Лучевая терапия средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат медицинских наук Ильин, Матвей Анатольевич

• Ильин, Матвей Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ильин, Матвей Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

НЕМЕЖОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общие данные.

2.2. Клинико-демографическая характеристика пациентов.

2.2.1. Основная группа.

2.2.2. Контрольная группа.

2.2.3. Группа промежуточного анализа.

2.3. Сравнение исходных клинический и демографических характеристик основной и контрольной групп.

2.4. Оценка критериев эффективности лечения и статистическая обработка данных

2.5. Предлучевая топометрия и методика лучевой терапии.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО НЕМЕЖОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО.

3.1. Ранние и поздние осложнения лучевой терапии.

3.2. Непосредственная эффективность лучевой терапии.

3.3. Показатели выживаемости.

3.3.1. Основная группа.

3.3.2. Контрольная группа.

3.3.3. Сравнение показателей выживаемости в основной и контрольной группах.

3.4. Анализ рецидивов.

3.5. Экономические аспекты лучевой терапии рака легкого с использованием среднего фракционирования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лучевая терапия средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого»

Проблема лечения рака легкого была и остается на сегодняшний день одной из самых актуальных в онкологии. Несмотря на некоторое снижение числа заболевших мужчин (-3% за 2005-20Юг.г.) рак легкого не потерял ведущей позиции в заболеваемости злокачественными новообразованиями и занимает 1-е ранговое место в структуре заболеваемости мужского населения России в возрастной группе 40-84 года и 2-е место у мужчин в возрасте 85 лет и старше. У женщин рак легкого занимает 5-ое место ранговое место в возрастной группе 70-84 года и 4-ое - возрастной группе 85 лет и старше. Стандартизованные показатели заболеваемости раком легкого по России в 20 Юг составили 54,3 и 7,1 на 100000 населения для мужчин и женщин соответственно. В структуре смертности мужского населения России рак легкого занимал лидирующее место (27,5%) по данным за 2010г. [4].

Ведущим методом в лечении рака легкого остается хирургический [12, 15] - развитие хирургической техники и анестезиолого-реаниматологического пособия позволило расширить показания к хирургическому лечению. Несмотря на достигнутый прогресс, лишь 24,9% от всех вновь выявленных в 2010г.больных раком нижних дыхательных путей (42,5% больных 1-Ш стадиями) получили специализированное лечение (из них: только хирургическое лечение - 47,8%, только лекарственное - 1,1%, комбинированное или комплексное - 36,5%, лучевое - 7,3, химиолучевое лечение - 7,2%). Таким образом, несмотря на то, что заболевание чаще всего выявляется в III стадии (32,1%), IV стадии (37,0%) [4], когда выполнить хирургическое лечение не представляется возможным, только 6,2% первичных больных раком легкого в нашей стране получает лучевое или химиолучевое лечение. В то же время, согласно данным канадских исследователей [122] лучевое лечение должны получать не менее половины первичных больных раком легкого. Однако лучевая терапия рака легкого всегда сталкивалась с трудной дилеммой между необходимостью подведения высоких суммарных очаговых доз к опухоли и риском тяжелых лучевых повреждений жизненно важных органов грудной клетки, в первую очередь легких и пищевода. В течение многих лет над решением этой проблемы работали как клиницисты-радиологи так и радиобиологи. В результате, с одной стороны, клиническими исследованиями была доказана нецелесообразность профилактического облучения непораженных лимфатических узлов средостения и возможность ограничения объема мишени опухолью и пораженными группами регионарных лимфатических узлов [16, 111, 117]. С другой стороны и практически одновременно экспериментально была доказана возможность подведения высоких разовых и суммарных очаговых доз к малым объемам легочной ткани [101]. Обобщение результатов этих исследований позволило теоретически обосновать возможность существенного повышения суммарных очаговых доз для лечения периферических опухолей легкого [44]. Необходимо подчеркнуть, что подведение суммарных доз свыше бОГр ежедневными фракциями по 2Гр не улучшает существенно результаты лечения [58], очевидно по причине репопуляции стволовых клеток опухоли [65], и неприемлемо с позиций логистики, учитывая повсеместный дефицит мощностей для лучевой терапии и в развитых и в развивающихся странах, в том числе и в России [7, 131].

В свете этих данных понятен интерес к использованию гипофракциони-рования при лучевой терапии рака легкого, как в прочем и при опухолях самых различных локализаций (молочная железа, простата)[68, 129].

Цель исследования - улучшение непосредственных и отдаленных результатов лучевого лечения больных периферическим немелкоклеточным раком легкого путем увеличения разовой очаговой дозы и эквивалентной суммарной очаговой дозы.

Задачи исследования.

1. Разработать методику лучевой терапии средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого у больных, неоперабельных по сопутствующим заболеваниям или распространению опухоли.

2. Оценить раннюю и позднюю токсичность лучевой терапии средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого.

3. Оценить непосредственный эффект лучевой терапии средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого.

4. Оценить отдаленные результаты (показатели выживаемости) лучевой терапии средними фракциями данной группы больных.

5. Изучить частоту и структуру рецидивов немелкоклеточного рака легкого после лучевой терапии средними фракциями.

Научная новизна.

Разработана и апробирована на практике методика лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого с использованием среднего фракционирования (3-4Гр) и увеличением эквивалентной суммарной очаговой дозы до 72-84Гр.

Доказана приемлемая токсичность разработанной методики даже у пожилых больных с сопутствующими заболеваниями легких и сердечнососудистой системы.

Выявлено улучшение отдаленных результатов лечения и возможность локального излечения у половины больных.

Практическая значимость.

Показана возможность проведения лучевого лечения по предложенной методике на наиболее распространенном в нашей стране радиологическом оборудовании и двухмерном дозиметрическом планировании.

Доказана целесообразность проведения радикального лучевого лечения пожилых больных периферическим раком легкого, неоперабельных по сопутствующим заболеваниям.

Внедрение предлагаемой методики позволяет повысить эффективность использования радиологического оборудования и коечного фонда радиологических отделений за счет сокращения количества сеансов лучевой терапии с

30-33 до 15-20 и сокращения длительности курса лучевой терапии с 6-6,5 недель до 3-4 недель.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Лучевая терапия средними фракциями периферического немелко-клеточного рака легкого с увеличением эквивалентной суммарной очаговой дозы улучшает результаты лечения по сравнению с лучевой терапией со стандартным уровнем суммарной очаговой дозы (бОГр).

2. Лучевая терапия периферического рака легкого по предлагаемой методике не приводит к тяжелым лучевым повреждениям жизненно важных органов.

Внедрение результатов исследования.

Предложенная методика внедрена в клиническую практику в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 работы в ведущих научных журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции "Высокие медицинские технологии", Москва, 2526 сентября 2007, "Научно-практических конференциях РНЦРР", Москва, 11 декабря 2009г, 12 марта 2012г; "I Всероссийском научно-практическом конгрессе радиологов", Москва, 05-09 декабря 2011г.; заседании секции лучевой терапии Московского общества медицинских радиологов, Москва, 29 февраля 2012г.; конференции ESTRO 30, Лондон, 8-12 мая 2011; конференции ESTRO 31, Барселона, 09-13 мая 2012г.; VI Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов "Радиология 2012", Москва, 30 мая - 1 июня 2012г.

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ФГБУ РНЦРР Минздрава РФ 21 мая 2012г

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 119 страницах, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 136 источников, из них 17 отечественных и 119 иностранных. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 16 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Ильин, Матвей Анатольевич

выводы

1. Разработанная методика лучевой терапии периферического немел-коклеточного рака легкого с увеличением разовой очаговой дозы и эквивалентной суммарной очаговой дозы предусматривает, с целью максимального щажения легочной ткани, облучение только первичной опухоли (стадии N0), либо опухоли и пораженных групп регионарных лимфатических узлов без профилактического облучения путей лимфооттока.

2. Лучевая терапия периферического немелкоклеточного рака легкого в режиме среднего фракционирования по данной методике (РОД 3-4Гр, 5 фракций в неделю, СОД бОГр на опухоль и 36-39Гр на пораженные группы регионарных лимфатических узлов) не приводит к тяжелым лучевым повреждениям (Ш-1У степени) жизненно важных органов грудной клетки как непосредственно после облучения, так и в отдаленные сроки.

3. Лучевая терапия по данной методике позволяет получить полную регрессию опухоли у 26% больных, суммарный лечебный эффект (полная + частичная регрессия опухоли) - у 71% больных, что достоверно больше, чем суммарный лечебный эффект в контрольной группе (47%, р=0,01).

4. Улучшение непосредственных результатов лечения отразилось и на отдаленных результатах. Пятилетняя выживаемость без локального про-грессирования достигла в основной группе 57%, что достоверно больше (р=0,009), чем в контрольной группе (27%). Отмечена тенденция к увеличению 5-летней болезнь-специфичной выживаемости в основной группе до 32% (в контрольной группе - 18%, р=0,09) и 5-летней безрецидивной выживаемости до 28% (в контрольной группе - 13%, р=0,118).

5. Количество рецидивов в основной группе имеет тенденцию к снижению по сравнению с контролем (54% и 67% соответственно, р=0,16) за счет локальных рецидивов (22% и 35%, р=0,1), и регионарных рецидивов (17% и 31%, р=0,07). Сравнимая частота отдаленных метастазов (39% и 43%) свидетельствует о исходной прогностической эквивалентности основной и контрольной групп.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Представленная методика лучевой терапии периферического немелко-клеточного рака легкого в основном может быть реализована в радиологических отделениях нашей страны, располагающих ротационными гамма-установками, КТ- топометрией и компьютерными программами двухмерного дозиметрического планирования, и в полной мере - при наличии технологии трехмерной КТ-топометрии, программ трехмерного дозиметрического планирования и медицинских ускорителей с возможностью визуального контроля положения мишени и фиксации пациента.

Лучевая терапия средними фракциями показана в первую очередь пожилым больным периферическим раком легкого в стадиях Т1-2Ж)М0, которые не могут быть прооперированы в связи с наличием сопутствующих заболеваний, и планируется у этих больных как альтернативное радикальное лечение.

У больных местно распространенным или генерализованным раком легкого лучевая терапия средними фракциями может быть использована как паллиативная программа лечения, предпочтительная по экономическим соображениям.

Освоение методики рекомендуется начинать с суммарных очаговых доз 48-51Гр. После оценки выраженных лучевых реакций при данном диапазоне доз возможно дальнейшее увеличение СОД на опухоль до 57-60Гр.

Фракции по 4Гр рекомендуется использовать для локального облучения периферических опухолей легкого диаметром до 4см, располагающихся в верхних долях, но не примыкающих к грудной стенке, позвоночнику и средостению.

При облучении пораженных групп лимфатических узлов средостения СОД не должна превышать 39Гр. При появлении симптомов эзофагита (СОД 21-24Гр) рекомендуется перерыв 7-10 дней, что позволит избежать тяжелых постлучевых эзофагитов (3-4 степени).

Временным противопоказанием к использованию данного режима облучения в учреждениях практического здравоохранения при лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого является локализация опухоли в непосредственной близости (менее 4 см) от пищевода, сердца и спинного мозга, поскольку технологии точной фиксации пациента и визуального контроля правильности укладки пока еще недоступны большинству из них.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ильин, Матвей Анатольевич, 2013 год

1. Акимов A.A. Радиобиологическая оптимизация лучевой терапии злокачественных опухолей. // Материалы невского радиологического форума. -Санкт-Петербург, 2005. -С.352-353.

2. Березкин Д.П., Филатов В.Н. Статистический анализ с помощью методов углового преобразования эффективности лечения больных злокачест-веннми опухолями // Вопросы онкологии. -1985. -№1. -С. 18-25.

3. Васильев В.Н. Использование поля точечного мононаправленного источника для расчета доз в органах пациента при лучевой терапии. // Мед. Техника. -1992. №6. - С.14-15.

4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010г. // Москва, РОНЦ, 2012г.

5. Голдобенко Г.В., Канаев C.B. Современные подходы к использованию лучевой терапии у больных немелкоклеточным раком легкого. // Вопросы онкологии. -1998. -Т.44. -№5. -С.623-628.

6. Костылев В.А. Анализ состояния радиационной онкологии в мире и России. // Мед. физика. -.2009. -№3 (43). -С.5-20.

7. Мардынский Ю.С., Золотков А.Г., Кудрявцев Д.В. Значение лучевой терапии в лечении рака легкого. // Вопросы онкологии. -2006. -Т.52. -№.5. -С. 499-504.

8. Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Золотков А.Г., Иванова И.Н., Кудрявцев Д.В., Рагулин Ю.А., Гоголин Д.В., Курсова J1.B. Ускоренные режимы лучевой терапии рака легкого. // Радиационная онкология и ядерная медицина. -2011. -№1. -С.14-17.

9. Мус В. Ф., Сокуренко В. П., Лубенец Э. Н. Стандартизация лучевой терапии (ЛТ) неоперабельного рака легкого. Актуальные вопросы медицинской радиологии. // Материалы межрегиональной конференции. -Челябинск, 1997. -С. 110-111.

10. Пирогова H.A. Подход к оценке кривых выживаемости у онкологических больных. // Сб. тез. докл. Медицинская физика 97. -Обнинск, 1997. -С.11.

11. Полоцкий Б.Е. Хирургическое лечение немелкоклеточного рака легкого. // Дисс. доктора мед. наук. -Москва, 1995г.

12. Ратнер Т.Г., Фадеева М.А. Техническое и дозиметрическое обеспечение диистанционной гама-терапии. -М.: Медицина,2009. -161 с.

13. Рудерман А.И., Вайнберг М.Ш., Жолкивер К.И. Дистанционная гамма-терапия злокачественных опухолей. -М.: Медицина, 1977. -172 с.

14. Харченко В.П., Кузьмин И.В. Рак легкого. // М.: Медицина, 1994.450 с.

15. Харченко В.П., Сотников В.М., Паньшин Г.А., Ильин М.А. и со-авт. Проблема дозы в современной лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. // Мед. радиология и рад. безопасность. -2007. -№3. -С.61-70.

16. Ярмоненко С.П., Вайнсон A.A. Радиобиология человека и животных. -М.: Высшая школа,2004г. -549 с.

17. Ahn S., Kahn D.A., Zhou S. et al. Dosimetric Parameters Predictive for Radiation Injury. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2003. -V.57. -N.2. -A2123.

18. Anscher MS Marks L.B., Shafram T.D. et al. Risk of long-term complications after TGF-(31-guided very-high-dose thoracic radiotherapy. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2003. -V.56. -N.4. -P.988-995.

19. Armstrong JG, Zelefsky MJ, Leibel SA, Burman C, Han C, Harrison LB, Kutcher GJ, Fuks ZY. Strategy for dose escalation using 3-dimensional conformai radiation therapy for lung cancer. // Ann. Oncol. -1995. -V.6(7). -P.693-697.

20. Arriagada R., Le Chevalier T., Quox E. et al . ASTRO plenary: effect of chemotherapy on locally advanced non-small cell lung carcinoma: a randomized study of 353 patients. // Int.J.Rad.Oncol. Biol. Phys. -1991. -V.20. -P.l 183-1190.

21. Ashish B. et al. Predictors of acute esophagitis in patients with non-small-cell lung carcinoma treated with concurrent chemotherapy and hyperfractionated radiotherapy followed by surgery. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2004. -V.60. -P.l 106-12.

22. Belderbos JSA., De Jaeger K., Heemsbergen W.D. et al. First results of a phase I/II dose escalation trial in non-small cell lung cancer using three-dimentional conformai radiotherapy. //Radiother. Oncol. -2003. -V.66. -P.l 19-126.

23. Brade A., Leung S., Sun A. et al. An Accelerated Hypofractionated Radiation Treatment Regimen For Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer. // Radiother. and Oncol. -2004. -V.72. -Suppl. -A. 105.

24. Brindle JS, Shaw EG, Su JQ, et al. Pilot study of accelerated hyperfractionated thoracic radiation therapy in patients with unresectable stage III non-small cell lung carcinoma. // Cancer. -1993. -V.72(2). -P.405-409.

25. Burman C., Kutcher G.J., Emami B. et al. Fitting of normal tissue tolerance data to an analytic function. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -1991. -V.20. -P.1183-1190.

26. Caglar H., Othus M., Allen A. Esophagus in-field: A new predictor for esophagitis. // Radiotherapy and Oncology. -2010. -V.97. -P.48-53.

27. Cakir S., Egehan I. A randomized clinical trial of radiotherapy plus cisplatin versus radiotherapy along in stage III NSCLC. // Lung Cancer. -2004. -V43. -P.309-316.

28. Campeau M.P., Herschtal A., Wheeler G. Local control and survival following concomitant chemoradiotherapy in inoperable stage I Non-Small-Cell Lung Cancer. // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. -2009. -V.74. -N.5. -P. 1371-1375.

29. Coy P. et al. The role of curative radiotherapy in the treatment of lung cancer// Cancer. -1980. -V.45. -P.698-702.

30. Cox J.D., Stetz J., Pajak T.F. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European organization for research and treatmentof cancer (EORTC). // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. -1995. -V.31. -N.5. -P.1341-1346.

31. Cutler S. J. J., Ederer F. Maximum utilisation of life table method in analyzing survival // J. Chron. Dis. -1958. -V.8. -P.699-712.

32. Deschavanne P.J., Fertil B. A review of human cell radiosensitivity in vitro. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -1996. -V.34. -Nl. -P.251-266.

33. De Jager K., Seppenwoolde Y., Boerishma L.J. et al. Pulmonary fanction following high-dose radiotherapy of non-small-cell lung cancer. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2003. -V.55. -N5. -P.1331-1340.

34. Dillman R.O., Seagren S.L., Propert K.J.et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high dose radiation versus radiation alone in stage III non-small cell lung cancer. //N Engl J Med. -1990. -V.323. -P.940-945.

35. Emami B., Lyman J., Broun A. et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. //Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -1991. -V.21. .N.1, P.109-122.

36. Fowler J.F. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. // Br. J. Radiol. -1989. -V.62. -P.679-694.

37. Fowler J.F., Wolfgang A. T., Fenwick J.D. et al. A challenge to traditional radiation oncology. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -V.60. -N.4. -P. 12411256.

38. Fujimoto N., Sumi M., Ito Y. et al. Radiotherapy for non-small-cell lung cancer: Relationship between loco-regional failure and irradiated volume. // ASCO. -2005. -Abstract 7263.

39. Grills I.S., Fitch D., Goldstein N. Clinicopathologic analysis of microscopic extension in lungadenocarcinoma: defining clinical target volume for radiotherapy. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2007. -V.69. -N.2. -P.334-341.

40. Groen H.J. et al. Continuosly infused carboplatin used as radiosensitizer in locally unresectable non-small-cell lung cancer: a muticenter phase III study. //Ann.Oncol. -2004. -V.15 (8). -P. 1298-1299.

41. Hara R.Jtami J. Clinical outcomes of Stereotactic High Dose Irradiation of Lung Tumors Under Respiratory Gating. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2003.-V.57. -N.2.-A2119.

42. Hernando M.L., Marks L.B., Bentel G.C. et al. Radiation -induced pulmonary toxicity: a dose-volume histogram analysis in 201 patients with lung cancer. //Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. -2001. -V.51. -N.3. -P.650-659.

43. Herrman T., Baumann M., Voigtmann L. et al. Effect of irradiated volume on lung damage in pigs. // Radiother. Oncol. -1997. -V.44. -P.35-40.

44. Hof H., Herfarth K.K., Munter M. et al. Stereotactic single-dose radiotherapy of stage I non-small-cell lung cancer. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2003. -V.56. -N.2. -P.335-341.

45. Hayman J.A., Martel M.K., Ten Haken R.K. et al. Dose escalation study non-small cell lung cancer using three-dimensional conformal radiation therapy: update of a phase I trial. // J.Clin. Oncol. -2001. -V.19. -P. 127-136.

46. Hopewell W., Trott K.R. Volume effect in radiobiology as applied to radiotherapy. //Radiother. Oncol. -2000. -V.56. -N.2. -P.283-288.

47. Ikeda N., Tsuboi M., Hiyoshi T. et al. A clinicopathological study of resected adenocarcinoma less than 2 cm in size. // Lung Cancer. -2003. -V.41. -Suppl.3. -P.51.

48. Jeremic B., Milicic B., Dagovic A. et al. Radiation therapy with and without concurrent low-dose daily chemotherapy in locally advanced, nonmetastatic squamous cell carcinoma of head and neck. // J.Clin. Oncol. -2004. -V.22. -N.17 -P.3540-3548.

49. Joiner M.C., Bentsen S.M. Time-dose relationship: the linear-quadratic approach. In Steel G.G. (ed.) Basic Clinical Radiobiology, Third edition.: Hodder Arnold,2002. -P.121-133

50. Karasawa K., Hanyu N., Kawakami M., Harada K. A prospective study of non-coplanar conformal radiotherapy for stage INSCLC using middle-sized fractions. // ASCO 2005. -Abstract 7280.

51. Koukourakis M., Hlouverakis G., Kosma L. et al. The impact of overall treatment time on the results of radiotherapy for nonsmall cell lung cancer. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -1996. -V.34, -N.2, -P.23-33.

52. Krol A.D.G., Aussems P. Noordic E.M. et al. Local irradiation alone for peripheral stage I lung cancer: Could we omit the elective regional nodal irradiation. Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys; 1996; V.34:N2. P. 297-302.

53. Kupelian PA, Komaki R, Allen P.Prognostic factors in the treatment of node-negative nonsmall cell lung carcinoma with radiotherapy alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys; 36(3):607-13 1996.

54. Liao Y., Joiner M., Huang Y., Burmeister J. Hypofractionation: What Does It Mean For Prostate Cancer Treatment? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2010. -V.76. -N.l. -P.260-268.

55. Libshitz H, Southard M. Complication in radiation therapy: The thorax. // Semin.Roentgenol. -1974. -V.9. -P.41-49.

56. Lichter A.S., Sandler H.M., Robertson J.M. et al. Clinical experience with three-dimentional treatment planning. // Sem. Rad. Oncol. -1992. -V.2. -P.257-266.

57. Lichter A.S. Three dimentional radiotherapy planning. // ASCO Educational Book, 2004. -P.300-304.

58. Le Chevalier T., Arriagada R., Quoix E., et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-small-cell lung cancer. // J.Natl. Cancer Inst. -1991. -V.83. -P.417-423.

59. Liu H.H., Xiaochung Wang, Lei Dong et al. Feasibility of sparing lung and other thoracic structures with intensity-modulated radiotherapy for non-small-cell lung cancer. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2004. -V.58. -N.4. -P. 1268-1279.

60. Liu H.H., Koch N., Starcschall G. et al. Evaluation of internal lung motion for respiratory-gated radiotherapy using MRI: Part II margin reduction of internal target volume. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2004. -V.60. -N.5. -P. 14731483.

61. Mackillop W.J. Bates J.H.T., O'Sullivan B. et al. The effect of delay in treatment on local control by radiotherapy. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -1996. -V.34. -N.l.-P. 243-250.

62. Martel M.K., Strawderman M., Hasuka M.B. et al. Volume and dose parameters for survival of non-small cell lung cancer patients. // Radiother. Oncol. -1997. -V.44. -P.23-29.

63. Martel M.K., Ten Haken R.K., Hasuka M.B. et al.Estimation of tumor control pro-bability parameters from 3-D dose distributions of non-small cell lung cancer patients. //Lung Cancer. -1999. -V.24. -N.l. -P.31-37.

64. Martin C., Romero S., Sanchez-Paya J. et al. Bilateral lymphocytic alveolitis: a common reaction after unilateral thoracic irradiation. // Eur. Respir. J. -1999- V.13. -P.727-732.

65. Mehta Vivek, M.D. Radiation pneumonitis and pulmonary fibrosis in non-small cell lung cancer: Pulmonary function, prediction, and prevention. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2005. -V.63. -P.5-24.

66. Mehta M., Scrimger R., Mackie R. et al. A new approach to dose escalation in non-small cell lung cancer. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2001. -V.49. -P.23-33.

67. Miller K.L., Timothy D. Bronchial stenosis: An underreported complication of high-dose external beam radiotherapy for lung cancer. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2005. -V.61. -P.64-69.

68. Miyamoto T., Yamamoto N., Nishimura H. et al. Carbon ion therapy for stage I non-small cell lung cancer. // Radiother. Oncol. -2003. -V.66. -P.127

69. Moctary M., Bach P.B., Tietjen P.A., et al. Bronchiolitis obliterance organizing pneumonia in cancer: a case series. // Resp. Med. -2002. -V.96. -P.280-286.

70. Mountain C.F. Lung cancer staging classification. // Clin. Chest Med. -1993. -V.14. -P.45-53.

71. Murshed H., Liu H.H., Liao Z. et al. Dose and volume reduction for normal lung using intencity-modulated radiotherapy for advanced-stage non-small-cell lung cancer. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2004. -V.58. -N.4. -P. 1258-1267.

72. Nagata Y., Takayama K., Aoki T. et al. Clinical Outcome of 3-D con-formal Hypofractionated High-Dose Radiotherapy for Primary and Secondary Lung Cancer using a Stereotactic Technique. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2003. -V.57. -N.2. -Suppl. -A. 1032.

73. Nakayama H., Sugahara S., Tokita M., Satoh H. et al. Proton beam therapy for patients with medically inoperable stage I non-small cell lung cancer at the University of Tsukuba. // Int. J. Rad. Oncol. Biol.Phys. -2010. V.78. -N.2. -P.467-471.

74. Nihei K., Ogino T., Ishikura S. et al. High dose proton beam therapy (PBT) for stage I non-small cell lung cancer (NSCLC) // ASCO, 2005. -Abstract 7226.

75. Norihiko Ikeda, Masahiro Tsuboi, Toshimitsu Hiyoshi et al. A clinicopathological study of resected adenocarcinoma less than 2 cm in size. // Lung Cancer. -2003. -V.41. -Suppl.3. -P. 51.

76. NSCLC Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. // BMJ. -1995. -V.311. -P.899-909.

77. Onimaru R., Shirato H., Shimizu S. et al. Tolerance of organs at risk in small volume hypofractionated, image-guided radiotherapy for primary and metastatic lung cancers. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2003. -V.56. -N.l. -P.126-135.

78. Ohtsuka T., Nomori H., Horio H. et al. Radiological examination for peripheral lung cancers and benign nodules less then 10 mm. // Lung Cancer. -2003. -V.42.-N.3.-P.291-296.

79. Oldham M., leturneau D., Watt L. et al. Cone-beam-CT guided radiartion therapy: A model for on-line application. // Radiother. Oncol. -2005. -V75. -N3. -P.271-278.

80. Pignon T.,Gregor A., Koning C.S. et al. Age has no impact on acute and late toxicity of curative thoracic radiotherapy. // Radiother. Oncol. -1998. -V.46. -P.239-248.

81. Ramesh Gopal, Tucker S. L., Komaki R. et al. The relationship between local dose and loss of function for irradiated lung. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2003. -V. 56. -P.106-113.

82. Rene W.M. Underberg, M.D., Frank J. L.et al. Benefit of respiration-gated stereotactic radiotherapy for stage I lung cancer: An analysis of 4DCT datasets. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2005. -V.62. -P.554-560.

83. Robertson JM, Ten Haken RK, Hazuka MB, et al. Dose escalation for non-small cell lung cancer using conformal radiation therapy. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1997. -V.37. -N.5. -P.1079-1085.

84. Rosental S.A., Curran W.J., Herbert S.H. et al. Clinical Stage II Non-Small Cell lung Cancer Treated with Radiation therapy Alone. The significance of clinically Staged Ipsilateral Hilar Adenopathy(NI Disease) // Cancer. -1992. -V.70. -P.2410-2417.

85. Rosenzweig K.E., Yorke E., Jacson A et al. Results of Phase I Dose Escalation Study in the Treatment of Inoperable Non-Small Cell Lung Cancer. // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. -2003. -V.57. -N.2. -Suppl. -A2125.

86. Rossman I. Presidental report ti the American Geriatrics, May, 1982-April 30,1983 // J. Amer. Soc. -1984.-V.32. -N.l. -P.80.

87. Ruiz-Torres A. Biological age and ageing risk factors. // Madrid: Tech. Publications, 1987. -pp.322.

88. Saunders M.I., Lyn E., Pigott K. et al. Experience of a dose escalation study using CHARTWEL (continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy weekendless) in non-small cell lung cancer. // Lung Cancer. -1997. -V.18. -P. 123124.

89. Seppenwoolde Y., Engelsman M., De Jager K. et al. Optimizing radiation treatment plans for lung cancer using lung perfusion information. // Radiother. Oncol. -2002. -V.63. -N.2. -P.165-177.

90. Seppenwoolde Y., Lebesque JV, de Jaeger K.et al. Comparing different NTCP models that predict the incidence of radiation pneumonitis. Normal tissue complication probability. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2003. -V.55. -N.3. -P.724

91. Schwarz M., Marcus A., Lebesque J.V.,et al. Dose geterogeneity in the target volume and IMRT to escalate the dose in the treatment of non-small cell lung cancer. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2005. -V.62. -P.561-570.

92. Shaake-Koning C., Van Den Bogaert W., Dalesio O et al. Effects of Concomitant Cisplatin and Radiotherapy on Inoperable Non-SmallCell lung Cancer. //N. Engl. J. Med. -1991. -V.326. -P.524-530.

93. Shaw EG Thoracic radiation therapy for unresectable non-small-cell lung cancer. // ASCO 30-th Annual meeting educational Book, 1994. -P. 196-202.

94. Slotman B.J., Antonisse I.E., Njo K.H. Limited field irradiation in early stage (T1-2N0) non-small cell lung cancer. // Radiother. Oncol. -1996. -V.31. N.l. -P.41-44.

95. Sobin L. H., Wittekind Ch. (eds.).//UICC: TNM Classification of Malignant Tumors. 6th edition. -New York.: Wiley, 2002. -pp.239.

96. Stroom J., Blaauwgeers H., Van Baardwijk A. Feasibility of pathology-correlated lung imaging for accurate target definition of lung tumors. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2007. -V.69. -N.l. -P.267-275.

97. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. // Journal of the National Cancer Institute. -2000. -V.92. -N.3. -P.205-216.

98. Timmerman R., McGarry R., Yiannoutsos C. et al. Excessive Toxicity When Treating Central Tumors in a Phase II Study of Stereotactic Body Radiation Therapy for Medically Inoperable Early-Stage Lung Cancer. // J. Clin. Oncol. -2006. -V.24. P.4833-4839.

99. Timmerman R.D., Papiez L., McGarry R et al. Extracranial Sterotactic Radioablation: Results of a Phase I Study in Stage I Non-Small Cell Lung Cancer. // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. -2003. -V.57. -N.2. -A1033.

100. Trott K.R. Chemoradiotherapy interactions and lung toxicity. // Ann Oncol. -1999. -V.10. -Suppl.5. -S77-81.

101. Tubiana M., Dutrex J., Wambersie A. Introduction to Radiobiology. //Tailor&Francis, London etc., 1990. -pp.371.

102. Uematsu M., Shioda A., Taira H. et al. CT-guided Stereotactic Radiation Therapy (SRT) for Stage I Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC):8 Year results of 50 Initial Patients. // Int.J.Rad.Oncol. Biol.Phys. -2003. -V.57. -N.2. -A1034.

103. Van Houtte P. Progress in radiotherapy in lung cancer: An overview. // The journal of the International Association for the study of Lung Cancer. -2000. -V. 29. -N.2. -P.176.

104. Wigren T. Confirmation of a prognostic index for patients with inoperable non-small cell lung cancer. Radiother. Oncol. 1997.-V44. P.9-15.

105. Williams M.V., Summers E7T., Drinkwater K. et al. Radiotherapy Dose Fractionation, Access and Waiting Times in the Countries of the UK in 2005. // Clinical Oncology. -2007. -V.19. -P.273-286.

106. Witers H.R., Thames H.D., Peters L.J. A new isoeffect curve for change in dose per fraction. // Radiother. Oncol. -1983. V.I., P. 187-191.

107. Witers H.R., Taylor J.M.G., Maciewski B. Treatment volume and tissue tolerance. // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. -1988. -V.14. -P.751-759.

108. Witers H.R., Taylor J.M.G., Maciewski B. The hazard of accelerated tumor clonoren repopulation during radiotherapy. // Acta Oncol. -1988. -V.47. -P.131-146.

109. Zhu J., Zhang Z., Li B. et al. Analysis of acute radiation-induced esoph-agitis in non-small-cell-lung cancer patients using the Lyman NTCP model. // Radiotherapy and Oncology. -2010. -V.97. -P449-454.