Сравнительная оценка эффективности, переносимости и безопасности инфликсимаба и адалимумаба у больных ревматоидным артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Ютрина, Татьяна Олеговна

• Ютрина, Татьяна Олеговна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ютрина, Татьяна Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ (обзор литературы)

1.1. Этиология ревматоидного артрита

1.2. Пато^нез ревматоидного артрита

1.3. Критерии диагностики ревматоидного артрита

1.4. Современные методы лечения, общая характеристика генно-инженерных

биологических препаратов

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии включения/исключения

2.1.1. Общая характеристика больных

2.1.2. Структура исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1.Клинические и инструментальные методы обследования больных

2.2.2. Инструменты оценки эффективности и переносимости генно-

инженерных биологических препаратов, ответ на лечение

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-лабораторные показатели у больных ревматоидным артритом до начала терапии ингибиторами ФНОа

3.2. Клинико-лабораторные показатели у больных ревматоидным артритом, на 12 неделе терапии ингибиторами ФНОа

3.3. Динамика клинико-лабораторных показателей в процессе терапии ингибиторами ФНОа (клинические наблюдения)

3.4. Сравнительная оценка эффективности инфликсимаба и адалимумаба

у больных ревматоидным артритом (клинические наблюдения)

3.5. Сравнительная оценка переносимости и безопасности в процессе терапии

ингибиторами ФНОа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДА - адалимумаб

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АПК - антиген-презентирующая клетка

ACT - аспартатаминотрансфераза

АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БПВП - базисные противовоспалительные препараты

ГГТП - глютамиламинотрансфераза

ГИБП - генно-инженерные биологические препараты

ГК - глюкокортикоиды

ГЛМ - голимумаб

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ИЛ - интерлейкин

ИНФ - инфликсимаб

ИНФу - интерферон гамма

ММП - матриксная металлопротеиназа

МРТ - магнитно-резонансная томография

МТ - метотрексат

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НЯ - нежелательные явления

ПЭГ - полиэтиленгликоль

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

СКВ - системная красная волчанка

СНЯ - серьезные нежелательные явления

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа

ЦЗП - цертолизумаба пегол

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦОГ - циклооксигеназа ЭТЦ - этанерцепт

ACR - американская коллегия ревматологов

DAS28 Disease Activity Score - индекс активности заболевания с учетом 28 суставов

EBV - вирус Эпштейн-Барр

EULAR (The European League Against Rheumatism) - Европейская антиревматическая лига

ICAM (inter-cellular adhesion molecule) - молекулы межклеточной адгезии IgG - иммуноглобулин G

MCP (monocyte chemoattractant protein) - моноцитарный хемоаттрактный белок

RANK (receptor activator of nuclear factor kappa В) - рецепторный активатор ядерного фактора каппа В

RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa В lygand) - лиганд

рецепторного активатора ядерного фактора каппа В

VCAM (vascular cell adhesion molecule) - сосудистая молекула адгезии

VEGF (vascular endothelial growth factor) - сосудистый эндотелиальный фактор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности, переносимости и безопасности инфликсимаба и адалимумаба у больных ревматоидным артритом»

ВВЕДЕНИЕ

Ревматоидный артрит определяется высокой распространенностью, быстрым развитием инвалидизации и неблагоприятным прогнозом для жизни. РА является ярким представителем группы иммуновоспалительных (аутоиммунных) заболеваний человека, распространенность которого в популяции достигает 0,5-1,0% [Насонов E.JI. и др., 2006]. В России в 2012 г. было зарегистрировано 285 000 больных РА, в том числе впервые заболевших 29 000 больных. В стационарах в 2012 году лечилось 70 тысяч больных РА старше 18 лет, из которых лиц старше пенсионного возраста было 50,6% [Статматериалы, 2013]. Продолжительность жизни больных РА остаётся меньше, чем в популяции, на 10-15 лет, а более половины становятся инвалидами уже в первые 5-7 лет болезни [Чичасова Н.В. и др., 2005].

По современным представлениям фундаментальное значение в патогенезе РА играют дефекты Т- и В-клеточных иммунных реакций, приводящих к гиперпродукции провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли (ФНОа), интерлейкинов (HJI-6, 1, 12/23, 17 и др.), a также широкий спектр патогенных органоспецифических аутоантител (ревматоидный фактор - РФ, антитела к цитруллинированным белкам и др.), индуцирующих воспаление и деструкцию тканей.

Для лечения РА в XXI веке специально разработаны более 10 инновационных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) -моноклональных антител и рекомбинантных белков, ингибирующих активность важнейших провоспалительных цитокинов - ФНОа (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цетролизумаб-пегол, этанерцепт), ИЛ-6 (тоцилизумаб), В-лимфоцитов (ритуксимаб) и др. Результаты анализа Российского и международных регистров свидетельствуют о том, что ГИБП являются эффективными препаратами для лечения РА, резистентного к терапии базисными противовоспалительными препаратами, а при раннем назначении способны индуцировать развитие ремиссии болезни более чем у

50% больных [Насонов Е.Л., 2013]. В Российский регистр включено 297 больных РА, получавших терапию инфликсимабом [Лукина Г.В. и др., 2009].

В связи с появлением уже пяти ГИБП, ингибирующих ФНОа, представляется актуальным проведение исследований по изучению их сравнительной эффективности у больных РА. Материалов по сравнительному исследованию ингибиторов ФНОа в отечественной литературе в реальной клинической практике мы не нашли, что и послужило основанием для проведения исследовательской работы сравнения эффективности и безопасности двух ингибиторов ФНОа, первыми зарегистрированных в стране: инфликсимаба и адалимумаба.

Цель исследования:

сравнить эффективность, переносимость и безопасность терапии ингибиторами ФНОа инфликсимабом и адалимумабом у больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования:

1.Оценить клиническую эффективность инфликсимаба и адалимумаба в отношении активности заболевания и функционального состояния больных.

2.Уточнить влияние инфликсимаба и адалимумаба на лабораторные показатели активности воспалительного процесса на фоне проводимой терапии.

3.Определить частоту неэффективности терапии инфликсимабом и адалимумабом у больных РА и пути её преодоления для результативности лечения.

4.Сравнить переносимость, безопасность, частоту инфузионных реакций и побочных эффектов терапии инфликсимабом и адалимумабом больных ревматоидным артритом.

Научная новизна исследования:

впервые в России проведено сравнительное изучение эффективности влияния инфликсимаба и адалимумаба на клинические проявления РА и

1 • ' ; I ' '

лабораторные маркеры воспаления в реальной клинической практике в течение года лечения у больных с неэффективностью базисной терапии и высокой клинико-лабораторной активностью заболевания;

сравнение эффективности двух генно-инженерных биологических препаратов у больных РА показало достоверно более быстрое подавление клинических критериев активности заболевания, сохранявшееся в течение года терапии ИНФ, более значимое снижение СОЭ к концу лечения в группе АДА при одинаковом уровне индекса активности заболевания (ОА828) в обеих группах в конце лечения.

В группе инфликсимаба чаще была выявлена неэффективность терапии (4%), чаще возникали нежелательные явления (68% против 49,3% в группе адалимумаба), в том числе серьёзные нежелательные явления, потребовавшие прекращения лечения (6% против 2,9% в группе адалимумаба), но это различие было недостоверным.

Практическая значимость работы заключается в том, что показана возможность применения индекса активности заболевания ЭА828, клинических и лабораторных критериев для оценки эффективности генно-инженерных биологических препаратов у больных РА.

Клинические проявления РА достоверно быстрее регрессировали в группе инфликсимаба по сравнению с АДА, но к концу 1 года лечения индекс активности заболевания был равнозначным.

Высокая частота выявления нежелательных явлений во время лечения инфликсимабом (68%) и адалимумабом (49,3%) требует проведения постоянного лабораторного и рентгенологического контроля в процессе терапии у данной категории больных.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены и активно применяются в практической работе ревматологических отделений ФГБУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, ФКУЗ «Главный военный клинический госпиталь МВД России», ФКГУ «Главный военный клинический госпиталь

им. Н.И.Бурденко» МО РФ. Материалы работы используются в учебном процессе в последипломной подготовке врачей-терапевтов на кафедре внутренних болезней ИУВ ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены в рамках XX Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2012г.), девятой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» в ФКУЗ «Главный военный клинический госпиталь МВД России» (Москва, 2012г.), десятой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» в ФКУЗ «Главный военный клинический госпиталь МВД России» (Москва, 2013г.). Основные положения диссертации обсуждены на межкафедральном заседании терапевтических кафедр ИУВ ФГБУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова» Минздрава РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 .Сравнительный анализ показал высокую эффективность ИНФ и АДА у больных с высокой активностью РА, эффект терапии достигался уже на ранних сроках лечения и сохранялся в течение 48 недель терапии.

2.Клинические проявления ревматоидного артрита быстрее и достоверно регрессировали в группе ИНФ. В группе АДА уровень СОЭ был достоверно меньше в конце терапии. К концу 1 года лечения индекс активности заболевания ОА828 был одинаковым в группах.

3.Имеются некоторые особенности динамики клинико-лабораторных показателей активности процесса, а также изменения эффективности препарата в зависимости от применяемого ингибитора ФНОа, что можно рассматривать в качестве основания для разработки алгоритма дифференцированного подбора биологической терапии пациентов с РА.

4. При лечении РА переносимость ИНФ была хуже, чем АДА, чаще наблюдали нежелательные явления, а также констатировали неэффективность терапии у 4% пациентов, тогда как в группе АДА её не было.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, 3 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации: А: В изданиях, рекомендованных ВАК:

1. Т.О.Ютрина. Сравнительная эффективность инфликсимаба и адалиму-маба у пациентов с ревматоидным артритом /Тюрин В.П., Мезенова Т.В., Усачева Ю.В.// Научно-практический журнал Клиническая медицина. -Москва - 2013. -Том 91, №7 - С.55-60.

2. Т.О.Ютрина. Эффективность, безопасность и переносимость генно-инженерного биологического препарата адалимумаба у больных ревматоидным артритом/ Мезенова Т.В., Усачева Ю.В., Тюрин В.П., Елонаков A.B. // Вестник Национального медико-хирургического Центра им.Н.И.Пирогова. -2013.-Том 8 ,№3,-С. 47-51.

3. Т.О.Ютрина. Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов инфликсимаба и адалимумаба у больных ревматоидным артритом. / Мезенова Т.В., Усачева Ю.В.// Военно-медицинский журнал. - Москва. -2013 -№11 -С.73-74.

Б. В прочих изданиях:

4.Т.О.Ютрина. Сравнительная эффективность генно-инженерных биологических препаратов (ингибиторов ФНОа) инфликсимаба и адалимумаба у пациентов с ревматоидным артритом /Тюрин В.П., Мезенова Т.В., Усачева Ю.В.// Проблемы современной ревматологии. - Москва. - 2012. - С. 111-115. Девятая научно-практическая конференция.

5. Т.О. Ютрина. Ингибиторы ФНОа инфликсимаб и адалимумаб в терапии больных ревматоидным артритом / Мезенова Т.В., Тюрин В.П.// Проблемы современной ревматологии. - Москва. - 2013. - С. 113-119. Десятая научно-практическая конференция.

6. Т.О. Ютрина. Эффективность (ингибиторов) ФНОа инфликсимаба и адалимумаба у больных ревматоидным артритом / Мезенова Т.В., Тюрин В.П.// XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. Тезисы докладов. - Москва. - 2013. - С. 106.

Структура и объём диссертации: диссертационная работа изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации иллюстрирован 14 таблицами и 15 рисунками. Список использованной литературы включает 210 источников, в том числе 26 отечественных и 184 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ.

1.1 Этиология ревматоидного артрита. Этиология ревматоидного артрита до сих пор не установлена. Считается, что заболевание развивается у генетически предрасположенных лиц под влиянием различных внешних или внутренних воздействий (вирусной или бактериальной инфекции, травмы, в том числе операционной, психоэмоционального стресса, медикаментозного вмешательства, возрастной гормональной перестройки и т. п.). В настоящее время накопилось достаточно доказательств значения генетической предрасположенности к РА, что подтверждается многочисленными исследованиями [Hochberg М.С., 1981; Deighton С.М.,1991].

Установлен факт семейной агрегации этого заболевания. У близких родственников больных РА заболевание развивается в 3-8% случаев, что в несколько раз выше, чем в популяции. Относительный риск развития РА у монозиготных близнецов в 12-62 раза выше, чем у несвязанных индивидуумов, а у дизиготных близнецов с разделенными только на 50% генами риск РА выше в 2-17 раз. Однако, в отличие от генетических болезней, РА - полигенное и генетически гетерогенное заболевание, то есть множество различных генов и их комбинаций предрасполагают к РА, и они могут отличаться у разных пациентов. Кроме того, некоторые гены скорее влияют на тяжесть, чем на возникновение РА. Учитывая эту сложность и множественность внешних пусковых моментов заболевания, неудивительно, что небольшое количество генов надежно ассоциируется с РА.

Развитие РА ассоциируется с носительством антигена главного комплекса гистосовместимости класса II HLA-DR4 и HLA-DR1, которые

включают более 22 аллелей. Кодируемые этими генами белки играют определяющую роль в реактивности иммунной системы индивидуума. HLA гены участвуют в иммунной функции, представляя антигены Т-клеткам и стимулируя их активацию. Они также регулируют тимусную селекцию незрелых Т-клеток. Самую сильную связь с РА имеют гены II класса HLA региона и, в частности, HLA-DRB1. Молекулы HLA-DR включают альфа цепь (HLA-DRA) и высокополиморфную бета цепь (HLA-DRB1), и составляют платформу, на которой представлены антигенные пептиды для рассмотрения иммунной системой. Носительство HLA-DRB 1*0401 выявляется у 50-61% пациентов с РА, а HLA-DRB 1*0404 - у 27-37%. Носительство SE ассоциировано с тяжестью течения РА и прогрессированием эрозивного процесса [Begovich A.B., 2004; Huizinga T.W., 2005].

В Европе РА ассоциируется с носительством генов HLA-DR4 и HLA-DR1. Так, у больных РА, позитивным по ревматоидному фактору (РФ) ген HLA-DR4 выявляется в среднем в 50-55% случаев, в то время как при РФ-негативном РА и в популяции - в 20-25%. Более того, различные подтипы HLA-DR4 имеют корреляцию с клиническими проявлениями и течением заболевания. Например, для больных с быстрым появлением костных эрозий и внесуставными проявлениями характерен HLA-DRB 1*0401 подтип, а пациенты с HLA-DRB 1*01 подтипом имеют более благоприятное течение болезни. Лица с HLA-DRB 1*0401/0404 имеют более высокий риск развития одной из наиболее тяжелых форм РА - синдрома Фелти. Выявлена также корреляция между аминокислотными последовательностями HLA-DRB 1 и выработкой РФ: у РФ-позитивных пациентов в 71 позиции представлен лизин, в то время как у РФ-негативных это положение занято аргинином [Gregersen Р.К., 1999; JawaheerD., 2002].

Точные механизмы роли РА-эпитопа (общие аминокислотные последовательности в HLA-DRB 1 цепи) в развитии заболевания до конца не выяснены. Возможно, этот эпитоп с высокой степенью сродства

(аффинностью) специфически связывает пептид из суставных тканей и таким образом предрасполагает к аутоиммунному артриту. Хотя специфичный аутоантиген для РА окончательно не идентифицирован, но белки большинства гипотетических «возбудителей» РА (вирусов, бактерий) содержат пептидные фрагменты, которые могут связываться с HLA-DR молекулами, содержащими РА-эпитоп. Имеются и другие объяснения этой генетической ассоциации. Например, HLA тип изменяет виды Т-клеток, произведенных в тимусе, и РА-эпитоп выбирает Т-клетки со специфическим сродством к суставным антигенам. РА-эпитоп и сам непосредственно мог бы стать аутоантигеном. Некоторые микроорганизмы содержат идентичную аминокислотную последовательность в пределах одного из своих белков. Иммунный ответ против микроорганизма мог бы тогда вызвать аутоиммунную реакцию против HLA-DR-экспрессирующих клеток, что называется молекулярной мимикрией. Однако, при отсутствии надежных доказательств наличия какого-либо артритогенного антигена и выявлении полиморфизма ассоциирующегося с РА набора HLA генов, в последние годы доминирующей является точка зрения, что HLA тип скорее определяет особенности течения заболевания, а не его возникновение. Однако характер течения РА отражает формируемый HLA системой тип иммунорегуляции [Yen J.H., 2001; O'Dell J.R., 2004].

Имеются некоторые данные в пользу вовлечения в ассоциацию с РА и других генов, регулирующих иммунный ответ. Сюда относятся ген, кодирующий фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), который также находится в пределах главного комплекса гистосовместимости, специфические гены иммуноглобулинов, в том числе иммуноглобулина, связывающего Fc-рецепторы. Есть сведения о генетических ассоциациях и с другими локусами цитокинов - интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-3, ИЛ-4 и ИЛ-10, а также кортикотропин-рилизинг фактора. Белковый продукт последнего гена играет важную роль в гипоталамо-питуитарно-адреналовой оси, которая также может участвовать в местной воспалительной реакции в суставе. Считается,

что генетический вклад в этиологию РА относительно мал и составляет 1530% [Yen J.H., 2001;Jawaheer D., 2002].

Предположение о вероятной роли инфекции как пускового механизма развития РА базируется на том, что многие микроорганизмы участвуют в возникновении сходных с РА воспалительных артропатий у людей или животных. Например, адъювантный артрит у животных может быть вызван иммунизацией экстрактами микобактерий. Вирус иммунодефицита способен индуцировать у человека суставную патологию, а парвовирус В19 вызывает преходящую артропатию, имеющую черты сходства с РА. Наиболее очевидный пример - реактивные артриты, в развитии которых доказана роль различных микроорганизмов. У больных РА с повышенной частотой обнаруживают патологические титры антител к вирусу Эпштейна-Барра, Proteus mirabilis. В ряде работ рассматривался как этиологический фактор вирус Эпштейн-Барр (Epstein-Barr virus - EBV). EBV содержит гликопротеин, который имеет аналогичную последовательность в HLA-DRB1 SE и у пациентов, страдающих РА в моноцитах периферической крови определяется 10-кратное увеличение ДНК EBV по сравнению с контрольной группой [Oliver J.E., 2006].

Однако на сегодняшний день никаких убедительных доказательств взаимосвязи между РА и любым инфекционным агентом не представлено. Более частое обнаружение антител к некоторым микроорганизмам у лиц с РА (как правило, на поздней стадии), возможно, является следствием системной патологии иммунной реактивности, а не отражает этиологическую роль инфекции. К тому же не наблюдается никаких эпидемиологических черт РА, свойственных инфекционным заболеваниям - увеличения его частоты в коллективах или сезонности. Теоретически же нельзя исключить, что РА вызывается хронической пока не идентифицированной инфекцией.

В последние годы активно обсуждается роль средовых факторов, характера питания, уровня доходов, однако представленные данные больше свидетельствуют о влиянии перечисленных факторов на течение заболевания,

i1 , '1 ; \>п \ '/л у " ' ' -

но не на его возникновение [Klareskog L., 2002; Soit P., 2003; O'Dell J.R., 2004]. A.J. Silman (2001) проанализировал 9 наблюдательных исследований и все они подтвердили связь между курением и развитием РА у носителей SE. К.Н. Costenbader и соавт. (2006), проанализировав 680 пациентов с РА с 1976 по 2002 годы, выявили связь между длительностью и количеством выкуриваемых сигарет и развитием серопозитивного эрозивного артрита у женщин. В настоящее время нет фактических доказательств, что факторы окружающей среды должны вызывать развитие РА у генетически предрасположенных индивидуумов.

Суммируя имеющиеся данные, можно предположить, что в организме генетически восприимчивого индивидуума вследствие нарушений регуляции иммунного ответа происходит задержка разрешения острого воспалительного процесса в суставах (клинически явного или скрытого), вызванного любым из триггерных факторов (травма, инфекция, пищевой антиген и т. п.). Таким образом, острое воспаление трансформируется в хроническое, протекающее далее по аутоиммунному механизму, в отличие от не предрасположенных к РА пациентов, у которых острый процесс в условиях нормальной иммунорегуляции заканчивается полным выздоровлением.

1.2 Патогенез ревматоидного артрита.

Основной патологический процесс при РА - разрушение суставного хряща и субхондральной кости эктопической гиперплазированной синовиальной тканью. В основе патогенеза ревматоидного артрита лежат генетически детерминированные аутоиммунные процессы, возникновению которых способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов. Ведущее значение в развитии ревматоидного артрита занимают иммунные расстройства. [Насонов E.JL, 2001]. В пользу этого свидетельствуют: 1) генетическая связь с комплексом HLA; 2) инфильтрация синовиальной оболочки иммунокомпетентными клетками; 3) наличие в полости сустава и

циркулирующих в крови различных типов РФ; 4) В-клеточно-зависимый механизм внесуставных поражений; 5) эффективность иммуносупрессивной терапии.

В настоящее время точно не установлены те антигены суставных тканей, по отношению к которым развивается аутоимунный ревматоидный процесс. Такими антигенами могут быть пептиды коллагена II типа [Kim H.Y., 1999] или особый белок YKL-39, выделенный из суставного хряща [Verheiden J., 1997]. Однако конкретные признаки иммунных реакций по отношению к этим веществам наблюдались лишь у небольшого числа пациентов. Наибольшее внимание привлекают пептиды, содержащие аминокислоту цитруллин (цитруллинированные пептиды). Считается, что в нормальных белках цитруллина нет. Он крайне редко определяется у здоровых лиц и очень часто у (2/3) пациентов при PA [Klareskog L., 2006]. В связи с этим антитела к цитрулинированным пептидам обладают высокой специфичностью при РА, у большего числа пациентов эти антитела выявлялись за много лет до развития болезни [Rantapaa-Dahlguist S., 2003]. Пока неясно, какова роль цитрулинированных пептидов или белков в человеческом организме и в какой степени они обладают аутоантигенами или другими патогенными свойствами. У некоторых больных РА обнаружены антитела, которые специфически связываются с цитруллинированными пептидами, входящими в состав конкретных участков молекул коллагена I и II типа [Koivula М., 2005]. Это является основанием полагать, что в части случаев аутоантигенами при РА могут быть компоненты коллагена [Kim H.Y., 1999].

Важное место среди провоспалительных цитокинов в развитии аутоиммунного хронического воспаления и суставной деструкции при РА отводится ФНОа, ИЛ6 и ИЛ1р [Новиков A.A., 2010; Choy E.H., 2009]. Данные цитокины приводят к аутоиммунным нарушениям, стимулируя дифференцировку B-лимфоцитов в зрелые плазматические клетки, секретирующие антитела и иммуноглобулины, индуцируют костную

деструкцию; вызывают системные проявления в виде продукции гепатоцитами белков острой фазы воспаления, анемии, поражения центральной нервной системы (ЦНС) [Chrousos G.P., 1995; Yoshizaki К., 1998; Gabay С., 1999; Andrews N.C., 2004; Schett G., 2007].

ФНОа - гликопротеин, образующийся под влиянием эндотоксина, вызывающий геморрагический некроз солидных опухолей, впервые был открыт в 1975г. Lloyd Old [Carswell Е.А., 1975]. ФНОа синтезируется различными клетками, включая клетки иммунной системы (Т-лимфоциты, В-лимфоциты, базофилы, эозинофилы, естественные клетки киллеры, нейтрофилы, тучные клетки), не иммунные клетки (фибробласты, кератиноциты, глиальные клетки, астроциты, клетки гранулемы) и многие опухолевые клетки [Bazzoni F., 1996]. ФНОа является одним из наиболее мощных индукторов воспалительного ответа и играет важную роль в регуляции ТЫ -иммунного ответа против внутриклеточных бактерий и вирусных инфекций [Kollias G., 2002; Pfeffer К. 2003]. Нарушение иммунорегуляторной активности ФНОа приводит к широкому спектру патологических процессов: иммуновоспалительные заболевания к которым относятся РА, болезнь Крона, псориатический артрит (ПсА), псориаз, язвенный колит. Основные патогенетические эффекты ФНОа при РА: индукция гиперэкспрессии провоспатилительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, металлопротеиназ, коллагеназ и простагландинов; образование очагов эктопического лимфогенеза в синовиальной ткани; стимуляция ангиогенеза; подавление активности Т-клеток; повышение продукции фактора дифференцировки остеокластов - лиганда остеопротегерина (OPG) — RANKL, отвечающего за резорбцию костной ткани; усиление болей в суставах [Dayer J., 1985; Bazzoni F., 1996; Vinuesa C.G., 2001; Tumanov A., 2002]. Развитие воспалительного ответа, опосредованного ФНОа, связано с индукцией синтеза HJIl, ИЛ6 и других провоспалительных цитокинов. ФНОа играет важную роль в регуляции Thl иммунного ответа, стимулируя секрецию ИЛ2 и ИЛ8. ФНОа может амплифицировать Thl-тип

иммунного ответа, запускаемый активацией С04+ТЪ-клеток под действием ИЛ 12 и ИЛ 18, способствуя увеличению продукции ИНФу, что приводит к увеличению синтеза ФНОа макрофагами и активации воспалительного ответа [Schottelius A.J., 2004]. ФНОа увеличивает синтез VEGF, что способствует ангиогенезу, стимулируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток [Taylor P.C., 2000]. Также ФНОа вызывает гиперэкспрессию молекул адгезии, в первую очередь Е-селектина сосудистой молекулы адгезии 1 (УСАМ 1) и молекулы межклеточной адгезии 1 (1СAM 1), на мембране эндотелиальных клеток, что усиливает процесс взаимодействия эндотелия с лейкоцитами, обеспечивая миграцию сначала нейтрофилов, а затем - моноцитов и лимфоцитов в зону воспаления [Victor F.С., 2003]. При РА ингибиторы ФНОа могут контролировать как воспаление, так и рентгенологическую прогрессию заболевания.

ИЛ1 и ФНОа являются мощными индукторами синтеза еще одного провоспалительного цитокина интерлейкина 6, концентрация которого тесно коррелирует с клиническими и лабораторными параметрами активности воспалительного процесса при РА. ИЛ6 фактически является единственным цитокином, непосредственно индуцирующим синтез острофазовых белков гепатоцитами [Baumann Н., 1994]. Кроме того ИЛ6, наряду с ИЛ1, 3, принимает участие в развитии остеопороза, характерного для РА. Способность ИЛ6 регулировать дифференцировку B-клеток в плазматические клетки также может иметь патогенетическое значение, вызывая гиперпродукцию ревматоидного фактора и гипергаммаглобулинемию. Прямое участие ИЛ6 в развитии деструкции хряща не доказано. Однако, результаты клинических исследований свидетельствуют о существовании тесной корреляции между увеличением концентрации острофазовых белков в плазме и скоростью прогрессирования суставной деструкции [Van Leeuwen М.А., 1993]. Важное значение в развитии РА играет ГМ-КСФ, который, наряду с интерфероном-у и ФНО, вызывает активацию ИЛ6 и гиперэкспрессию молекул II класса главного комплекса гистосовместимости на мембранах различных клеток и,

тем самым, принимает участие в развитии аутоиммунного процесса при РА. Комплекс ИЛб/рИЛбР активирует синтез эндотелиальными клетками, мононуклеарными клетками и синовиальными фибробластами хемокинов МСР1 и ИЛ8, усиливает экспрессию молекул адгезии ICAM 1 в эндотелии, что способствует миграции воспалительных клеток в полость сустава [Lally F., 2005]. В острую фазу воспаления лейкоцитарный инфильтрат предствален нейтрофилами - важными медиаторами воспаления и костной деструкции. Активация нейтрофилов является следствием прямого воздействия ИЛ6 с ИЛ6Р данных клеток. [Romano М., 1997]. При прогрессировании РА транссигнализация ИЛ6 индуцирует переход острого воспаления в хроническое [Jones S.A., 2005]; активирует пролиферацию и гиперплазию синовиальных фибробластов [Hashizume М., 2008]; под влиянием транссигнализации ИЛ6 происходит усиление остеокластогенеза и костной резорбции, имеющих центральное значение в прогрессировании эрозивного поражения суставов при PA [Kotake S., 1996]. Участие ИЛ6 в развитии аутоиммунных реакций наряду с его прямыми провоспалительными и метаболическими эффектами дает основание предположить, что гиперпродукция ИЛ6 может играть более фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА по сравнению с другими провоспалительными цитокинами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ютрина, Татьяна Олеговна, 2013 год

Литература:

1. Александрова E.H. Антитела к циклическому цитрулинированному пептиду при ревматоидном артрите. / E.H. Александрова, H.A. Чемерис, Д.Е. Каратеев и др. // Тер.арх. - 2004 - №12 - С. 64- 68.

2. Александрова E.H. Растворимый лиганд CD40 при аутоимунных заболеваниях и атеросклерозе. / E.H. Александрова, A.A. Новиков, Е.Л. Насонов // Тер.арх. - 2005 - №6 - С.91-95.

3. Каратеев Д.Е. Современный взгляд на проблему быстропрогрессирующего ревматоидного артрита. / Д.Е.Каратеев // Современная ревматол. - 2010 — №2 -С. 37-42.

4. Каратеев Д.Е. Эффективность и безопасность лечения адалимумабом больных активным ревматоидным артритом с резистентностью к стандартной терапии: результаты Российского национального исследования. / Д.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, Е.Л. Лучихина и др. // Тер. архив. - 2012. - №8. - С. 22- 28.

5. Каратеев Д.Е. Иммунологические эффекты адалимумаба при ревматоидном артрите: результаты Российского национального исследования./ Д.Е Каратеев, E.H. Александрова, Е.Л.Лучихина и др. //Современная ревматология. -2013 - № 2 - С.40 - 45.

6. Лукина Г.В. Применение инфликсимаба у больных ревматоидным артритом в клинической практике (по данным Российского регистра) /Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, Е.Л. Насонов и др. // Тер. арх. - 2009. - №81. - С. 1- 5.

7. Лукина Г.В. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли альфа (Ремикейд) при ревматоидном артрите: предварительные результаты. / Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, Н.В. Чичасова и др. // Тер.арх. -2003 - №5 - С.9-12.

8. Муравьев Ю.В. Практическое применение метотрексата при ревматоидном артрите. / Ю.В. Муравьев // Клин, фармакол. тер. - 2010 - №.1 - С. 91- 96.

9. Насонов Е.Л. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. / Е.Л. Насонов // Москва. ИМА-Пресс - 2013. — С. 126-128.

Ю.Насонов E.JI. Глюкокортикоидный остеопороз: современные рекомендации. / Е.Л. Насонов // Консилиум. - 2002 - Т. 4(8) - С. 403-408.

П.Насонов Е.Л. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден - значит вооружен. / Е.Л. Насонов, Р.С.Козлов, С.Б. Якушин // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2006. - № 4. - С. 1-11.

12. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита 2012: место метотрексата. / Е.Л. Насонов // Научно-практич. ревматол. - 2012 - №51 (Прил.) - С. 1-24.

13.Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы. / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. - 2006 -№8 - С. 573-577.

Н.Насонов Е.Л. Метотрексат. Перспективы применения в медицине. / Е.Л. Насонов // М. Филоматис. - 2005 - С. 196.

15.Насонов Е.Л. Перспективы применения полностью человеческих моноклональных антител к фактору некроза опухоли (адалимумаб) при ревматоидном артрите. / Е.Л. Насонов // Клин, фармакол.тер. - 2007- №.1 -С. 71-74.

16.Насонов Е.Л. Перспективы развития ревматологии в XXI веке / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн.- 2001- Т.7 - С. 390-394.

17.Насонов Е.Л. Применение ингибиторов фактора некроза опухоли альфа при ревматоидном артрите: места этанерцепта. / Е.Л. Насонов // Научно-практич. ревматол. - 2008 - №.5 - С. 1- 20.

18.Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит. Ревматология. Национальное руководство под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой. / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев, P.M. Балабанова // Москва. ГЭОТАР-Медиа - 2008 - С. 290- 331.

19.Насонов Е.Л. Ревматология в Росси в начале XXI века / Е.Л. Насонов // Тер. Архив. - Москва - 2013. - Т. 85, № 5. - С 4-7.

20.Насонова В.А. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани в России: динамика статистических показателей за 5 лет. / В.А. Насонова, О.М.Фаломеева, В.Н.Амирджанова // Научно-практическая ревматология. — 2000-№2-С. 4-12.

21.Новиков А.А. Насонов E.JI. Роль цитокинов в патогенезе равматоидного артрита. / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, М.А. Диатроптова // Научно-практич. ревматол. -2010 -№.2-С. 71-82. 22.Общая заболеваемость всего населения России в 2012 году. Москва - 2013-

C. 278.

23.Панасюк Е.Ю. Опыт применения тоцилизумаба у больных ревматоидным артритом (по данным многоцентрового исследования ЛОРНЕТ). / Е.Ю. Панасюк, В.Н. Амирджанова, А.С. Авдеева и др. // Научно-практич. ревматол. -2013. -№51. - С. 104-110.

24.Ревматология: Национальное руководство. Под ред. Е.Л.Насонова. М.: ГЭОТ АР-Медиа - 2010.

25.Сигидин Я.А. Механизмы лечебного действия традиционных базисных препаратов. Лекции цикла повышения квалификации врачей. / Я.А.Сигидин // М. Изд-во АРР - 2009 - С. 27.

26. Чичасова Н.В. Опыт лечения ревматоидного артрита препаратом Ремикейд (инфликсимаб) / Н.В.Чичасова, Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин и др. // РМЖ Ревматология - 2005. - Т. 13, № 24. - С. 1590-1594.

27.Aletaha D. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative /

D. Aletaha, T. Neogi, A. J. Silman et al. // Ann. Rheum. Dis. 2010. - Vol.69 - P. 1580-1588.

28.Aletaha D. Rheumatoid arthritis near remission: clinical rather than laboratory inflammation is associated with radiographic progression. / D.Aletaha, F. Alasti, J.Smolen // Ann. Rheum. Dis - 2011. - Vol. 70. - P. 1975-1980.

29.American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. -2002. - Vol. 46. - P. 328 - 346.

30.Anderson P.J. Tumor necrosis factor inhibitors: clinical implications of their immunogenicity profiles. / P.J. Anderson // Semin. Arthr. Rheum. - 2005 - Vol. 34 (Suppl. I)-P. 19-22.

31.Andwers N.C. Anemia of inflammation: cytocine-hepcidin link. / N.C. Andwers // J. Clin. Invest. - 2004 - Vol. 113-P. 1251-1253.

32.Ballara S. TNF blocade in rheumatoid arthritis reduces synovial vascularity. / S. Ballara, E. Paleolog et al. // Scand. J. Immunol. - 1999 - Vol. 49 - P.333.

33.Baumann H. The acute phase response. / H. Baumann, J. Gauldie // Immunol. Today- 1994 - Vol. 15 - P. 74-80.

34.Bazzoni F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families. / F. Bazzoni, B. Beutler // N. Eng. J. Med. - 1996 - Vol. 334 (26) - P. 1717 - 1725.

35.Begovich A.B. A missense single-nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis / A.B. Begovich, V.E. Carlton, L.A. Honigberg, et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2004. -Vol. 75.-P. 330-337.

36.Bennet A. N. Adalimumab in clinical practice. Outcome in 70 rheumatoid arthritis patients, including comparison of patients with and without previous anti-TNF exposure. / A. N. Bennet, P. Peterson, A. Zain et al. // Rheumatology - 2005-Vol.44-P. 1026-1031.

37.Boers M. Influence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis. / M. Boers, M.T. Nurmahamed, C.J.A. Doelman et al. //Ann. Rheum. Dis. - 2003 - Vol.62 -P. 842-845.

38.Boers M. Randomized comparison of combined step-down prednisolon, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. / M. Boers, A.C. Verhoeven, H.M. Markusse et al. // Lancet - 1997- Vol. 350-P. 309-318.

39.Boh L.E. ELow-dose weekly oral methotrexate therapy for inflammatory arthritis. / L.E.Boh, A.A.Schuna, M.E. Pitterle, et al. // Clin Pharm. - 1986 - Vol. 5. - P. 503-508.

40.Bombardieri S. Effectiveness of adalimumab for rheumatoid arthritis in patients with the history of TNF-antagonist therapy in clinical practice. / S. Bombardieri, A.A. Ruiz, P. Fardellone et al. // Rheumatology. - 2007 - Vol.46 - P. 1191-1199.

41 .Breedveld F.C. The PREMIER Study. A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate alone or adalimumab alone in petients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not previous methotrexate treatment. / F.C. Breedveld, M.H. Weisman, A.F. Kavanaugh et al. // Arthritis Rheum. - 2006. -Vol. 54. - P. 26-37.

42.Brown A.K. An explanation for the apparent dissociation between clinical remission and continued structural deterioration in rheumatoid arthritis. / A.K.Brown, P.G. Conaghan, Z. Karim ey al. // Arthr. Rheum. - 2008. -Vol. 58. -P. 2958-2967.

43.Buchbinder R. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: a life table review of 587 patients treated in community practice. / R. Buchbinder, S. Yall, P.N. Sambrook et al. // J Rheumatol. - 1993. - Vol. 20. - P. 639-644.

44.Burmester G. Long term efficacy and safety of adalimumab monotherapy in patients with DMARD-refactory RA-results from a two year study. / G. Burmester, L. Van de Putte, R. Rau et al. // Arthr. Rheum. - 2002-Vol.46-P.537.

45.Carnahan M.C. Ocular complications of topical, peri - ocular, and systemic cortocosteroids. / Carnahan M.C, Goldstein D.A. // Curr. Opin. Ophtalmol. - 2000 -Vol. 11-P. 478-483.

46.Carswell E.A. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. / E.A. Carswell, L.J. Old, R.L. Kassel et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1975 -Vol. 72(9)-P. 3666-3670.

47.Cartina A.I. Evidence that antitumor necrosis therapy with both etanercept and infliximab induced apoptosis in macrophages, but not lymphocytes, in rheumatoid artchritis. / A.I. Cartina, C. Trollmo, E.Klint et al. // Joints: extended report. Arthritis Rheum. - 2005. -Vol. 52. - P. 61-72.

48.Champan A. Therapeutic antibody fragments with prolonged in vivo half-life. / A. Champan, P.Antoniw, M. Spitali et al. // Nat. Biotehnol. - 1999 - Vol. 17 - P.780-783.

49.Chan F.K. Therapies for ulcers assotiated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. / F.K. Chan, J.J. Sung // N Engl J Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 349-350.

50.Choy E.H. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. / E.H. Choy, G.S. Panayi // N.Eng. J.Med. - 2001- Vol. 344 - P.907 - 916.

51.Choy E.H. Selective modulation of T-cell co-stimulation: a novel mode of action for the treatment of rheumatoid arthritis. / E.H. Choy // Clin. Exp. Rheumatol -2009-Vol. 27-P. 510-518.

52.Chrousos G.P. The hypothalamic - pituitariti-adrenal axis and immune-mediated inflammation. / G.P. Chrousos // N.Eng. J.Med. - 1995 - Vol.332 - P. 1351 - 1362.

53.Combe B. EULAR recommendations for the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). / B. Combe, R. Landewe, C. Lukas et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2007- Vol.66 - P.34-45.

54.Conn D.L. New role for an old friend; prednisone is a disease-midifying agent in early rheumatoid arthritis. / D.L. Conn, S.S. Lim // Curr. Opin. Rheumatol. - 2003 -Vol. 15-P. 193-198.

55.Cope A.P. T cells in rheumatoid arthritis. / A.P. Cope // Arthr. Res. Ther. - 2008 -Vol.10 (suppl.)-P. SI.

56.Cope A.P. The central role of T cells in rheumatoid arthritis. / A.P. Cope, H. Schulze-Koops, M. Aringer // Clin. Rheumatol. - 2007 - Vol. 25 (5 Suppl. 46) - P. S4-S11.

57.Costenbader K.H. Smoking intensity, duration, and cessation, and risk of rheumatoid arthritis in women. / K.H. Costenbader, D. Feskanich, L.A. Mandl et al. // Am J Med. - 2006. - Vol. 119. - P. 5031-5039.

58.Cutolo M. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis in premenopausal rheumatoid arthritis not treated with flucocorticoids. / M. Cutolo, L. Foppiani, C. Prete et al. //J. Rheumatol. - 1999 - Vol. 26 - P. 282-288.

59.DayerJ. Cachectin/tumor necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells and dermal fibroblasts. / J. Dayer, B. Beytler, A. Cerami //J.Exp.Med. - 1985 - Vol.162 - P.2163 - 2168.

60.Deighton C.M. The familial nature of rheumatoid arthritis. /C.M. Deighton, D.J. Walker// Ann Rheum Dis. - 1991. - Vol. 50- P. 62-65.

61.Dekker J.C. Diulnar rhythm of salivary Cortisol in patients with RA. / J.C. Dekker, R. Greenen, G.L.R. Godaert, J.W.L. Bjisma // Arthritis Rheum - 2000 - Vol. 43-P. 465-467.

62.Dinarello C.A. Interleukin-1 beta, interleukin-18, and the interleukin-1 beta converting enzyme. / C.A. Dinarello // Ann. N.Y. Acad.Sci. - 1998 - Vol.29. -P.l-11.

63.Dougados M. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulfasalazine and methotrexte compared with the single components. / M. Dougados, B. Combe, A. Cantagrel et al. // Ann Rheum Dis. - 1999. - Vol. 58. - P. 220-225.

64.Dougados M., Emery P., Lemmel E. M. et al. Efficacy and safety of leflunomide and predisposing factors for treatment response in patients with active rheumatoid arthritis: RELIF 6-month data / M. Dougados, P. Emery, E. M. Lemmel et al. // J. Rheum. - 2003. -Vol.30 - P.2672-2579.

65.Elliot M.J. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. / M.J. Elliot, R.N. Maini, M. Feldmann et al. // Lancet - 1994 - Vol.344 - P.l 105 - 1110.

66.Elliot M.J. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumour necrosis factor a. / M.J. Elliot, R.N. Maini, M. Feldmann et al. // Arthr. Rheum. - 1993-Vol.36-P. 1681- 1690.

67.Emery P. Clinical indefication and treatment of a rapidly progressing disease state in patients with rheumatoid arthritis. / P.Emery, I. Mclnnes, R. van Vollenhoven, M.Kraan. // Rhematology (Oxford) - 2008. - Vol. 47. - P. 392-398.

68.Emery P. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomized, double-blind, parallel treatment trial / P. Emery, F. C. Breedveld, S. Hall et al. // Lancet. - 2008. -Vol. 372 -P.375-382.

69.Emery P. Maintenance of biologic-free disease control in early rheumatoid arthritis patients after induction of low disease activity with adalimumab plus methotrexate.

/ P. Emery, J.S. Smolen, A.R. Kavanaugh // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70 (Suppl 3). - P. 262.

70.Emery P. The effect of golimumab on radiographic progression in rheumatoid arthritis: results of the GO-BEFORE and GO-FORWARD randomized, controlled studies./ P. Emery, R. Fleischmann, D. van der Heijde et al. // . Arthritis Rheum. -2011.-Vol. 63.-P.1200 -1210.

71.Familian A. Infliximab treatment reduces complement activation in patients with rheumatoid arthritis. / A. Familian, A.E.Voskuyl, G.J. van Miero et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2005 - Vol.64 - P. 1003-1008.

72.Felson D. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Results of two metaanalyses. / D. Felson, J.J. Anderson, R.F. Meenan // Arthr. Rheum. - 1990 - Vol. 33 - P. 1449- 1461.

73.Finbloom D.S. Comparison of hydroxychloroquine and chloroquine use and the development of retinal toxicity. /D.S. Finbloom, K. Silver, D.A. Newsome et al // J Rheumatol. - 1985. - Vol. 12. - P. 692-694.

74.Finkh A. Evidence for differential acquired drug resistance to anti-tumor necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. / A. Finkh, J.F. Simard, C. Gabay et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2006 - Vol.65 - P. 746-752.

75.Fiocco U. Co-stimulatory modulation in rheumatoid arthritis: the role of (CTLA4-Ig) abatacept. / U. Fiocco, P. Sfriso, F. Oliviero et al. // Autoimmun. Rev. - 2008 -Vol.8 - P. 76- 82.

76.Firestein G. Rheumatoid arthritis. / G. Firestein, G. Panayiand, F.Wollheim. // Oxford: Oxford University Press. - 2006 - P. 173-192.

77.Firestein G.S. Evoling concepts of rheumatoid arthritis. / G.S. Firestein // Nature -2003. - Vol.432-P. 356-361.

78.Fox R.I. Mechanism of action of antimalarial drugs: inhibition of antigen processing and presentation. / R.I. Fox, H.I. Kang // Lupus. - 1993. - Vol. 2(Suppl. 1).-P. S9-12.

79.Franck H. Thrombocytopenia in patients with rheumatoid arthritis on long-term treatment with low dose methotrexate. /H. Franck, R. Rau, G. Herborn// Clin Rheumatol. - 1996. - Vol. 15. - P. 266-270.

80.Furst D. Safety and efficacy of adalimumab given in combination with standard antirheumatic therapy. / D. Fürst, M.H. Schiff, R.M. Fleischmann et al. // Arthr. Rheum. - 2002 - Vol.46 (suppl.) - P.572.

81.Fürst D.E. Adalimumab, a fully human anti-TNFa monoclonal antibody, and concomitant standart antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (safety trial of adalimumab in rheumatoid arthritis. /D.E. Fürst, M.H. Schiff, R.M. Fleischmann et al. // J.Rheumatol. - 2003 - Vol. 30 - P. 2563-2571.

82.Fürst D.E. Pharmacology and efficacy of cyclooxygenase (COX) inhibitors. / D.E. Fürst // Am J Med. - 1999. - Vol. 107. - P. 18S-22S.

83.Fürst D.E. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic disease, 2011 / D.E. Fürst, E.C. Keystone, J. Braun et al. // Ann Rheum Dis. - 2012. - Vol. 71 (suppl II). - i2-i45.

84.Gabay C. Acutephase proteins and other systemic responses to inflammation . / C. Gabay, I. Kuchner // N. Engl. J.Med. - 1999 - Vol. 340 - P. 448-54.

85.Genovese M.C. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. Two-year radiographic and clinical outcomes. / M.C. Genovese, J.M. Bathon, R.W. Martin et al. //Arthr. Rheum. - 2002 - Vol.46 -P. 1443-1450.

86.Gravallese E.M. Cellular mechanisms and the role of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthritis. / E.M Gravallese, S.R. Goldring // Arthritis Rheum. - 2000. -Vol. 43.-P. 2143-2151.

87.Gregersen P.K. Genetics of rheumatoid arthritis: confronting complexity. / P.K . Gregersen // Arthritis Res. - 1999. - V.l. - P. 37-44.

88.Gurwitz J.H. Glucocorticoids and the risk for initiation of hypoglycemic therapy. / J.H. Gurwitz, R.L. Bohn, R.J. Glynn et al. // Arch. Intern. Med. - 1994 - Vol. 154 -P. 97-101.

,4 !■' ' I

Wv

■.la,;'..

■m

89.Hashizume M. IL-6 transsignalling directly induces RANKL on fibroblast-like synovial cells and is involved in RANKL induction by TNF-a and IL-17. / Hashizume M., Hayakawa N., Michara M. // Rheumatology. - 2008. - Vol.47. - P. 1635-1640.

90.Hetland M.L. Direct comparison of treatment responses, remission rates, and drug adherence in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab, etanercept, or infliximab: results from eight years of surveillance of clinical practice in the nationwide Danish DANBIO registry. / Hetland M.L, Christensen I.J., Tarp U.et al. // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol.62-P.22-32.

91.Hochberg M.C. Adult and juvenile rheumatoid arthritis: current epidemiologic concepts. / M.C.Hochberg // Epidemiol Rev. - 1981. -Vol. 3. - P. 27^14.

92.Hochberg M.C. Comparison of the efficacy of the tumor necrosis factor alpha blocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. / M.C. Hochberg, J.K. Tracy, M. Hawkins-Holt, R.H. Flores //Ann. Rheum. Dis. 2003 -Vol. 62 (Suppl 2) -P. 13.

93.Horton S. Certolizumab pegol for the treatment of rheumatoid arthritis. / S. Horton, C. Walsh, P. Emery.// Opin. Biol. Ther. - 2012 - Vol.12 - P.235-249.

94.Huizinga T.W. Refining the complex rheumatoid arthritis phenotype based on specificity of the HLA-DRB1 shared epitope for antibodies to citrullinated proteins. /T.W. Huizinga, C.I. Amos, A.H. van der Helm-van Mil, et al. // Arthritis Rheum. - 2005. -Vol. 52. - P. 3433-3438.

95.Hyrich K.L. Predictors of response to anti-TNF-a therapy among patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologies Register. / K.L. Hyrich, K.D. Watson, A.J. Silman et al. // Rheumatology (Oxford) -2006-Vol.45-P. 1558-1524.

96.Jang C.H. Chloroquine inhibits production of TNFa, IL-1J3 and IL-6 from lipopolysaccharide-stimulated human monocytes/macrophages by different modes. / C.H. Jang, J.H. Choi, M.S. Byun, et al.// Rheumatology (Oxford). - 2006. -Vol.45.-P. 703-710.

97.Jawaheer D. Rheumatoid arthritis. The genetic components. / D. Jawaheer, P.K. Gregersen // Rheum. Dis. North. Clin. North. Am. - 2002. - V.28. - P. 1-15.

98.Jones S.A. IL-6 transsignaling: the in vivo consequences. /Jones S.A., Richards P.J., Scheller J., Rose-John S.// J. Interferon Cytokine Res. - 2005 -Vol.25-P.241-253.

99.Kavanaugh A. Clinical, functional and radiographic consequences of achivinh stable low disease activity and remission with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone in early rheumatoid arthritis: 26-week results from the randomized, controlled OPTIMA study. / A. Kavanaugh, R. Fleischmann, P.Emery et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 72. - P. 64-71.

100.Kavanaugh A. Withdrawal in early rheumatoid arthritis patients who attained stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate: results of a phase 4, double blind, placebo-controlled trial. / A. Kavanaugh, P. Emery, R. Fleischman R. et al. // Arthritis Rheum. - 2011.

101. Keenan P.A. Commonly used therapeutic doses of glucocorticoids impair explicit memory. / P.A. Keenan, M.W. Jacobson, R.M. Soleymani et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1995 -Vol.761 -P.400^02.

102.Kempeni J. Preliminary results of early clinical trials with the fully hyman anti-TNFa monoclonal antibody D2E7. / J. Kempeni // Ann. Rheum. Dis. - 1999 -Vol. 58 (suppl. 1)-P. 170-172.

103 .Kempeni J. Update on D2E7: a fully hyman anti-tumour necrosis factor a monoclonal antibody. / J. Kempeni // Ann.Rheum. Dis. - 2000 -Vol.59 (suppl. 1) -P. 144-145.

104.Kievit W. The effectiveness and medication costs of three anti-tumor necrosis factor a agents in the treatment of rheumatoid arthritis from prospective clinical practice data. / W. Kievit, E.M. Adang, J. Fransen et al. // Ann. Rheum. Dis. -2008 - Vol.67 -P.1229-1234.

105 .Kim H.Y. Enhanced T-cell proliferative response to type II collagen and synthetic peptide C II (255-274) in patients with rheumatoid arthritis. / H.Y. Kim, W.-U. Kim.,M.L. Cho et al. // Arthr. Rheum. - 1999 - Vol. 42 - P.2085 - 2093.

106.Kl aasen R. Body mass index and clinical response to infliximab in rheumatoid arthritis. / R. Klassen, C.A. Wijbrandts, D.M. Gerlag, P.P. Tak. // Arthritis Rheum. -2011.-Vol. 63.-P. 359-364.

107.Klarenbeek N.B., Güler-Yuksel M., van der Kooij S.M. Clinical outcomes offour different treatment strategies in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: 5-year results of the BeSt-studyio. / N.B. Klarenbeek, M. Güler-Yuksel, S.M. van der Kooij // 2008 - Vol. 67 (Suppl II) -P. 187.

108.Klareskog L. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis. / L. Klareskog, P. Solt, K. Lundberg et al. // Arthr. Rheum. - 2006 - Vol. 54 - P.53-61.

109.Klareskog L. et al. Genes and environment in arthritis: can RA be prevented? / L. Klareskog, J. Lorentzen, L. Padyukov et al. // Arthritis Res. - 2002. - V. 4(Suppl. 3).-P. 31-36.

1 lO.Klareskog L. The safety and efficacy of over seven years of continuous etanercept therapy in patients with rheumatoid arthritis in North America and Europe. / L. Klareskog, L.W. Moreland, S.B. Cohen et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2005 - Vol. 64 (suppl.III) - P.410.

111.Kleinert S. Impact of patient and disease characteristics on therapeutic success during adalimumab traitment of patients with rheumatoid arthritisA data from a German nonintervwntional observational study/ Kleinert S. Tony H.P., Krause A. et al.// Rheumatol. - 2011 - 2033-2035.

112.Koivula M.K. Are there autoantibodies reacting against citrullinated peptides derived from type I and type II collagens in patients with rheumatoid arthritis? / M.K. Koivula, S.Aman, A. Karjalainenet al. // Ann. Rheum.Dis. - 2005 - Vol. 64 -P.1443 - 1450.

113.Kollias G., Kontoyiannis D. Role of TNF/TNFR in autoimmunity: specific TNF receptor blockade may advantageous to anti-TNF treatments. / G. Kollias, D. Kontoyiannis // Cytocine Growth. Factor Rev. - 2002 - Vol. 13(4-5) - P.315- 321.

114.Kotake S. Interleukin-6 and soluble interleukine-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell

formation./ Kotake S., Sato K., Kim K.J. et al.//J. Bone Miner Res. -1996 -Vol. 11-P.88-95.

115.Krause D. Response to methotrexate treatment is associated with reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis. /D.Krause, B. Schleusser, G. Herborn, et al.// Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - P. 14-21.

116.Kremer J.M. Liver histology in rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate therapy. A prospective study with baseline and sequential biopsy samples. /J.M.Kremer, R.G. Lee, K.G. Tolman// Arthritis Rheum. - 1989. - Vol. 32.-P. 121-127.

117.Lally F. A novel mechanism of neutrophil recruitment in a coculture model of the recruiment in a coculture. / F. Lally, E. Smith, A. Filer et al. // Arthritis Rheum. -2005. -Vol. 52. - P. 3460-3469.

118.Landewe R.B. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. / R.B Landewe, M. Boers, A.C Verhoeven et al. // Arthritis Rheum. - 2002-Vol. 46 -P. 347-356.

119.Lipsky P.E. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial Rheumatoid Arthritis with Concominant Therapy Study Group. / P.E.Lipski, D.M. van der Heijde, E.W. St.Clair et al. // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1594-1602.

120.Lozeron P. Long- term course of demyelinating neuropathies occurring during tumor necrosis factor -a- blocker therapy. / P. Lozeron, C. Denier, C. Lacroix, D. Adams. // Arch Neurol. - 2009. - Vol. 66. - P. 490-497.

121.Luis M. Comparison of two schedules for administering oral low-dose methotrexate (weekly versus every-other-week) in patients with rheumatoid arthritis in remissionl: a twenty-four week, single blind, randomized study. /M. Luis, C. Pacheco-Tena, J. Cazarin-Barrientos, et al.// Arthritis Rheum. - 1999. -Vol. 42.-P. 2160-2165.

122.Maini R. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concominant methotrexate: a randomized phase III trial. / R. Maini, E.W. St.Clair, F. Breedveld

et al. for the ATTRACT Stydy Group. // Lancet - 1999. - Vol. 345. - P. 19321939.

123.Maini R. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. / R. Maini, F. Breedveld, J. Kalden et al. // Arthr. Rheum. - 1998. - Vol. 41 - P. 1552-1563.

124.Maini R.N. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and sings and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. / R.N. Maini, F.C. Breedveld, J.R. Kalden et al. // Arthritis Rheum. - 2004. -Vol. 50. - P. 1051-1065.

125.Masferrer J.L. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice. / J.L. Masferrer, B.S. Zweifel, K. Seibert, et al. / J Clin Invest. - 1990. - Vol. 86. - P. 1375-1379.

126.Maurice M.M. Treatment of rheumatoid artchritis (RA) with monoclonal antitumor necrosis factor aantibody results in an accumulation of TH1CD4+ T cells in the peripheral blood. / M.M. Maurice, W.L. van der Graaff , A.Leow et al. // Arthritis Rheum. - 1998. - Vol. 41 (Suppl). - P. S165.

127.Mc.Leod C. Health Technol Assess.Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of ankylosing spondylitis: a systematic review and economic evaluation. / C. Mc.Leod, A. Bagust, A. Boland et al. // 2007 - Vol. 11(28) - P.l-158.

128.Mease P.J. Certolizumab pegol in the treatment of rheumatoid arthritis: a comprehensive reviw of its clinical efficacy and safety. / P.J. Mease // Rheumatology (Oxford) - 2011 - Vol.50 - P.261- 270.

129.Michel B.A. Predictors of fracture in early rheumatoid arthritis. / B.A. Michel, D.A. Bloch, J.F. Fries // J. Rheumatol. - 1991-Vol. 18-P. 804-808.

130.Mohler K.M. Soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors are effective therapeutic agents in lethal andotoxemia and function simultaneously as both TNF carrires and TNF antagonists. / K.M. Mohler, D.S. Torrance, C.A. Smith C.A. et al. / J.Immunol. - 1993 - Vol. 151 - P. 1548-1561.

131.Moore A.R. Cartilage degradation by polymorphonuclear leucocytes: in vitro assessment of the pathogenic mechanisms. / A.R. Moore, H. Iwamura, J.P. Labre et al. // Ann. Rheum. Dis. - 1993- Vol. 52 - P.27- 31.

132.Moore R.A. Cost of NSAID adverse effects to the UK National Health Servise. / R.A. Moore, C.J. Phillips // J Med Econ. -1999. -Vol.156 - P.2321-32.

133.Moreland L.W. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. / L.W. Moreland, M.H. Schiff, W. Baumgartner et al. // Ann. Int. Med. - 1999-Vol. 130 - P. 478-486.

134.Moreland L.W. Glucocorticoids and rheumatoid arthritis. Back to the future? / L.W. Moreland, J.R. CTDell // Arthritis Rheum - 2002 - Vol. 40 - P. 2553-2563.

135.Moreland L.W. Recombinant solubre tumor necrosis factor receptor (p80) fusion protein: toxiticy and dose finding trial in refractory rheumatoid arthritis. / L.W. Moreland, G. Margolies, L.W. Heck et al. // J. Rheumatol. - 1996. - Vol.23. - P. 1849-1855.

136.Moreland L.W. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. / L.W. Moreland, S.W. Baumgartner, M.H. Schiffet al. // N. Engl. J.Med. - 1997 - Vol.337 - P.141- 147.

137.Nandi P. Disease-modifying antirheumatic drugs other than methotrexate in rheumatoid arthritis and seronegative arthritis / P. Nandi, G.H. Kingsley, D.L. Scott // Curr. Opin. Rheumatol. - 2008 - Vol. 20- P.251-256.

138.Nikas S.N. Efficacy and safety of switching from infliximab to adalimumab: a comparative controlled study. / S.N. Nikas, P.V. Voulgary, Y. Alamanos et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2006 - Vol.65 - P.257- 260.

139.0'Dell J.R. Rheumatoid arthritis. In: Cecil Textbook of Medicine, 22nd edition. / J.R. O'Dell, L. Goldman, D. Ausiello, W.B. Saunders // Philadelphia -2004. - P. 1644-1653.

140.0' Dell J. Methotrexate, leflunomide, and combination therapies. /J. O' Dell// In: Harris E.D. Jr., Budd R.C., Firestein G.S., et al., editors. Kelley's Textbook of Rheumatology. Philadelphia, PA: WB Saunders. - 2005. - P. 900-905. 141.Oliver J.E. Genetic epidemiology of rheumatoid arthritis. /J.E.Oliver, J. Worthington, A.J. Silman// Curr Opin Rheumatol. - 2006. - Vol. 18. - P. 141-146.

142.Ortiz Z. The efficacy of folic acid and folinic acid in reducing methotrexate gastrointestinal toxicity in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of randomized controlled trials. / Z.Ortiz, B. Shea, M.E. Suarez-Almazor, et al. // J Rheumatol. -1998.-Vol. 25.-P. 36-43.

143.0shima S. Possible mechanism for the long-term efficacy of anti-TNFa antibody (cA2) therapy in RA. / S.Oschima, Y.Saeki, T. Mima et al. // Arthritis Rheum. -1996. - Vol. 40 (Suppl). - P. S42.

144.0stergard M. Significant improvement in synoviti, osteitis, and bone erosion following golimumab and methotrexate combination therapy as compradet with methotrexate alone. / M. Ostergard, P. Emery, P.G. Conaghan et al. // Arthritis Rheum. - 2011. -Vol. 63. - P.3712 -3722.

145.Paulus H.E. FDA Arhtritis Advisory Committee meeting: methotrexate; guidelines for the clinical evaluation for anti-inflammatory drugs; DMSO in scleroderma. / H.E. Paulus // Arthr. Rheum. -1986 - Vol. 29 - P. 1289-1290.

146.Pettit A.R. RANKL protein is expressed at the pannus-bone interface at sites of articular bone erosion in rheumatoid arthritis. / A.R. Pettit, N.C. Walsh, C. Manning et al. // Rheumatology - 2006 - Vol. 45 - P. 1068 - 1076.

147.Pfeffer K. Biologocal functions of thumor necrosis factor cytokines and thein receptors. / Pfeffer K. // Cytokine Growth Factor Rev. -2003 -Vol. 14(3- 4) -P.185-191.

148.Pincus T. Methotrexate - the anchor drug - an introduction. / T.Pincus, B. Cronstein, J. Braun // Clin. Exp.Rheumatol. - 2010 - Vol. 28 - P.S1-S2.

149.Pincus T. Taking mortality in rheumatoid arthritis seriously predictive markers, socioeconomic status and comorbidity. / T.Pincus, L.F. Callahan // J Rheumatol. -1986.-Vol. 13.-P. 841-845.

150.Piper J.M. Corticosteroid use and peptic ulcer: role non-steroidal antiinflammatory drugs. / J.M. Piper, W.A. Ray, J.R. Daugherty, M.R. Griffin // Ann. Intern. Med. - 1991. - Vol. 114 - P.735-740.

151.Plosker G. L., Croom K. F. Sulphasalazine: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis // Drugs. - 2005. - Vol.65 - P. 1825-1849.

152.Quinn M.A. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synoviris and damdge, with sustained benefit alter infliximab withdrawal. / M.A. Quinn, P. Conaghan, P. O'Connor et al. // Arthr. Rheum. -2005.-Vol. 52.-P. 27-35.

153.Rantapaa-Dahlquist S. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. / S. Rantapaa-Dahlquist, B.A. de Jong, E. Berglin. // Arthr. Rheum. - 2003. - Vol. 48 - P.2741-2749.

154.Renaudineau Y. Rheumatoid factor on a daily basis. / Y.Renaudineau, C. Jamin,

A. Saraux, P. Youinou // Autoimmunity. - 2005. - Vol. 38. - P. 11-16.

155.Romano M. Role of IL-6 and its soluble receptor in inducation of chemokines and leukocyte recruitment. / M. Romano, N. Polentarutti, P. Fruscella et al. // Immunity - 1997-Vol. 6- P.315-325.

156.Rozman B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide. / B.Rozman // Clin. Pharmacokinet. - 2002. - Vol. 41. - P. 421-30.

157.Sato K. Osteoclllasts, rheumatoid arthritis, and osteoimmunology. / K. Sato, H.

Takayanagi // Curr. Opin. Rheumatol. - 2006 - Vol. 18 - P.419-426. 158.Sattar N. Explaining how «high-grade» systemic inflammation accelerated vascular risk in rheumatoid arthritis. / N. Sattar, D.W. Mc. Carey, H. Capell, I.A. Mclnnes. // Circulation - 2003. - Vol.108 - P. 2957-2963. 159.Schellekens G.A. Citruline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. /G.A.Schellekens,

B.A.W.de Jong, F.H.J, van den Hoogen et al.// J Clin Invest. - 1998. - Vol. 101. -P.273-81.

160.Schett G. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Osteoclasts. / G. Schett //

Arth. Res. Ther. - 2007 - Vol.9 - P.203. 161.Schiff M. ATTEST=Abatacept or infliximab versus placebo, a Trial for Tolerability, Effecacy and Safety in Treating RA. / M. Schiff et al. // Ann Rheum. Dis - 2008. - Vol. 67.-P. 1096-1103.

162.Schottelius A.J. Biology of tumor necrosis factor-a-implications for psoriasis. / Schottelius A.J., Moldawer L.L., Dinarello C.A. // Exp.Dermatol. - 2004-Vol.l3-P. 193-222.

163.Sharp J.T. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. /J.T. Sharp, V. Strand, H. Leung, et al. // Arthritis Rheum. -2000. - Vol. 43. - P.495-505.

164.Shealy D. Characterisation of golimumab, a human monoclonal antibody specific for human tumor necrosis factor a. / D. Shealy, N. Cai, K. Staquet et al. // MAbS -2010 - Vol.2 - P.428^439.

165.Silman A.J. Rheumatoid arthritis. Epidemiology of the Rheumatic Disease. 2nd ed. / A.J. Silman, M.C. Hochberg // Oxford: Oxford University Press. - 2001. - P. 3171.

166.Silverstein F.E. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. /F.E. Silverstein, G. Faich, J.L. Goldstein, et al. // JAMA. - 2000. - Vol. 284. - P. 12471255.

167.Simianer S. One year treatment results of the fully hyman anti-TNF antibody D2E7 in combination with methotrexate in active rheumatoid arthritis. / S. Simianer, R. Rau, S. Wassenberg et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2000. - Vol. 59 (suppl. 152) - P. abstr.POS-370.

168.Smolen J. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task forse. / J.Smolen, D.Aletaha, J.Bijsma et al.// Ann Rheum Dis. - 2010. -Vol. 69. - P.613-617.

169.Smolen J. S., Landeve R., Breedveld F. C. et al. EULAR recommendation for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs // Ann. Rheum. Dis. - 2010 - Vol. 69 - P.964-975.

170.Smolen J.S. Evidense of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement. / J.S. Smolen, C. Han, M. Bala et al. // Arthritis Rheum. - 2005. -Vol. 52. - P. 1020-1030.

171.Smolen J.S. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. / J.S. Smolen, D.M. van der Heijde, E.W. St. Clair et al. // Arthritis Rheum. - 2006. -Vol. 54. - P. 702-710.

172.Smolen J.S. The OPTIMA study of methotrexate and adalimumab: 78-week otcome in early rheumatoid arthritis patients based on achiving o low DAS28 target after 26 weeks. / J.S. Smolen, R. Fleischmann, P. Emery et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2011. -Vol. 70 (Suppl 3). - P. 259.

173.Solt P. Quantification of the influence of cigarette smoking on rheumatoid arthritis./ P. Solt, C. Bengtsson, B. Nordmark et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2003. -V.62.-P. 835-841.

174.St. Clair E.W. The relationship of serum infliximab concentrations to clinical improvement in rheumatoid arthritis: results from ATTRACT, a multi center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. / E.W. St. Clair, C.L. Wagner, A.A. Fasanmade et al. // Arthritis Rheum. - 2002. -Vol. 46. - P. 1451- 1459.

175.St. Claire E.W. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. / E.W. St. Claire, D.M. van der Heide, J.S. Smolen et al. // Arthr. Rheum. -2004- Vol.50 - P. 3432 -3443

176.Stheward -Tharp S.M. New insigths into T cell biology and T cell-directed therapy for autoimmunity, inflammation, and immunosuppression. / S.M. Stheward -Tharp, Y.J. Song, R.M. Siegel, J.J. OShea // Ann N.Y. Acad. Sei. - 2010 - Vol. 1183-P.123- 148.

177.Stuck A.E. Risk of infectious complications in patients taking glucocorticosteroids. / A.E . Stuck, C.E. Minder, F.J.Frey // Rev. Infect. Dis. -1989-Vol. 11-P. 954-963.

178.Tak P.P. Recrease in cellularity and expression of adhesion molecules by antitumor necrosis factor a monoclonal antibody treatment in patients with rheumatoid arthritis. / P.P. Tak, P.C. Taylor, F.C. Breedveld // Arthr. Rheum. - 1996. - Vol. 39 -P.1077-1081.

179.Tak P.P. The pathogenesis and prevention of joint damage in rheumatoid arthritis - Advances from synovial biopsy and tissue analysis . / P.P. Tak, B. Bresnihan // Arthritis Rheum. - 2000. - V.43. - P. 2619-2633.

180.Taylor P.C. Pharmacology of TNF blockade in rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases. / P.C. Taylor // Curr. Opin Pharmacol. - 2010. -Vol. 10-P. 308-315.

181.Taylor P.C. Reduction of chemokine levels and leukocyte traffic to joints by tumor necrosis factor a blockade in patients with rheumatoid arthritis. / P.C. Taylor, A.M. Peters, E. Paleolog et al. // Artch. Rheum. - 2000-Vol.43-P.38-47.

182.Tugwell P. Low-dose cyclosporin versus placebo in patients with rheumatoid arthritis. / P.Tugwell, C. Bombardier, M. Gent, et al. // Lancet. - 1990. - Vol.335. -P.1051-1055.

183.Tugwell P. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Indications, contraindications, efficacy; and safety. / P. Tugwell, K. Bennett, M. Gent // Ann. Intern. Med. - 1987 -Vol. 107-P.358-366.

184.Tumanov A. Distinct role of surface lymphotoxin expressed by B cells in the organization of secondary lymphoid tissues. / A.Tumanov, D.Kuprach, M.Lagarkova et al. // Immunity - 2002 - Vol. 17 - P.239 - 250.

185.Van de Putte L.B.A. Effecacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previos disease modifying antirerheumatic drug treatment has failed. / L.B.A.Van de Putte, C. Atkins, M. Malaise et al. // Ann Rheum. Dis - 2004. - Vol. 63. - P. 508-516.

186.Van der Heijde D.M. Prognostic factors for radiographic damage and physical disability in early rheumatoid arthritis. A progressive follow-up study of 147 patients. / D.M.van der Heijde, P.L. van Riel, M.A. van Leeuwen et al. // Br. J.Rheumatol. - 1992. -Vol.31. - P. 519-525.

187.Van der Veen M.J. Infection rate and use of antibiotics in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. / M.J.van der Veen, A. van der Heide, A.A. Kruize, et al. // Ann Rheum Dis. - 1994. - Vol. 53. - P.224-228.

188.Van Everdinger A.A. Low dose prednisolone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis; clinical efficacy, disease modifying propwerties and side effects: a randomizes double blind placebo-controlled trial. / A.A.Van Everdinger, J.W.G Jacobs et al. //Ann. Intern. Med. -2002-Vol.l36 -P. 1-12.

189.Van Leeuwen M.A. The acute-phase response in relation to radiographic progression in early rheumatoid arthritis:a prospective study during the first three years of the disease. / M.A. Van Leeuwen, M.H. Van-Rijswifk, D.M.F.M. Van der Heifde // Brit. J. Rheumatol. - 1993- V. 32 (Suppl. 3) - P. 9-13.

190.Vander Cruyssen B.J. Four year follow-up of infliximab in rheumatoid arthritis patients refractory to multiple DMARD treatment: long -term clinical effect and prediction of attrition. / B.J. Vander Cruyssen et al. // Arthritis Rheum. - 2006 -Vol.54 (Suppl.9) -s. 234-235.

190.Verheiden J. Human cartilage glycoprotein-39 as a candidate autoantigen in rheumatoid arthritis. / J.Verheiden, A. Rijnders, E.Bos et al. // Arthr. Rheum. -1997-Vol. 40-P.l 115- 1120.

192.Victor F.C.Changing paradigms in dermatology: tumor necrosis factor a (TNFa) blockade in psoriatic arthritis. / F.C. Victor, A.B. Gottlieb, A. Menter // Clin. Dermatol. - 2003 - Vol.21 - P.392-397.

193.Vinuesa C.G. The molecular basis of lymphoid architecture and B cell responses: implications for immunodeficiency and immunopathology. / C.G. Vinuesa , M.C. Cook // Curr. Mol. Med. - 2001 - Vol. 1 - P.689-725.

194.Voulgari P.V. Adalimumab for rheumatoid arthritis. / P.V. Voulgari, A.A. Drosos. // Expert. Opin. Biol. Ther. -2006. -Vol. 6. - P. 1349-1360.

195.Voulgari P.V. Infliximab therapy in establisher rheumatoid arthritis: an observational study. / P.V. Voulgaris, Y. Alamanos, S.N. Nikas // Am. J. Med. -2005-Vol. 118-P.515-520.

196.Walker A.M. Determinants of serious liver disease among patients receiving low-dose methotrexate for rheumatoid arthritis. /A.M. Walker, D. Funch, N.A. Dreyer, et al. // Arthritis Rheum. - 1993. - Vol. 36. - P.329-335.

197.Weinblatt M.E. Adalimumab, a fully hyman antitumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concominant methotrexate. The ARMADA trial. / M.E. Weinblatt, E.C. Keystone, D.E. Fürst et al. // Arthritis Rheum. - 2003. -Vol. 48. - P.33- 45.

198.Weinblatt M.E. Long term efficacy and safety of adalimumab plus metho-trexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. / M.E. Weinblatt, E.C. Keystone, D.E. Eurst et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2006- Vol. 65 -P.132-134.

199.Weisman M. Effecacy, pharmacokinetics, and safety assessment of adalimumab, a fully hyman anti-tumor necrosis factor - alpha monoclonal antibody, in adults with rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate: a pilot study. / M. Weisman, L. Moreland, D. Fürst et al. // Clin. Ther. - 2003- Vol. 25 - P. 17001721.

200.Wick M.C. Adalimumab (Humira) restores clinical response in patients with secondary loss of efficacy from infliximab (Remicade) or etanercept (Enbrel): results from the STURE registry at Karolinska University Hospital. Scand. / M.C. Wick, S. Emestam, S. Lindbland et al. // J. Rheumatol. - 2005-Vol.34 -P.353-358.

201.Wickens S. Antimalarial drugs. In: Paulus H.E., Fürst D., Dromgoole S., editors. Drugs for Rheumatic Disease. /S. Wickens, H.E. Paulus// New York, NY: Churchill Livingstone. - 1987. -P.l 13-135.

202.Williams H.J. A controlled trial comparing sulfasalazine, gold sodium triomalate and placebo in rheumatoid arthritis. / H.J. Williams, J.R. Ward, S.L. Dahl, et al. // Arthritis Rheum. - 1988. - Vol. 31. -P. 702-713.

203.Williams H.J. Comparison of low-dose oral pulse methotrexate and placebo in the treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial. /H.J. Williams, R.F.

Willkens, C.O. Jr. Samuelson, et al. // Arthritis Rheum. - 1985. - Vol. 28. - P. 721-730.

204.Wolbink G.J. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. / G.J. Wolbink, M. Vis, W. Lems // Arthritis Rheum. - 2006 - Vol.54 -P. 711-715.

205.Wolkowitz O.M. Glucocorticoid medication. Memory and steroid psyhosis in medical illness. / O.M. Wolkowitz, V.I. Reus, J. Canick et al. // Ann.N. Y. Acad. Sci. - 1997-Vol. 823-P. 81-96.

206.Yamanishi Y. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: The role of synoviocyte. / Y. Yamanishi, G.S. Firestein // Rheum. Dis. Clin. N. Am. - 2001. - V. 27. - P. 355371.

207.Ye W. Expression and function of COX isoforms in renal medulla: evidence for regulation of salt sensitivity and blood pressure. /W. Ye, H. Zhang, E. Hillas et al.// Am J Physiol. Renal Physiol. - 2006. - Vol. 290. - P.542-549.

208.Yen J.H. Major histocompatibility complex class I-recognizing receptors are disease risk genes in rheumatoid arthritis. / J.H.Yen, B.E. Moore, T. Nakajima et al. // J. Exp. Med. - 2001. - V.193. - P. 1159-1167.

209.Yoshizaki K. Therapy of rheumatoid arthritis by blocking IL-6 signal transduction with a humanized anti-IL6 receptor antibody. / K. Yoshizaki, N. Nichimoto, M. Mihara, T. Kichimoto // Springer Semin. Immunopathol. - 1998 - Vol. 20 - P.247 -259.

210. Zhou H. Unaltered etanercept pharmacokinetics with concurrent methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. / H. Zhou, P.R. Mayer, J.Wajdula et al. // J Clin. Pharmacol - 2004. - Vol. 44. - P. 1235-1243.