Ревматоидный фактор в идиотипической регуляции аутореактивности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Столярова, Елена Юрьевна

• Столярова, Елена Юрьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Столярова, Елена Юрьевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Механизмы регуляции аутореактивности, обеспечивающие естественную толерантность

1.1.1. Иммунная сеть как механизм формирования и поддержания

11

естественной толерантности

1.1.2. Анти-иммунноглобулиновые антитела в регуляции аутореактивности

1.1.3. Молекулярные и клеточные механизмы регуляции аутореактивности, обеспечивающие естественную толерантность

1.2. Ревматоидный фактор, специфичность и функции

1.2.1. Роль ревматоидных факторов в регуляции иммунного ответа, естественной толерантности и патогенезе аутоиммунных заболеваний

1.2.2. Структурные особенности ревматоидных факторов и антигенные детерминанты, узнаваемые ревматоидным фактором на Рс области

1.2.3. Идиотип-антидиотипические взаимодействия между ревматоидными факторами и антителами различной специфичности

1.2.4. Методы определения ревматоидных факторов и антигены,

распознаваемые ревматоидными факторами

Глава 2. Организация, материалы и методы исследований

2.1. Организация исследований

2.2. Материалы и методы исследований

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1. Сравнительный анализ продукции популяций ревматоидного фактора у чувствительных и резистентных к индуцируемым аутоиммунным

заболеваниям крыс

3.2 Специфичность ревматоидного фактора, определяемого методом агглютинации танизированных, нагруженных гомологичным IgG эритроцитов

3.3 Исследование идиотип-антиидиотипических взаимодействий между ревматоидным фактором и антителами к антигенам-индукторам

аутоиммунных заболеваний

Заключение

Выводы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение 1

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ревматоидный фактор в идиотипической регуляции аутореактивности»

Введение

Актуальность темы исследования и степень се разработанности

В настоящее время одним из ключевых в фундаментальной и клинической иммунологии остается вопрос о механизмах иммунорегуляции, обеспечивающих состояние естественной толерантности, поскольку нарушения в этих механизмах ведут к развитию аутоиммунных заболеваний.

Сегодня происходит кардинальная смена представлений о механизмах толерантности к аутоантигенам в направлении признания существования в условиях физиологической нормы непатогенной активности аутореактивных лимфоцитов и продукции аутоантител к внеклеточным, мембранным, внутриклеточным и внутриядерным аутоантигенам [33]. В связи с этим возникает вопрос, как осуществляется регуляции активности аутореактивных лимфоцитов, обеспечивающая не агрессивный характер аутоиммунных реакций. Обсуждается роль Т-регуляторных (CD4+CD25+ FoxP3) [15, 62, 94, 117] и В-регуляторных клеток (CD19+CD25hlgh) [60] в контроле аутореактивности. Однако механизм регуляции аутореактивных клеток до конца не ясен. Об этом свидетельствует не только отсутствие эффективных лекарственных средств для лечения аутоиммунных заболеваний, но и не обозначенность биомишеней, воздействие на которые может подавлять аутоиммунные реакции.

Наиболее обоснованное объяснение как формируется и поддерживается состояние естественной толерантности может быть найдено в рамках предложенной Jerne теории иммунной сети. Согласно теории Jerne лимфоциты и антитела специфически взаимодействуют между собой посредством взаимного узнавания идиотипов. Такие взаимодействия назвали идиотип-антиидиотипические (ИАИ). Jerne предполагал, что антиидиотипические антитела - ключевые факторы специфической супрессии иммунного ответа. Позже были получены многочисленные доказательства, что ИАИ взаимодействия являются механизмом саморегуляции в иммунной системе [93]. Показана важная роль ИАИ

взаимодействий в ограничении иммунного ответа на чужеродные антигены [127], поддержании иммунной памяти [75], селекции репертуара лимфоцитов, установлении преиммунного разнообразия, естественной иммунной активности, независимой от внешней антигенной нагрузки [34]. Сегодня наблюдается ренессанс в исследованиях ИАИ взаимодействий [13, 99] в частности, в связи с их способностью обеспечить специфичность, клональность регуляции и высоким потенциалом в регуляции естественной толерантности [34, 89]. В ряде работ показано, что аутореактивные лимфоциты являются компонентами иммунной сети и находятся под контролем антиидиотипических лимфоцитов [18, 33, 95]. Однако, как иммунная сеть осуществляет контроль аутореактивных лимфоцитов, до конца не ясно.

Важным компонентом иммунной сети является ревматоидный фактор (РФ) и лимфоциты его продуцирующие [22, 43, 80]. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия обнаружены между ревматоидным фактором и антителами различной специфичности: аутоантителами к тиреоглобулину [63], аутоантителами к коллагену II типа [82], антителами к антигенам семейства герпес вирусов [46, 74], антителами против пептидогликанов стрептококков и против Fc-связывающих белков групп А, С и G Streptococcus [58, 78]. Поэтому можно предполагать, что лимфоциты, продуцирующие ревматоидный фактор, участвуют в регуляции активности как аутореактивных лимфоцитов, так и лимфоцитов против антигенов-индукторов аутоиммунных заболеваний посредством идиотип-антиидиотипических взаимодействий с ними. Учитывая, что РФ -гетерогенная по специфичности и свойствам группа антител [80, 85, 118], для определения РФ были выбраны два метода, один из которых позволяет определять аутореактивный РФ у здоровых людей и животных, другой выявляет РФ, ассоциированный по данным литературы с артритом [48, 122].

Цель исследования: исследовать роль ревматоидного фактора в идиотипической регуляции иммунного ответа против антигенов-индукторов экспериментально вызванных аутоиммунных заболеваний.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ продукции популяций ревматоидного фактора у чувствительных и резистентных к индуцируемым аутоиммунным заболеваниям крыс.

2. Выяснить специфичность ревматоидного фактора, определяемого методом агглютинации танизированных, нагруженных гомологичным эритроцитов, и сравнить ее со специфичностью ревматоидного фактора, определяемого методом иммуноферментного анализа с использованием в качестве антигена кролика.

3. Исследовать идиотип-антиидиотипические взаимодействия между ревматоидным фактором и антителами к антигенам-индукторам экспериментально вызванных аутоиммунных заболеваний.

Методология и методы исследования

Исследование проводилось на трех экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний: экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита крыс, вызванного иммунизацией ОБМ морской свинки в ПАФ, коллаген-индуцированного артрита крыс, вызванного иммунизацией БК в НАФ, атеросклероза крыс вызванного иммунизацией ЛПНП человека в НАФ. Для моделирования аутоиммунных заболеваний крыс ,\\%1аг иммунизировали однократно внутрикожно. После иммунизации еженедельно, в течение 10 недель в моделях КИА и ЭАЭ и 16 недель в модели атеросклероза, забирали кровь кардиальной пункцией. Плазму крови анализировали. В работе использованы биохимические, иммунохимические, гистологические, статистические методы исследования.

Степень достоверности

Результаты получены на адекватных заболеваниям человека экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, с помощью стандартизованных методов, на выборках достаточного объема, воспроизведены в нескольких сериях экспериментов. Для оценки достоверности выявленных различий использованы адекватные статистические критерии.

Апробация результатов исследований

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на II Всероссийской научной конференции «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия», (Санкт-Петербург, 2012); 17-ой международной Пущинской школе-конференции «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2013); объединенном иммунологическом форуме (Нижний Новгород, 2013); 15-м международном конгрессе иммунологов (Милан, 2013); XXII съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Волгоград, 2013); научно-практической конференции посвященной 40-летию ФГУП «Гос. НИИ ОЧБ» ФМБА России (Санкт-Петербург, 2014).

Личное участие автора

Формулировка основной идеи, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии диссертационного исследования, а также интерпретация и анализ полученных результатов, представление результатов в научных публикациях проводились диссертантом совместно с научным руководителем. Цель, задачи и дизайн исследования сформулированы и разработаны автором самостоятельно. Анализ, систематизация, обобщение литературы по изучаемой проблеме проведены диссертантом самостоятельно. Экспериментальные исследования проводились соискателем самостоятельно. Статистическая обработка данных, оформление рукописи диссертации, представление результатов в виде докладов на конференциях осуществлялись соискателем лично.

Положения, выносимые на защиту

1. Ревматоидный фактор осуществляет негативную регуляцию активности лимфоцитов специфичных к антигенам-индукторам аутоиммунных заболеваний.

2. Ревматоидный фактор регулирует активность лимфоцитов против антигенов-индукторов аутоиммунных заболеваний через идиотип-антиидиотипические взаимодействия с ними.

Научная новизна исследования

В нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний (коллаген-индуцированного артрита крыс, экспериментального энцефаломиелита крыс и атеросклероза крыс) выявлена связь между продукцией ревматоидного фактора в период инициации иммунного ответа против антигенов-индукторов экспериментально вызываемых аутоиммунных заболеваний и устойчивостью к их развитию. Обнаружена ассоциация высокого уровня РФ с завершением иммунного ответа и ремиссией экспериментально вызываемых аутоиммунных заболеваний. Таким образом, впервые показана физиологическая роль ревматоидного фактора, заключающаяся в негативной регуляции иммунного ответа против антигенов-индукторов экспериментально вызываемых аутоиммунных заболеваний и обеспечении устойчивости к их развитию.

Выявлены две, разные по специфичности, популяции РФ, участвующие в регуляции иммунного ответа против антигенов-индукторов экспериментально вызываемых аутоиммунных заболеваний. Одна из них может быть определена методом агглютинации танизированных нагруженных гомологичным эритроцитов, другая - методом иммуноферментного анализа с использованием в качестве антигена 1§0 кролика и служит дополнительным фактором регуляции.

Впервые выяснена специфичность регуляторной популяции РФ, определяемого методом агглютинации танизированных нагруженных гомологичным 1^0 эритроцитов. Данная популяция РФ несет 2 вида паратопов -индивидуальный и общий. Индивидуальные паратопы молекул РФ разнообразны по специфичности и служат для узнавания антигенсвязывающих участков иммуноглобулиновых рецепторов и антител, общий паратоп молекул РФ узнает повторяющиеся идиотопы на иммуноглобулиновых рецепторах разной специфичности. Узнаваемые общим паратопом антигенные детерминанты могут быть индуцированы в шарнирной области Бс фрагментов гомологичного папаиновым протеолизом.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Представлена новая гипотеза о механизме негативной регуляции активности лимфоцитов против антигенов-индукторов экспериментально вызываемых аутоиммунных заболеваний с помощью ревматоидного фактора посредством идиотип-антиидиотипических взаимодействий.

Полученные знания о роли РФ в регуляции аутореактивности открывают перспективы для разработки новых подходов в лечении аутоиммунных заболеваний, основанных на восстановлении механизмов регуляции аутореактивности. Выявленная ассоциация интенсивной продукции РФ в период инициации иммунного ответа и устойчивостью к развитию аутоиммунного заболевания в нескольких экспериментальных моделях позволяет обозначить лимфоциты, продуцирующие РФ как потенциальную биологическую мишень для разработки лекарственного средства против широкого спектра аутоиммунных заболеваний. Результаты исследования специфичности РФ дают основание для использования папаиновых Fc фрагментов гомологичного IgG, содержащих шарнирную область, в качестве действующего начала лекарственного средства для лечения аутоиммунных заболеваний.

Найден новый предиктор (ранний маркер) манифестации экспериментально вызванных аутоиммунных заболеваний, которым является отсутствие продукции ревматоидного фактора в период их индукции.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс, в курсы «Иммунология», «Клиническая иммунология», «Экспериментальные модели иммопатологий», в темы магистерских диссертаций, дипломных, курсовых работ, в тематику НИОКР кафедры иммунологии и клеточной биологии УдГУ по разработке вакцины для лечения аутоиммунных заболеваний.

Структура диссертационной работы

Работа изложена на 111 страницах, содержит приложение и состоит из введения, обзора литературы, описания организации и методов исследования,

результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов. Список литературы включает 128 источников, среди которых 8 отечественных и 120 иностранных. Работа иллюстрирована 19 рисунками, 3 таблицами.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Механизмы регуляции аутореактивности, обеспечивающие естественную толерантность

Присутствие на периферии аутореактивных лимфоцитов и аутоантител, проявляющих свою непатогенную активность в норме свидетельствует о том, что естественная толерантность обеспечивается не делецией аутореактивных клеток, а регуляторными механизмами, контролирующими их активность.

Регуляция иммунного ответа на собственные антигены, многие детерминанты которых можно найти на чужеродных антигенах, представляет собой сложный процесс, так как он должен обеспечивать, во-первых, аутотолерантность, а, во-вторых, надежный иммунный ответ на чужеродные антигены [23]. Исследователи пытаются понять, как формируется и поддерживается естественная толерантность па системном уровне, а также выяснить ¡снеточные и молекулярные механизмы регуляции аутореактивных лимфоцитов.

1.1.1 Иммунная сеть как механизм формирования и поддержания естественной толерантности

Теория иммунной сети была предложена N. Jerne в 1974 г. Согласно теории Jerne все лимфоциты и антитела специфически взаимодействуют между собой посредством взаимного узнавания идиотипов, т.е. через идиотип-антиидиотпические (ИАИ) взаимодействия, и формируют тем самым иммунную сеть. N. Jerne рассматривал иммунную сеть как ключевой механизм иммуносупрессии - ограничения активности лимфоцитов [57]. Однако, Jerne при построении теории не поднимал вопрос об особых механизмах регуляции аутореактивных лимфоцитов. N. Jerne считал, что огромное разнообразие идиотипов антигенраспознающих молекул может нести информацию как о многообразии чужеродных антигенов (внутренние образы антигенов), так и аутоантигенов. Антиидиотипические антитела регулируют активность

идиотипнесущих лимфоцитов. Достаточно обоснованное предположение о том, как осуществляется регуляция аутореактивных лимфоцитов и формируется естественная толерантность, основанное на представлениях о иммунной сети, было высказано позже Carneiro, Coutinho и Leon [19, 32, 67].

Авторы предполагают, что репертуар иммунной сети формируется в период раннего онтогенеза на основе аутоантигенов, названных антигенами-основателями сети. Сеть лимфоцитов в присутствии набора аутоантигенов развивается путем самоорганизации. В первую очередь поддерживаются аутореактивные лимфоциты, они становятся точками для дальнейшего роста иммунной сети на основе идиотип-антиидиотипических взаимодействий. Carneiro предполагает, что все B-лимфоциты, которые включаются в центральную иммунную систему, должны пройти стадию активации. Это предположение подтверждают факты, что значительная фракция В-лимфоцитов в иммунной системе новорожденных мышей, а также мышей выращенных в безмикробной среде находится в активированном состоянии [109]. Аутореактивные лимфоциты поступают под супрессорный контроль антиидиотипических лимфоцитов. Таким образом, иммунная система становится толерантна к антигенам, представленным в период формирования сети.

В. Sulzer на основе гипотезы Coutinho предложил топологию центральной иммунной системы и ее математическую модель с целыо показать то, каким образом ауто B-клетки находятся под идиотипическим контролем в иммунной сети. Модель В. Sulzer можно назвать ABCD-моделыо. А, В, С, D клоны - клоны центральной иммунной системы. А - центральный клон. А-клон связан с каждым элементом системы - с А, В, С и D. Каждый В-клон связан с одним С-клоном идиотип-антиидиотипическими взаимодействиями. В-С клоны входят с систему как идиотипически связанная пара. D-клоны связаны только с А-клонами и не имеют связей с другими клонами.

Рисунок 1 - Топология центральной части идиотипической сети в ABCD-модели В. Sulzer

Клоны В, С и А могут взаимодействовать с аутоантигенами. В идиотипической паре (В-С) аутореактивный лимфоцит находится под негативным контролем антиидиотипического лимфоцита и лимфоцита А-клона. При этом в состоянии толерантности концентрации всех аутореактивных антител низкие, а антиидиотипических антител высокие, что подтверждается экспериментальными данными. При взаимодействии А-клонов с аутоантигеном система не теряет состояния толерантности за счет сильных супрессивных взаимодействии внутри группы А-клонов.

Согласно представлениям В. Sulzer состояние толерантности к аутоантигену достигается в процессе раннего онтогенеза в ходе формирования иммунной сети и зависит от времени появления аутореактивного клона, его антиидотипа и их концентраций. Для становления толерантности требуется хорошо упорядоченная последовательность появления клонов антиидиотипические лимфоциты по отношению к аутореактивным клонам должны появляться раньше. Состояние аутоиммунности возникает в том случае, если этот процесс прошел с нарушениями [109].

Vera Calenbuhr и соавторы с целью понять механизм, который останавливает иммунный ответ в постоянном присутствии аутоантигена, изучали модели идиотипической сети, состоящие из одного, двух и трех клонов, не

связанных с аутоантигеном и связанных с аутоантигеном. Было показано, что, по крайней мере, в закрытой цепи из трех клонов система имеет возможность справиться с неограниченным ответом на такой антиген. В данной модели система в отсутствии аутоантигепа находится в хаотическом режиме и все три клона динамически эквивалентны. Когда в такую систему вводится аутоантиген, в зависимости от его концентрации, она может находиться в нескольких динамических стабильных состояниях, при этом нет клонов, чья активность неограниченно возрастает и клонов, чья активность полностью супрессирована. Другими словами, чтобы избежать неограниченного иммунного ответа происходит дегенерация хаотического аттрактора в один из нескольких возможных стабильных периодических аттракторов, т.е в состояние толерантности. Таким образом, данное исследование показывает спонтанное происхождение естественной толерантности. Конечно, реальная иммунная система имеет гораздо большее количество клонов, но может оказаться, что случай с замкнутой цепыо, состоящей из трех клопов, представляет своего рода строительный блок иммунной сети, изучение которого позволит предсказать поведение всей системы [17].

В рамках теории иммунной сети предполагается, что формирование патологических аутоантител регулируется элементами идиотипической сети. В стационарном состоянии, или состоянии иммунологического гомеостаза, есть равновесие между Ат1 (идиотип) и Ат2 (антиидотип), при котором продукция Ат1 контролируется Ат2-реактивпыми лимфоцитами. Когда организм сталкивается с чужеродным антигеном или с аутоантигеном, в случае аутоиммунных заболеваний, равновесие смещается в сторону увеличения Ат1, которые реагируют на антиген. Это приводит к увеличению Ат2-продуцирующих клонов и увеличению производства Ат2, которые модулируют количество и функции Ат1-продуцирующих клеток, что приводит к снижению Ат1 [114].

Факт, позволяющий предположить, что идиотип-антиидиотипические взаимодействия в сети могут участвовать в подавлении формирования

аутоантител был получен P. I. Cochen и коллегами. Авторы исследовали мышей линии NZB, которые с возрастом спонтанно продуцируют антиэритроцитарные антитела, опосредующие серьезную Кумбс-положительную гемолитическую анемию. F1 гибриды NZB мышей и несколько нормальных линий способны развивать слабую гемолитическую анемию с более низкими уровнями антител по Кумбсу. Было обнаружено, что некоторые из этих гибридов спонтанно производят высокие титры антиидотипических антител по отношению к антиэритроцитарным антителам, которые специфически распознают антиэритроцитарные идиотипы, встречающиеся у NZB-мышей [27]. Авторы предположили, что антиидиотипические антитела к антиэритроциатрнным антителам могут быть отвествтенны за низкий уровень антиэритроцитарных антител и вызываемую ими гемолитическую анемию.

Calkins С.Е. с коллегами показали, что продукцию аутоиммунных антител против эритроцитов мыши в популяции клеток селезенки молодых Кумбс-отрицательной мышей NZB активно регулируют специфические CD8 +, CD4 — Т супрессорные клетки [18].

В рамках теории иммунной сети предполагается, что поддержание естественной толерантности в ходе онтогенеза может осуществляться также за счет того, что антиидиотпические антитела (анти-Ид), находящиеся в сыворотке человека препятствуют связыванию аутоантигена со специфическими к нему антителами (Ид), связывая последние. Так, используя эту идею, Nabih I. Abdou и соавторы оценивали способность сывороток, полученных от пациентов с диагнозом системная красная волчанка (СКВ), конкурировать с ДНК за связывание с СКВ-сыворотками с известной ДНК-связывающей способностью. Конкурирующие сыворотки получали от СКВ-пациентов с признаками рецидива и в ремиссии и истощали их от анти-ДНК антител и ДНК аффинной хроматографией. Было обнаружено, что конкурирующие сыворотки от пациентов в ремиссии супрессировали связывание аутологичных анти-ДНК антител с ДНК. Конкурирующие сыворотки от СКВ-пациентов с признаками рецидива, так же как

человеческий сывороточный альбумин, не обладали супрессивной активность. Так же было показано, что супрессирующая активность анти-анти-ДНК антител на СКВ-сыворотки пациентов в ремиссии локализована в F(ab')2 области IgG [9].

Lefvert с коллегами в сыворотке пациентов, больных миастенией, обнаружили антиидиотипические антитела против аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам. В раннюю фазу миастении в сыворотке пациентов определялись высокие концентрации антиидиотипических антител, которые были ассоциированы с отсутствием IgG-антител против ацетилхолиновых рецепторов, позднее, в течение болезни, появлялись антирецепторные IgG-антитела, и падал уровень антиидиотипических антител. Доминирование антиидиотипов также было найдено в сыворотке здоровых детей, рожденных женщинами страдающими миастенией и у здоровых родственников пациентов с миастенией [66, 95, 38].

Rossi с коллегами наблюдали пациента с тяжелым кровотечением ассоциированным с наличием циркулирующих аутоантител против фактора свертывания крови VIII. Через нескольких недель неэффективного плазмофереза и вливания больших объемов фактора VIII, уровень фактора VIII в плазме все-таки увеличился до 300 % от нормального в течение нескольких недель, а затем снизился до нормальных значений и остался на таком уровне в течение 7 лет с неопределяемой активностью аутоантител против фактора VIII. У F(ab')2 фрагментов из фракции IgG, произведенной из плазмы, полученной через 6 недель, 6 месяцев и 4 года после восстановления нормального уровня фактора VIII была обнаружена нейтрализующая активность по отношению к F(ab')2 фрагментам, полученным из плазмы до восстановления [95].

Таким образом, в настоящее время иммунной сети отводится функция специфической внутренней регуляции, не только нормального иммунного ответа на чужеродный антиген, но и регуляции аутореактивных лимфоцитов [32].

1.1.2 Антннммуноглобулнновые антитела в регуляции аутореактивности

Антиммунноглобулиновые антитела принадлежат к семейству антител называемых ревматоидным фактором [113]. Наиболее известным представителем этого семейства является ^М-анти-^О антитела или классический РФ. Подавляющее большинство исследований, касающихся анти-^О аутоантител сосредоточены на ^М-РФ, поскольку принято считать, что они вовлечены в патогенез ревматических заболеваний. Кроме ^М-РФ есть аутоантитела других изотипов. Гетерогенность антииммуноглобулинов касается не только изотипов, но также эпитопов связывания [113].

Кроме классического РФ к антииммуноглобулиновым антителам относят анти-Р(аЬ')2 антитела, специфичные к шарнирной области а также анти-БаЬ антитела. Информация об анти-Р(аЬ')2 антителах впервые была опубликована в 1963 году. Анти-Р(аЬ')2-иммунный ответ не специфичен к конкретному заболеванию и обнаруживается у пациентов с аутоиммунными, инфекционными и миеломными заболеваниями, а также у здоровых людей [80]. В то же время ТегпезБ и коллеги показали, что существует обратная корреляция между продукцией ^0-анти-Р(аЬ')2 антител и антиэритроцитарньтх аутоантител у пациентов с аутоиммунной гемолитической анемией (болезнь холодовых агглютининов) [112]. Также было показано, что анти-Р(аЬ')2 антитела играют важную роль в реакции отторжении трансплантата почки. 8йза1 с коллегами обнаружили связь между активностью ^С-анти-Р(аЬ')2 антител в предтрансплантационной сыворотке реципиентов и успехом в трансплантации почки в течение 1 года после операции. Реципиенты с немедленно функционирующим трансплантатом и креатинином <130 тито1/1 в течение 1 года имели намного большую предтрансплантационную 1§0-анти-Р(аЬ')2 активность, чем пациенты с проблемой отторжения трансплантата [110]. В сыворотке крови 51 пациента с системной красной волчанкой ЗНуез^ с коллегами исследовали анти-ДНК- и анти-Р(аЬ')2 антитела с помощью твердофазного

иммуноферментного анализа. У пациентов с тяжелым, неконтролируемым течением болезни обнаруживались высокие уровни анти-ДНК и низкие уровни анти-Р(аЬ')2-антител. У пациентов с вяло текущей системной красной волчанкой обычно обнаруживались высокие уровни анти-Р(аЬ')2- и низкие уровни анти-ДНК-антител [102].

Клинические исследования наводят на мысль об участии anti-F(ab')2 антител в иммунорегуляции, что также было показано в экспериментах Terness и коллегами. К культуре В-клеток, полученных от животных иммунизированных столбнячным анатоксином, и продуцирующих анти-эритроцитарные антитела, были добавлены IgG anti-F(ab')2 антитела. Была обнаружена дозо-зависимая супрессия продукции антител (максимум при 1-3 нг IgG на 10б клеток). Этот эффект подавлялся Р(аЬ')2у-фрагментами. Данные исследования показывают, что в ходе иммунного ответа на столбнячный токсин генерируются медиаторы способные стимулировать В-клетки продуцирующие антиэритроцитарные антитела, следовательно, иммунная система должна иметь механизмы, защищающие от аутоагрессии при иммунном ответе на чужеродный антиген. Так как В-клетки несут на своей поверхности иммуноглобулины, то антииммуноглобулины, способные с ними связываться, могут выступать в качестве регуляторов активности В-клеток. Многие исследования показали, что гетерологичные антиммуноглобулиновые антитела подавляют ответ В-клеток. Авторы предполагают, что аутологичные IgG anti-F(ab')2 антитела, образующиеся при противостолбнячном иммунном ответе, а также при ответах на другие антигены препятствуют активации аутореактивных клеток. В частности, эти антитела могут супрессировать В-клетки, продуцирующие антиэритроцитарные антитела [111].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Столярова, Елена Юрьевна, 2015 год

Литература

1. Антитела. Методы / Под ред. Д. Кэтти. - М.: Мир, 1991. - Книга 1. - 259 с.

2. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М., Практика, 1999. -459 с.

3. Голод И.С. О факторе, агглютинирующем танизированные эритроциты / И.С. Голод // Лабораторное дело. - 1969. - № 11. - С. 676 - 677.

4. Иммунология / Под ред. У. Пола. - М.: Мир, 1989. - Т. 3. - 360 с.

5. Кожанова С.В. Современные представления о механизмах центральной и периферической толерантности / С.В. Кожанова, Б.Б. Бижигитова, Г.Т. Балпанова // Вестник КАЗНМУ. - 2011. - № 3. - С. 104 - 108.

6. Кульберг А.Я. Антииммуноглобулины / А.Я. Кульберг. - М.: Медицина, 1978. - 182 с.

7. Меньшиков И.В. Экспериментальная модель атеросклероза у крыс, вызванного иммунизацией нативными липопротеинами человека / И.В. Меньшиков, К.В. Фомина, Л.В. Бедулева и др. // Вестник Удмуртского университета. - 2012. - № 1. - С. 80 - 86.

8. Хлюстов В.Н. Количественное определение аутоантител к липопротеинам низкой плотности / В.Н. Хлюстов // Клиническая лабораторная диагностика. -1999.-№4.-С. 17-20.

9. Abdou, N.I. Network theory in autoimmunity. In vitro suppression of serum anti-dna antibody binding to dna by anti-idiotypic antibody in systemic lupus erythematosus /N.I. Abdou, H. Wall, H.B. Lindsley et al. //J. Clin. Invest. - 1981. - Vol. 67, № 5. - P. 1297-1304.

10. Avrameas, S. Natural autoantibodies: from 'horror autotoxicus' to 'gnothi eauton' / S. Avrameas//Immunology Today.-1991.-Vol. 12, № 5. - P. 154 - 159.

11. Banchuin, N. Re-Evalution of ELISA and latex agglutination test for rheumatoid factor detection in the diagnosis of rheumatoid arthritis / N. Banchuin, K. Janyapoon, S. Sarntivijai et al. // Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology. - 1992. - Vol. 10, № l.-P. 47-54.

12. Bas, S. Comparative study of different enzyme immunoassays for measurement of IgM and IgA rheumatoid factors / S. Bas, T.V. Perneger, E. Kunzle et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2002. - Vol. 61, № 6. - P. 505 - 510.

13. Behn, U. Idiotypic networks: toward a renaissance? / U. Behn // Immunological Reviews. -2007. - Vol. 216.-P. 142-152.

14. Bernhard, G.C. The reaction of rheumatoid factor and complement with y-globulin coated latex / G.C. Bernhard, W. Cheng, D.W. Talmage // Journal of Immunology. -1962. - Vol. 88, № 6. - P. 750 - 762.

15. Bettelli, E. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells / E. Bettelli , Y .Carrier, W. Gao et al. // Nature. -2006. - Vol. 441. - P. 235 - 238.

16. Brown, E.J. Neoantigens appear in human IgG upon antigen binding: detection by antibodies that react specifically with antigen-bound IgG / E.J. Brown, J. Bekisz // Journal of Immunology. - 1984. - Vol. 132, № 3. - P. 1346-1352.

17. Calenbuhr, V. Natural Tolerance in a Simple Immune Network / V. Calenbuhr, H. Bersini, J. Stewart et al. // J. Theor. Biol. - 1995. - Vol. 177, № 3. - P. 199 - 213.

18. Calkins, C.E. Evidence for regulation of the autoimmune anti-erythrocyte response by idiotype-specific suppressor T cells in NZB mice / C.E. Calkins, S.A. Cochran, R.D Miller // Int. Immunol. - 1990. - Vol. 2, № 2. - P. 127-133.

19. Carneiro, J. A model of the immune network with B-T cell co-operation. II~The simulation of ontogenesis / J. Carneiro, A. Coutinho, J. Stewart // J. Theor. Biol. - 1996. -Vol. 182, №4.-P. 531-547.

20. Carson, D. A. Physiology and pathology of rheumatoid factors / D.A. Carson, J-L. Pasquali // Springer Semin Immunopathol. - 1981. - Vol. 4, № 2. - P. 161 - 179.

21. Carson, D.A. A common idiotope on human rheumatoid factors identified by a hybridoma antibody / D.A. Carson , S. Fong // Mol. Immunol. - 1983. - Vol. 20, № 10. -P. 1080-1087.

22. Carson, D.A. Rheumatoid factor and immune networks / D.A. Carson, P.P. Chen, R.I. Fox et al. //Annu. Rev. Immunol. - 1987.-Vol. 5.-P. 109- 126.

23. Chatenoud, L. Suppressor T cells - they're back and critical for regulation of autoimmunity / L. Chatenoud, B. Salomon, J.A. Bluestone // Immunol. Rev. - 2001. -Vol. 182.-P. 149-163.

24. Chen, P.P. Characterization of human rheumatoid factor with seven antiidiotypes induced by synthetic hypervariable region peptides / P.P. Chen, F. Goni, R.A. Houghten et al. // Exp. Med. - 1985. - Vol. 162, № 2. - P. 487 - 500.

25. Christensen, T. Association of human endogenous retroviruses with multiple sclerosis and possible interactions with herpes viruses / T. Christensen // Rev. Med. Virol.-2005.-Vol. 15, №3.-P. 179-211.

26. Coenen, J.J.A. Rapamycin, and not cyclosporin A, preserves the highly suppressive D27+ subset of human CD4+CD25+ regulatory T cells / J.J.A. Coenen, H.J.P.M. Koenen, E. Van Rijssen et al. // Blood. - 2006. - Vol. 107, № 3. - P. 1018 - 1023.

27. Cohen, P. L. Anti-idiotypic antibodies to the coombs antibody in nzb fx mice / P.L. Cohen, R.A. Eisenberg//J. Exp. Med. - 1982. - Vol. 156,№1.-P. 173-180.

28. Corper, A.L. Structure of human IgM rheumatoid factor Fab bound to its autoantigen IgG Fc reveals a novel topology of antibody-antigen interaction / A.L. Corper, M.K. Sohi, V.R. Bonagura et al. // Nat. Struct. Biol. - 1997. - Vol. 4, № 5. -P. 374-381.

29. Corrigall, V.M. Autoantigens and immune pathways in rheumatoid arthritis / V.M. Corrigall, G.S. Panayi // Crit. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 22, № 4. - P. 281-293.

30. Coulie, P. Rheumatoid factors and secondary immune responses in the mouse. II. Incidence, kinetics and induction mechanisms / P. Coulie, J. Van Snick // Eur. J. Immunol. - 1983.-Vol. 13, № 11.-P. 895-899.

31. Coulie, P. Rheumatoid factor (RF) production during anamnestic immune responses in the mouse. III. Activation of RF precursor cells is induced by their interaction with immune complexes and carrierspecific helper T cells / P. Coulie, J. Van Snick // J. Exp. Med. - 1985.-Vol. 161, № l.-P. 88-97.

32. Coutinho, A. Selection of lymphocyte repertoires: the limits of clonal versus network organization / A. Coutinho, A. Bandeira, P. Pereira // Cold. Sring. Harb. Symb Quan. Boil. - 1989.-Vol. 54.-P. 159- 170.

33. Coutinho, A. Natural autoantibodies / A. Coutinho, M.D. Kazatchkine, S. Avrameas // Current Opinion in Immunology. - 1995. - Vol. 7, № 6. - P. 812 - 818.

34. Coutinho, A. Will the idiotypic network helps to solve natural tolerance? / A. Coutinho // Trends. Immunol. - 2003. - Vol. 24, № 2. - P. 53 - 54.

35. Crowley, J.J. Incidence of three cross-reactive idiotypes on human rheumatoid factor paraproteins / J.J. Crowley, R.D. Goldfien, R.E. Schrohenloher et al. // J. Immunol.-1988.-Vol. 140, № 10.-P. 3411 -3418.

36. Cuzzocrea, S. Cloricromene, a coumarine derivative, protects against collagen-induced arthritis in Lewis rats / S. Cuzzocrea, E. Mazzon, C. Bevilaqua et al. // British Journal of Pharmacology- 2000. -Vol. 131, №7.-P. 1399- 1407.

37. Dissanayake, S. The binding constants of IgM rheumatoid factors and their univalent fragments for native and aggregated human IgG / S. Dissanayake, F.C. Hay, I.M. Roitt // Immunoligy. - 1977. - Vol. 32, № 3. - P. 309 - 318.

38. Dwyer, D.S. Naturally occurring anti-idiotypic antibodies in myasthenia gravis patients / D.S. Dwyer, R.J. Bradley, C.K. Urquhart et al. // Nature. - 1983. - Vol. 301. -P. 611-614.

39. Edelman, G. M. Interaction of the rheumatoid factor with antigen-antibody complexes and aggregated gamma globulin / G.M. Edelman, H.G. Kunkel, E.C. Franklin//J. Exp. Med. - 1958. - Vol. 108, № l.-P. 105-120.

40. Ezaki, I. Human monoclonal rheumatoid factors augment arthritis in mice by the activation of T cells /1. Ezaki, M. Okada, Y. Yoshikawa et al. // Clin. Exp. Immunol. -

1996.-Vol. 104, №3. -P. 474-482.

41. Firestein, G. S. Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis / G.S. Firestein, R.C. Budd, S.E Gabriel et al. // Kelley's Textbook of Rheumatology. - Elsevier Inc., 2013.-P. 1036-1086.

42. Fong, S. Rheumatoid factors in autoimmune disease: their origin, development and function. / S. Fong, P.P. Chen, R.I. Fox et al. // Pathol. Immunopathol. Res. - 1986. -Vol. 5, №3-5.-P. 305-316.

43. Fong, S. Idiotypes and the structural diversity of human rheumatoid factors / S. Fong, P.P. Chen, J.J. Crowley et al. // Springer Semin. Immunopathol. - 1988. - Vol. 10, №2-3-P. 189-201.

44. Fong, S. Idiotypic characteristics of rheumatoid factors / S. Fong, P.P. Chen, J.J. Crowley et al. // J. Clin. Invest. - 1988. - Vol. 75. - P. 58 - 65.

45. Friedman, H. M. Immune evasion by herpes simplex virus type 1, strategies for virus survival / H.M. Friedman // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. - 2003. - Vol. 114. -P. 103-112.

46. Grabar, P. Autoantibodies and the physiological role of immunoglobulins / P. Grabar // Immunology Today. - 1983. - Vol. 4. - P. 337 - 340.

47. Haberman, A.M. Rheumatoid Factors in Health and Disease: Structure, Function, Induction and Regulation / A.M. Haberman, J. William, C. Euler et al. // Curr. Dir. Autoimmun. Basel, Karger. - 2003. -Vol 6.-P. 169-195.

48. Halldorsdottir, H. D. A prospective study on the incidence of rheumatoid arthritis among people with persistent increase of rheumatoid factor / H.D. Halldorsdottir, T. Jonsson, J. Thorsteinsson et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2000. - Vol. 59, № 2. - P. 149 -151.

49. Hamada, T. Suppression of adjuvant arthritis of rats by a novel matrix metalloproteinase-inhibitor / T. Hamada, N. Arima, M. Shindo et al. // British Journal of Pharmacology - 2000 - Vol. 131, №8.-P. 1513- 1520.

50. Hay, F.C. Anti-globulins and circulating complexes in early rheumatoid arthritis / F.C. Hay, A. Young, M.G. Jones et al. // Clin. exp. Immunol. - 1983. - Vol. 54, № 3. -P. 723-730.

51.Henney, C. S. The Reactivity of Rheumatoid Factor with Human Gamma G Globulin / C.S. Henney, D.R. Stanworth // Immunology. - 1965. - Vol. 9, № 2. - P. 139 -150.

52. Hoffman, G.W. The T cell receptor and AIDS pathogenesis / G.W. Hoffman // Scand. J. Immunol. - 1995. - Vol. 41, № 4. - P. 331 - 337.

53. Holmdahl, R. Collagen induced arthritis: an experimental model for rheumatoid arthritis with involvement of both DTH and immune complex mediated mechanisms / R. Holmdahl, J. Mo, C. Nordling et al. // Clin. Exp. Rheumatol. - 1989. - Vol. 7. - P. 51-55.

54. Hubinon, P.O. Production of an agglutinating auto-antibody (panagglutinin) active upon tanned erythrocytes in the rabbit / P.O. Hubinon, P. Ghysdael, O. Thys // Nature. -1959.-Vol. 184.-P. 1250- 1251.

55. Hunneyball, I. M. The effects of chemical modification on the antigenicity of human and rabbit immunoglobulin G / I.M. Hunneyball, D.R. Stanworth // Immunology. -

1976. - Vol. 30, № 6. - P. 881 - 894.

56. Hunt Gerardo, S. Human IgG anti-F(ab')2 antibodies possess rheumatoid factor activity / S. Hunt Gerardo, J.E. Persselin, R.H. Stevens // Clin. Exp. Immunol. - 1990. -Vol. 81, №2.-P. 293 -300.

57. Jerne, N.K. Towards a network theory of the immune system / N.K. Jerne // Ann. Immunol. - 1974.-Vol. 125.-P. 373-389.

58. Johnson, P.M. Idiotypic interactions between rheumatoid factor and other antibodies / P.M. Johnson, PI.B. Smalley // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1998. - Vol. 75. - P. 93 -96.

59. Karsh, J. Quantitative determination of rheumatoid factor by an enzyme labeled immunoassay / J. Karsh, S.P. Halbert, E. Klima et al. // J. Immunol. Methotds. - 1980. -Vol. 32, №2.-P. 115-126.

60. Kessel, A. Human CD19+CD25higl1 B regulatory cells suppress proliferation of CD4+T cells and enhance Foxp3 and CTLA-4 expression in T-regulatory cells / A. Kessel, T. Haj, R. Per et al. // Autoimmunity Reviews. - 2012. - Vol. 11, № 9. - P. 670 -677.

61. Kleveland, G. Quantitation of rheumatoid factors (RS) of IgM, IgA and IgG isotypes by a simple and sensitive ELISA. Discrimination between false and true IgG-

RF / G. Kleveland, T. Egeland, T. Lea // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1988. - Vol. 75.-P. 15-24.

62. Kohm, A.P. Cutting edge: CD4+CD25+ regulatory T cells suppress antigen-specific autoreactive immune responses and central nervous system inflammation during active experimental autoimmune encephalomyelitis / A.P. Kohm, P.A. Carpentier, H.A. Anger et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169, № 9. - P. 4712 - 4716.

63. Kojima, K. Crossreaction of monoclonal antiidiotypic antibodies specific for human antithyroglobulin antibody with the Fc portion of human IgG / K. Kojima , T. Yamada, S. Ohgaki et al. // J. Rheumatol. - 1988. - Vol. 15, № 4. - P. 587 - 592.

64. Koritschoner, R.S. Induktion von Paralyse und Rückenmarksentzündung durch Immunisierung von Kaninchen mit menschlichem Rückenmarksgewebe / R.S. Koritschoner, F. Schweinburg // Z. Immunitätsf Exp. Therapie. - 1925. - Vol. 42. - P. 17-83.

65. Kouri, T. Occurrence of two germline-related rheumatoid factor idiotypes in rheumatoid arthritis and in non-rheumatoid seropositive individuals / T.Kouri, J. Crowley, K. Ahot et al. // Clin. exp. Immunol. - 1990. - Vol. 82, № 2. - P. 250 - 256.

66. Lefvert, A.K. Anti-idiotypic antibodies, acetylcholine receptor antibodies and disturbed neuromuscular function in healthy relatives to patients with myasthenia gravis / A.K. LefVert, R. Pirskanen, E. Svanborg // J. of Neuroimmunology. - 1985. - Vol. 9. -P. 41 -53.

67. Leon, K. Natural and induced tolerance in an immune network model / K. Leon, J. Carneiro, R. Perez // J. Teor. Biol. - 1998. - Vol.193. - P. 519 - 534.

68. Levinson, A.I. Staphylococcus aureus Cowan I. Potent stimulus of immunoglobulin M rheumatoid factor production / A.I. Levinson, L. Tar, C. Carafa et al. // J. Clin. Invest. - 1986. - Vol. 78, № 3. - P. 612 - 617.

69. Mageed, R.A. Molecular and cellular aspects of human rheumatoid factor production and idiotypes / R.A. Mageed, S.P. Moyes, K.M. Thompson et al. // Idiotypes in Medicine: Autoimmunity, Infection and Cancer. - Elsevier S., 1997. - P. 135 - 155.

70. Male, D.K. Idiotypes and autoimmunity / D.K. Male // Clin. Exp. Immunol. - 1986. -Vol. 65, № l.-P. 1-9.

71. Mannie, M. Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in the Rat / M. Mannie, R.H. Swanborg, J.A. Stepaniak // Curr. Protoc. Immunol. -2009. - doi: 10.1002/0471142735.iml502s85.

72. Mannik, M. Rheumatoid factors in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / M. Mannik // J. Rheumatol. Suppl. - 1992. - Vol. 32. - P. 46 - 49.

73. March, R.E. The specificity of human autoantibodies to IgG: the development of methodology for measuring the specificity of antiglobulin isotypes in rheumatoid and normal sera // R.E. March, V.R. Winrow, E.J. Holborow // Rheumatol. Int. - 1986. -Vol. 6, №6.-P. 155 - 160.

74. McCormick, J.N. Do polyclonal rheumatoid factors carry an 'internal image' of cytomegalovirus, Epstein-Barr virus and nuclear antigens? / J.N. McCormick, D. Wojtacha, E. Edmond et al. // Scandinavian Journal of Rheumatology. - 1988. - Vol.

75.-P. 109-116.

75. Mitra-Kaushik, S. Idiotype and antigen-specific T cell responses in mice on immunization with antigen, antibody, and anti-idiotypic antibody / S. Mitra-Kaushik, M.S. Shaila, A.K. Karande // Cell Immunol. - 2001. - Vol. 209, № 2. - P. 109 - 119.

76. Moore ,T.L. Rheumatoid Factors / T.L. Moore, R.W. Dorner // Clin. Biochern. -1993. - Vol. 26, № 2. - P. 75 - 84.

77. Nardella, F.A. IgG rheumatoid factors and staphylococcal protein A bind to a common molecular site on IgG / F.A. Nardella, D.C. Teller, C.V. Barber et al. // J. Exp. Med. - 1985.-Vol. 162, № 6.-P. 18111 -824.

78. Nardella, F.A. Fc epitopes for human rheumatoid factors and the relationships of rheumatoid factors to the Fc binding proteins of microorganisms / F.A. Nardella, I.R. Oppliger, G.C. Stone et al. // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1988. - Vol. 75. - P. 190 -198.

79. Natvig, J.B. IgG antigens of the Cy2 and Cy3 homology regions interacting with rheumatoid factors / J.B. Natvig, P.I. Gaarder, M.W. Turner // Clin. exp. Immunol. -1972. - Vol. 12, № 2. - P. 177 - 184.

80. Newkirk, M.M. Rheumatoid factors: host resistance or autoimmunity / M.M. Newkirk // Clinical immunology. - 2002. Vol. 104, № 1. - P. 1 - 13.

81. Nitsche-Schmitz, D.P. Group G Streptococcal IgG Binding Molecules FOG and Protein G Have Different Impacts on Opsonization by Clq / D.P. Nitsche-Schmitz, M. Johansson, I. Sastalla et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Vol. 282, №24.-P. 17530- 17536.

82. Nordling, C. A monoclonal antiidiotypic antibody with rheumatoid factor activity defines a cross-reactive idiotope on murine anticollagen antibodies / C. Nordling, R. Holmdahl, L. Klareskog // The Journal of Immunology. - 1991. - Vol. 146, № 12. ~ P. 4258-4263.

83. Oppliger, R. Human rheumatoid factors bear the internal image of the Fc binding region of staphylococcal protein A / R. Oppliger, F.A. Nardella, G.C. Stone // J. Exp. Med. - 1987.-Vol. 166, №3.-P. 702-710

84. Oreskes, I. Reactivity of sized thermal aggregates of immunoglobulin G with IgM rheumatoid factor /1. Oreskes, D. Mandel // Immunology. - 1984. - Vol. 51, № 1. - P. 115-121.

85. Ota, T. Present status and problems with rheumatoid factor as a laboratory test / T. Ota//Rinsho Byori. -2003. - Vol. 51, № 7.-P. 649-655.

86. Paul-Clark, M. Potent antiarthritic properties of a glucocorticoid derivative, NCX-1015, in an experimental model of arthritis / M. Paul-Clark, L. Mancini, P. Del Soldato et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002. - Vol. 99, № 3. - P. 1677-1682.

87. Pawate, S. The role of infections in the pathogenesis and course of multiple sclerosis / S. Pawate, S. Sriram // Ann. Indian. Acad. Neurol. - 2010. - Vol. 13, № 2. - P. 80 -86.

88. Posnett, D. N. When Do Microbes Stimulate Rheumatoid Factor? / D.N. Posnett, J. Edinger // J. Exp. Med. - 1997. - Vol. 185,№ 10.-P. 1721-1723.

89. Prohaszka, Z. Chaperones as part of immune networks / Z. Prohaszka //Adv. Exp. Med. Biol. - 2007. - Vol. 594. - P. 159 - 166.

90. Puente, A. The incidence of rheumatoid arthritis is predicted by rheumatoid factor titer in a longitudinal population study / A. Puente, W.C. Knowler, D.J. Pettitt et al. // Arthritis and Rheumatism. - 1988.- Vol. 31, № 10.-P. 1239- 1244.

91.Radoux, V. A conserved human germline Vk gene directly encodes rheumatoid factor light chains / V. Radoux, P.P. Chen, J.A. Sorge et al. // J. Exp. Med. - 1986. -Vol. 164.-P. 2119-2124.

92. Rasmussen, H.B. Possible association between multiple sclerosis and the human T cell leukemia virus (HTLV)-related endogenous element, HRES-1 / H.B. Rasmussen, A. Heltberg, K. Christensen et al. // Mult. Scler. - 1996. - Vol. 2, № 3. - P. 133 - 136.

93. Rodkey, L.S. Autoregulation of Immune Responses via Idiotype Network Interactionst / L. S. Rodkey // Microbiological reviews. - 1980. - Vol. 44, № 4. - P. 631 -659.

94. Roncarolo, M.G. Type 1 T regulatory cells / M.G. Roncarolo, R. Bacchetta, C. Bordignon et al. // Immunological Reviews. -2001.- Vol. 182. - P. 68 - 79.

95. Rossi, F. Anti-idiotypes against Autoantibodies in Normal Immunoglobulins: Evidence for Network Regulation of Pluman Autoimmune Responses / F. Rossi, G. Dietrich, M. D. Kazatchkine // Immunological Reviews. - 1989. - Vol. 110. - P. 135 -149.

96. Ruprecht, C.R. Coexpression of CD25 and CD27 identifies FoxP3 regulatory T cells in inflamed synovial / C.R. Ruprecht, M. Gattorno, F. Ferlito et al. // J. Exp. Med. -2005.-Vol. 201, № 11. - P. 1793- 1803.

97. Schrohenloher, R. E. Monoclonal antibody 6B6.6 defines a cross-reactive kappa light chain idiotope on human monoclonal and polyclonal rheumatoid factors / R.E. Schrohenloher, M.A. Accavitti, A.S. Bhown et al. // Arthritis Rheum. - 1990. - Vol. 33, №2.-P. 187- 198.

98. Shokri, F. Qualitative and quantitatve expression of VHI associated cross reactive idiotopes within IgAM rheumatoid factor from patients with early synovitis / F. Shokri,

R.A. Mageed, E. Tunn et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. - 1990. - Vol. 49. -P. 150- 154.

99. Shulz, R. Self-tolerance in a minimal model of the idiotypic network / R. Schulz, B. Werne, U. Behn // Frontiers inlmmunology. - 2014. - doi: 10.3389/fimmu.2014.00086

100. Silverman, G.J. Idiotypic and subgroup analysis of human monoclonal rheumatoid factors. Implications for structural and genetic basis of autoantibodies in humans / G.J. Silverman, R.D. Goldfien, P. Chen et al. // J. Clin. Invest. - 1988. - Vol. 82, №2.-P. 469-475.

101. Silverman, G.J. Structural characterization of the second major cross-reactive idiotype group of human rheumatoid factors. Association with the VH4 gene family / G.J. Silverman, R.E. Schrohenloher, M.A. Accavitt et al. // Arthritis Rheum. - 1990. -Vol. 33, №9.-P. 1347- 1360.

102. Silvestris F. Studies of anti-f(ab')* antibodies and possible immunologic control mechanisms in systemic lupus erythematosus / F. Silvestris, A. D. Bankhurst, R. P. Searles, R. C. Jr. Williams // Arthritis and Rheumatism. - 1984. - Vol. 27. - P. 1387 -1396.

103. Sindic, C.J. The binding of myelin basic protein to the Fc region of aggregated IgG and to immune complexes / C.J. Sindic, C.L. Cambiaso, P.L. Masson et al. // Clin. Exp. Immunol.-1980.-Vol. 41, № l.-P. 1 -7.

104. Soldan, S.S. Association of human herpes virus 6 (HHV-6) with multiple sclerosis: increased IgM response to HHV-6 early antigen and detection of serum HHV-6 DNA / S.S. Soldan, R. Berti, N. Salem et al. // Nat. Med. - 1997. - Vol. 3, № 12. - P. 1394- 1397.

105. Soltys, A.J. Rheumatoid factors: where are we now? / A.J. Soltys, J.S. Axford // Annals of the Rheumatic Diseases. - 1997. - Vol. 56. - P. 285 - 286.

106. Sriram, S. Multiple sclerosis associated with Chlamydia pneumoniae infection of the CNS / S. Sriram, W. Mitchell, C. Stratton // Neurology. - 1998. - Vol. 50, № 2. - P. 571 -572.

107. Stollar, D. Serologic phenomena in rheumatoid arthritis: a review / D. Stollar // Can. Med. Assoc. J. - 1960. - Vol. 83, № 18.-P. 950-954.

108. Stone, R. Clinical value of ELISA assays for IgM and IgG rheumatoid factors / R. Stone, J.S. Coppock, P.T. Dawes et al. // J. Clin. Pathol. - 1987. - Vol. 40, № 1. - P. 107-111.

109. Sulzer, B. Central immune system, the self and autoimmunity / B. Sulzer, J.L. Van Hemmen, U. Behncentral // Bulletin Of Mathematical Biology. - 1994. - Vol. 56, №6.-P. 1009- 1040.

110. Siisal, C. The association of kidney graft outcome with pretransplant serum IgG-anti-F(ab')2 gamma activity / C. Siisal, J. Groth, H.H. Oberg et al. // Transplantation. -

1992. - Vol. 54, № 4. - P. 632 - 635.

111. Terness, P. Suppression of anti-erythrocyte autoantibody-producing B cells by a physiological IgG-anti-F(ab')2 antibody and escape from suppression by tumour transformation; a model relevant for the pathogenesis of autoimmune haemolytic anaemia / P. Terness, U. Marxt, G. Sandilandst et al. // Clin. Exp. Immunol. - 1993. -Vol. 93, №2.-P. 253 -258.

112. Terness, P. Inverse Correlation Between igg-Antihinge Region and Antierythrocyte Autoantibody in Chronic Benign and Malignant Cold Agglutination / P. Terness, M. Kirschfink, D. Navolan et al. // Journal of Clinical Immunology. - 1997. -Vol. 17, №3.-P. 220-227.

113. Terness, P. Natural Anti-Immunoglobulin Autoantibodies: Irrelevant By-Products or Immunoregulatory Molecules? / P. Terness G. Opelz // Int. Arch. Allergy Immunol. -1998.-Vol. 115, №4.-P. 270-277.

114. Tuomi, T. Which antigen to use in the detection of rheumatoid factors? Comparison of patients with rheumatoid arthritis and subjects with "false positive" rheumatoid factor reactions / T. Tuomi // Clin. Exp. Immunol. - 1989. - Vol. 77, № 3. -P. 349-355.

115. Uner, A. Idiotypes / A. Uner, J. Gavalchin // Encyclopedia of Life Sciences. -2006. - doi: 10.1002/9780470015902.a0000912

116. Utsumi, S. Stepwise Cleavage of Rabbit Immunoglobulin G by Papain and Isolation of Four Types of Biologically active Fc Fragments / S. Utsumi // Biochem. J.

- 1969. - Vol. 112, № 3. - P. 343 - 355.

117. Van Amelsfort, J. M. R. CD4+CD25+ Regulatory T Cells in Rheumatoid Arthritis / J.M.R. Van Amelsfort, K.M.G. Jacobs, J.W.J. Bijlsma et al. // Arthritis & Rheumatism. - 2004. - Vol. 50, № 9. - P. 2775 - 2785.

118. Van Esch, V.W.J. Differential requirements for induction of total immunoglobulin and physiological rheumatoid factor production by human peripheral blood B cells / V.W.J. Esch, C.C. Reparon-Schuijt, E.W. Levarht et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2001.

- Vol. 123, № 3. - P. 496 - 504.

119. Vaughan, J.H. Pathogenetic concepts and origins of Rheumatoid factor in rheumatoid arthritis / J.H. Vaughan // Arthritis and Rheumatism. - 1993. - Vol. 36, № 1.- P. 1-6.

120. Vejtorp, M. Enzyme-linked immunosorbent assay for determination of IgM rheumatoid factor / M. Vejtorp, M. Hoier-Madsen, P. Halberg // Scand. J. Rheumatol. -1979. - Vol. 8, № 2. - P. 65 - 70.

121. Victor, K. D. Rheumatoid Factors Isolated from Patients with Autoimmune Disorders Are Derived from Germline Genes Distinct from Those Encoding the Wa, Po, and Bla Cross-Reactive Idiotypes / K.D. Victor, I. Randen, K. Thompson et al. // J. Clin. Invest. - 1991.-Vol. 87, №5.-P. 1603- 1613.

122. Vittecoq, O. Rheumatoid factor is the strongest predictor of radiological progression of rheumatoid arthritis in a three-year prospective study in community-recruited patients / O. Vittecoq, S. Pouplin, K. Krzanowska et al. // Rheumatology. -2003.-Vol. 42.-P. 939-946.

123. Welschof, M. The antigen binding domain of non-idiotypic human anti-F(ab')2 autoantibodies: study of their interaction with IgG hinge region epitopes / U. Reineke, C. Kleist, S. Kipriyanov et al. // Hum Immunol. - 1999. - Vol. 60, № 4. - P. 282-290.

124. Westwood, O.M.R. Rheumatoid factors: what's new? / O.M.R. Westwood, P.N. Nelson, F.C. Hay // Rheumatology. - 2006. - Vol. 45, № 4. - P. 379 - 385.

125. Williams, R.C.Jr. Heteroclitic polyclonal and monoclonal anti-Gm(a) and anti-Gm(g) human rheumatoid factors react with epitopes induced in Gm(a-), Gm(g-) IgG by interaction with antigen or by nonspecific aggregation. A possible mechanism for the in vivo generation of rheumatoid factors / R.C.Jr. Williams, C.C. Malone, P. Casali // J. Immunol. - 1992.-Vol. 149, № 5. - P. 1817 - 1824.

126. Youngblood, K. Rheumatoid Factors from the Peripheral Blood of Two Patients with Rheumatoid Arthritis Are Genetically Heterogeneous and Somatically Mutated / K. Youngblood, L. Fruchter, G. Ding et al. // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 93, № 2. -P. 852-861.

127. Zanetti, M. Functions and structures in regulatory network for self-reactivity / M. Zanetti, M. Sollazzo, R. Billetta // Immunol Ser. - 1991. - Vol 55. - P 221 - 238.

128. Zutshi, D.W. FII haemagglutination test for serum antigammaglobulin factors in arthritides sero-positive and sero-negative by other tests / D.W. Zutshi, C.A. Reading, W.V. Epstein et al. // Ann Rheum. Dis. - 1969. - Vol. 28, № 3. - P. 289 - 299.

11