированных 1§0-нагруженных эритроцитов, получил название регуляторный ревматоидный фактор (регРФ) [10]. Сравнение специфичности регРФ человека и ревматоидного фактора человека, ассоциированного с ревматоидным артритом человека, показало, что регуляторный ревматоидный фактор - отдельная популяция антител, отличающаяся специфичностью и свойствами, от ревматоидного фактора, ассоциированного с ревматоидным артритом [10].

Связь между продукцией регРФ и устойчивостью крыс к развитию экспериментально вызываемых аутоиммунных заболеваний, а также их ремиссией [12], позволяет рассматривать регРФ как фактор регуляции аутореактивности и как потенциальную терапевтическую биомишень, усиливая продукцию которой, можно подавлять аутоиммунные реакции.

Исследование специфичности регРФ выявило, что он представляет собой антиидиотипические антитела, которые несут два вида паратопов [12]. Частный паратоп регРФ (уникальный для каждой молекулы регРФ) распознает

антигенсвязывающий участок антиген-распознающих рецепторов специфичных к антигенам-индукторам аутоиммунных заболеваний. Общий паратоп (одинаковый у всех молекул регРФ) узнает повторяющиеся последовательности на антителах разной специфичности [12]. Было показано, что папаиновые Fc-фрагменты IgG крысы могут нести эпитопы, специфичные к общему паратопу регуляторного ревматоидного фактора, и иммунизация такими Fc-фрагментами IgG вызывает увеличение уровня регРФ в крови [12].

Свойство Fc-фрагментов IgG вызывать продукцию регРФ позволяет ожидать, что они могут быть средством стимуляции продукции регРФ и как следствие, подавления агрессивных аутоиммунных реакций.

Исследование влияния папаиновых Fc-фрагментов IgG на симптомы коллаген-индуцированного артрита у крыс показало, что Fc-фрагменты IgG крысы редуцируют артрит [4]. Однако в ходе дальнейших исследований эффект подавления коллаген-индуцированного артрита у крыс посредством их иммунизации Fc-фрагментами IgG воспроизводился нестабильно. Было замечено, что отсутствие эффекта подавления экспериментально вызванного аутоиммунного артрита у крыс ассоциировано с отсутствием повышения уровня регРФ в крови крыс в ответ на иммунизацию Fс-фрагментами IgG крысы. Мы предположили, что неспособность Fc-фрагментов IgG крысы вызывать продукцию регРФ может быть следствием отсутствия эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором (регРФ эпитопов), на Fc-фрагментах IgG. Известно, что многие функциональные группы белков, включая эпитопы, а вместе с ними и биологическая активность белков, появляются или утрачиваются при изменении структуры белка [80]. Какие особенности структуры Fc фрагментов IgG детерминируют наличие на них регРФ эпитопов, не известно.

Цель исследования

Выяснить связь между структурой Бс-фрагментов 1^0 крысы, наличием на них эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, и иммуносупрессивными свойствами.

Задачи исследования

1. Разработать метод получения чистых Бс-фрагментов 1^0 крысы и исследовать их состав.

2. Исследовать наличие на Бс-фрагментах 1^0 крысы эпитопов, специфичных к регуляторному ревматоидному фактору, и выяснить условия индукции данных эпитопов на Бс-фрагментах 1^0 крысы.

3. Провести сравнительный анализ физико-химических свойств и структуры Бс-фрагментов IgG крысы, экспонирующих и не имеющих эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором.

4. Исследовать влияние Бс-фрагментов 1§0 крысы, экспонирующих эпитопы, распознаваемые регуляторным ревматоидным фактором, и Бс-фрагментов 1^0 крысы, не несущих данных эпитопов, на симптомы коллаген-индуцированного артрита крыс и экспериментального аутоиммунного тиреоидита крыс.

Методология и методы диссертационного исследования

С целью выяснения структуры Fc-фрагментов IgG крысы, несущих регРФ эпитопы, был проведен сравнительный анализ физико-химических свойств Fc-фрагментов IgG крысы до и после формирования на них регРФ эпитопов, а также после необратимой потери данных эпитопов. Физико-химические свойства Fc-фрагментов IgG крыс, несущих регРФ эпитопы и не имеющих таковых, исследовали методами вертикального электрофореза в однородном и градиентном

полиакриламидном геле (ПААГ) в диссоциирующих условиях. Чтобы выяснить роль остатков цистеина шарнирной области Fc-фрагментов в формировании регРФ эпитопов определяли свободные SH-группы на Fc-фрагментах IgG до и после приобретения ими регРФ эпитопов, а также изучали влияние алкилирования SH-групп на формирование регРФ эпитопов.

Для получения доказательств связи иммуносупрессивных свойств Fc-фрагментов IgG с регРФ эпитопами, исследовали влияние иммунизации Fc-фрагментами IgG, несущими регРФ эпитопы, и Fc-фрагментами IgG без регРФ эпитопов на симптомы и состояние тканей-мишеней в экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний: коллаген-индуцированного артрита крыс и экспериментального аутоиммунного тиреоидита крыс.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Результаты получены с помощью стандартизованных методов, на выборках достаточного объема, воспроизведены в нескольких сериях экспериментов. Для оценки достоверности выявленных различий использованы адекватные статистические критерии.

Результаты экспериментов анализировались и сопоставлялись с известными экспериментальными данными других исследователей. Сформулированные в диссертации научные положения и выводы согласуются с известными фактами, обоснованы теоретическими решениями и экспериментальными данными, полученными в работе, и не противоречат известным положениям иммунологии. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на I междисциплинарной конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» (Москва, 2016), Научно-практической конференции учёных России и Хорватии (Москва, 2019), 14th International Congress on SLE & 6th International CORA Congress (Virtual congress, 2021).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной

работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение цели, задач, разработка методологии диссертационного исследования, а также интерпретация и анализ полученных результатов, представление результатов в научных публикациях и в виде докладов на научных конференциях, форуме и конгрессе проводились диссертантом совместно с научным руководителем - д.б.н., доцентом Л.В. Бедулевой. Анализ современной научной литературы по изучаемой проблеме проведен диссертантом самостоятельно. Экспериментальные исследования проводились соискателем самостоятельно на кафедре иммунологии и клеточной биологии (зав. каф. - до 07.2019 г. д.б.н., профессор И.В. Меньшиков, с 07.2019 г -н.в. - д.б.н., профессор И.В. Проничев) и в научной лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии (зав. лабораторией - д.б.н., доцент Л.В. Бедулева) института естественных наук федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Удмуртский государственный университет». Статистическая обработка первичных данных, оформление рукописи диссертации осуществлялись соискателем лично.

Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках государственного задания в сфере науки, тема «Разработка терапевтической вакцины, на основе конформеров Fc-фрагментов IgG человека для лечения аутоиммунных заболеваний» (2020-2023 гг., № 0827-20200012), тема "Аутоиммунные заболевания, для которых регРФ является биомишенью, а конформеры IgG Fc-фрагментов, стимулирующие его продукцию, эффективным терапевтическим агентом" (2024-2026 гг., FEWS-2024-0002).

Положения, выносимые на защиту

1. Иммуносупрессивными свойствами обладают Бс-фрагменты Ig0 крысы, несущие эпитопы, распознаваемые регуляторным ревматоидным фактором.

2. Носителем эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, является один вид молекул Бс-фрагментов ^О крысы, которые состоят из цепей разной длины с N конца, одна их которых несет на 1 или 2 цистеиновых

остатка шарнирной области больше, а парные цистеиновые остатки шарнира Fc-фрагментов образуют межцепочечные внутримолекулярные дисульфидные связи. Потеря Fc-фрагментами IgG эпитопов, распознаваемых регуляторным ревматоидным фактором, ассоциирована с реорганизацией цепей, ведущей к образованию двух видов молекул Fc-фрагментов IgG, каждый из которых состоит из цепей одной длины.

Научная новизна

Впервые показано, что эффект подавления коллаген-индуцированного артрита и экспериментального аутоиммунного тиреоидита крыс Fc-фрагментами IgG крысы обусловлен регРФ эпитопами Fc-фрагментов IgG.

Впервые выяснена структура Fc-фрагментов IgG крысы, несущих регРФ эпитопы, и обладающих свойством редуцировать симптомы коллаген-индуцированного артрита и экспериментального аутоиммунного тиреоидита крыс.

Впервые обнаружено, что формирование и утрата регРФ эпитопов происходит в результате конформационных изменений молекул Fc-фрагментов IgG крысы, в инициации которых ключевая роль принадлежит цистеиновым остаткам шарнирной области.

Впервые найдены условия индукции регРФ эпитопов на Fc-фрагментах IgG крысы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработан метод получения Fc-фрагментов IgG крысы, несущих регРФ эпитопы. Fc-фрагменты IgG крысы, несущие регРФ эпитопы, являются суррогатными молекулами, напоминающими Fc-фрагменты IgG человека, несущие регРФ эпитопы, и позволяют провести испытания терапевтической эффективности Fc-фрагментов IgG, несущих регРФ эпитопы, в экспериментальных (крысиных) моделях аутоиммунных заболеваний. Полученные знания о структуре и физико-

химических свойствах Fc-фрагментов IgG крыс, несущих регРФ эпитопы и обладающих иммуносупрессивными свойствами, служат основой для исследований, нацеленных на конструирование Fc-фрагментов IgG человека с аналогичными свойствами.

Данные о подавлении коллаген-индуцированного артрита и экспериментального аутоиммунного тиреоидита крыс Бс-фрагментами IgG крыс, несущими регРФ эпитопы, обозначают лимфоциты, продуцирующие регРФ, как перспективную терапевтическую биомишень, а Fc-фрагменты IgG, несущие регРФ эпитопы, - как потенциальное средство лечения ревматоидного артрита и тиреоидита Хашимото.

По результатам исследования получен патент на изобретение РФ № 2818531 от 2 мая 2024 г. «Средство, содержащее Fc фрагменты иммуноглобулина класса G, для лечения аутоиммунного гастрита».

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Тема работы, использованные материалы и методы, полученные результаты, их обсуждение, выводы и практические рекомендации соответствуют паспорту специальности 3.2.7. - Иммунология (биологические науки), а именно пункт 6 -Разработка и усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактики инфекционных, аллергических и других иммунопатологических процессов; пункт 7 -Разработка способов воздействия на иммунную систему с помощью фармакологических препаратов и методов иммунобиотерапии. Исследование эффективности и безопасности этих воздействий.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс и используются в научно-исследовательской деятельности кафедры иммунологии и клеточной

биологии; научной лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии института естественных наук федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Удмуртский государственный университет».

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 141 странице машинописного текста и включает введение, обзор литературы, главу «Материалы и методы исследования», главу собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации. В списке литературы указано 120 источников, из них 5 отечественных и 115 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 4 таблицами и 30 рисунками.

ГЛАВА 1. Ре-ФРАГМЕНТЫ ДО И РЕВМАТОИДНЫЙ ФАКТОР КАК ФАКТОРЫ ИММУНОГЕРУЛЯЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Разнообразие структуры Ре-фрагментов их свойств, связь

структуры со свойствами

1.1.1 Структура Ре-фрагментов получаемых разными способами

Классическим способом получения Бс-фрагментов ^0 является папаиновый протеолиз [108]. Известно, что папаин воздействует на молекулу IgG в шарнирной области, расщепляя её на два Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент.

В шарнирной области ^0 сосредоточены наибольшие различия в аминокислотной последовательности константной части тяжелых цепей молекул иммуноглобулинов в пределах класса [114]. Она представляет собой неспирализованный участок полипептидной цепи между Сн1- и Сн2-доменами. Такая структура позволяет осуществлять независимое вращение сегментов молекул IgG относительно друг друга. Шарнирные участки подклассов IgG различаются как длиной, так и количеством межцепочечных дисульфидных связей. Так, шарнирная область IgG1 человека состоит из двух идентичных 15 аминокислотных последовательностей, соединенных двумя дисульфидными связями [114]. Шарнирная область ^02 содержит по 12 аминокислотных остатков на каждой из тяжелых цепей, соединенных четырьмя дисульфидными мостиками [114]. Наиболее протяженной шарнирной областью обладает ^03, она состоит из 62 аминокислотных остатков с 11 дисульфидными связями [114], шарнирный участок IgG4 имеет промежуточное строение между IgG1 и IgG2. Субклассы иммуноглобулинов 0 известны также и у животных, в частности, у крыс выделяют IgG1, IgG2a, IgG2b, ^02с [9]. ^02а является основным подклассом, составляющим половину или более циркулирующих IgG у крыс. В ходе исследований было обнаружено, что длительный протеолиз папаином крысиного

IgG2a приводит к образованию смеси двух типов Fc-фрагментов с молекулярной массой 47100 и 39800 Да, соответственно [6]. Папаин, как неспецифическая протеаза, способен расщеплять шарнирный участок IgG в нескольких локусах, так, например, выяснено, что папаин расщепляет IgG1 человека в области шарнирной части по двум сайтам. Относительно дисульфидных связей первый расположен со стороны Оконца, а второй - со стороны С-конца. При этом чем дольше время протеолиза, тем больше образуется Fc-фрагментов без дисульфидных связей [115]. Однако в Fc-области есть и другие сайты, по которым папаин может атаковать полипептидную цепь. Известно, что находятся они между СН2-доменом и СН3-доменом и в С-терминальной части Н-цепи [115]. Таким образом, при обработке IgG папаином может быть получен целый спектр Fc-фрагментов. Структура получаемых Fc-фрагментов зависит от способа их получения. Имеет значение время воздействия протеолитического агента, присутствие редуцирующего агента и его концентрация, длительность обработки, соотношение белок/фермент, рН среды, температура [108].

ШБит! в своей работе [108] показал, что, варьируя время обработки IgG кролика папаином, можно получить 4 разных вида Fc-фрагментов. Так, Шс-фрагменты с относительной молекулярной массой (Мг) порядка 48000 дальтон (Да) образуются при двухстадийном воздействии. Первая стадия представляет собой кратковременную обработку IgG папаином в нейтральной среде в отсутствии редуцирующих агентов, с образованием рге-БрШ IgG, а вторая -обработку рге-БрШ IgG редуцирующим агентом с целью восстановления межцепочечных дисульфидных связей. Такие фрагменты сохраняют шарнирную область, содержащую, по крайней мере одну дисульфидную связь, способны связывать комплемент и сенсибилизировать морских свинок к обратной пассивной кожной анафилаксии. Более длительная инкубация IgG с папаином в нейтральной среде в присутствии редуцирующего агента приводит к получению тБс-фрагментов, утративших шарнирную область и межцепочечные связи. Такие фрагменты имеют Мг, равную 46000 Да, еще способны связывать комплемент, но не сенсибилизируют морских свинок к обратной пассивной кожной анафилаксии.

Обработка IgG папаином при рН 5,0 приводит к появлению sFc-фрагментов с Мг 40000 Да, которые уже не способны связывать комплемент, вероятнее всего ввиду частичного протеолиза С2-домена тяжелой цепи. StFc-фрагменты с Мг 25000 Да, содержащие С-терминальную часть ^0, были получены папаиновым протеолизом больших Fc-фрагментов при рН 4,5 [108].

Папаиновый протеолиз IgG1 и IgG2 морской свинки приводит к образованию 3 типов Fc-фрагментов; димера с Мг 58000 Да, мономера с Мг 29000 Да и Fc'-фрагментов с Мг 8000 Да и 11000 Да для IgG2 и ^01, соответственно [59]. Обнаружено также, что IgG1 более чувствителен к протеолизу, чем IgG2 [59].

Для IgG человека была показана возможность получения при папаиновом протеолизе интермедиатов — Бш-фрагментов, имеющих промежуточное строение между Бс- и Fc'-фрагментами, которые состоят из двух неравнодлинных полипептидных цепей, соединенных нековалентно между Су3-доменами, причем длинная цепь состоит из Су2- и Су3-доменов с Ley-235 (в 60% случаев) или Ley-235 (40%) на Оконце. Малая цепь содержит только Су3-домен с Gly-341 на N конце. Типичная молекулярная масса таких фрагментов составляет 38500 Да [74].

Длительный папаиновый протеолиз IgG2a крысы приводит к образованию 2-х видов Fc-фрагментов, получивших название Fc(I) и Fc(II). Аналитическим ультрацентрифугированием определено, что молекулярная масса Fc(I)-фрагмента составляет 47100 Да, коэффициент седиментации - 4,08 S, молекулярная масса Бс(11)-фрагмента составляет 39800 Да, коэффициент седиментации - 3,83 Б. Исследованием методами гель-фильтрации и электрофореза в SDS/мочевине показано, что эти фрагменты не содержат ковалентных межцепочечных связей. Ультрацентрифугирование в диссоциирующих условиях позволило определить молекулярную массу фрагментов как 25300 и 20300 Да, соответственно. Оба вида фрагментов имеют почти идентичную аминокислотную последовательность, разница в размерах обусловлена потерей нескольких С-концевых аминокислотных остатков в Fc(П)-фрагменте. Показано, что расщепление IgG2a крысы папаином происходит преимущественно между аминокислотными остатками 233/234 и 234/235 тяжелой цепи. Длительная инкубация с папаином в кислой среде в

восстанавливающих условиях приводит к расщеплению в С-концевой области СуЭ-домена [104].

Фрагменты, схожие с папаиновыми, получаются при расщеплении IgG человеческой лейкоцитарной эластазой (HLE). На Fc-фрагментах, полученных расщеплением HLE in vitro, экспонируется неоантигенная группа, локализованная в шарнирной области, которая недоступна на нативной молекуле IgG [56].

Очевидно, что условия получения определяют структуру получаемых Fc-фрагментов, от которой, в свою очередь, зависят их свойства.

1.1.2 Иммуномодулирующие свойства Fc-фрагментов IgG и их связь со

структурой молекулы

Fc-область участвует в реализации многих биологических функций иммуноглобулина G, включая, в частности, опсонизацию и активацию комплемента. Известно, что оба механизма запускаются после связывания IgG с антигеном, приводящего к конформационному изменению Fc-фрагмента. Fc-область является медиатором межклеточной регуляции, реализуемой посредством Fc-рецепторов на клетках иммунной системы.

Фрагменты IgG, обладающие регуляторными функциями, могут генерироваться in situ клетками иммунной системы. Показано, что IgG1 расщепляется in vitro эластазой гранулоцитов на Fc-, Fab- и ТаЬс-фрагменты. Fc-фрагменты, полученные таким способом, экспрессировали неоантигенную группу, которая локализована около шарнирной области, но не доступна на нативной молекуле IgG [56]. Эластазные Fc- и Fabc-фрагменты IgG1 способны дозозависимо ингибировать продукцию супероксид-анионов в престимулированных нейтрофилах, тогда как нативный IgG1, Fab-фрагменты и папаиновые Fc- фрагменты таким эффектом не обладают [29].

В экспериментальных моделях in vitro на изолированной подвздошной кишке обезьян показана способность Fc-фрагментов, полученных из человеческого поликлонального IgG, подавлять развитие аллергических реакций.

Изолированная подвздошная кишка обезьян была сенсибилизирована атопической сывороткой пациентов, у 6 из 15 обезьян последующее добавление специфических аллергенов воспроизводимо сопровождалось сужением просвета подвздошной кишки. Обработка изолированной подвздошной кишки позитивных обезьян папаиновыми Бс-фрагментами перед сенсибилизацией приводила к ингибированию сужения просвета подвздошной кишки при обработке специфическими аллергенами. Плазминовые и пепсиновые Fc-фрагменты были менее эффективны, либо не оказывали влияния на выраженность локальных аллергических реакций. Нативный IgG, агрегаты IgG, Fab2-фрагменты и альбумин не оказывали влияния, либо имели невоспроизводимый эффект [94]. На 28 яванских обезьянах изучалось влияние Fc-фрагментов на сенсибилизацию в модели пассивной кожной анафилаксии. Специфические аллергены в различных разведениях в фосфатно-солевом буфере вводили в сенсибилизированные участки кожи, для визуализации одновременно делая 4 инъекции красителя голубого Эванса. Степень пассивной кожной анафилаксии оценивали по диаметру синей области на участке кожи куда вводили аллерген. В 50% случаев наблюдалась положительная реакция на введенный аллерген. Внутривенное введение папаиновых Fc-фрагментов в количестве 25 мг/кг массы тела за 2 часа до и после локальной сенсибилизации на 50% по сравнению с контролем снижало долю положительной реакции при повторном введении аллергена. Последующие исследования показали, что протективное действие Fc-фрагментов сохраняется в течение 10 дней, однако механизм противоаллергического эффекта остается непонятным [94].

Культивирование мононуклеаров периферической крови человека с Бс-фрагментами IgG человека или синтетическим пептидом, состоящим из 23-х аминокислотных остатков, полученным из Сн3-домена, приводит к высвобождению продуктов окисления арахидоновой кислоты, в частности, к накоплению простагландина Е в культуральной жидкости. Между индукцией выработки поликлональных антител Fc-фрагментами и синтетическим пептидом и выработкой простагландина Е прослеживается связь, так, введение в культуру

ингибиторов простагландин-синтетазы - индометацина и аспирина, приводило к значительному росту продукции поликлональных антител, в то же время добавление в культуру простагландина Е ингибировало свойство индометацина способствовать Fc-опосредованному росту продукции поликлональных антител. Синтетические Fc-пептиды вызывали усиление гуморального и опосредованного Т-клетками иммунного ответа у человека и мышей, повышали активность натуральных киллеров у мышей in vivo. Причем Fc-пептиды показали большую эффективность в мольном соотношении, чем Fc-фрагменты в потенцировании иммунного ответа и стимулировании выработки поликлональных антител в культуре мононуклеаров [43, 70].

Обнаружено, что мономерный IgG способен ингибировать активность натуральных киллеров в культуре лимфоцитов периферической крови, причем воздействие оказывается зависимым от дозы, времени и температуры. При инкубации культуры лимфоцитов с миеломными белками различных классов и подклассов выяснено, что ингибирующее действие оказывает лишь IgG, причем только подклассов IgG1 и IgG3. Ни IgM, ни IgD, а также IgG2 и IgG4 ингибирующего действия на натуральные киллеры не оказывали. IgG3, выделенный из нормальной плазмы, оказывал более сильный тормозящий эффект, чем цельная фракция мономерного IgG. Дальнейшие исследования показали, что цитофильная активность молекулы IgG связана с Fc-областью и локализована в области Сн3-домена, так как Fab-фрагменты обладали пониженной способностью ингибировать активность натуральных киллеров. Тестирование синтетических пептидов на способность ингибировать активность натуральных киллеров показало, что наиболее эффективным, сравнимым с мономерным IgG, является синтетический пептид, идентичный последовательности Tyr407-Arg416, входящей в состав Сн3-домена. Синтетические аминокислотные последовательности CH2-домена не обладали способностью ингибировать активность натуральных киллеров [36]. Папаиновые Fc-фрагменты способны ингибировать вызванную лектином стимуляцию мононуклеаров и превосходят в этом Fab2-фрагменты. Цитотоксичность натуральных киллеров ингибируется, преимущественно, Fc-

фрагментами [72]. Результаты работы Morgan E L et. al. показывают, что Fc-фрагменты обладают бифункциональными иммунорегуляторными свойствами [68].

Другие результаты показывают, что синтетические пептиды, идентичные последовательностям Thr289-Arg301 Сн2-домена и Tyr407-Arg416 Сн3-домена, также, как и Fc-фрагменты, усиливают синтез IgM PWM или PMA/CaI активированными лимфоцитами. Этот эффект проявлялся на ранних стадиях активации В-лимфоцитов. Fc-фрагменты и пептиды Сн2-домена вызывали увеличение объема изолированных покоящихся В-клеток и экспрессии ими HLA-DR антигена. Пептиды СН2- и Сн3-доменов индуцировали продукцию LIF-фактора и выход IL-1 из моноцитов. Авторы предполагают, что пептиды Сн2- и Сн3-доменов оказывают свое действие частично напрямую, активируя покоящиеся В-клетки, делая их более восприимчивыми к другим стимулам [92]. Другой биологически активный участок, содержащий 335 - 337 аминокислотные остатки Сн3-домена миеломного IgG1 способен стимулировать человеческие и мышиные В-клетки к синтезу поликлональных иммуноглобулинов, но не вызывает пролиферации В-клеток и секреции IL-1 макрофагами. Последовательность leu-pro-pro-ser-arg (351 — 355) обладает активностью, необходимой для пролиферации В-клеток [69].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Терентьев Алексей Семенович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бедулева, Л. В. Толерантность, вызванная циклоспорином в модели коллаген-индуцированного артрита крыс, опосредована ревматоидным фактором / Л. В. Бедулева, А. С. Корепанов, И. В. Меньшиков [и др.] А. О. Сосновцева, Е. Ю. Столярова // Вестник Удмуртского университета. - 2012. - № 4. - С. 84 - 90.

2. Бурова, Л. А. Влияние Fc-фрагментов нормального иммуноглобулина G на развитие гломерулонефрита, индуцированного штаммами Streptococcus pyogenes, связывающими разные классы иммуноглобулинов / Л. А. Бурова, П. В. Пигаревский, В. А. Снегова [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2020. - Т. 10, № 1. -С. 55-63.

3. Иммунология / Под ред. У Пола. - М.: Мир, 1989. - Т. 3. - 360 с.

4. Патент на изобретение РФ №2385164 Российская Федерация. Применение Fc-фрагментов иммуноглобулина класса G в качестве антигена для лечения ревматоидного артрита, средство и способ лечения : № 2008138592/15 : заявл. 29.09.2008: опубл. 27.03.2010 / Меньшиков И.В., Бедулева Л.В.

5. Фомина, К. В. Регуляторный ревматоидный фактор предотвращает развитие экспериментального атеросклероза, вызванного иммунизацией нативными липопротеинами / К. В. Фомина, А. А. Конорюкова, М. А. Кузина [и др.] // Медицинская иммунология. - 2017. - Т. 19. - № S. - С. 68.

6. Arend, W.P. Characterization of two species of Fc fragments obtained from Rat IgG2a by prolonged papain digestion / W. P. Arend, M. A. Hermodson, D. C. Teller // J Immunol. - 1977. - Vol.118. - P. 388 - 394.

7. Banchuin, N. Re-Evalution of ELISA and latex agglutination test for rheumatoid factor detection in the diagnosis of rheumatoid arthritis / N. Banchuin, K. Janyapoon, S. Sarntivijai [et al.] // Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology. -1992. - Vol. 10, № 1. - P. 47 - 54.

8. Bas, S. Comparative study of different enzyme immunoassays for measurement of IgM and IgA rheumatoid factors / S. Bas, T. V. Perneger, E. Kunzle [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2002. - Vol. 61, № 6. - P. 505 - 510.

9. Bazin, H. Three classes and four (sub)classes of rat immunoglobulins: IgM, IgA, IgE and IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG2c / H. Bazin, A. Beckers, P. Querinjean // Eur. J. Immunol. - 1974. - Vol. 4. - P. 44 - 48.

10. Beduleva, L. Comparison of the specificity of rheumatoid factor detected by latex fixation with that of regulatory rheumatoid factor / L. Beduleva, A. Sidorov, K. Semenova [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2020. - Vol. 12, №2. - P.23533.

11. Beduleva, L. Regulatory and other rheumatoid factors in rheumatoid arthritis patients with active disease or in remission / L. Beduleva, A. Sidorov, K. Semenova [et al.] // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 2022. - V.36. - P.24187.

12. Beduleva, L. Rheumatoid factor in idiotypic regulation of autoimmunity / L. Beduleva, I. Menshikov, E. Stolyarova, [et al.] // International Journal of Rheumatic Diseases. - 2015. - Vol. 18, № 4. - P. 408 - 420.

13. Bernhard, G. C. The reaction of rheumatoid factor and complement with y-globulin coated latex / G. C. Bernhard, W. Cheng, D. W. Talmage // Journal of Immunology. - 1962. - Vol. 88, № 6. - P. 750 - 762.

14. Boechat, L. H. B. Reactivity of anti-thyroid antibodies to thyroglobulin tryptic fragments: Comparison of autoimmune and non-autoimmune thyroid diseases / L. H. B. Boechat, R. L. Zollner // Braz J Med Biol Res. - 1999. - Vol.32, №4. - P.449 -455.

15. Braley-Mullen, H. Induction of experimental autoimmune thyroiditis in mice with in vitro activated splenic T cells / H. Braley-Mullen, M. Johnson, G. C. Sharp [et al.] // Cell Immunol. - 1985. - Vol. 93, №1. - P. 132 - 143.

16. Brown, E. J. Neoantigens appear in human IgG upon antigen binding: detection by antibodies that react specifically with antigen-bound IgG / E. J. Brown, J. Bekisz // Journal of Immunology. - 1984. - Vol. 132, № 3. - P. 1346 - 1352.

17. Cannon, J. The significance of Hürthle cells in thyroid disease / J. Cannon // Oncologist. - 2011. - Vol. 16, №10. - P. 1380 - 1387.

18. Carson, D. A. A common idiotope on human rheumatoid factors identified by a hybridoma antibody / D. A. Carson, S. Fong // Mol. Immunol. - 1983. - Vol. 20, № 10. - P. 1080 - 1087.

19. Carson, D. A. Physiology and pathology of rheumatoid factors / D. A. Carson, J-L. Pasquali // Springer Semin Immunopathol. - 1981. - Vol. 4, № 2. - P. 161 - 179.

20. Carson, D. A. Rheumatoid factor and immune networks / D.A. Carson, P. P. Chen, R. I. Fox [et al.] //Annu. Rev. Immunol. - 1987. - Vol. 5. - P. 109 - 126.

21. Charlwood, P. A. Conformation changes and dissociation of Fc fragments of rabbit immunoglobulin G as a function of pH / P. A. Charlwood, S. Utsumi // Biochem. J. - 1969. - № 112. - P. 357 - 365.

22. Chen, P. P. Characterization of human rheumatoid factor with seven antiidiotypes induced by synthetic hypervariable region peptides / P. P. Chen, F. Goni, R. A. Houghten [et al.] // Exp. Med. - 1985. - Vol. 162, № 2. - P. 487 - 500.

23. Coppieters K, Herrath M, Homann D. Animal models of organspecific autoimmune disease. In: Rose NR, Mackay IR, editors. The autoimmune diseases. 6th ed. London: Elsevier/Academic Press. - 2020. - P. 493-511.

24. Corper, A. L. Structure of human IgM rheumatoid factor Fab bound to its autoantigen IgG Fc reveals a novel topology of antibody-antigen interaction / A. L. Corper, M. K. Sohi, V. R. Bonagura [et al.] // Nat. Struct. Biol. - 1997. - Vol. 4, № 5. -P. 374 - 381.

25. Corrigall, V. M. Autoantigens and immune pathways in rheumatoid arthritis / V. M. Corrigall, G. S. Panayi // Crit. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 22, № 4. - P. 281 -293.

26. Crowley, J. J. Incidence of three cross-reactive idiotypes on human rheumatoid factor paraproteins / J. J. Crowley, R. D. Goldfien, R. E. Schrohenloher [et al.] // J. Immunol. - 1988. - Vol. 140, № 10. - P. 3411 - 3418.

27. Dayan, C. M. Chronic autoimmune thyroiditis / C. M. Dayan, G. H. Daniels // N Engl J Med. - 1996. - Vol. 335, №2 - P. 99 - 107.

28. Dissanayake, S. The binding constants of IgM rheumatoid factors and their univalent fragments for native and aggregated human IgG / S. Dissanayake, F. C. Hay, I. M. Roitt // Immunoligy. - 1977. - Vol. 32, № 3. - P. 309 - 318.

29. Eckle, I. Inhibition of neutrophil oxidative burst by elastase-generated IgG fragments / I. Eckle, G. Kolb, K. Havemann // Biol Chem Hoppe Seyler. - 1990. - Vol. 371, №1. - P. 69 - 77.

30. Ericsson, U. B. Purification and storage of thyroglobulin. Two important factors influencing the radioimmunoassay for thyroglobulin / U. B. Ericsson, I. Larsson, J. I. Thorell. // Scand J Clin Lab Invest. - 1984. - Vol. 44, №6. - P. 477 - 485.

31. Eyer, P. Molar absorption coefficients for the reduced Ellman reagent: reassessment / P. Eyer, F. Worek, D. Kiderlen [et al.] // Analytical Biochemistry. - 2003. - Vol. 312. - P. 224 - 227.

32. Ezaki, I. Human monoclonal rheumatoid factors augment arthritis in mice by the activation of T cells / I. Ezaki, M. Okada, Y. Yoshikawa [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 1996. - Vol. 104, № 3. - P. 474 - 482.

33. Fong, S. Idiotypes and the structural diversity of human rheumatoid factors / S. Fong, P. P. Chen, J. J. Crowley [et al.] // Springer Semin. Immunopathol. - 1988. -Vol. 10, № 2-3 - P. 189 - 201.

34. Friedman, H. M. Immune evasion by herpes simplex virus type 1, strategies for virus survival / H.M. Friedman // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. - 2003. - Vol. 114. - P. 103 - 112.

35. Ganesan, K. Gender differences and protective effects of testosterone in collagen induced arthritis in rats / K. Ganesan, R. Selvam, R. Abhirami [et al.] // Rheumatology International. - 2007. - Vol. 28, № 4. - P. 345 - 353.

36. Gherman, M. Regulation of human natural cytotoxicity by IgG1. Characterization of the structural site on monomeric IgG responsible for inhibiting natural killer cell activity / M. Gherman, M. Manciulea, A. C. Bancu [et al.] // Mol Immunol. - 1987. - Vol. 24, №7. - P. 743 - 750.

37. Ghotloo, S. Contribution of Fc fragment of monoclonal antibodies to tetanus toxin neutralization / S. Ghotloo, M. M. Amiri, J. Khoshnoodi [et al.] // Neurotox Res. - 2020. - Vol.37. - P. 578-586.

38. Haberman, A. M. Rheumatoid Factors in Health and Disease: Structure, Function, Induction and Regulation / A. M. Haberman, J. William, C. Euler [et al.] // Curr. Dir. Autoimmun. Basel, Karger. - 2003. - Vol. 6. - P. 169 - 195.

39. Halldorsdottir, H. D. A prospective study on the incidence of rheumatoid arthritis among people with persistent increase of rheumatoid factor / H. D. Halldorsdottir, T. Jonsson, J. Thorsteinsson [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2000. - Vol. 59, № 2. - P. 149 - 151.

40. Hay, F. C. Anti-globulins and circulating complexes in early rheumatoid arthritis / F. C. Hay, A. Young, M. G. Jones [et al.] // Clin. exp. Immunol. - 1983. - Vol. 54, № 3. - P. 723 - 730.

41. Henney, C. S. The Reactivity of Rheumatoid Factor with Human Gamma G Globulin / C. S. Henney, D. R. Stanworth // Immunology. - 1965. - Vol. 9, № 2. - P. 139 - 150.

42. Heyman B. Fc-dependent IgG-mediated suppression of the antibody response: fact or artefact? / B. Heyman // Scand J Immunol. - 1990. - Vol. 31, № 5. - P. 601 - 607.

43. Hobbs, M. V. Bifunctional lymphocyte regulation by human Fc gamma fragments and a synthetic peptide, p23, derived from the Fc region / M. V. Hobbs, E. L. Morgan, W. O. Weigle // Immunol Lett. - 1985. - Vol. 9, № 4. - P. 201 - 206.

44. Hoffman, G. W. The T cell receptor and AIDS pathogenesis / G. W. Hoffman // Scand. J. Immunol. - 1995. - Vol. 41, № 4. - P. 331 - 337.

45. Hong, Y. Immunoglobulin Fc Fragment Tagging Allows Strong Activation of Endogenous CD4 T Cells To Reshape the Tumor Milieu and Enhance the Antitumor Effect of Lentivector Immunization / Y. Hong, Y. Peng, H Xiao [et al.] // J Immunol. -2012. - Vol.188 (10). - P. 4819-4827.

46. Hoshino, T. Comparative studies on the properties of thyroglobulins from various animal species / T. Hoshino, N. Ui // Endocrinol Jpn. - 1970. - Vol. 17, № 6. -P. 521 - 533.

47. Hunneyball, I. M. The effects of chemical modification on the antigenicity of human and rabbit immunoglobulin G / I. M. Hunneyball, D. R. Stanworth // Immunology. - 1976. - Vol. 30, № 6. - P. 881 - 894.

48. Ingegnoli, F. Rheumatoid Factors: Clinical Applications. / F. Ingegnoli, R. Castelli, R. Gualtierotti // Rheumatoid Disease Markers. - 2013/ - Vol. 35, №6. - P. 727734.

49. Inman, F. P. Reversible dissociation of fragment Fc of rabbit yG-Immunoglobulin / F. P. Inman, A. Nisonoff // J Biol Chem. - 1966. - Vol. 241, № 2. - P. 322 - 329.

50. Jain, A. Fully recombinant IgG2a Fc multimers (stradomers) effectively treat collagen-induced arthritis and prevent idiopathic thrombocytopenic purpura in mice / A. Jain, H. S Olsen, R. Vyzasatya [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2012.

- №14. - A.192.

51. Johnson, P. M. Idiotypic interactions between rheumatoid factor and other antibodies / P. M. Johnson, H. B. Smalley // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1998. - Vol. 75. - P. 93 - 96.

52. Karsh, J. Quantitative determination of rheumatoid factor by an enzyme labeled immunoassay / J. Karsh, S. P. Halbert, E. Klima [et al.] // J. Immunol. Methotds.

- 1980. - Vol. 32, № 2. - P. 115 - 126.

53. Kayhan, B. Fc-dependent monoclonal IgG1-mediated suppression of antibody response / B. Kayhan, C. Aybay // Immunol Invest. - 2004. - Vol. 33, № 4. - P. 367 - 383.

54. Kleveland, G. Quantitation of rheumatoid factors (RS) of IgM, IgA and IgG isotypes by a simple and sensitive ELISA. Discrimination between false and true IgG-RF / G. Kleveland, T. Egeland, T. Lea // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1988. -Vol. 75. - P. 15 - 24.

55. Kojima, K. Crossreaction of monoclonal antiidiotypic antibodies specific for human antithyroglobulin antibody with the Fc portion of human IgG / K. Kojima , T. Yamada, S. Ohgaki [et al.] // J. Rheumatol. - 1988. - Vol. 15, № 4. - P. 587 - 592.

56. Kolb, G. Neoantigenic group on Fc fragments in rheumatoid arthritis synovial fluids / G. Kolb, I. Eckle, H. H. Heidtmann [et al.] // Scand J Rheumatol Suppl. - 1988. - Vol. 75. - P. 179 - 189.

57. Koritschoner, R. S. Induktion von Paralyse und Rückenmarksentzündung durch Immunisierung von Kaninchen mit menschlichem Rückenmarksgewebe / R. S. Koritschoner, F. Schweinburg // Z. Immunitätsf Exp. Therapie. - 1925. - Vol. 42. - P. 17 - 83.

58. Kouri, T. Occurrence of two germline-related rheumatoid factor idiotypes in rheumatoid arthritis and in non-rheumatoid seropositive individuals / T. Kouri, J. Crowley, K. Ahot [et al.] // Clin. exp. Immunol. - 1990. - Vol. 82, № 2. - P. 250 - 256.

59. Leslie, R. G. Q. The Products from Papain and Pepsin Hydrolyses of Guinea-Pig Immunoglobulins y1G and y2G / R. G. Q. Leslie, M. D. Melamed, S. Cohen // Biochem. J. - 1971. - Vol. 121. - P. 829 - 837.

60. Lin, H. H. Effective treatment of experimental autoimmune neuritis with Fc fragment of human immunoglobulin / H. H. Lin, M. X. Wang, J. M Spies [et al.] // J Neuroimmunol. - 2007. - Vol. 186, № 1-2. - P. 133 - 140.

61. Ling, Z. D. Aggregated immunoglobulin and Fc fragment of IgG induce IL-6 release from human monocytes / Z. D. Ling, H. J. Ziltener, B. T. Webb [et al.] // Cell Immunol. - 1990. - Vol. 129, № 1. - P. 95 - 103.

62. Ludgate, M. Animal models of autoimmune thyroid disease. In: Weetman A.P., editor. Autoimmune diseases in endocrinology. Totowa: Humana Press; 2008. p. 79-93.

63. Mageed, R. A. Molecular and cellular aspects of human rheumatoid factor production and idiotypes / R. A. Mageed, S. P. Moyes, K. M. Thompson [et al.] // Idiotypes in Medicine: Autoimmunity, Infection and Cancer. - Elsevier S., 1997. - P. 135 - 155.

64. Mannik, M. Rheumatoid factors in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / M. Mannik // J. Rheumatol. Suppl. - 1992. - Vol. 32. - P. 46 - 49.

65. March, R. E. The specificity of human autoantibodies to IgG: the development of methodology for measuring the specificity of antiglobulin isotypes in

rheumatoid and normal sera // R. E. March, V. R. Winrow, E. J. Holborow // Rheumatol. Int. - 1986. - Vol. 6, № 6. - P. 155 - 160.

66. McCormick, J. N. Do polyclonal rheumatoid factors carry an 'internal image' of cytomegalovirus, Epstein-Barr virus and nuclear antigens? / J. N. McCormick, D. Wojtacha, E. Edmond [et al.] // Scandinavian Journal of Rheumatology. - 1988. -Vol. 75. - P. 109 - 116.

67. Moore, T. L. Rheumatoid Factors / T. L. Moore, R. W. Dorner // Clin. Biochern. - 1993. - Vol. 26, № 2. - P. 75 - 84.

68. Morgan, E. L. Lymphocyte activation by the Fc region of immunoglobulin. I. Role of prostaglandins in the down regulation of Fc fragment-induced polyclonal antibody production / E. L. Morgan, M. V. Hobbs, W. O. Weigle. // J Immunol. - 1985.

- Vol. 134, № 4. - P. 2247 - 2253.

69. Morgan, E. L. Lymphocyte activation by the Fc region of immunoglobulins / E. L. Morgan, M. V. Hobbs, M. T. Thoman [et al.] // Immunol Invest. - 1986. -Vol. 15, № 7. - P. 625 - 687.

70. Morgan, E. L. Synthetic Fc peptide-mediated regulation of the immune response. I. Characterization of the immunomodulating properties of a synthetic 23-amino acid peptide derived from the sequence of the CH3 domain of human IgG1 / E. L. Morgan, J. E. Shields, C. S. Campbell [et al.] // J Exp Med. - 1983. - Vol. 157, № 3.

- P. 947 - 956.

71. Motta, F. Rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis diagnosis and prognosis: a systematic review and meta-analysis / F. Motta, N. Bizzaro, D. Giavarina [et al.] // RMD Open. - 2023. - №9. - 002817.

72. Nachbaur, D. A comparative study of the in vitro immunomodulatory activity of human intact immunoglobulin (7S IVIG), F(ab')2 fragments (5S IVIG) and Fc fragments. Evidence for post-transcriptional IL-2 modulation / D. Nachbaur, M. Herold, B. Eibl [et al.] // Immunology. - 1997. - Vol. 90, №2. - P. 212 - 218.

73. Nardella, F. A. Fc epitopes for human rheumatoid factors and the relationships of rheumatoid factors to the Fc binding proteins of microorganisms / F. A.

Nardella, I. R. Oppliger, G. C. Stone [et al.] // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1988. -Vol. 75. - P. 190 - 198.

74. Nardella, F. A. Fc intermediate (Fci), a papain-generated fragment of human IgG, intermediate in charge, molecular weight and cleavage between the Fc and Fc' fragments of IgG / F. A. Nardella, D. C. Teller // Mol Immunol. - 1985. - Vol. 22, № 6. - P. 705 - 713.

75. Nardella, F. A. IgG rheumatoid factors and staphylococcal protein A bind to a common molecular site on IgG / F. A. Nardella, D. C. Teller, C. V. Barber [et al.] // J. Exp. Med. - 1985. - Vol. 162, № 6. - P. 1811 -1824.

76. Natvig, J. B. IgG antigens of the Cy2 and Cy3 homology regions interacting with rheumatoid factors / J. B. Natvig, P. I. Gaarder, M. W. Turner // Clin. exp. Immunol. - 1972. - Vol. 12, № 2. - P. 177 - 184.

77. Newkirk, M. M. Rheumatoid factors: host resistance or autoimmunity / M. M. Newkirk // Clinical immunology. - 2002. Vol. 104, № 1. - P. 1 - 13.

78. Nitsche-Schmitz, D. P. Group G Streptococcal IgG Binding Molecules FOG and Protein G Have Different Impacts on Opsonization by C1q / D. P. Nitsche-Schmitz, M. Johansson, I. Sastalla [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. -2007. - Vol. 282, № 24. - P. 17530 - 17536.

79. Nordling, C. A monoclonal antiidiotypic antibody with rheumatoid factor activity defines a cross-reactive idiotope on murine anticollagen antibodies / C. Nordling, R. Holmdahl, L. Klareskog // The Journal of Immunology. - 1991. - Vol. 146, № 12. - P. 4258 - 4263.

80. Nussinov, R. Protein conformational ensembles in function: roles and mechanisms / R. Nussinov, Y. Liu, W. Zhangc [et al.] // RSC Chem. Biol. - 2023. - №4. - P. 850-864.

81. Oi, V. T. Correlation between segmental flexibility and effector function of antibodies / V. T. Oi, T. M. Vuong, R. Hardy [et al.] //Nature. - 1984. - Vol. 307. - P. 136 - 140.

82. Oppliger, R. Human rheumatoid factors bear the internal image of the Fc binding region of staphylococcal protein A / R. Oppliger, F. A. Nardella, G. C. Stone // J. Exp. Med. - 1987. - Vol. 166, № 3. - P. 702 - 710.

83. Oreskes, I. Reactivity of sized thermal aggregates of immunoglobulin G with IgM rheumatoid factor / I. Oreskes, D. Mandel // Immunology. - 1984. - Vol. 51, № 1. - P. 115 - 121.

84. Ota, T. Present status and problems with rheumatoid factor as a laboratory test / T. Ota // Rinsho Byori. - 2003. - Vol. 51, № 7. - P. 649 - 655.

85. Page, M., Thorpe, R. Purification of IgG Using Protein A or Protein G. In: Walker, J.M. (eds) The Protein Protocols Handbook. Springer Protocols Handbooks. Humana Press. 2002. P. 993-994.

86. Pawate, S. The role of infections in the pathogenesis and course of multiple sclerosis / S. Pawate, S. Sriram // Ann. Indian. Acad. Neurol. - 2010. - Vol. 13, № 2. -P. 80 - 86.

87. Puente, A. The incidence of rheumatoid arthritis is predicted by rheumatoid factor titer in a longitudinal population study / A. Puente, W. C. Knowler, D. J. Pettitt [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 1988. - Vol. 31, № 10. - P. 1239 - 1244.

88. Rasmussen, H. B. Possible association between multiple sclerosis and the human T cell leukemia virus (HTLV)-related endogenous element, HRES-1 / H. B. Rasmussen, A. Heltberg, K. Christensen [et al.] // Mult. Scler. - 1996. - Vol. 2, № 3. -P. 133 - 136.

89. Rispens, T. Dynamics of inter-heavy chain interactions in human immunoglobulin G (IgG) subclasses studied by kinetic Fab arm echange / Theo Rispens, Anna M. Davies, Pleuni Ooijevaar-de Heer, Samira Absalah, Onno Bende [et al.] // The journal of biological chemistry. - 2014. - Vol. 289, № 9. - P. 6098 - 6109.

90. Rousseaux, J. Differences in sensitivity to reduction of rat immunoglobulin IgG subclass / J. Rousseaux, H. Bazin, G. Biserte // FEBS Letters. - 1979. - Vol. 8, № 2. - P. 359 - 362.

91. Ruprecht, C.R. Coexpression of CD25 and CD27 identifies FoxP3 regulatory T cells in inflamed synovial / C.R. Ruprecht, M. Gattorno, F. Ferlito et al. // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 201, № 11. - P. 1793 - 1803.

92. Sarmay, G. Immunomodulatory effect of synthetic peptides corresponding to sequences within the CH2 and CH3 domain of human IgG1 / G. Sarmay, K. Reguly, R. Szigeti [et al.] // Mol Immunol. - 1988. - Vol. 25, № 11. - P. 1183 - 1188.

93. Schrohenloher, R. E. Monoclonal antibody 6B6.6 defines a cross-reactive kappa light chain idiotope on human monoclonal and polyclonal rheumatoid factors / R. E. Schrohenloher, M. A. Accavitti, A. S. Bhown [et al.] // Arthritis Rheum. - 1990. -Vol. 33, № 2. - P. 187 - 198.

94. Sedlacek, H. H. Fc fragments of human IgG may influence allergic reactions / H. H. Sedlacek, J. Ring, E. Weinmann [et al.] // Int J Immunopharmacol. -1987. - Vol. 9. - P. 635 - 650.

95. Shokri, F. Qualitative and quantitatve expression of VHI associated cross reactive idiotopes within IgAM rheumatoid factor from patients with early synovitis / F. Shokri, R. A. Mageed, E. Tunn [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 1990. -Vol. 49. - P. 150 - 154.

96. Shulman, S. Studies on Thyroid Proteins I. The components of hog thyroid tissue, and the preparation of purified thyroglobulin, by column chromatography / S. Shulman, J. P. Armenia // The journal or biological chemistry. - 1963. - Vol. 238, №8.

- P. 2723 - 2731.

97. Silverman, G. J. Idiotypic and subgroup analysis of human monoclonal rheumatoid factors. Implications for structural and genetic basis of autoantibodies in humans / G. J. Silverman, R. D. Goldfien, P. Chen [et al.] // J. Clin. Invest. - 1988. -Vol. 82, № 2. - P. 469 - 475.

98. Silverman, G. J. Structural characterization of the second major cross-reactive idiotype group of human rheumatoid factors. Association with the VH4 gene family / G. J. Silverman, R. E. Schrohenloher, M. A. Accavitt [et al.] // Arthritis Rheum.

- 1990. - Vol. 33, № 9. - P. 1347 - 1360.

99. Soldan, S. S. Association of human herpes virus 6 (HHV-6) with multiple sclerosis: increased IgM response to HHV-6 early antigen and detection of serum HHV-6 DNA / S. S. Soldan, R. Berti, N. Salem [et al.] // Nat. Med. - 1997. - Vol. 3, № 12. -P. 1394 - 1397.

100. Soltys, A. J. Rheumatoid factors: where are we now? / A. J. Soltys, J. S. Axford // Annals of the Rheumatic Diseases. - 1997. - Vol. 56. - P. 285 - 286.

101. Sriram, S. Multiple sclerosis associated with Chlamydia pneumoniae infection of the CNS / S. Sriram, W. Mitchell, C. Stratton // Neurology. - 1998. - Vol. 50, № 2. - P. 571 - 572.

102. Stollar, D. Serologic phenomena in rheumatoid arthritis: a review / D. Stollar // Can. Med. Assoc. J. - 1960. - Vol. 83, № 18. - P. 950 - 954.

103. Stolyarova, E. Mechanism by which Regulatory Rheumatoid Factor Prevents Experimental Autoimmune Encephalomyelitis / E. Stolyarova, L. Beduleva, I. Menshikov [et al.] // Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets. - 2018. - Vol. 18, №6. - P. 596 - 601.

104. Stone, G. C. The Fc binding site for streptococcal protein G is in the C gamma 2-C gamma 3 interface region of IgG and is related to the sites that bind staphylococcal protein A and human rheumatoid factors / G. C. Stone, U. Sjöbring, L. Björck [et al.] // J Immunol. - 1989. - Vol. 143, № 2. - P. 565 - 570.

105. Stone, R. Clinical value of ELISA assays for IgM and IgG rheumatoid factors / R. Stone, J.S. Coppock, P.T. Dawes [et al.] // J. Clin. Pathol. - 1987. - Vol. 40, № 1. - P. 107 - 111.

106. Thodou, E. Challenges in cytology specimens with Hürthle cells / E. Thodou, S. Canberk, F. Schmitt // Front Endocrinol (Lausanne). - 2021. - Vol.12. -A.701877.

107. Tuomi, T. Which antigen to use in the detection of rheumatoid factors? Comparison of patients with rheumatoid arthritis and subjects with "false positive" rheumatoid factor reactions / T. Tuomi // Clin. Exp. Immunol. - 1989. - Vol. 77, № 3. -P. 349 - 355.

108. Utsumi, S. Stepwise Cleavage of Rabbit Immunoglobulin G by Papain and Isolation of Four Types of Biologically active Fc Fragments / S. Utsumi // Biochem J. -1969. - Vol. 112. - P. 343 - 355.

109. Van Amelsfort, J. M. R. CD4+CD25+ Regulatory T Cells in Rheumatoid Arthritis / J. M. R. van Amelsfort, K. M. G. Jacobs, J. W. J. Bijlsma [et al.] // Arthritis & Rheumatism. - 2004. - Vol. 50, № 9. - P. 2775 - 2785.

110. Van Esch, W. J. Differential requirements for induction of total immunoglobulin and physiological rheumatoid factor production by human peripheral blood B cells / W. J. Van Esch, C. C. Reparon-Schuijt, E. W. Levarht [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2001. - Vol. 123, № 3. - P. 496 - 504.

111. Vaughan, J. H. Pathogenetic concepts and origins of Rheumatoid factor in rheumatoid arthritis / J. H. Vaughan // Arthritis and Rheumatism. - 1993. - Vol. 36, № 1. - P. 1 - 6.

112. Vejtorp, M. Enzyme-linked immunosorbent assay for determination of IgM rheumatoid factor / M. Vejtorp, M. Hoier-Madsen, P. Halberg // Scand. J. Rheumatol. -1979. - Vol. 8, № 2. - P. 65 - 70.

113. Victor, K. D. Rheumatoid Factors Isolated from Patients with Autoimmune Disorders Are Derived from Germline Genes Distinct from Those Encoding the Wa, Po, and Bla Cross-Reactive Idiotypes / K. D. Victor, I. Randen, K. Thompson [et al.] // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 87, № 5. - P. 1603 - 1613.

114. Vidarsson, G. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions / G. Vidarsson, G. Dekkers, T. Rispens // Frontiers in. Immunology. - 2014. -Vol. 5. - A. 520.

115. Wang, A. C. Cleavage sites of human IgGl immunoglobulin by papain / A. C. Wang, I. Y. Wang // Immunochemistry. - 1977. - Vol. 14, № 3. - P. 197 - 200.

116. Wang, J. Fc multimers effectively treat murine models of multiple sclerosis / J. Wang, K. Brown, C Danehy [et al.] // Front. Immunol. - 2023. - Vol. 14. -A.1199747.

117. Welschof, M. The antigen binding domain of non-idiotypic human anti-F(ab')2 autoantibodies: study of their interaction with IgG hinge region epitopes / M.

Welschof, U. Reineke, C. Kleist [et al.] // Hum Immunol. - 1999. - Vol. 60, № 4. - P. 282 - 290.

118. Westwood, O. M. R. Rheumatoid factors: what's new? / O. M. R. Westwood, P. N. Nelson, F. C. Hay // Rheumatology. - 2006. - Vol. 45, № 4. - P. 379 -385.

119. Winter, C. A. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs / C. A. Winter, E. A. Risley, G. W. Nuss // Experimental Biology and Medicine. - 1962. - Vol. 111. - P. 544 - 547.

120. Youngblood, K. Rheumatoid Factors from the Peripheral Blood of Two Patients with Rheumatoid Arthritis Are Genetically Heterogeneous and Somatically Mutated / K. Youngblood, L. Fruchter, G. Ding [et al.] // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 93, № 2. - P. 852 - 861.