Идиотипические механизмы регуляции аутореактивности к белкам миелина в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Иванов Павел Владимирович

• Иванов Павел Владимирович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Иванов Павел Владимирович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Рассеянный склероз. Современные представления об этиологии и патогенезе рассеянного склероза

1.2. Аутоиммунный энцефаломиелит - экспериментальная модель рассеянного склероза

1.3 Идиотипические и антиидиотипические взаимодействия в регуляции

аутоиммунности и развитии аутоиммунных заболеваний

1.4. Естественные антииммуноглобулиновые аутоантитела. Ревматоидный

фактор

Глава 2. Организация, материалы и методы исследований

2.1. Организация исследования

2.2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение

3.1 Кинетика антител к ОБМ морской свинки, антител к ОБМ быка, аутоантител к ОБМ крысы в ходе иммунного ответа на гетерологичный основный белок миелина

3.2 Кинетика регуляторного ревматоидного фактора у животных с энцефаломиелитом и без клинических проявлений

заболевания

3.3 Сравнительный анализ уровней регуяторного ревматоидного фактора у устойчивых и чувствительных к энцефаломиелиту крыс

3.4 Идиотип-антиидиотипические взаимодействия между антителами

к ОБМ морской свинки и регРФ, аутоантителами к ОБМ крысы и регРФ

Заключение

Перспективы дальнейшей разработки темы

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Рассеяный склероз (РС) является тяжелым нейродегенеративным заболеванием, которое может приводить к инвалидизации молодых людей в возрасте 20 - 40 лет. Всего в мире насчитывается более 2 млн. больных этим заболеванием. В основе патогенеза рассеянного склероза лежат аутоиммунные реакции, приводящие к разрушению миелиновых оболочек нервных волокон головного и спинного мозга [117]. Несмотря на большое количество проведенных исследований, причины развития аутоиммунной реакции и механизмы ее регуляции, во многом, не выяснены, следствием чего является отсутствие эффективных средств терапии.

Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ) крыс является воспалительной демиелинизирующей патологией центральной нервной системы (ЦНС), которое обнаруживает множество сходных признаков с рассеянным склерозом человека и поэтому является признанной экспериментальной моделью этого заболевания [32, 83]. ЭАЭ может быть индуцирован у предрасположенных или специально выведенных линейных животных иммунизацией гомогенатом спинного и головного мозга, очищенным миелином или отдельными нейроантигенами с адъювантами [53]. Показано, что аутоиммунное воспаление и повреждение миелиновых оболочек при аутоиммунном энцефаломиелите вызвано как активированными переферическими Т-клетками, проникающими в центральную нервную систему через гемато-энцефалический барьер, так и антителами к разным компонентам миелина [116]. Чаще всего в качестве причины активации аутореактивных лимфоцитов рассматривают наличие иммунного перекреста между аутологичными и гетерологичными антигенами. В частности, показано, что активацию периферических аутореактивных Т-клеток, специфичных к белкам миелина, могут вызывать белки микроорганизмов,

структурно схожие с собственными компонентами миелина [46, 143]. Однако, в целом ряде исследований было показано, что кроссреактивности между своими и чужими белками миелина недостаточно для запуска агрессивного аутоиммунного процесса [87, 30, 142].

На сегодняшний день факт существования аутореактивных лимфоцитов и аутоантител при нормальном состоянии иммунной системы является общепризнанным. Исследования подтверждают, что в рамках физиологической нормы аутореактивные лимфоциты находятся под супрессивным контролем [10, 20, 71], а его нарушение может индуцировать переход аутореактивных клонов в активированное состояние и, в дальнейшем, приводить к развитию аутоиммунных патологий [72, 91, 18]. Поэтому исследования, направленные на раскрытие механизмов регуляторного контроля аутореактивности, находятся сегодня в фокусе иммунологии. Одним из таких механизмов регуляции могут быть идиотип-антиидиотипические взаимодействия - специфические взаимодействия лимфоцитов на основе взаимного узнавания идиотипов [74]. В связи с чем, предположение о том, что индукция аутореактивных лимфоцитов вызванная введением гетерологичного антигена опосредована идиотип-антиидиотипическими взаимодействиями, представляется обоснованным.

Известно несколько факторов, регулирующих аутоиммунную активность в норме. Среди них антииммуноглобулиновые (анти-Ig) антитела, способные взаимодействовать как с разными частями молекул аутологичного IgG, F(ab)2, Fab, Fc фрагментами, так и с идиотипами других антител. Антиидиотипические антитела, принимающие участие в регуляции лимфоцитов, специфичных к аутоантигенам, таже могут взаимодействовать с Fc-фрагментами IgG, т. е. обладают активностью ревматоидного фактора [17, 28, 111]. Известно несколько популяций таких антител, способных принимать участие в регуляции иммунного ответа, и определяемых в разных тест-системах [16]. В одном исследовании было выявлено, что антитела со свойствами ревматоидного фактора могут

взаимодействовать как идиотип-антиидиотип с антителами, специфичными к коллагену крыс [112], а в другом показана важная функция регуляторного ревматоидного фактора (регРФ) в процессе иммунного ответа к коллагену и формированию резистентности к коллаген-индуцированному артриту крыс [17]. Анти-идиотипические антииммуноглобулиновые антитела также обнаруживают связь с аутоиммунными заболеваниями, высокий их уровень выявляется в сыворотке пациентов, которые находятся в стадии ремиссии синдрома Гийена -Барре, гемолитической анемии, системной красной волчанки [91, 146, 147]. Известно, что антииммуноглобулиновые антитела могут являться фактором регуляции антител к основному белку миелина (ОБМ), в моделях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита кроликов [89] и крыс [164]. Была выявлена ассоциация между активностью «блокирующих» IgM и IgG антител и степенью клинических проявлений энцефаломиелита. Случаи ремиссии заболевания при рассеянном склерозе также ассоциированы с присутствием «блокирующих» антител [166, 167, 168]. В то же время специфичность и механизм действия антииммуноглобулиновых антител при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите остаются не выясненными.

Антииммуноглобулиновые антитела, обладающие свойствами ревматоидного фактора, как было показано, также могут связываться с F(ab)2 и Fab фрагментами IgG [70]. Из чего следует, что данные антитела могут являться антиидиотипическими по отношению к аутореактивным и могут быть вовлечены в механизмы идиотипической регуляции аутореактивных лимфоцитов.

Приведенные выше факты указывают на то, что идиотипические взаимодействия могут играть важную роль не только в индукции аутоиммунных реакций, но и в специфической регуляции аутоиммунности в норме. Полученные знания об этих механизмах могут открыть новые мишени для разработки специфических средств терапии аутоиммунных нейродегенеративных

заболеваний. Поэтому, исследования, направленные на выяснение специфических механизмов регуляции аутоиммунности, представляется актуальным.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Идиотипические механизмы регуляции аутореактивности к белкам миелина в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита крыс»

Цель работы.

Исследовать идиотипические механизмы регуляции аутореактивности к белкам миелина в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита крыс.

Задачи исследования.

1. Изучить кинетику антител к основному белку миелина морской свинки, антител к основному белку миелина быка, аутоантител к основному белку миелина крысы в плазме крови крыс, иммунизированных гетерологичными основным белком миелина морской свинки и основным белком миелина быка, в ходе иммунного ответа.

2. Изучить кинетику регуляторного ревматоидного фактора в плазме крови крыс, иммунизированных гетерологичными основным белком миелина морской свинки и основным белком миелина быка, в ходе иммунного ответа.

3. Провести сравнительный анализ уровня регуляторного ревматоидного фактора в крови крыс с симптомами и без симптомов энцефаломиелита после иммунизации гетерологичными основными белками миелина.

4. Проверить гипотезу о том, что антитела к основному белку миелина морской свинки, аутоантитела к основному белку миелина крысы и регуляторный ревматоидный фактор могут взаимодействовать между собой как идиотип-антиидиотип.

Материалы и методы исследования.

Методологической основой исследования была теория иммунной сети Нильса Ерне. Исследование выполнено на экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита крыс, заболевания, сходного с рассеянным склерозом человека, и включало в себя анализ кинетики продукции антител в ходе иммунного ответа. Иммунизацию проводили двумя разными антигенами-

индукторами аутоиммунной реакции - основным белком миелина морской свинки и основным белком миелина быка. Белым крысам нелинейной аутбредной популяции Wistar вводили эмульсию антигена с адъювантом однократно подкожно в заднюю часть спины и основание хвоста. Кровь забирали до и после иммунизации методом кардиальной пункции под легкой эфирной анестезией один раз в неделю, на протяжении 10 недель. Животным контрольной группы вводили физиологический раствор. Плазму крови замораживали и хранили при температуре -200С до использования в анализах. Исследование выполнено с помощью иммунологических, биохимических, иммунохимических и статистических методов.

Степень достоверности.

Результаты исследований получены на модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита крыс, являющегося моделью рассеянного склероза человека, с использованием методов, адекватных поставленным задачам. Исследования выполнены на группах животных достаточного количества, повторены в нескольких сериях экспериментов. Степень достоверности результатов исследования выявляли с помощью стандартных статистических методов.

Апробация результатов исследований.

Важнейшие пункты диссертационного исследования были представлены и обсуждены на VIII конференции иммунологов Урала «Актуальные проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии» (Сыктывкар, 2010), Объединенном иммунологическом форуме (Нижний Новгород, 2013), 17 -й Международной Пущинской школе -конференции молодых ученых «Биология -наука XXI века» (Пущино, 2013), XXI, XXII съездах Физиологического общества имени И.П. Павлова (Калуга, 2010; Волгоград, 2013), XIV конференции иммунологов Урала с международным участием (Челябинск, 2017), 14th International Congress on Systemic Lupus Erythematosus and 6th International

Congress on Controversies in Rheumatology and Autoimmunity (LUPUS & CORA 2021).

Личный вклад автора.

Вклад автора исследования состоит в личном участии во всех частях представленной диссертационной работы. Определение общей концепции, планирование теоретической и экпериментальной составляющих работы, определение рабочей гипотезы, подбор подходящих методов исследования осуществлялись вместе с научным руководителем. Формулировка цели и задач, положений, выносимых на защиту, определение дизайна исследования выполнены вместе с научным руководителем. Изучение отечественных и иностранных публикаций и составление обзора литературы по изучаемой проблеме выполнено самим автором. Получение и анализ результатов экспериментов выполнены лично диссертантом. Статистический анализ первичных данных, написание текста диссертации, оформление полученных результатов в виде научных статей и тезисов, представление докладов и презентаций на конференциях, съездах и форумах проводились непосредственно самим автором.

Положения, выносимые на защиту.

1. Индукция аутоиммунных реакций в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита крыс происходит опосредованно, через идиотип-антиидиотипические взаимодействия.

2. Высокий уровень регуляторного ревматоидного фактора в плазме крови крыс в период индукции иммунного ответа ассоциирован с отсутствием клинических проявлений энцефаломиелита у животных, иммунизированных основным белком миелина морской свинки. Регуляторный ревматоидный фактор является фактором идиотипической регуляции иммунного ответа в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита крыс

Научная новизна исследования.

Впервые на модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита

крыс показано, что антитела к гетерологичному основному белку миелина и антитела к аутологичному белку миелина крыс являются разными антителами и, следовательно, продуцируются разными клонами лимфоцитов.

Индукция аутоиммунной реакции при иммунизации гетерологичным основным белком миелина, осуществляется посредством идиотип -антиидиотипических взаимодействий между антителами, специфичными к аутологичному и гетерологичному основному белку миелина, и регуляторным ревматоидным фактором.

Выявлена зависимость между высоким уровнем регуляторного ревматоидного фактора в крови крыс на 7 день после иммунизации и отсутствием клинических проявлений энцефаломиелита у крыс, иммунизированных основным белком миелина морской свинки.

Показано, что между антителами к гетерологичному основному белку миелина морской свинки и регуляторным ревматоидным фактором, а также между антителами к аутологичному основному белку миелина крысы и регуляторным ревматоидным фактором существуют идиотип-антиидиотипические взаимодействия.

Обнаружено, что основный белок миелина морской свинки взаимодействует с неоантигенными детерминантами Бе фрагментов ^О крысы, распознаваемыми регуляторным ревматоидным фактором.

Впервые на экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита у крыс показано, что идиотип антиидиотипические взаимодействия являются важным механизмом регуляции аутоиммунности.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Результаты исследования значительно расширяют знания о специфических механизмах иммунорегуляции аутореактивных лимфоцитов в норме и их патологии, являющейся причиной развития рассеянного склероза у человека. Развивают представления о механизмах индукции аутоиммунных реакций, в

частности, роли идиотип-антиидиотипических взаимодействий в индукции аутоиммунной реакции в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита крыс. Результаты исследования углубляют знания о регуляции аутореактивности с участием регуляторного ревматоидного фактора, являющегося антиидиотипическими антителами к аутореактивным лимфоцитам.

Полученные знания раскрывают детали регуляции аутоиммунных реакций с участием антиидиотипических антител с дополнительной специфичностью регуляторного ревматоидного фактора, и тем самым, открывают перспективы поиска и разработки новых лекарственных средств для эффективной терапии рассеянного склероза. Обнаруженный фактор специфической регуляции -регуляторный ревматоидный фактор, уровень которого ассоциирован с отсутствием клинических проявлений аутоиммунного энцефаломиелита у экспериментальных животных, может иметь клинико-диагностическое значение и использоваться в клинической практике лечения рассеянного склероза.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования используются в образовательных программах института естественных наук Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Удмуртского государственный университет», в теоретических и прикладных дисциплинах «Экспериментальная иммунология», «Клиническая иммунология», «Иммунобиотехнология», «Экспериментальные модели иммунопатологий», в научно-исследовательских работах научной лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии ФГБОУ ВО «Удмуртский Государственный Университет», включены в список приоритетных направлений научно-исследовательских работ, выполняемых на кафедре иммунологии и клеточной биологии института естественных наук ФГБОУ ВО «Удмуртский Государственный Университет» по созданию вакцины для предотвращения развития и эффективной терапии людей, страдающих аутоиммунными

заболеваниями.

Конкурсная поддержка исследования.

Часть данного исследования реализована как научный проект, выполняемый коллективами сотрудников научных лабораторий организаций высшего образования, подведомственных Министерству науки и высшего образования Российской Федерации, в рамках государственного задания в сфере науки - проект № 0827-2020-0012, государственное задание № 075-00232-20-01, тема «Разработка терапевтической вакцины на основе конформеров Fc фрагментов IgG человека для лечения аутоиммунных заболеваний», 02.09.19-01.09.23.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа общим объёмом 107 страниц печатного текста состоит из следующих глав и разделов: введение, глава 1 - обзор литературы, глава 2 - организация и методы исследования, глава 3 - результаты исследований и их обсуждения, заключение, выводы. Список использованных в работе литературных источников включает 175 позиций и состоит из 9 на русском языке и 166 на иностранных. Исследование также содержит 11 рисунков и 2 таблицы.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Рассеянный склероз. Современные данные об этиологии и патогенезе.

Рассеянный склероз— это хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Болезнь характеризуется распространёнными в центральной нервной системе участками склероза, в которых нервные клетки сменяются островками соединительной ткани [59]. Рассеянный склероз является сложным заболеванием, с гетерогенными клиническими, патологическими и иммунологическими проявлениями. Клиническая неоднородность рассеянного склероза не была признана в течение многих лет, но теперь очевидно, что эта неоднородность распространяется как на генетические факторы заболевания, так и на патологические механизмы, участвующие в формировании поражения. Заболевание может проявлять себя как ремитирующее, так и с прогрессированием повреждения нервной системы. Дальнейший ход болезни непредсказуем, хотя у большинства пациентов с ремиттирующим характером заболевания в конечном итоге развивается вторичное прогрессирующее заболевание. Клинически патологии проявляются в формировании воспалительных демиелинизирующих поражений белого вещества. В белом веществе головного мозга людей с прогрессирующей болезнью обнаруживается множесто дуффузно распространенных очагов диемилинизации [99]. Также массовые диемилинизации проявляются и в сером веществе, в частности, в коре головно мозга. Примерно в 40% случаев у больных РС проявляются разнообразные двигательные нарушения, такие, как мышечная слабость, нарушение подвижности, координации и сенсорные расстройства такие кака онемение или покалывание в конечностях. В тяжелых случаях течения заболевания наблюдаются частичные или полные параличи черепномозговых нервов. У 20% больных обнаруживаются проблемы со

зрением, нечеткость или двоение изображения. При этом периоды обострения могут сменяться полными или почти полными ремиссиями [24].

В последние время в литературе увеличивается количество данных, указывающих на суственную роль нейродегенеративных процессов в патогенезе рассеянного склероза. Причем повреждение аксонов наблюдается не только в очагах диемилинизации, а распространяется вдоль всего аксонального волокна. Известно, что аксон по своей сути является вытянутой в длину частью нейрона. Нарушению функции распространения электрического импульса при рассеянном склерозе происходит из-за того, что миелиновая оболочка аксона начинает разрушаться. «Бляшка» при рассеянном склерозе представляет собой область, в которой активно протекают процессы демиелинизации, образуются скопления Т-клеток и макрофагов, происходит формирование депозитов аутоантител, специфичных к разным составным частям миелинового слоя [51].

Соотношение процессов аутоиммунного воспаления и нейродегенерации остаются недостаточно изученными. Достоверно доказано, что даже в фазе клинической ремиссии патологические процессы не прекращаются. Об этом свидетельствуют возникновение новых участков диемилинизации, разрушение аксонов ЦНС и перманетные патологические состояния в иммунной системе. Таким образом, полная клиническая ремиссия рассеянного склероза не происходит никогда [42].

До настоящего времени этиология рассеянного склероза и патогенетические механизмы, лежащие в основе развития и прогрессирования заболевания во многом остаются неясными. Широко распространены взгляды, соглазно которым Инициация воспалительного аутоиммунного процесса в центральной нервной системе (ЦНС) и последующее разрушение миелинового слоя могут происходить из-за целого ряда внешних и внутренних факторов. Среди них выделяют инфекции различной этиологии, воздейсвие токсических и радиоактивных веществ, ультрафиолетовое излучение. Также свое влияние могут оказывать

рацион питация, экологические условия, полученные травмы и частые стрессовые ситуации [120, 141]. Комбинация нескольких факторов в совокупности с генетической предрасположенностью может приводить к заболеванию рассеянным склерозом.

Рассеянный склероз очень часто ассоциирован с инфекционными заболеваниями [118, 145]. Современные исследования сфокусированы на попытках выяснения функции различных инфекций в индукции рассеянного склероза. Фундаментом для большей части таких исследований выступает гипотеза молеулярной мимикрии. Согласно ей, существут определенная схожесть некоторых участков аминокислотной последовательности или пространственной структуры ауто- и чужеродных антигенов. Вследсвие этого становиться возможной перекрестная реактивность антител. Обнаружено сходство отдельных детерминант некоторых бактерий и вирусов с последовательностями разных белков миелина или их пептидами [143]. Чаще всего инфекции срабатывают как триггерный фактор запуска процесса заболевания, индуцируя и поддерживая хроническое воспаление. По-видимому, согласно результатам исследований, не существует определенного вируса или бактерии, которые приводят к развитию рассеянного склероза. Было обнаружено, что разные нарушения регуляции в иммунной системе, а также поликлональная активация В-лимфоцитов, могут приводить к повышению титра антител против различных вирусов в сыворотке и спинномозговой жидкости, что не указывает на значение определенного инфекционного возбудителя в этиологии рассеянного склероза. Так, антитела к вирусу Эпштейна—Барр обнаруживаются у 90% здорового населения [118].

Патогенез рассеянного склероза представляет собой сложный многоступенчатый процесс, в котором условно можно выделить пять этапов. Инициирующим событием является переход аутореактивных Т-клеток в активированное состояние; затем через гемато-энцефалический барьер Т-клетки попадают в центральную нервную систему; далее они повторно активируются,

одновременно с этим происходит формирование процессов аутоиммунного воспаления. На четвертом этапе совокупность эффекторных звеньев (CD8 лимфоциты, аутоантитела, система комплемента и цитотоксические цитокины) приводят к разрушению миелинового слоя и поражению нейронов. Пятый этап можно охарактеризовать либо протекающими в центрах воспаления процессами ремиелинизации, либо продолжающейся деструкцией нейронов и олигодендроцитов и последующим возникновением астроцитарных рубцов [8].

Обнаружено, что в онтогенезе часть аутореактивных Т-клеток избегает делеции в тимусе, небольшое их количество постоянно присутствует в организме в рамках физиологической нормы. У существенной части здоровых людей выявляются клетки против таких белков миелина, как основный белок миелина (ОБМ), протеолипидный протеин (ПЛП), миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (МОГ), миелин-ассоциированный гликопротеин и другие [130]. Предполагают, что инициирующей стадией при заболевании рассеянном склерозом является переход этой подгруппы клеток в активированное состояние в процессе взаимодействия с инфекционными антигенами. Было показано, что аутореактивные лимфоциты генетически предрасположенных к заболеванию рассеянным склерозом людей обладают увеличенной способностью к активации [59].

На сегодняшний день рассматривают несколько способов возникновения аутоиммунных реакций, опосредованных теми или иными инфекционными агентами. Особое внимание уделяют молекулярной мимикрии и связанным явлениям: поликлональной активации лимфоцитов, феномену эпитопного иммунного ответа, а также неспецифической (антигеннезависимой) активации аутореактивных клеток и высвобождению криптогенных эпитопов [163]. Под молекулярной мимикрией обычно понимают гомологию антигенных детерминант бактерий и вирусов и аутоантигенов организма. По этой причине во время развития иммунного ответа против гетерологичных антигенов активируются

перекрестно реактивные Т-лимфоциты. Условием, достаточным для активации процесса перекрестной реактивности является не только гомология последовательности отдельных аминокислот, но также и совпадение заряда и структуры пространственно расположенных аминокислотных остатков [142]. Перекрестно-реактивные клетки и секретируемые ими антитела способны реагировать как с чужеродными, так и с собтвенными антигенами организма. Под воздействием продуцируемых лимфоцитами цитокинов происходят процессы активации и рекрутинга макрофагов. После проникновения в центры воспаления они приводят к деструкции клеток и тканей. При этом сами макрофаги презентируют аутоантигены и аутоантигены и поддерживают аутоиммунный процесс. Однако, не смотря на распространенность гипотезы молекулярной мимикрии, в целом ряде исследований было показано, что кроссреактивности между ауто- и гетерологичными белками миелина недостаточно для запуска агрессивного аутоиммунного процесса [143, 87, 30].

Первоначальным этапом аутоиммунного воспаления является миграция и проникновение аутореактивных Т-хелперов в центральную нервную систему через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). После этого с Т-хелперами происходят процессы реактивации, пролиферации и синтеза фактора некроза опухоли альфа, ИЛ-2, ИЛ-10, интерферона гамма и других цитокинов. Далее происходит секреция вторичных медиаторов воспаления, хемокинов, колониестимулирующих факторов и липидов. Проникновению лимфоцитов из крови в центральную нервную систему способствует увеличение количества молекул адгезии на эндотелиальных клетках гематоэнцефалического барьера. Параллельно с этим процессом микроглия ЦНС начинает активироваться, что способствует поддержанию хронический воспалительный процесс на определенном уровне. Один из основных процессов, приводящий к хроническому воспалению в центральной нервной системе - взаимодействие между местными иммунными клетками, выполняющими функцию антиген-презентирующих

клеток и аутореактивными Т-клетками, специфичными к разным антигенам миелина [34, 52]. Секретируемые цитокины и медиаторы воспаления, а также различные протеазы, оксид азота, N0, и реактивные метаболиты кислорода повреждают гематоэнцефалический барьер, увеличивают его проницаемость и формируют локальный центр воспаления [131 ].

В центрах аутоиммунного воспаления при рассеянном склерозе одновременно могут происходить процессы демиелинизации, ремиелинизации и нейродегенерации. Аутореактивные антитела, специфичные к составным компонентам миелина служат одним из главных факторов, приводящих к активной демиелинизации. Система комплемента активируется под воздействием образующихся комплексов антиген-антитело (в их состав входят различные антигены миелина, олигодендроцитов и антитела, специфичные к этим антигенам). Происходит сборка мембраноатакующего комплекса и запуск реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности. В некоторых случаях массовые скопления плазматических клеток и ауторективных аутоантител обнаруживаются в активных центрах демиелинизации [61]. Антитела, специфичные к миелинолигоденроцитарному гликопротеину, наиболее часто рассматривают как один из ключевых факторов, опосредующих процесс демиелинизации.

Другим важнейшим фактором демиелинизации являются активированные мононуклеарные фагоциты. Макрофаги и микроглия секретируют реактивные метаболиты кислорода и оксид азота, N0. Эти свободные химические соединения в больших концентрациях способны производить перекисное окисление липидов, тем самым внося значительный вклад в поражение составных компонентов миелина. Перед началом клинических симптомов рассеянного склероза значительно возрастает количество продуктов реакции окисления липидов миелинового слоя, по концетрации некоторые из них можно судить о степени тяжести воспалительного процесса в ЦНС. Одними из ключевых процессов,

ведущих к развитию прогрессирующей нейродегенерации являются повреждение ДНК реактивными метаболитами кислорода и происходящий вслед за этим апоптоз. В деструкции основных компонентов миелинового слоя также активно принимают участие протеиназы различного просхождения, сывороточные калликреины, кальпаин, матриксные протеиназы, секретируемые макро-фагами и другие. Эти же ферменты способствуют увеличению проницаемости гемато-энцефалического барьера [8].

В части случаев основной причиной патологических изменений являются СD8+ Т-клетки. Вследствие реакции клеточной цитотоксичности происходит лизис олигодендроцитов, демиели-низация и гибель аксонов. ИФНа, ИНФу, ФНОа, которые относятся к противовоспалительным цитокинам, инициируют процесс экспрессии молекул МНС I класса в олигодендроцитах и на поверхности нейронов, что имеет основное значение в процессах клеточной цитотоксичности [98, 106, 110, 125].

Основной белок миелина до определенного времени рассматривался основным аутоантигеном, против которого развивается аутоимунная реакция. В настоящее время накоплено достаточно фактов, которые позволяют утверждать что, при рассеянном склерозе аутоиммунный ответ направлен против множества аутоантигенов организма. Среди них можно выделить белки как являющиеся компонентами миелиного слоя, так и не имеющие отношения к миелину. К первым относятся основный белок миелина, миелин-олигодендроцитарный гликопротеин, протеолипидный протеин, миелин-ассоциированный гликопротеин. Среди вторых можно выделить астроцитарный белок S100b, кристаллины, белки теплового шока и некоторые другие минорные протеины [130].

Разрушение защитного миелинового слоя, нейротоксичность, опосредованная аутоиммунной реакцией, нарушение целостности митохондрий, изменение метаболизма и внутриклеточных сигнальных путей - все это, в

совокупности, приводит к выраженной нейродегенерации [8]. Воспаление и нарастающая демиелинизация обнаруживаются уже на самых ранних стадиях заболевания и совпадают с развитием процессов нейродегенерации. Именно они служат основным фактором прогрессирующей инвалидизации при рассеянном склерозе [1].

Эффекторные механизмы и факторы воспаления, к которым относятся цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты, свободные радикалы и различные протеазы - продукты макрофагов и глиальных клеток, обеспечивают прямое повреждение и дальнейшую гибель аксонов. Значительный вклад в деструкцию вносит система гуморального иммунитета [64]. При рассеянном склерозе аутоиммунные реакции, опосредованные Т-клетками вызывают разрушение преимущественно миелина и олигодендроцитов. В отличие от этого нарушение естественной толерантности к аутоантигенам нейронов обеспечивается гуморальными факторами воспаления в большем количестве случаев и на более ранней стадии заболевания. Иммунная система в рамках физиологической нормы не разпознает нейрональные белки аксонов. В процессе демиелинизации происходит разрушение миелинового слоя, и эти белки оказываются на поверхности, что приводит к синтезу антинейрональных антител. Обнаружение таких антинейрональных антител чаще всего происходит у пациентов с прогрессирующим течением рассеянного склероза, что подтверждает их участие в процессах нейродегенерации [88].

Таким образом, что воспалительные процессы, клинические и лабораторные маркеры рассеянного склероза относительно хорошо изучены. Однако, несмотря на это, механизмы развития и регуляции аутоиммунной реакции, ведущей к проявлению заболевания, остаются неизвестными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванов Павел Владимирович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Давыдовская, М.В. Нейродегенеративный процесс при рассеянном склерозе и возможные пути его коррекции / М.В. Да выдовская, А.Н. Бойко, Е.И. Гусев // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. — 2009. — Спец. выпуск «Рассеянный склероз» 2. — Т. 109. — С. 44-53.

2. Иммунология / Под ред. У Пола. - М.: Мир, 1989. - Т. 2. - 360 с. с.

3. Пивнева Т. А. Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе / Т. А. Пивнева // Нейрофизиология .—2009.—T. 41, N 5. - С 429-437

4. Полетаев А.Б. Иммунологический гомункулус (иммункулус) в норме и при патологии / А.Б. Полетаев // Биохимия. - 2002. - Т. 67.- Вып. 5. - С. 721 - 731

5. Ройт А. Основы иммунологии / А. Ройт. - М.: Мир, 1991. - 327 с.

6. Селедцова Г.В. Клинические и иммунологические аспекты Т клеточной вакцинотерапии у больных прогредиентной формой рассеянного склероза / Г.В. Селедцова И.П. Иванова, С.В. Мамаев, Д.В. Селедцов, Н.А. Малкова, Л.С. Литвинова, В.И. Селедцов // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14. - № 1-2. -С. 103-108.

7. Фримель Г. Иммунологические методы / Фримель Г. М.: Медицина, 1987. - 472 с.

8. Хайбуллин Т.И., Хабиров Ф.А., Девликамова Ф.И., Бабичева Н.Н. Патогенетическая гетерогенность рассеянного склероза: ключ к пониманию клинического полиморфизма заболевания и разработке индивидуализированной терапии.// Неврологический вестник. — 2010 — Т. XLII, вып. 1 — С. 54—65

9. Ярилин А.А. Основы иммунологии / Ярилин А.А. М: Медицина, 1999 -607

10. Adib, M. IgG-autoantibody activity in normal mouse serum is controlled by IgM.,. / Adib, M., Ragimbeau, J., Avrameas, S., Ternynck, T.// J.Immunol. - 1990. - Vol.

145- P. 3807-3813.

11. Aho, K. Production of 'anti-antibodies' in rabbits. Appearance in rabbit serum of 'anti-antibodies' reacting with autogenous and isogenous antibody, following autostimulation with protein antigens / Aho K, Wager O // . Ann Med Exp Fenn. - 1961.

- Vol. 39- P. 79-87.

12. Andrews, B.S. Spontaneous murine lupus-like syndromes. Clinical and immunopathological manifestations in severalstrains / Andrews BS, Eisenberg RA, Theofilopoulos AN, Izui S, Wilson CB, McConahey PJ, Murphy ED, Roths JB, Dixon FJ // J Exp Med. - 1978. - Vol. 148.- P. 1198-1215.

13. Antel, J. Roles of immunoglobulins and B cells in multiple sclerosis: from pathogenesis to treatment / Antel J, Bar-Or A.// J Neuroimmunol.. - 2006. - Vol. 180, № 1-2 - P. 3-8.

14. Baker, A. M. EAE susceptibility in FVB mice / A. M. Baker, M. C. Grekova, J. R. Richert // J. Neurosci. Res. - 2000. - Vol. 61, № 2 - P. 140- 145.

15. Batoulis, H. Experimental autoimmune encephalomyelitis--achievements and prospective advances / Batoulis H, Recks MS, Addicks K, Kuerten S. // APMIS. - 2011.

- Vol. 119, №12 - P. 819-30.

16. Beduleva L, Menshikov I, Stolyarova E. et al. Rheumatoid factor in idiotypic regulation of autoimmunity / L Beduleva, I. Menshikov, E. Stolyarova et al. // Int J Rheum Dis. - 2015. Vol. 18(4). - P. 408-20.

17. Beduleva L, Menshikov I. Role of idiotype-anti-idiotype interactions in the inductin of collagen-induced arthritis in rats / L Beduleva, I. Menshikov // Immunobiology. - 2010. - Vol. 215(12). P. 963-70.

18. Behn, U. Idiotypic networks: toward a renaissance? / U. Behn // Immunological Reviews. - 2007. - Vol. 216. - P. 142-152.

19. Ben-Nun A., Immunomodulation of murine experimental autoimmuneencephalomyelitis by pertussis toxin: the protective activity, but not the disease-enhancing activity, can be attributed to the nontoxic B-oligomer / A. Ben-Nun,

I. Mendel, N. Kerlero de Rosbo // Proc. Ass. Am. Physicians. - 1997. - Vol. 2 - P. 120125.

20. Berneman, A.. IgG auto and polyreactivities of normal human sera / Berneman, A., Guilbert, B., Eschrich, S., Avrameas, S., // Mol. Immunol.. - 1993. - Vol. 30- P. 1499-1510.

21. Birdsall H.H. Characterization of anti-Fab antibodies in human sera: Identification of soluble immune complexes that containhidden anti-KHL and blocking anti-immunoglobulins following immunization with keyhole limpet haemocyanin / Birdsall HH, Rossen RD // Clin Exp Immunol. - 1983. - Vol. 53- P. 497-504.

22. Boccaccio G. L., Multiple sclerosis: from a myelin point of view / G. L. Boccaccio and L. Steinman // J. Neurosci. Res.. - 1996. - Vol. 45, No. 6- P. 647-654.

23. Brezski, R.J. The origins, specificity, and potential biological relevance of human anti-IgG hinge autoantibodies / R.J. Brezski, D.M.Knight, R.E. Jordan // Scientific World Journal - 2011. - Vol.11 - P. 1153-1167.

24. Brokstad KA, Page M, Nyland H, Haaheim LR Autoantibodies to myelin basic protein are not present in the serum and CSF of MS patients. / KA Brokstad, M Page, H Nyland, LR. Haaheim // Acta Neurol. Scand. - 1994. - Vol. 89(6). - P. - 407411.

25. Brück W. Inflammatory demyelination is not central to the pathogenesis of multiple sclerosis / Brück W. // J Neurol.. - 2005. - Vol. 252- P. 10-5.

26. Calkins C.E, Cochran S.A. Miller R.D. Evidence for regulation of the autoimmune anti-erythrocyte response by idiotype-specific suppressor T cells in NZB mice / C. E. Calkins, S.A. Cochran, R.D. Miller // Int Immunol. - 1990. - V. 2. - P. 127133.

27. Carneiro J., Coutinho A., Stewart J. A model of the immune network with B-T cell co-operation. II--The simulation of ontogenesis / J. Carneiro, A. Coutinho, J. Stewart // J Theor Biol. - 1996. - V. 182. - P. 531-547.

28. Carson D.A., Chen P.P., Kipps T. Molecular basis for the cross-reactive

idiotypes on human anti-IgG autoantibodies (rheumatoid factors) / D.A. Carson, P.P. Chen, T. Kipps // Ciba Found Symp. - 1987. - V. 129. - P. 123-134.

29. Castell M, Castellote MC, Queralt J Anti-immunoglobulin antibody detection in adjuvant arthritis by an ELISA technique / M. Castell, M.C. Castellote, J. Queralt // Pathol Res Pract. - 1986. - Vol. 181. - P. 664-667.

30. Christen U. Induction, acceleration or prevention of autoimmunity by molecular mimicry / U. Christen, M. von Herrath // Mol Immunol. - 2004. - Vol 40. - P. 1113-1120.

31. Christensen, T. Association of human endogenous retroviruses with multiple sclerosis and possible interactions with herpes viruses / T. Christensen // Rev. Med. Virol. - 2005. - Vol. 15, No 3. - P. 179 - 211.

32. Constantinescu CS. Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) as a model for multiple sclerosis (MS) / Constantinescu CS, Farooqi N, O'Brien K, Gran B // Br J Pharmacol.. - 2011. - Vol. 164- P. 1079-106.

33. Cavallo S. Immune-mediated genesis of multiple sclerosis / Cavallo S. // J Transl Autoimmun . - 2020. - Vol. 3: 100039.

34. Correale, J. The blood-brain-barrier in multiple sclerosis: functional roles and therapeutic targeting / J. Correale, A.S. Villa //Autoimmunity. — 2007. — Vol. 40. — P. 148—160.

35. Coulie, P. Rheumatoid factor (RF) production during anamnestic immune responses in the mouse. III. Activation of RF precursor cells is induced by their interaction with immune complexes and carrierspecific helper T cells / P. Coulie, J. Van Snick // J. Exp. Med. - 1985. - Vol. 161, No 1. - P. 88-97.

36. Coulie, P. Rheumatoid factors and secondary immune responses in the mouse. II. Incidence, kinetics and induction mechanisms / P. Coulie, J. Van Snick // Eur. J. Immunol. - 1983. - Vol. 13, No 11. - P. 895-899.

37. Coutinho A. Natural autoantibodies / A. Coutinho, M. Kazatchkine, S. Avrameas // Current opinion in immunology. - 1995. - Vol. 7. - P. 812-818.

38. Coutinho A. Selection of lymphocyte repertoires: the limits of clonal versus network organization / A. Coutinho, A. Bandeira, P. Pereira // Cold Sring Harb Symb Quan Boil. - 1989. - Vol. 54. - P. 159-170.

39. Cudrici C Oligodendrocyte cell death in pathogenesis of multiple sclerosis: Protection of oligodendrocytes from apoptosis by complement / Cudrici C, Niculescu T, Niculescu F, Shin ML, Rus H.J // Rehabil Res Dev. - 2006. - Vol. 43(1) - P. 123-32.

40. Day E D The Antibody Response to Myelin Basic Protein (BP) in Lewis Rats: The Effect of Time, Dosage of BP, and Dosage of Mycobacterium Butyricum/ Day E D, O M Pitts // J Immunol - 1974. - Vol. 113(6) - P. 1958-67.

41. Dharmasaroja P Specificity of autoantibodies to epitopes of myelin proteins in multiple sclerosis / Dharmasaroja P. // J Neurol Sci.. - 2003. - Vol. 206(1) - P. 7-16.

42. Dhib-Jalbut S Pathogenesis of myelin/oligodendrocyte damage in multiple sclerosis. / Dhib-Jalbut S. // Neurology. - 2007. - Vol. 68 - P. 13-21, 43-54

43. Dresser DW Most IgM-producing cells in the mouse secrete auto-antibodies (rheumatoid factor) / Dresser DW // Nature. - 1978. - Vol. 274- P. 480-483.

44. Dutta R. Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis / Dutta R, Trapp BD // Neurology. - 2007. - Vol. 68 - P. 22-31,43-54

45. Ehrenstein, M.R. The importance of natural IgM: scavenger, protector and regulator. / Ehrenstein, M.R. and Notley, C.A. // Nat.Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 10- P. 778-786.

46. Ehud Lavi. Experimental models of multiple sclerosis / Ehud Lavi, Cris S. Constantinescu // New York, NY : Springer. - 2005. - 901 pages

47. Fletcher JM. T cells in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis / Fletcher JM, Lalor SJ, Sweeney CM, Tubridy N, Mills KH // Clin Exp Immunol. - 2010. - Vol. 162(1) - P. 1-11.

48. Fong, S. Idiotypes and the structural diversity of human rheumatoid factors / S.Fong, P.P. Chen, J.J. Crowley et al. // Springer Semin. Immunopathol. - 1988. - Vol. 10, No 2-3 - P. 189-201.

49. Fong, S. Rheumatoid factors in autoimmune disease: their origin, development and function. / S. Fong, P.P. Chen, R.I. Fox et al. // Pathol. Immunopathol. Res. - 1986. - Vol. 5, No 3-5. - P. 305-316.

50. Franch A. Time course of antibodies against IgG and type II collagen in adjuvant arthritis. Role of mycobacteria administration in antibody production / A. Franch, S. Cassany, C. Castellote, M. Castell // Immunobiology. - 1994. - Vol. 190. - P. 93-104.

51. Frohman EM Frohman. Multiple sclerosis--the plaque and its pathogenesis. / EM, Racke MK, Raine CS // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 354(9):. - P. 942-55.

52. Gironi, M. Immunological markers in multiple sclerosis /M. Gironi, A. Bergami, E. Brambilla [et al.] // Neurol. Sci. —2000. — Vol. 21. — P. 871—875.

53. Gold R. Understanding pathogenesis and therapy of multiple sclerosis via animal models: 70 years of merits and culprits in experimental autoimmune encephalomyelitis research. Aug; Epub 2006 Apr 21. / Gold R, Linington C, Lassmann H. // Brain. - 2006. - Vol. 129(Pt 8):. - P. 1953-71.

54. Glatigny S. Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) as Animal Models of Multiple Sclerosis (MS) / Glatigny S, Bettelli E. // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2018. - Vol. 8(11): a028977

55. Goverman JM Immune tolerance in multiple sclerosis / Goverman JM.// Immunol Rev.. - 2011. - Vol. 241(1)- P. 228-40.

56. Grabar, P. Autoantibodies and the physiological role of immunoglobulins / P.Grabar // Immunology Today. - 1983. - Vol. 4. - P. 337 - 340.

57. Greer JM Myelin proteolipid protein: an effective autoantigen and target of autoimmunity in multiple sclerosis / Greer JM, Pender MP. // J Autoimmun. - 2008. -Vol. 31(3) - P. 281-7.

58. Gunther E., Association between susceptibility to experimental allergic encephalomyelitis and the major histocompatibility system in congenic rat strains / E. Gunther, H. Odenthal, and W. Wechsler // Clin. Exp. Immunol.. - 1978. - Vol. 32, No. 3

- P. 429-434.

59. Guo MF. Immunologic pathogenesis of multiple sclerosis / Guo MF, Ji N, Ma CG // Neurosci Bull. - 2008. - Vol. 24(6)- P. 381-6.

60. Haberman AM. Rheumatoid factors in health and disease: structure, function, induction and regulation / Haberman AM, William J, Euler C, Shlomchik MJ // Current Directions in Autoimmunity. - 2003. - Vol. 6 - P. 169-195.

61. Hafler, D.A. Immunologic mechanisms and therapy in multiple sclerosis / D.A. Hafler, H.L. Weiner // Immun. Rev. —1995. — Vol. 144. — P. 75—107.

62. Halldorsdottir, H. D. A prospective study on the incidence of rheumatoid arthritis among people with persistent increase of rheumatoid factor / H.D. Halldorsdottir, T. Jonsson, J. Thorsteinsson et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2000. - Vol. 59, No 2. - P. 149 -151.

63. Handel AE. Of mice and men: experimental autoimmune encephalitis and multiple sclerosis / Handel AE, Lincoln MR, Ramagopalan SV // Eur J Clin Invest. -2011. - Vol. 41(11) - P. 1254-8.

64. Hemmer, B. New concepts in the immunopathogenesis of multiple sclerosis / B. Hemmer, J.J. Archelos, H.P. Hartung //Nature neuroscience. — 2002. — Vol. 3. — P. 291—301.

65. Hjelmstrom P., A. E. Juedes, J. Fjell, et al., "B-cell-deficient mice develop experimental allergic encephalomyelitis with demyelination after myelin oligodendrocyte glycoprotein sensitization," / P. Hjelmstrom, A. E. Juedes, J. Fjell, et al. // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161, No. 9- P4. 480-4483.

66. Hohlfeld, R. 'Gimme five': future challenges in multiple sclerosis. ECTRIMS Lecture 2009 / Hohlfeld R. // Multiple Sclerosis. — 2010. — Vol. 16 (1). — P. 3—14.

67. Holmoy T. The idiotype connection: linking infection and multiple sclerosis / Holmoy T, Vartdal F, Hestvik AL, Munthe L, Bogen B // Trends Immunol. - 2010. - Vol. 31(2)- P. 56-62.

68. Horimi T: Association of anti-F(ab )2 antibodies with higher kidney transplant

survival rates / Horimi T, Chia D, Terasaki P, Ayoub G, Iwaki Y // Transplantation. -1982. - Vol. 33- P. 603-605.

69. Huang C. CD4+ T Cells Pass through an effector phase during the process of in vivo tolerance induction / C.Huang, D. L. Huso, Z. Lu // J Immunol. - 2003. - Vol. 170. - P. 3945-3953.

70. Hunt Gerardo, S. Human IgG anti-F(ab')2 antibodies possess rheumatoid factor activity / S. Hunt Gerardo, J.E. Persselin, R.H. Stevens // Clin. Exp. Immunol. -1990. -Vol. 81, No 2. - P. 293 - 300.

71. Hurez, V. Expression and control of the natural autoreactive IgG repertoire in normal human serum..,. / Hurez, V., Kaveri, S.V., Kazatchkine, M.D.// Eur. J. Immunol. - 1993. - Vol. 23 - P. 783-789.

72. Hurez, V. Hurez,. Pooled normal human polyspecific IgM contains neutralizing anti-idiotypes to IgG-autoantibodies of autoimmune patients and protects from experimental autoimmune disease., / , V., Kazatchkine, M.D., Vassilev, T., Ramanathan, S., Pashov, A., Basuyaux, B., de Kozak, Y., Bellon, B., Kaveri, S.V.// Blood. - 1997. - Vol. 15- P. 4004-4013

73. Iglesias A. T- and B-cell responses to myelin oligodendrocyte glycoprotein in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis / Iglesias A, Bauer J, Litzenburger T, Schubart A, Linington C // Glia. - 2001. - Vol. 36(2) - P. 220-34.

74. Jerne N.K. Towards a network theory of the immune system / N. Jerne // Ann. Immunol. - 1974. - Vol. 125. - P.373-389.

75. Johnson, P.M. Idiotypic interactions between rheumatoid factor and other antibodies / P.M. Johnson, H.B. Smalley // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1998. - Vol.

75. - P. 93 - 96.

76. Kessel, A. Human CD19 + CD25 high B regulatory cells suppress proliferation of CD4 + T cells and enhance Foxp3 and CTLA-4 expression in T-regulatory cells / A. Kessel, T. Haj, R. Per et al. // Autoimmunity Reviews. - 2012. -Vol. 11, No 9. - P. 670 - 677.

77. Kipnis J. Loss of autoimmune T cells correlates with brain diseases: possible implications for schizophrenia? / J. Kipnis, M. Cardon, R. Strous, M. Schwartz // Trends Mol Med. - 2006. - Vol. 12. - P. 107-112.

78. Kipp M Experimental in vivo and in vitro models of multiple sclerosis: EAE and beyond / Kipp M, van der Star B, Vogel DY, Puentes F, van der Valk P, Baker D, Amor S5.// Mult Scler Relat Disord. - 2012. - Vol. 1(1)- P. 15-28.

79. Korn, T. Pathophysiology of multiple sclerosis / T. Korn //J. Neurol. — 2008. — Vol. 255 (6). — P. 2—6.

80. Kornek, B. Multiple sclerosis and chronic autoimmune encephalomyelitis: a comparative quantitative study of axonal injury in active, inactive, and remyelinated lesions / B. Kornek, M. K. Storch, R. Weissert, et al. // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 157, № 1. - P. 267-276.

81. Kuerten S. The immune pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis: lessons learned for multiple sclerosis? / Kuerten S, Lehmann PV // J Interferon Cytokine Res. - 2011. - Vol. 31(12)- P. 907-16.

82. Landmann S. Self-tolerance and autoimmunity in a minimal model of the idiotypic network.. / Landmann S, Preuss N, Behn U // J Theor Biol. - 2017. - Vol. 426-P. 17-39.

83. Lassmann H., Models of multiple sclerosis: new insights into pathophysiology and repair / H. Lassmann // Current Opin. Neurol. - 2008. - Vol. 3 - P. 242-247.

84. Lee MJ Bee Venom Acupuncture Alleviates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Upregulating Regulatory T Cells and Suppressing Th1 and Th17 Responses / MJ Lee M Jang, J Choi, G Lee, HJ Min, WS Chung, JI Kim, Y Jee, Y Chae, SH Kim, SJ Lee, IH Cho // Mol Neurobiol. - 2016. - V. 53(3). - P. 1419-1445.

85. Leon K. Natural and induced tolerance in an immune network model / K. Leon, J. Carneiro, R. Perez // J. Teor. Biol. - 1998. - Vol.193. - P. 519-534.

86. Levinson, A.I. Staphylococcus aureus Cowan I. Potent stimulus of immunoglobulin M rheumatoid factor production / A.I. Levinson, L. Tar, C. Carafa et al.

// J. Clin. Invest. - 1986. - Vol. 78, No 3. - P. 612 - 617.

87. Libbey JE. Studies in the modulation of experimental autoimmune encephalomyelitis / Libbey JE, Tsunoda I, Fujinami RS // J Neuroimmune Pharmacol. -2010. - Vol. 5(2) - P. 168-75.

88. Lily, O. Serum autoantibodies to cell surface determinants in multiple sclerosis: a flow cytometric study / O. Lily, J. Palace, A. Vincent // Brain. — 2004. — Vol. 127. — P. 269—279.

89. Lopez, P.H. Time course of IgM antibodies which block anti-myelin basic protein IgG antibodies associated with development of experimental autoimmune encephalomyelitis in rabbits / Lopez PH, Degano AL, Monferran CG, Irazoqui FJ, Nores GA, Roth GA. // J. Neuroimmunol. - 2001. - Vol. 119 (1) - P. 30 - 6.

90. Lopez, P.H.H.,. Normal human plasma contains antibodies that specifically block neuropathy-associated human anti-GM1 IgG-antibodies / Lopez, P.H.H., Irazoqui, F.J., Nores, G.A.// J. Neuroimmunol. - 2000. - Vol. 105- P. 179-183.

91. Lundkvitz I. Spontaneous recovery from the Guillain-Barre syndrome is associated with anti-idiotypic antibodies recognizing a cross-reactive idiotype on anti-neuroblastoma cell line antibodies / Lundkvitz, I., van Doorn, P.A., Vermeulen, M., Brand, A // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1993. - Vol. 67- P. 192-198.

92. Lutz, H.U. Naturally occurring auto-antibodies in homeostasis and disease / H.U. Lutz, C.J. Binder, S. Kaveri // Trends Immunol. - 2009. - Vol. 30. - P. 43-51.

93. Maatta JA Detection of myelin basic protein isoforms by organic concentration / JA Maatta, ET Coffey, JA Hermonen, AA Salmi, AE Hinkkanen // Biochem Biophys Res Commun. - 1997. - V. 238 - P.498-502.

94. Mannie, M. Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in the Rat / M. Mannie, R.H. Swanborg, J.A. Stepaniak // Curr. Protoc. Immunol. - 2009. -doi:10.1002/0471142735.im1502s85.

95. Martin Mdel P Potential role of humoral immunity in the pathogenesis of multiple sclerosis (MS) and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) /

Martin Mdel P, Monson NL // Front Biosci. - 2007. - Vol. 1;12- P. 2735-49.

96. Martin, R. HLA class I: friend and foe of multiple sclerosis /R. Martin // Nature Medicine. — 2008. — Vol. 14. — P. 1150—1151.

97. Mastronardi FG,. Molecules affecting myelin stability: a novel hypothesis regarding the pathogenesis of multiple sclerosis. / Mastronardi FG, Moscarello MA.// J Neurosci Res. - 2005. - Vol. 80(3) - P. 301-8.

98. McDole, J. The role of CD8 + T-cells in lesion formation and axonal dysfunction in multiple sclerosis / J. McDole, A.J. Johnson, I. Pirko // Neurological Research. — 2006. — Vol. 28. —P. 256—261.

99. McFarland HF. Multiple sclerosis: a complicated picture of autoimmunity / McFarland HF, Martin R // Nat Immunol. - 2007. - Vol. 8(9)- P. 913-9.

100. Mechelli R. Multiple sclerosis etiology: beyond genes and environment. / Mechelli R, Annibali V, Ristori G, Vittori D, Coarelli G, Salvetti M.// Expert Rev Clin Immunol. - 2010. - Vol. 6(3) - P. 481-90.

101. Mehta Y.S. Role of antiidiotypic antibodies on the clinical course of idiopathic thrombocytopenic purpura / Y.S. Mehta, K. Ghosh, S.S. Badakere // Lab Clin Med. -2003. - Vol. 142. - P. 113-120

102. Moore D. K. Regulatory B lymphocytes: development and modulation of the host immune response during disease Immunotherapy / Moore D. K., Loxton A. G. // Immunotherapy - 2019. - Vol. 11(8). P. 691-704.

103. Mendel I., The autoimmune reactivity to myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) in multiple sclerosis is potentially pathogenic: effect of copolymer 1 on MOG-induced disease / I. Mendel, N. Kerlero de Rosbo, and A. Ben-Nun J. Neurol // 243. -1996. - Vol. - P. 14-22.

104. Menshikov I, Beduleva L, Frolov M. et al. The idiotypic network in the regulation of autoimmunity: Theoretical and experimental studies / I Menshikov, L Beduleva, M. Frolov // Theor Biol. - 2015. - Vol. 375. P. 32-9.

105. Menshikov I, Beduleva L. Evidence in favor of a role of idiotypic network in

autoimmune hemolytic anemia induction: theoretical and experimental studies / I. Menshikov, L. Beduleva // Int Immunol. - 2008. - V. 20 (2). - P.193-8

106. Merrill, J.E. Mechanisms of damage to myelin and oligodendrocytes and their relevance to disease / J.E. Merrill, N.J. Scolding // Neuropathology and Applied Neurobiology. — 1999. — Vol. 25. — P. 435—458

107. Milgrom F Studies on the rheumatoid and related serum factors. I. Autoimmunization of rabbits with gamma globulin / Milgrom F, Witebsky E // JAMA. -1960. - Vol. 174- P. 138-145.

108. Muryoi T. Heterogeneity of anti-idiotypic antibodies to anti-DNA antibodies in humans / T. Muryoi, T. Sasaki, N. Harata // Clin. Exp. Immunol. - 1988. - Vol. 71. -P. 67-72.

109. Nemazee DA: Enhancing antibody: A novel component of the immune response / Nemazee DA, Sato VL // Proc Natl Acad Sci USA. - 1982. - Vol. 79- P. 3828-3832.

110. Neumann, H. Molecular mechanisms of axonal damage in inflammatory central nervous system diseases / H. Neumann // Curr. Opin. Neurol. — 2003. — Vol. 16. — P. 267—273.

111. Newkirk, M. Rheumatoid factors: host resistance or autoimmunity? / M. Newkirk // M. Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 104. P. 1-13.

112. Nordling C. A monoclonal antiidiotypic antibody with rheumatoid factor activity defines a cross-reactive idiotope on murine anticollagen antibodies / C. Nordling, R. Holmdahl, L. Klareskog // J. Immunol. - 1991. - Vol. 146. - P. 4258-4263.

113. Oh S, Cudrici C, Ito T, Rus H. B-cells and humoral immunity in multiple sclerosis. Implications for therapy.. Review. / S Oh, C Cudrici, T Ito, H. Rus // Immunol Res. - 2008. - Vol. 40(3) - P. 224-34.

114. Oppliger, R. Human rheumatoid factors bear the internal image of the Fc binding region of staphylococcal protein A / R. Oppliger, F.A. Nardella, G.C. Stone // J. Exp. Med. - 1987. - Vol. 166, No 3. - P. 702 - 710

115. Pawate, S. The role of infections in the pathogenesis and course of multiple sclerosis / S. Pawate, S. Sriram // Ann. Indian. Acad. Neurol. - 2010. - Vol. 13, No 2. -P. 80 - 86.

116. Pedotti, R., De Voss, J.J., Steinman, L., Galli, S.J.,. Involvement of both allergic and autoimmune mechanisms in EAE, MS and other autoimmune diseases / R. Pedotti, J.J. De Voss, , L. Steinman, , S.J Galli.// Trends Immunol. - 2003. - Vol. 9- P. 479- 484.

117. Pender, M.P. Immunology of multiple sclerosis / M.P. Pender, J.M. Greer // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2007. - Vol. 7. - P. 285-92.

118. Pender, M.P. The essential role of Epstein-Barr virus in the pathogenesis of multiple sclerosis / M.P. Pender // Neuroscientist. - 2011. - Vol. 17(4) - P. 351-67.

119. Pender, M.P. The pathogenesis of primary progressive multiple sclerosis: antibody-mediated attack and no repair? / M.P. Pender // J Clin Neurosci. - 2004.- Vol. 11(7) - P. 689-92.

120. Peterson, L.K. Inflammation, demyelination, neurodegeneration and neuroprotection in the pathogenesis of multiple sclerosis / L.K.Peterson, R.S. Fujinami // J Neuroimmunol. - 2007.- Vol. 184(1-2) - P. 37-44.

121. Podbielska, M. Molecular and immunogenic features of myelin lipids: incitants or modulators of multiple sclerosis? / M. Podbielska, E.L. Hogan // Multiple Sclerosis. — 2009. — Vol. 15 (9). — P. 1011—1029.

122. Prineas JW1, Parratt JD Oligodendrocytes and the early multiple sclerosis lesion / JW Prineas, JD Parratt // Ann Neurol. - 2012. - Vol. 72(1). - P. 18-31.

123. Quintana F. Inhibition of Adjuvant Arthritis by a DNA Vaccine Encoding Human Heat Shock Protein 60 / F. Quintana, P. Carmi, F. Mor, I.R. Cohen // The Journal of Immunology. - 2002. - Vol. 169. - P. 3422-3428.

124. Renaudineau Y1, Jamin C, Saraux A, Youinou P. Rheumatoid factor on a daily basis / Renaudineau Y1, Jamin C, Saraux A, Youinou P.// Autoimmunity. - 2005. - Vol. 38(1) - P. 11-6.

125. Rodriguez, M. Effectors of demyelination and remyelination in the CNS: implications for multiple sclerosis /M. Rodriguez // Brain Pathol. — 2007. — Vol. 17. — P. 219—229.

126. Root-Bernstein R. Towards an integration of mathematical models, theories and observations concerning autoimmune diseases / R. Root-Bernstein // Journal of Theoretical Biology - 2015. - Vol. 375. - P. 1-3.

127. Roth, G.A., Obata, K. Experimental allergic encephalomyelitis: dissociation of immunochemical and clinicopathological responses in two strains of rats / G.A Roth, K. Obata, // Neurochem. Int. - 1991. - Vol. 19 - P. 213 - 320.

128. Sakurai Y. Association of anti-idiotypic antibodies with immune tolerance induction for the treatment of hemophilia A with inhibitors / Y. Sakurai, M. Shima, I. Tanaka, K. Fukuda // Haematologica. - 2004. -Vol. 89. - P. 696-703.

129. Schluter S.F. Natural autoantibodies to TCR public idiotopes: potential roles in immunomodulation / S.F. Schluter, M. Adelman, V. Taneja, C. David // Cell Mol Biol. -2003. - Vol. 49. - Vol. 193-207.

130. Schmidt, S. Candidate autoantigens in multiple sclerosis /S. Schmidt // Multiple Sclerosis. — 1999. — Vol. 5. — P. 147—160.

131. Schreiner B, Heppner FL, Becher B. Modeling multiple sclerosis in laboratory animals / B Schreiner, FL Heppner, B. Becher // Semin Immunopathol. -2009. - Vol. 31(4). - P. 479-95.

132. Schwartz M. Autoimmunity can benefit self-maintenance Immunol / M. Schwartz, I.R. Cohen // Today. - 2000. - Vol. 21. - P. 265-268.

133. Sherer Y. Autoantibody explosion in systemic lupus erythematosus: more than 100 different antibodies found in SLE patients / A. Gorstein, M. Fritzler, Y. Shoenfeld // Semin Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 34. - P. 501-537

134. Silvestris F, Bankhurst AD, Searles RP, Williams RC: Studies of anti-F(ab ) 2 antibodies and possible immunologic control mechanisms in systemic lupus erythematosus / F Silvestris, AD Bankhurst, RP Searles, RC Williams //Arthritis Rheum.

- 1984. - Vol. 27. - P.1387-1396.

135. Sindic, C.J. The binding of myelin basic protein to the Fc region of aggregated IgG and to immune complexes / C.J. Sindic, C.L. Cambiaso, P.L. Masson et al. // Clin. Exp. Immunol. - 1980. - Vol. 41, No 1. - P. 1 - 7.

136. Slavin, D.A. Time course of biochemical and immunohistological alterations during experimental allergic encephalomyelitis / D.A. Slavin, A.E. Bucher, Degano et al // Neurochem. Int.- 1996. - Vol. 29 - P. 597 - 605.

137. Slavin A, Kelly-Modis L, Labadia M. et al. Pathogenic mechanisms and experimental models of multiple sclerosis / A Slavin, L Kelly-Modis, M. Labadia et al. //Autoimmunity. - 2010. - Vol. 43(7). - P. 504-13.

138. Snyder C. Activation and Tolerance in CD4+ T Cells Reactive to an Immunoglobulin Variable Region / C. Snyder, K. Aviszus, R. Heiser, R. Daniel // JEM. -2004. - Vol. 200. - P. 1-11

139. Soldan, S.S. Association of human herpes virus 6 (HHV-6) with multiple sclerosis: increased IgM response to HHV-6 early antigen and detection of serum HHV-6 DNA / S.S. Soldan, R. Berti, N. Salem et al. // Nat. Med. - 1997. - Vol. 3, No 12. - P. 1394 - 1397.

140. Soltys, A.J. Rheumatoid factors: where are we now? / A.J. Soltys, J.S. Axford // Annals of the Rheumatic Diseases. - 1997. - Vol. 56. - P. 285 - 286.

141. Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis / M Sospedra, R. Martin // Annu Rev Immunol. - 2005. - Vol. 23. - P.683-747.

142. Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis / M Sospedra, R. Martin // Semin Neurol. - 2016. - Vol. 36(2). - P. 115-27.

143. Sospedra M, Martin R. Molecular mimicry in multiple sclerosis / Sospedra M, Martin R. // Autoimmunity. - 2006. - Vol. 39(1). - P. 3-8.

144. Sriram S. et al. Chlamydia pneumoniae infection of the central nervous system in multiple sclerosis/ Sriram S. et al. // Annals of neurology. — 1999. — Vol. 46, no. 1.

— P. 6-14.

145. Sriram, S. Multiple sclerosis associated with Chlamydia pneumoniae infection of the CNS / S. Sriram, W. Mitchell, C. Stratton // Neurology. - 1998. - Vol. 50, No 2. -P. 571 - 572.

146. Stahl, D., Lacroix-Desmazes, S., Heudes et al. Altered control of self-reactive IgG by autologous IgM in patients with warm autoimmune hemolytic anemia. / D. Stahl,, S. Lacroix-Desmazes,, Heudes et al. // Blood - 2000. - Vol.95. P. 328-335.

147. Stea E. Anti-LA/SSB antiidiotypic antibodies in maternal serum: A marker of low risk for neonatal lupus in an offspring / E. Stea, J. Routsias, R. Clancy, J. Buyon, H. Moutsopoulos, A. Tzioufas // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54. -P. 2228-2234.

148. Steiner I, Nisipianu P, Wirguin I. Infection and the etiology and pathogenesis of multiple sclerosis / I Steiner, P Nisipianu, I Wirguin // Curr Neurol Neurosci Rep. -2001. - Vol. 1(3). - P. 271-6.

149. Stolyarova, E. Mechanism by which Regulatory Rheumatoid Factor Prevents Experimental Autoimmune Encephalomyelitis / E. Stolyarova, L. Beduleva, I. Menshikov, A. Snigiryev, et al. // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. - 2018. -Vol. 18. - P. 596-601.

150. Sugishima H. Effect of anti-idiotypic antibody on production of anti-DNA antibodies by splenocytes in lupus prone mice / H. Sugishima, M. Minoda // Arerugi. -1991. - Vol. 40. - P. 711-718.

151. Süsal C, Daniel V, Oberg HH et al. Striking inverse association of IgG-anti-Fab antibodies and CD4 cell counts in patients with AIDS/ ARC / C Süsal, V Daniel, HH Oberg et al. // Blood // - 1992. - Vol. 79. - P. 954-957.

152. Süsal C, Groth J, Oberg HH et al. The association of kidney graft out-come with pretransplant serum IgG-anti-F(ab) 2 activity / C Süsal, J Groth, HH Oberg et al. // Transplantation. - 1992. - Vol. 54. - P. 632-635.

153. Süsal C, Maier H, Lorenz K, Opelz G: Association of IgA-anti-Fab autoantibodies with disease stage in head-and-neck cancer / C Süsal, H Maier, K Lorenz, G Opelz // Int J Cancer. - 1994. - Vol. 57. - P. 47-50.

154. Susal, C., Daniel, V., Oberg, H.H. et al. Striking inverse association of IgG-anti-Fab gamma antibodies and CD4 cell counts in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)/AIDS-related complex / C. Susal,, V. Daniel,, H.H. Oberg // Blood. - 1992. - Vol. 79. - P. 954-957

155. Svejgaard, A. The immunogenetics of multiple sclerosis / Svejgaard, A. //Immunogenetics. — 2008. — Vol. 60. — P. 275—286.

156. Terness P, Opelz G. Natural anti-immunoglobulin autoantibodies: irrelevant by-products or immunoregulatory molecules? / P. Terness, G. Opelz // Int Arch Allergy Immunol. - 1998. - Vol. 115(4). - P. 270-7.

157. Terness, P., Kirschfink, M., Navolan, D. et al. Striking inverse correlation between IgG anti-F(ab')2 and autoantibody production in patients with cold agglutination / P. Terness, M. Kirschfink, D. Navolan // Blood. - 1995. - Vol.85. - P. 548-551.

158. Welschof, M., Opelz, G. Immunosuppressive anti-immunoglobulin autoantibodies: specificity, gene structure and function in health and disease / P. Terness, D. Navolan, , C. Dufter et al. //Cell. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 48, P. 271-278.

159. Thomas J.W. Antigen-specific responses in autoimmunity and tolerance / J. Thomas // Immunol Res. - 2001. - Vol. 23. - P. 235-244.

160. Tzioufas AG, Routsias JG. Idiotype, anti-idiotype network of autoantibodies: pathogenetic considerations and clinical application /AG Tzioufas, JG Routsias // Autoimmun Rev. - 2010. - Vol. 9(9). - P. 631-3.

161. Van Esch, V.W.J. Differential requirements for induction of total immunoglobulin and physiological rheumatoid factor production by human peripheral blood B cells /V.W.J. Esch, C.C. Reparon-Schuijt, E.W. Levarht et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2001. - Vol. 123, No 3. - P. 496 - 504.

162. Rheumatoid factors and secondary immune responses in the mouse. I. Frequent occurrence of hybridomas secreting IgM anti-IgG1 autoantibodies after immunization with protein antigens / J Van Snick, P Coulie // Eur J Immunol. - 1983. -

Vol. 13. P. 890-894.

163. Vanderlug, C.L. Epitope spreading in immunemediated diseases: implications for immunotherapy / C.L. Vanderlugt, S.D. Miller // Nature reviews: immunology. — 2002. — Vol. 2. —P. 85—95.

164. Vilcaes AA Antibodies which block anti-myelin basic protein antibodies associated with development of experimental autoimmune encephalomyelitis in Wistar rats / AA Vilcaes AL Degano, PH Lopez, GA Nores, GA Roth // J Neuroimmunol. -2005. - Vol .164(1-2). - P. 31-6

165. Vittecoq, O. Rheumatoid factor is the strongest predictor of radiologicalprogression of rheumatoid arthritis in a three-year prospective study in community-recruited patients / O. Vittecoq, S. Pouplin, K. Krzanowska et al. // Rheumatology. - 2003. - Vol. 42. - P. 939 - 946.

166. Warren, K.G., Catz, I., Neutralization of anti-myelin basic protein by cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients in clinical remission / K.G. Warren, , I. Catz // J. Neurol. Sci. - 1988. - Vol. 88. - P. 185-194.

167. Warren, K.G., Catz, I., Cerebrospinal fluid autoantibodies to myelin basic protein in multiple sclerosis patients: detection during first exacerbations and kinetics of acute relapses and subsequent convalescent phases / K.G. Warren, I. Catz // J. Neurol. Sci. - 1989. - Vol. 91. - P. 143-151.

168. Warren, K.G., Catz, I., A myelin basic protein antibody cascade in purified IgG from cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients / K.G. Warren, I Catz. // J. Neurol. Sci. - 1990. - Vol. 96. - P. 19-27.

169. Weber MS, Hemmer B, Cepok S. The role of antibodies in multiple sclerosis / Weber MS, Hemmer B, Cepok S. // Biochim Biophys Acta - 2011. - Vol. 1812(2). - P. 239-45.

170. Welch MJ, Fong S, Vaughan J, Carson D. Increased frequency of rheumatoid factor precursor B lymphocytes after immunization of normal adults with tetanus toxoid / MJ Welch, S Fong, J Vaughan, D Carson // Clin Exp Immunol. - 1983. - Vol.51. - P.

299-304.

171. Wernhoff P. The genetic control of rheumatoid factor production in a rat model of rheumatoid arthritis / P. Wernhoff, P. Olofsson, R. Holmdahl. // Arthritis Rheum. -2003. - Vol. 48. - P. 3584-3596.

172. Wolf S.D. Experimental autoimmune encephalomyelitis induction in genetically B cell-deficient mice / Wolf S.D., Dittel BN, Hardardottir F. et al. J Exp Med. - 1996. - Vol. 184(6). - P.2271-2278.

173. Zapryanova E. Axon reactions precede demyelination in experimental models of multiple sclerosis / E. Zapryanova, O. S. Sotnikov, S. S. Sergeeva et al.// Neurosci. Behav. Physiol.. - 2004. - Vol. 34, No. 4- P. 337- 342.

174. Ziemssen T1, Ziemssen F. The role of the humoral immune system in multiple sclerosis (MS) and its animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) / T1 Ziemssen, F. Ziemssen // Autoimmun Rev. - 2005. - Vol. 4(7). - P. 460-7.

175. Ziola B, Reunanen M, Salmi A. IgM-class rheumatoid factor in serum and cerebrospinal fluid of multiple sclerosis and matched neurological control patients / B Ziola, M Reunanen, A. Salmi // J Neurol Sci. - 1981. - Vol. 51(1). - P. 101-109.