Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационным облучением и адьювантной химиолучевой терапией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Миллер, Сергей Викторович

• Миллер, Сергей Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Миллер, Сергей Викторович

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Статистические данные о заболеваемости раком легкого.И

1.2. Хирургическое лечение рака легкого.

1.3. Комбинированные методы лечения рака легкого.

1.3.1. Хирургическое лечение и лучевая терапия рака легкого.

1.3.2. Интраоперационная лучевая терапия.

1.3.3. Химиотерапия рака легкого.

1.4.Качество жизни онкологических больных.

Резюме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследуемых групп.

2.2. Методика комбинированного лечения больных раком легкого.

2.3. Оценка результатов комбинированного лечения.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА РЕЗУЛЬТАТОВ НА ЭТАПАХ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО.

3.1. Послеоперационный период при интраоперационном облучении.

3.2,Осложнения в послеоперационном периоде при интраоперационном облучении.

3.3. Послеоперационная летальность.

3.4. Осложнения послеоперационной дистанционной гамма терапии.

3.5. Осложнения послеоперационной полихимиотерапии по программе ЕР.

3.6. Морфо-функциональные изменения бронхиального эпителия при комбинированном лечении рака легкого.

3.7. Качество жизни у больных раком легкого после комбинированного лечения.

ГЛАВА 4. БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационным облучением и адьювантной химиолучевой терапией»

Актуальность проблемы.

Раком легкого ежегодно заболевает около 1 млн. человек, что является одной из основных причин смерти онкологических больных в большинстве экономически развитых странах мира [109]. Неуклонный рост заболеваемости и смертности, трудности диагностики, недостаточная эффективность лечения выделяют эту проблему как одну из наиболее важных и одновременно сложных в современной онкологии [115; 139].

В 75-80% случаев встречаются немелкоклеточные формы рака легкого (HMPJ1). Хирургическое лечение HMPJ1 дает надежду на длительное излечение лишь у больных с начальными стадиями заболевания [24; 117; 212; 226; 277]. Большой удельный вес больных с III стадией заболевания делает проблему их лечения злободневной. Отдаленные результаты хирургического лечения остаются неудовлетворительными и в последние два десятилетия не имеют явной тенденции к улучшению, порой ставя под сомнение целесообразность применения только лишь хирургического метода в лечении этих больных [45; 142; 148]. По данным ведущих пульмонологических клиник мира, заметного улучшения результатов лечения рака легкого можно достичь при использовании комбинированной многоступенчатой терапии, с направлением исследований на поиски наилучшего сочетания трех методов лечения: хирургического, лучевого и химиотерапевтического [34; 149; 180; 199].

В комбинированном лечении HMPJI широко применяется лучевая терапия. Результаты большинства исследований указывают на целесообразность применения послеоперационной лучевой терапии при наличии метастазов в лимфоузлах корня легкого и средостения. Лучевая терапия в суммарно-очаговой дозе 40-50 Гр. увеличивает пятилетнюю выживаемость в среднем до 25-30% по сравнению с 12-18% при хирургическом методе лечения [133; 142; 163].

В последнее десятилетие в лечении злокачественных опухолей достаточно широкое распространение получил метод интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ), который имеет ряд преимуществ по сравнению с традиционной лучевой терапией. Комбинированное лечение с ИОЛТ позволяет подвести однократную дозу облучения непосредственно на опухоль или ложе удаленной опухоли, а также зоны регионарного метастазирования. Имеется возможность уменьшить до минимума лучевое повреждение окружающих нормальных тканей и критических органов путем смещения их из зоны облучения или экранированием, при этом не оказывая существенного влияния на частоту и характер ппослеоперационных осложнений и летальность [74; 175]. Вышеназванные преимущества явились основанием для проведения клинической апробации ИОЛТ в радиологических центрах мира. Экспериментально было показано, что максимальная доза ИОЛТ при опухолях легких составляет 15 Гр. Более высокие дозы вызывают необратимые патоморфологические изменения в ткани легкого и органах средостения [186; 206]. Однако, доза 15 Гр при раке легкого не является радикальной и может быть доведена до таковой за счет применения послеоперационной дистанционной лучевой терапии. При этом, количество лучевых повреждений нормальных органов и тканей существенно не увеличивается.

При анализе неудач после проведенного локорегионарного (хирургического и/или лучевого) лечения отмечено, что в 50-80% случаев прогрессирование заболевания осуществляется путем отдаленного метастазирования, за счет исходного наличия микрометастазов [149], это определяет необходимость использования системного противоопухолевого лечения. Малая чувствительность НМРЛ к цитостатикам до недавнего времени определяла скромную роль химиотерапии в лечении этой формы рака легкого. Однако, за последние 10-15 лет внедрение в практику производных платины, этопозида, ифосфомида, таксанов и ряда других препаратов изменили взгляд на химиотерапию HMPJ1 [245]. Исследования по изучению эффективности химиотерапии показали, что цисплатинсодержащие комбинации в схемах полихимиотерапии достоверно улучшают результаты лечения. Комбинация вепезида с цисплатином была признана наиболее эффективной при лечении распространенных форм немелкоклеточного рака легкого и при рандомизированных исследованиях, проведенных в Европе и США, показала свою активность в 30-38% случаев [19].

Скромные результаты и многообразие мнений, подходов, вариантов комбинированного лечения HMPJI говорят о безусловной актуальности проблемы. Представляются актуальными дальнейшие исследования по оптимизации методов комбинированного лечения рака легкого, и исследования морфофункциональных изменений в зоне локорегионарного воздействия, а также изучение влияния проводимого лечения на качество жизни больных.

Цель исследования.

Изучить эффективность и переносимость интраоперационного облучения и адьювантной химиолучевой терапии в комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого.

Задачи исследования.

1. Разработать метод комбинированного лечения больных раком легкого с использованием радикальной операции с интраоперационным облучением, послеоперационной дистанционной гамма-терапии и адьювантной полихимиотерапии.

2. Изучить частоту и характер осложнений, возникающих на этапах комбинированного лечения.

3. Изучить морфо-функциональные изменения бронхиального эпителия при комбинированном лечении.

4. Изучить качество жизни больных после комбинированного лечения.

5. Оценить ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого по предлагаемому методу.

Научная новизна.

Впервые разработан метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого, включающего радикальную операцию с интраоперационным облучением и адьювантную химиолучевую терапию, изучена его эффективность. Дана оценка влияния проводимого лечения на частоту и характер возникающих осложнений. Впервые изучены морфо-функциональные изменения бронхиального эпителия при комбинированном лечении рака легкого. Исследовано влияние данного метода комбинированного лечения на качество жизни больных, ближайшие и отдаленные результаты лечения.

Практическая значимость.

На основании проведенных исследований показано, что комбинированное лечение больных немелкоклеточным раком легкого с использованием предлагаемой программы позволяет достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты. Использование разработанной программы лечения может быть рекомендовано для внедрения в клиническую практику онкологических учреждений. Разработано «Защитное устройство при интраоперационном облучении», получено авторское свидетельство на полезную модель № 15957 от 27.11.2000г.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработан новый метод комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с использованием радикальной операции, интраоперационного облучения и адьювантной химиолучевой терапией.

2. Сочетание радикальной операции с интраоперационным облучением и адьювантной химиолучевой терапии, при относительно удовлетворительной переносимости проводимого лечения, позволяет достоверно улучшить показатели выживаемости больных немелкоклеточным раком легкого.

Внедрение.

Методика комбинированного лечения местнораспростраиенного немелкоклеточного рака легкого внедрена в клиническую практику НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на заседаниях областного общества онкологов (Томск, 1998, 2000 гг.), отчетных сессиях НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 1997-2000 гг.), на объединенной конференции отделения торакоабдоминальной онкологии, отделения радиологии, патоморфологии, онкогинекологии, общей онкологии, отделения опухолей головы и шеи, отделения химиотерапии, анестезиологии и реаниматологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 1999, 2000 гг.).

Публикации.

Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 151 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, приложения и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 19 рисунками. Библиографический указатель содержит 155 источников отечественной и 123 зарубежной литературы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Миллер, Сергей Викторович

Выводы.

1. Разработан и клинически апробирован метод комбинированного лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, включающий радикальную операцию с интраоперационной лучевой терапией пучком быстрых электронов малогабаритного бетатрона МИБ-6Э 15Гр, послеоперационную дистанционную гамма-терапию (СОД - 40 Гр), три курса адьювантной полихимиотерапии по схеме ЕР (цисплатин и вепезид).

2. Осложнения, возникающие при проведении адьювантной химиолучевой терапии, умеренно выражены, коррегируются назначением специальной медикаментозной терапии и не оказывают существенного влияния на течение позднего послеоперационного периода.

3. Морфофункциональные изменения бронхиального эпителия у больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого при комбинированном лечении с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) и адьювантной химиолучевой терапией характеризуются преобладанием склеротических изменений стромы и более выраженными катаральными явлениями, нежели у больных после операции с ИОЛТ.

4. Изменения качества жизни у больных в большей степени определяются исходным состоянием организма и объемом выполненного хирургического вмешательства, нежели вариантом адьювантного химиолучевого лечения. Пр водимое адьювантное химиолучевое лечение не оказывает существенного влияния на адаптационный период и компенсаторные возможности организма после операции с интраоперационной лучевой терапией.

5. Применение радикальной операции с интраоперационной лучевой терапией, послеоперационной дистанционной гамма-терапией и адьювантной химиотерапией по схеме ЕР уменьшает количество рецидивов и метастазов и отдаляет с^оки их возникновения, что статистически доставерно увеличивает двух- и пятилетнюю безрецидивную выживаемость 82,0% и 39,8%, соответственно, в группе контроля 64,3% и 21,3% (р<0,05).

6. Общая пятилетняя куммулятивная выживаемость при проведении комбинированного лечения с интраоперационным облучением и адьювантной химиолучевой терапией по поводу местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого составляет 47,1 ±4,7%, что достоверно выше, чем при радикальной операции с интраоперационной лучевой терапией без дополнительного химиолучевого лечения - 32,8±5,2% (р<0,05). б

Заключение.

Во многих индустриально развитых странах рак легкого представляет одну из самых актуальных проблем онкологии. Это обусловлено неуклонным ростом заболеваемости и смертности, определенными трудностями своевременной диагностики и недостаточной эффективностью лечения. Стремительное нарастание заболеваемости раком легкого, поражающим наиболее деятельный и трудоспособный контингент населения, носит характер эпидемического бедствия, поэтому оно стало не только медицинской, но и социальной проблемой.

Лечебная тактика при раке легкого в силу биологических особенностей заболевания и многообразия гистологических типов не может быть однозначной. Для правильного выбора метода лечен »я основными факторами прогноза являются степень распространения опухолевого процесса, гистологическая структура опухоли и степень анаплазии, характер и тяжесть сопутствующих заболеваний, функциональное состояние органов и систем больного. Метод лечения сам по себе является одним из решающих прогностических моментов, значение которого тем больше, чем ближе вариант к радикальности.

В арсенал современных, основных методов лечения больных раком легкого относят хирургическое лечение, лучевую и лекарственную терапию. На сегодняшний день, очевидно, что рассчитывать на успех при лечении больных можно, только применяя комбинированную многоступенчатую терапию. Так, анализ неудач хирургического лечения свидетельствует, что 30-40% из них приходится на рецидивы в локорегионарной зоне. Это тот резерв, за счет которого можно улучшить результаты лечения, применяя дополнительную лучевую терапию.

Широко применяется, в настоящее время, метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с использованием лучевой терапии до операции. Несмотря на определенные достоинства этой методики, имеется ряд существенных недостатков. Проведение лучевой терапии до операции, даже в дозах до 20-30 Гр, сопровождается увеличением в 1,5-2 раза количества послеоперационных гнойно-септических осложнений в виде бронхиальных свищей и эмпиемы плевры. Создается ситуация, когда, с точки зрения улучшения онкологических результатов, надо оперировать как можно раньше, а с позиции снижения числа послеоперационных осложнений, обусловленных лучевыми реакциями нормальных тканей, -позже, по мере стихания этих реакций. Таким образом, положительное влияние предоперационного облучения на продолжительность жизни определенной группы больных раком легкого зачастую нивелируется неблагоприятным воздействием лучевой терапии на здоровые органы и ткани.

В этом отношении большие преимущества имеет лучевая терапия в послеоперационном периоде, однако установлено, что доза, при подведении которой можно рассчитывать на полное или частичное уничтожение злокачественных клеток достаточно высока, и составляет в среднем 60-80 Гр. Подведение больших доз в послеоперационном периоде лимитируется также опасностью повреждения окружающих нормальных тканей.

С целью устранения имеющихся недостатков проводится поиск и разработка новых путей применения лучевой терапии. Предметом дальнейших исследований становится разработка способов уменьшения лучевого повреждения нормальных тканей при усилении радиотерапевтического эффекта на опухолевые клетки.

Для осуществления возможности облучения ложа удаленной опухоли или самой опухоли в случае ее нерезектабельности, возможность концентрации дозы на заданной глубине с резким ее падением за границами мишени, - был разработан, а точнее, возрожден за счет совершенствования материального обеспечения - метод интраоперационной лучевой терапии. Современный этап развития метода связан с появлением электронов различных энергий.

Метод ИОЛТ в сочетании с послеоперационной лучевой терапией позволяет свести к минимуму облучение здоровых тканей, наиболее точно локализовать зону облучения и направить более высокую дозу на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования, а также позволяет сократить время пребывания больного в стационаре.

В описанных ситуациях метод интраоперационного облучения в виде самостоятельного воздействия либо в комбинации с наружным облучением не имеет себе равных. Однако, интраоперационная лучевая терапия, несмотря на все ее преимущества, не решает полностью всех задач местных рецидивов и отдаленных метастазов. Из практики каждому онкологу хорошо знаком феномен бурного метастазирования после успешного (радикального) лечения первичной опухоли локальным воздействием. Проблема микрометастазов дает нам весьма убедительный аргумент в пользу использования химиотерапии.

Цель настоящей работы состояла в изучении эффективности и переносимости комбинированного метода лечения местно-распространенного немел коклеточного рака легкого, включающего радикальную операцию с интраоперационным облучением послеоперационную гамма терапию с адьювантной полихимиотерапией.

В работе выполнен сравнительный анализ результатов лечения 84 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, находившихся на лечении в торакоабдоминальном отделении НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1996 по 1999 год. В основной группе было 43 пациента, из них 39 больным проведено комбинированное лечение в полном объеме, контрольную группу составили 41 пациент, которым выполнено хирургическое лечение с интраоперационным облучением. Исследуемые группы равнозначны и сопоставимы по основным прогностическим критериям: полу, возрасту, распространенности, локализации опухолевого процесса и гистологической структуре опухоли.

Хирургическое лечение являлось основным этапом проводимого лечения в обеих группах и осуществлялось по общепринятым онкологическим канонам. Интраоперационное облучение проводилось в исследуемых группах по одинаковой методике оригинальным малогабаритным бетатроном МИБ-6Э, генерирующего пучок быстрых электронов с энергией 6 МэВ.

В мировой практике метод комбинированного лечения рака легкого с ИОЛТ находится пока на стадии клинической апробации, хотя и применяется давно в лечении злокачественных новообразований других локализаций. Использование малогабаритного бетатрона с фиксированной энергией электронного пучка 6 МэВ, установленного непосредственно в операционной, для проведения интраоперационной лучевой терапии местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, - довольно редкое явление не только в России, но и мировой практике. Невысокая энергия электронного пучка (6 МэВ), генерируемая малогабаритным бетатроном, с 80% изодозой на глубине до 1,5 см от поверхности тубуса требовала определения клинических показаний при выполнении радикальных операций у больных раком легкого в зависимости от локализации процесса, объема оперативного вмешательства, а также в условиях выполнения бронхопластических операций. Особенностью используемого аппарата является тубусное формирование электронного пучка с фиксированной энергией пучка быстрых электронов, что не создает объективных трудностей при формировании радиационного поля.

При оценке результатов комбинированного метода лечения важным критерием является течение раннего послеоперационного периода и послеоперационная летальность. Учитывая высокую травматичность выполняемых при раке легкого операций, любое дополнительное воздействие накладывает серьезный отпечаток на течение послеоперационного периода. При проведении комбинированного лечения с использованием ИОЛТ операционная травма дополняется мощным однократным лучевым воздействием.

Проведенный анализ результатов течения раннего послеоперационного периода у больных исследуемых групп, не выявил статистически значимых различий в количестве послеоперационных осложнений (р>0,05). В основной группе послеоперационные осложнения отмечены у 10 из 43 больных, что составило 23,3±6,0%. В контрольной группе осложнения возникли у 11 из 41 пациентов, что составило 26,8±6,7%. По данным отечественных и зарубежных авторов, частота послеоперационных осложнений при хирургическом лечении рака легкого колеблется в широких пределах, от 14% до 38% [14; 43].

В структуре послеоперационных осложнений, в условиях применения ИОЛТ, количество таких грозных осложнений как бронхиальный свищ 3,6±2,0%, и эмпиема плевры 2,4±1,7% не превышало их количество при оперативных вмешательствах без ИОЛТ, по данным отечественных и зарубежных пульмонологических клиник 1,8-4,1%; 1,2-2,3%, соответственно [139; 149]. С целью уменьшения риска развития бронхиального свища в условиях проведения ИОЛТ в РОД 15 Гр, что по изоэффекту соответствует 46 Гр стандартного курса ДГТ, разработано и внедрено в практику «Защитное устройство при интраоперационном облучении» (свидетельство на полезную модель №15957 от 27.11.2000г.). Которое работает следующим образом, после выполнения основного этапа оперативного вмешательства к ранорасширителю фиксировалось защитное устройство, имеющее множество степеней свободы вращения, что в свою очередь, дает возможность точно подвести экранирующую пластинку к культе резецированного бронха (долевого; главного) или к зоне межбронхиального анастомоза, не мешая при этом адекватному размещению коллиматора в операционной ране, и одновременно позволяющее значительно снизить лучевую нагрузку (до 96%) на экранируемую часть бронхиального дерева. Толщина экранирующей алюминиевой пластинки - до двух сантиметров, а ее размеры и форма точно соответствовали культе резецированного бронха или зоне межбронхиального анастомоза.

В структуре послеоперационных осложнений отмечено некоторое увеличение количества послеоперационных пневмоний на стороне операции в условиях ИОЛТ (10,7±3,2%) по сравнению с данными литературы их количество без ИОЛТ (в среднем 8,3%) [14; 17; 149].

Относительно небольшое количество развившихся осложнений у больных исследуемых групп мы объясняем использованием тщательно спланированной и отработанной методики проведения интраоперационного облучения, а кроме того, применением в предоперационном периоде комплекса профилактических мероприятий, направленных на улучшение дренажной функции бронхов, улучшение функции внешнего дыхания у больных раком легкого с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Комплекс включал: дыхательную гимнастику, перкуссионный массаж, аэрозольные ингаляции (использование ультразвуковых ингаляторов) препаратов с муколитическим действием, ингаляции фитанцидами, назначение бронхолитических препаратов, а также применение эндоскопической лазеротерапии, использовалось излучение низкоэнергетического лазера на парах меди с длиной волны ' 10 нм и 578 нм в количестве 4-5 сеансов. Больным с признаками воспалительного процесса в бронхиальном дереве дополнительно назначалась антибиотикотерапия с учетом чувствительности патогенной флоры к антибактериальным препаратам. Положительный эффект после операции оказывали ранние санационные бронхоскопии, которые начинали выполнять со вторых суток.

Частота послеоперационной летальности была практически одинакова в исследуемых группах: в основной группе умерло 2 из 43 пациентов, что составило 4,7±3,9%, в группе контроля умерло 3 из 41 пациента, что составило 7,3±4,1%, разница статистически не достоверна (р>0,05). По данным литературы, послеоперационная летальность после хирургических вмешательств по поводу рака легкого в среднем составляет от 3,8 до 9,2% [32; 88; 139]. В структуре послеоперационной летальности причиной гибели двух больных была тромбоэмболия легочной артерии. Источником эмболов явились глубокие вены нижних конечностей, что подтверждено при изучении секционного материала. В одном случае причиной смерти явилась острая дыхательная недостаточность, у второго больного причиной смерти после пневмонэктомии справа была пневмония нижней доли оставшегося левого легкого. У одного больного контрольной группы произошло острое эрозивное кровотечение из ствола легочной артерии после бронхопластической операции (верхняя лобэктомия слева с циркулярной резекцией левого главного бронха) вследствие несостоятельности межбронхиального анастомоза с развитием бронхиального свища, и острая сердечно-сосудистая недостаточность у больного контрольной группы после нижней билобэктомии на фоне бронхиального свища.

Нами установлено, что уровень послеоперационной летальности в сравниваемых группах статистически одинаков, использование ИОЛТ не приводит к увеличению частоты летальных исходов при комбинированном лечении местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого.

Задачи послеоперационной лучевой терапии вытекают из неудач хирургического лечения и недостаточной дозы интраоперационного облучения для местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого и сводятся к воздействию на опухолевые клетки, а также субклинические метастазы, которые служат источником развития рецидива и дальнейшего прогрессирования заболевания. Большинство специалистов считают целесообразным проведение послеоперационной лучевой терапии у больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого [90; 148]. Данный метод комбинированного лечения достоверно улучшает показатели пятилетней выживаемости больных.

Для достижения радикальной дозы больным, получившим ИОЛТ в РОД 15 Гр при местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого, проводили послеоперационную гамма-терапию по 2 Гр 5 раз в неделю до суммарно очаговой дозы 40 Гр. В зону облучения включались культя резецированного бронха и область средостения.

Лучевую терапию проводили на гамматерапсвтнческой установке «Рокус», предназначенной для статического и ротационно-конвергентного облучения. Послеоперационную гамма-терапию начинали через 4-5 недель после операции при отсутствии послеоперационных осложнений, удовлетворительном состоянии больного и нормальных лабораторных показателях. Изоэффективная суммарная курсовая доза сочетанного облучения (ИОЛТ+ДГТ) составила 60-65 Гр в зоне «очага мишени». Расчеты проводились с использованием математической модели ВДФ.

Изучая особенности течения лучевого периода при комбинированном лечении с ИОЛТ и послеоперационной гамма-терапией, осложнения мы отметили у 9 из 39 пациентов (23,1 ±6,7%), которые были купированы без специальных назначений. У трех больных, что составило 7,7%, возникли симптомы лучевого эзофагита и у двух больных (5,1%) - нарушения ритма сердца. Лучевая терапия у этих больных была прервана на дозе 25-30 ГР, назначены посимптомно антоцидные, обволакивающие препараты, кардиопротекторы. В течение недели при проведении терапии названные симптомы были купированы, лучевая терапия продолжена. У 4 пациентов (10,3%) отмечалась лейкопения 1-Й степени.

Проведенный анализ данных литературы показал, что количество осложнений послеоперационной лучевой терапии в среднем составляет 29,334% [22; 42; 83; 90]. В нашем исследовании процент лучевых осложнений составил - 35,9±7,7% так.

Целью дополнительной полихимиотерапии операбельных форм местнораспространненного немелкоклеточного рака легкого, является повреждение опухолевых клеток, снижение степени их злокачественности, санации лимфатических путей корня легкого и средостения, предотвращение метастазирования. Химиотерапия злокачественных опухолей часто сопровождается различного рода осложнениями и побочными реакциями [136; 199]. Это объясняется высокой фармакологической активностью цитостатиков и малым интервалом между их лечебным и токсическим эффектом.

Полихимиотерапию начинали при нормальных показателях периферической крови, через 3-4 недели после завершения дистанционной гамма-терапии. Всего проводили три курса полихимиотерапии по программе ЕР с интервалами между курсами в три недели. Из непосредственных побочных реакций, имевших место в момент введения химиопрепарата, у 9 (23,1%) отмечалась тошнота I-II степени, 7 (17,9%) пациентов рвота I-II, у двух (5,1%) больных наблюдалась диарея I-П степени. Лейкопения I-II степени отмечена у 11 (33,3%) пациентов, лейкопения III степени выявлена у 5 (12,8%) больных. Протеинурия отмечена у двух (5,1%) больных, алопеция у 4 (10,2%), повышение креатинина I степени у трех больных (10,2%), и повышение трансаминаз (АЛТ и ACT) у двух больных (5,1%). Таким образом, самым частым осложнением при проведении послеоперационной полихимиотерапи была лейкопения, которая встречалась в 46,1% случаев, что соответствует данным литературы по использованию данной схемы полиохимиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого [19; 35; 82;].

В целом, осложнения, возникающие при проведении полиохимиотерапии по программе ЕР, носили кратковременный и нестойкий характер. При появлении тошноты, рвоты, спастических болей в эпигастральной области, в момент инфузии цитостатиков назначали препараты с антиэмитическим действием. При лейкопении с максимальным падением лейкоцитов на 11-15 сутки до 1,2х 109/л использовались колониестимулирующие факторы и лейкоген. Лейкопения сохранялась до 21-25 суток и не сопровождалась инфекционными осложнениями.

Такие осложнения, как лейкопения и тромбоцитопения тяжелой степени, энтерит, токсический гепатит и др. при проведении трех курсов лечения не отмечены. По данным авторов при полиохимиотерапии по программе цисплатин/этопозид в качестве адьювантного режима, частота возникающих осложнений высока и составляет от 55 до 85% [115; 143], в настоящем исследовании процент осложнений полихимиотерапии составил -69,2±7,4%, токсичность согласуется с данными литературы.

Сочетание интраоперационного облучения с послеоперационной дистанционной лучевой терапией и адьювантной полихимиотерапией является достаточно агрессивным видом воздействия, что определяется теми процессами, которые происходят в легком, других органах и системах организма при использовании лучевой терапии и при системном воздействии химиопрепаратов. Поэтому особый интерес вызывает изучение морфо-функциональных изменений бронхиального эпителия, а также изменения качества жизни у больных на этапах и после проведенного комбинированного лечения.

При морфологическом исследовании биоптатов нами отмечено, что на этапах комбинированного лечения бронхиальный эпителий претерпевал ряд структурно-функциональных изменений. Через месяц после операции с ИОЛТ слизистая оболочка исследуемых бронхов покрыта регенерировавшим гипертрофированным эпителием с признаками начинающейся дифференцировки, в строме развивались продуктивные процессы, значительно активнее в бронхе на стороне операции, при этом у 40% больных катаральный бронхит (КБ) сменился катарально-склеротическим бронхитом (КСБ), у 10% больных КСБ перешел в склеротический бронхит (СБ). В симметричном бронхе 25% составил КСБ и у остальных больных наблюдался КБ. По окончании курса ДГТ морфологическое состояние слизистой оболочки в бронхе на стороне операции характеризовались различными сочетаниями дистрофических и склеротических процессов в строме и повышением дифференцировки бронхиального эпителия с формированием участков функционально полноценных бокаловидных и мерцательных клеток. После ПХТ отмечалась гиперплазия бокаловидных клеток и бронхиальных желез с усилением их специфической функции, что может являться замедленной реализацией действия облучения. В строме бронха на стороне операции в этот срок исследования преобладали продуктивные процессы. В целом, после проведения ДГТ и ПХТ, в бронхе на стороне операции у 70% больных - преобладал КСБ, характеризующийся склерозом стромы и катаральными изменениями гипертрофированного эпителия, у 30% больных - СБ. В симметричном бронхе КСБ выявлен у 40% больных, у остальных больных наблюдался КБ.

Через один и два года после комбинированного лечения в бронхиальном эпителии сохранялись катаральные явления в виде гиперплазии и гиперсекреции бокаловидных клеток, при этом продуцируемый секрет был богат как НМП, так и КГАГ. В строме наряду с выраженным склерозом развивались компенсаторно-приспособительные процессы в виде умеренного увеличения васкуляризации бронхиальной стенки. Наблюдаемые изменения специфичны для эпителиальной ткани, и в конечном итоге завершались восстановлением и дифференцировкой эпителия, со снижением присущих ему функций, при этом КСБ наблюдался у 75% больных и у 35% больных СБ, в симметричном бронхе процентное отношение КСБ и КБ не менялось. В группе больных только с ИОЛТ через 1 -2 года состояние исследуемых бронхов характеризовалось преобладанием катарального воспаления с умеренной клеточной инфильтрацией и умеренно выраженными очаговыми склеротическими изменениями стромы, у 35% больных диагностирован КСБ, у остальных больных наблюдался КБ. При обоих методах лечения через 1-2 года бронхиальный эпителий, сохранял обычное строение, характеризовалось стереотипической реакцией на раздражение - повышенной продукцией слизи, более выраженной при комбинированном методе лечения с адьювантной химиолучевой терапией. Гиперсекреция сочеталась с изменением состава бронхиального секрета, который становился более плотным и вязким вследствие увеличения содержания муцинов, что еще в большей степени подавляло функцию ресничек. Избыточная продукция аномального бронхиального секрета с нарушением мукоцилиарного транспорта приводила к развитию мукоцилиарной недостаточности со скоплением секрета в бронхиальном дереве, и тем самым поддерживались катаральные процессы с клинически выраженными явлениями хронического бронхита.

При изучении качества жизни у больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого отмечено, что до начала лечения преобладают симптомы, связанные с клиническим проявлением основного заболевания. Через год с момента начала лечения качество жизни больных существенно ухудшалось и определялось объемом выполненного хирургического вмешательства, оно хуже у больных после пневмонэктомий и у больных после лобэктомий с изначально выраженной сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией. Однако, получены достоверные статистические различия по некоторым показателям у больных сравниваемых групп, это говорит о том, что проводимая адьювантная химиолучевая терапия вызывает определенные изменения в области локорегионарного воздействия, а также органах и системах организма в целом, но это влияние не стойкое и ко второму году наблюдений статистической достоверности в различиях между показателями симптомных и функциональных шкал (кроме симптома - кашель) у двух групп больных не наблюдалось. Исходя из полученных результатов, можно констатировать, что проведение комбинированной терапии в объеме: радикальной операции с ИОЛТ и курсом адьювантного химиолучевого лечения при существенном повышении выживаемости больных не приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов и может быть рекомендована для широкого практического применения.

Главным критерием оценки нового метода лечения у онкологических больных являются отдаленные результаты. По данным литературы, первые два года после оперативного вмешательства при местнораспространненном немелкоклеточном раке легкого считаются критическим периодом, в течение которого выявляется наибольшее количество рецидивов и отдаленных метастазов [130; 135].

Нами прослежены двухлетние результаты у 76 пациентов из 86, получивших лечение по сравниваемым схемам и переживших ранний послеоперационный период. При комбинированном лечении с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией эта группа составила 39 пациентов, при хирургическом лечении с ИОЛТ - 37 пациентов.

В группе больных, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией за двухлетний период наблюдения 32 из 39 больных живы без признаков рецидивирования и метастазирования, что составило 82,0±3,8%. Прогрессирование процесса отмечено у 7 пациентов (18,0±3,1%), из которых 6 умерло за истекший период (15,4±3,5%).

В контрольной группе из 37 пациентов через два года после оперативного вмешательства с ИОЛТ живы без рецидивов и метастазов 24 пациента (64,3±3,2%). Рецидивы и метастазы выявлены у 13 больных (35,1 ±2,9%), из которых 11 (29,7±3,9%) умерли от прогрессирования заболевания к исходу второго года наблюдения.

При применении ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапии, отмечалось статистически достоверное увеличение числа больных, переживших двухлетний срок наблюдения без признаков прогрессирования заболевания, по сравнению с хирургическим методом лечения и ИОЛТ (р<0,05). Кроме того, наблюдалось достоверное уменьшение числа рецидивов и метастазов развившихся за этот же период времени после операции с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией (р<0,05)

Трех- и пятилетняя выживаемость, рассчитанная нами интервальным методом, свидетельствует о достаточной эффективности предложенного метода лечения у больных местнораспросраненным немелкоклеточным раком легкого. Трех- и пятилетняя кумулятивная безрецидивная выживаемость при комбинированном лечении с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией составила 69,2±4,5% и 39,8±5,0%, соответственно, а в контрольной группе 48,9±3,5% и 21,3±4,7%, соответственно. Эти показатели статистически достоверны (р<0,05). Общая трех- и пятилетняя кумулятивная выживаемость в основной группе составила 71,8±3,5% и 47,1 ±4,7%, соответственно. В группе контроля этот показатель составил 54,7±3,9% и 32,8±5,2%, соответственно.

Статистическая достоверность различий между показателями выживаемости в исследуемых группах определялась с использованием исходных данных методом расчета обобщенного показателя у?. Показано, что при комбинированном лечении с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого показатель пятилетней безрецидивной и общей кумулятивной выживаемости выше по сравнению с отдаленными результатами контрольной группы, х2=4,5 р<0,05; и %2=4,8 р<0,05, соответственно.

На основании проведенных исследований можно сформулировать следующие выводы:

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Миллер, Сергей Викторович, 2002 год

1. Абисатов Х.А. Выбор объема оперативного вмешательства в зависимости от гистологической формы рака легкого. // Тез. Докл. 2 Республ. Съезда онкологов, рентгенологов и радиологов Казахстана. Алма-Ата, 1988. С. 84-85.

2. Абисатов Х.А., Нсанов Ж.Н. Продолжительность жизни больных раком легкого после хирургического лечения в зависимости от топографии поражения регионарных лимфоузлов. / Здравоохр. Казахстана. 1992, - N 8. -С. 26-29.

3. Абросимов А.Ю. Спонтанная и индуцированная облучением гибель опухолевых клеток. // Вопросы онкологии. 1992. - Т.38. - № 4. - С. 515-527.

4. Агамова К.А., Сидорова Н.А., Славнова Е.Н. Цитологические методы в прогнозировании степени непосредственного эффекта лучевой терапии. / Мед. радиол. 1991. - 36, № 11. - С. 18-20.

5. Айтаков З.Н., Альтшулер Ю.Б. Диагностика и лечение рака верхушки легкого: Обзор лит. / Хирургия. -1990. № 4. - С. 134- 137.

6. Акимов А.А., Козлов А.П. Возможности и ограничения изоэффективных моделей при оценке эквивалентных курсов фракционированного облучения. // Мед. Радиология. 1991. - Т. 36. - № 9. - С. 14-19.

7. Аксель Е.М., Двойрин В.В. Рак легкого и продолжительность жизни населения. // Патология, диагностика и лечение рака легкого: Матер. Расширенного пленума правления научных обществ онкологов и патологоанатомов БССР. Минск, 1987. -С. 31-32.

8. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников Н.Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России некоторых других стран СНГ в 1992г. // М.: ОНЦ РАМН. 1994г. - С. 252.

9. Анализ местного рецедивирования у больных раком легкого после радикальных резекций легкого. Yusa Toshikazu et al. // Nihon kyuobu geca gakkai zasshi // J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. -1992. 40, № 11. - С. 11-15.

10. Беляев H.B., Зайцева Т.Jl., Лисин В.А. Лечение поверхностных новообразований с использованием малогабаритного бетатрона. // В кн.: Всесоюзное совещание по применению ускорителей заряженных частиц в народном хозяйстве. 3-е. Л., 1979. - С. 53-59.

11. Березкин Д.П. Метод расчета показателей наблюдаемой и скорректированной выживаемости онкологических больных // Вопр.онкол.-1982.- Т 28. № 11.-С. 12-19.

12. Березкин Д.П., Вагнер Р.И., Филатов В.Н., Екимов В.И. Выживаемость больных раком легкого. // Вопросы онкологии. 1988. № 7. С. 809-814.

13. Берлавлетов С. Причины смерти радикально оперированных больных раком легкого. // Вопр. онкологии. 1978. - т.24, № 2. -С. 88-92.

14. Бирюков Ю.В., Добровольский С.Р., Григорьева С.П. Лечение больных раком легкого в хирургической клинике ВНЦХ АМН СССР. // Рак легкого / Моск. н.-и. онкол. ин-т. М., 1992. - С. 81- 85.

15. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. // М.: Медицина. 1984. - С. 304.

16. Бронхоальвеолярный рак. // ТрахтенбергА.Х., Франк Г.А., Коваленко В.Л. и др. / Методические рекомендации. !989. С. 15.

17. Бронхопластические операции в хирургии рака легкого. / Трахтенберг А.Х. и др. // Рак легкого / Моск. н.-и. онкол.ин-т.-М., 1992. С. 106-114.

18. Бырзу И., Григореску Шт. Радиотерапия в клинике.- Бухарест.-1981. -789 с.

19. Бычков М.Б. Роль химиотерапии в лечении немелкоклеточного рака легкого. IV Ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 2123 ноября 2000. С. 10-13.

20. Вагнер Р.И., Барчук А.С., Блинов Н.Н. Диагностика рака легкого в поликлинических условиях. Л.: Медицина, 1986. - 120 с.

21. Вагнер Р.И., Барчук А.С., Канаев С.В. и др. Оценка эффективности интенсивного предоперационного облучения больных раком легкого. // Вопросы онкологии. 1989. Т. 35. - № 6. - С. 721-726.

22. Вагнер Р.И., Гримелов В.А., Барчук А.С. и др. Оценка хирургического и комбинированного лечения рака легкого. // Вопросы онкологии. 1977. Т. 23.-№2.- С. 68-73.

23. Вагнер Р.И., Зайцев В.Ф., Шуткин В.А. Характеристика метастазирования рака легкого у больных молодого возраста. // Вест, хирургии. 1989. Т. 143, № 11.-С. 11-14.

24. Вагнер Р.И., Зайцева В.Ф. Рак легкого и возрастной фактор // Вестник АМН СССР. 1991. № 9. С. 56-59.

25. Вагнер Р.И., Курчаева В.О., Пожарский К.М. Частота метастатического поражения различных групп внутригрудных лимфатических узлов при раке легкого (по данным исследования послеоперационных препаратов). // Вопр. Онкологии. 1987. Т. 33. - № 2. - С. 27-32.

26. Вагнер Р.И., Прейс В.Г., Барчук А.С., Друкин Э.Я. Оценка диагностики и лечения различных клинико-анатомических форм рака легкого. // Вопросы онкологии. 1989. Т. 33., № 7. - С. 805-809.

27. Вагнер Р.И., Шуткин В.А. Результаты лучевого лечения рака легкого у женщин. // Медицинская радиология. 1985. № 4. - С. 33-38.

28. Гагуа P.O. Местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого: Автореф. Дисс. Докт. Мед. наук. -М., 1990

29. Гагуа P.O., Кучава В.О. Результаты хирургического лечения местнораспространенного рака легкого. / Вопр.онкологии.-1987. Т. 33, № 2. -С. 27-32.

30. Ганцев Ш.Х., Серов О.В., Муфазолов Ф.Ф. Интегрированная диагностика центрального рака легкого. // Вестник рентгенологии и радиологии. 1993. № 3. - С. 11-14.

31. Гарин A.M. Адьювантная и неоадьювантная лекарственная терапия немелкоклеточного рака легкого. // Новое в терапии рака легкого. -Москва, 1997г.-С. 41-47.

32. Гарин A.M., Морозов J1.B., Пророков В.В. и др. Использование карминомецина и блеомицетина для дополнительной химиотерапии после радикальных операций по поводу плоскоклеточного рака. // Антибиотики. 1982.-№3.-С. 42-44.

33. Герасимов С.С., Давыдов М.И. Трахео-бронхо-ангиопластические операции в хирургии злокачественных опухолей. IV Ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 21-23 ноября 2000. С. 175-176.

34. Гершманович M.JL Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. -М.: Медицина, 1982. С. 224.

35. Гистологическая классификация опухолей легких. ВОЗ. Женева, 1984.-44 с.

36. Гладкова М.А. Метастазирование при раке легкого: Дисс. д-ра мед. наук. -М., 1985.-С. 290.

37. Голдобенко Г.В., Киселева Е.С., Канаев С.В. Достижения и перспективы использования ионизирующих излучений в комбинированном лечении больных злокачественными опухолями. // Вестн. Всес. Онкол. науч. центра АМН СССР.-1991., № 3. С. 3-6.

38. Горбунова В.А. Неоадьювантная химиотерапия немел- коклеточного рака легкого. // Труды участников конференции по противоопухолевой химиотерапии, -М., Декабрь 1998г. С. 94-102.

39. Григорьева С.П., Отс О.Н. Комбинированное лечение периферического рака легкого. // Вестник рентгенологии и радиологии. -1980. № 4. - С. 80-83.

40. Давыдов М.И. Хирургическое лечение рака легкого. // Материалы Европейской школы онкологов. М., 1993. - С. 200-234.

41. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Современные аспекты эпидемиологии, семиотики и лечение рака легкого. // Терапевтический архив. -1990. № 10. -С. 58-63.

42. Двойрин В.В. Статистическая оценка эффекта лечения онкологических больных // Вопр. онкол. 1982. - Т. 28. - № 12. - С.29-37.

43. Двойрин В.В. Сопоставление табличных показателей выживаемости, вычисленных для двух групп больных. // Вопросы онкологии. 1984. Т. 30. -№ 11.-С. 10-17.

44. Двойрин В.В., Аксель Е.М. Смертность от злокачественных новообразований в России в 1990г. // Вопросы онкологии. 1992. - Т. 38, № 12. -С. 1483-1525.

45. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Герасименко В.Н. Состояние онкологической помощи населению России и некоторых других стран СНГ в 1993 году. // М., ОНЦ РАМН. 1994. - 126 с.

46. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1993 году. // М., ОНЦ РАМН . 1995. - 231 с.

47. Двойрин В.В., Церковский В.Ф., Аксель Е.М. Заболеваемость населения СССР злокачественными новообразованиями в 1985-89гг. // Вопросы онкологии. 1991. - Т. 37, № 4. - С. 401-436.

48. Дмитриева Т.Б. Об итогах деятельности отрасли в 1996г. и задачах на 1997г. // Здравоохранение Рос. Федерации. 1996. -№ 5. - С. 3-9.

49. Добровольский С.Р., Григорьева С.П. Хирургия местного рецидива злокачественной опухоли легкого. // Хирургия. 1993.- № 6. - С. 60-68.

50. Дракина Л.В., Богуславский В.М., Коновалов А.А. Иммунологический статус больных раком легкого в процессе комбинированного лечения. // Вопросы экспериментальной и клинической онкологии. М.: Б. 1980. - С. 4344.

51. Ефимов О.Ю., Бабушкин В.В., Трахтенберг А.Х. Методические аспекты комплексной рентгенодиагностики периферического рака легкого. // Новые методы лучевой диагностики в онкологии: Тез. докл. Межреспубл. конф. 24-25 июня 1992. -Томск, 1992. С. 40-41.

52. Ефимов О.Ю., Козлов В.В. О рентгенологической диагностике внутригрудных метастазов при бронхоальвеолярном раке легкого. // Первичная и уточняющая диагностика злокачественных новообразований: Сб. науч. тр. под ред. В.И. Чиссова. М., 1989. - С. 33-36.

53. Жарков В.В. Комбинированное лечение эпидермоидного рак? легкого. Факторы прогноза. Автореф. дис. д.м.н. М., 1990. - 40 с.

54. Жарков В.В. Прогностическое значение метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при раке легкого. // Вопросы онкологии. -1990. Т.36. - № 1. - С. 58-62.

55. Желкивер К.И. Влияние временного распределения дозы на эффективность лучевой терапии. // Мед. радиология. 1972. - № 6. - С. 21-29.

56. Зайцева Т.И., Ханбабян Б.Б., Бгдасаров Ю.Б. и др. Рентгенорадионуклидная диагностика метастазов рака легкого во внутригрудных лимфатических узлах. // Медицинская радиология. 1990. - № 4.-С. 41-43.

57. Заридзе Д.Г. Эпидемиология рака легкого // Матер. Европейской школы онкологов. М., 1993 . - С. 90-93.

58. Заридзе Д.Г., Гуревичус Р. Рак легкого в СССР: картина заболеваемости и существующие тенденции // Матер. Европейской школы онкологов. М„ 1993. - С. 110-125.

59. Захарычев В.Д., Воронцова А.Л. Факторы и критерии прогноза радикального лечения периферического рака легкого. // Тез. докл. республ. научн. конф. онкологов Киргизии. Фрунзе, 1989. - С. 104-105.

60. Зимина Е.С., Паплиян Н.П., Киселева Е.С., Мамонтов А.С. // Мед. радиология, 1985.-Т. XXX. - № 10.-С. 15-19.

61. Злокачественные новообразования в СССР и союзных республиках / Трапезников Н.Н., Церковный Г.Ф., Билетов Б.В. и др.: В 2-х томах. М.: Медицина, 1989.

62. Зырянов Б.Н., Сиянов B.C., Цукерман И.Я. Комбинированное лечение больных раком легкого. // Актуальные проблемы современной онкологии. -Томск. 1988. Вып.6. - С. 63-66.

63. Зырянов Б.Н., Ходкевич Б.С., Агафонов В.И. Гемопоэз при интраоперационной лучевой терапии // Быстрые нейтроны в лучевой терапиизлокачественных опухолей: Тез. докладов Всерос. .конференции. Томск. -1992.-С. 52-59.

64. Зырянов Б.Н., Цукерман И.Я., Мусабаева Л.И. Первые результаты комбинированного лечения больных раком легкого. // Актуальные проблемы современной онкологии. Томск. 1987. - Вып. 5. - С. 88-91.

65. Зырянов Б.Н., Чахлов В.Л., Ходкевич Б.С. и др. Первый опыт применения малогабаритного бетатрона МИБ 6Э для интраоперационного облучения // Актуальные проблемы соврем, онкол. - 1991. - Вып. 9 - С. 131135.

66. Зырянов Б.Н., Чахлов В.Л., Ходкевич Б.С., Анисеня И.И. Интраоперационное облучение опухолей // Вопр. онкол. 1992. - Т. 38. - № 5. -С. 585-592.

67. Иванов А.Е., Куршакова Н.Н., Шиходырев В.В. "Патологическая анатомия лучевой болезни." М.: Медицина 1981. - 304 с.

68. Избранные лекции по клинической онкологии. Под ред. Чисова В.И., Дарьяловой С.Л. // М.: Медицина, 2000. С. 297-331.

69. Интраоперационная лучевая терапия. / Б.Н. Зырянов, С.Г. Афанасьев, А.А. Завьялов, Л.И. Мусабаева. Томск. STT, 1999.

70. Качество жизни онкологических больных. В.А. Горбунова, В.В. Бредер. IV Ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 2123 ноября 2000. С. 125-127.

71. Кашковский В.В., Чахлов В.Л. Малогабаритный бетатрон ПМБ-6Э для медицинских целей // 3 кн.: Всесоюзное совещание по применению ускорителей заряженных частиц в народном хозяйстве. 4-е. Л., 1982. - Т. 2. -С. 162-169.

72. Киприянова Н.С. Значение комбинированнойхимиотерапии с включением производных платины у больных распространенным немелкоклеточным раком легкого. -М., Автореф. канд. мед. наук. 1999.

73. Кишимбаев С.Б. Оценка эффективности современных методов уточняющей диагностики рака легкого: Автореф. канд. мед. наук. М., 1991. -22 с.

74. Климович В.Б. Лучевая терапия и противоопухолевый иммунитет.Иммуномодефицирующее действие ионизирующего излучения. // М. радиология. 1983. - № 7. - С. 77-84.

75. Клинические исследования периферического рака легкого менее 2 см. в диаметре. / Niahiyama Hiroyuki et al. // Haigan Lung cancer. 1992. - v. 32, № 6. - C. 869-875.

76. Козлова А.В, Савицкая А.А. Результаты комбинированного лечения больных раком легкого. // Мед. радиология. 1974. Т. 29. № 6. С. 10-16.

77. Козлова А.В., Савицкая А.А. Реакции и осложнения при комбинированном лечении больных раком легкого. // Мед. радиология. 1972. № 17.-С. 12-17.

78. Колесников И.С., Страшнин А.И., Шалаев С.А. Послеоперационное облучение в комбинированном лечении больных раком легкого. // Вопр. онкологии. 1982. - Т. 28, № 8. -С. 20-25.

79. Комбинированное лечение рака легкого с однократным крупнофракционным предоперационным облучением. / Харченко В.П. и др. // Вопр. онкологии. 1990. - Т. 36, № 7. - С. 863-866.

80. Контроль последующих эффектов ИОЛТ. / Egawa S. et al. // Jap. J. Cancer Clin .- 1990. 36, № 7. - C. 810-814.

81. Копьева Т.Н., Бармина Г.В., Свищев A.B., Макарова О.В. / Морфология и патогенез хронического бронхита. V Архив патологии. 1989. № 7. Т. 51. С. 83-87.

82. Котляров Е.В., Рукосуев А.А. Медиастинальная лимфаденэктомия при распространенных формах рака легкого. // Вест, хирургии. 1988. - Т. 141, № 8.-С. 18-21.

83. Котляров Е.В., Рукосуев А.А. Сберегательные операции при распространенных формах рака легкого. // Вопр. онкологии. -1989. Т. 35, № 8. - С. 860-863.

84. Кузнецов В.В., Величко С.А., Сиянов В.А. Основные показатели гормонального статуса у больных раком легкого. // Актуальные проблемы современной онкологии. 1988. - Вып. 6. -С. 70-75.

85. Куницин А.Г. Алейников Г.Е. Послеоперационное облучение при раке легкого. // Вопросы онкологии. 1978. - Т. 24. - № 2. -С. 67-72.

86. Линденбратен Л.Д., Лясс Ф.М. Медицинская радиология. М.: Медицина. - 1979. - 392 с.

87. Лобанов С. Л. Значение опухолевой гетерогенности в метастазировании. // Вопросы онкологии. 1992. Т. 38. - № 4. -С. 396-405.

88. Ловягин Е.В., Кузнецов К.О., Носков А.О. Возможности ультразвуковой и компьютерной томографии в диагностике метастазов рака легкого в медиастинальные лимфатические узлы. // Вестник рентгенологии и радиологии. 1992. № 2. - С. 12-16.

89. Максимально-минимальные резекции при раке легкого. / Зырянов Б.Н. и др. // Хирургия. 1990. № 4. - С. 19-23.

90. Матэ Ж. Активная иммунотерапия рака, иммунопрофилактика и иммунореабилитация. М.: Медицина, 1980. 420 с.

91. Медведев В.Н., Фирсова П.П., Изотова И.А. и др. Предоперационная лучевая терапия при лечении рака легкого // Вестник АМН СССР. 1988. - № 6.-С. 15-19.

92. Мерабишвили В.М., Вагнер Р.И. Географическая патология и прогноз рака легкого в СССР // Злокачественные новообразования в СССР и Финляндии. Л., 1989. - С. 13-25.

93. Методика обработки культи бронха при хирургическом и комбинированном лечении больных раком легкого. / А.Х. Трахтенберг и др. // Хирургия. 1990. № 4. - С. 15-18.

94. Муравская Г.В., Яськевич Л.С., Голубович И.А. и др. Комбинированное лечение больных эпидермоидным раком легкого. // Здравоохр. Белоруссии. 1985. № 7. - С. 55-58.

95. Мус В.Ф., Владимирова В.А., Парфенов А.А., Ларионова П.Н. Эффективность применения стандартизованых методик лучевой терапии у больных неоперабельным раком легкого. / Стандартиз. методов луч. терапии: Тез. Всес. Науч. Конф. Ленинград. 1991. С. 52-53.

96. Мусабаева Л.И., Лисин В.А., Кицманюк З.Д., Полищук П.Ф. Опыт применения малогабаритного бетатрона для лучевого лечения онкологических больных // Мед. радиология. 1983. Т. XXVIII. - № 4. - С. 11-15.

97. Мусабаева Л.И., Лисин В.А., Полищук П.Ф. и др. Малогабаритный бетатрон для электронной терапии поверхностных опухолей и его клиническая апробация. // Мед. радиология. 1987. Т.32. - № 12. - С. 43-47.

98. Напалков Н.П., Барчук А.С., Джиоев Ф.К. Профилактика рака легкого // Актуальные вопросы изучения рака легкого. Ростов на Дону, 1981. -С. 3-80.

99. Напалков Н.П., Мерабишвили В.М. Основные закономерности смертности населения СССР от злокачественных новообразований // Вопросы онкологии. 1989. Т. 35, № 6. -С. 649-657.

100. Напалков Н.П., Мерабишвили В.М., Церковский Г.Ф., Преображенский М.Н. Заболеваемость населения СССР злокачественными новообразованиями за период с 1970 по 1980гг. // Вопросы онкологии. 1982. -Т. 28.-№ Ю.-С. 26-71.

101. Нарушение последовательности регионарного метастазирования и отдаленные результаты хирургического лечения осложненного рака легкого. Давыдов М.И. и др. // Груд, и серд.-сосуд. хирургия. 1990. № 7. - С. 46-48.

102. Новик А.А., Матвеев С.А., Ионова Т.Н., Максимов А.Г., Повзун А.С., Сухонос Ю.А., Цепкова А.А. Оценка качества жизни в медицине. // Клиническая медицина. 2000. № 2. - С. 10-13.

103. Новое в терапии рака легкого. Bristol-Myers Squibb. 1997. С. 32-40.

104. Органосохраняющие операции при злокачественных опухолях трахеи и бронхов. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., Соколов В.В., Андриевский А.Г. и др. // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 3-ий сборник резюме С-т Петербург. 1992.

105. Отчет о состоянии здравоохранения в мире, 1995 год: ликвидация разрывов // Всемирный форум здравоохранения. ВОЗ. Женева. - 1995. - Т. 16, № 4. - С. 44-54.

106. Оценка эффективности интенсивного предоперационного облучения больных раком легкого. Вагнер Р.И. и др. // Вопр. онкологии. 1989. Т. 35, № 6.-С. 721-726.

107. Патологическая анатомия и ультрасруктура бронхов при хроническом воспалении легких. / Непомнящих Г.И. Новосибирск., Наука. - 1979.

108. Первый опыт применения бетатрона МИБ-6 для ИОЛТ. Зырянов Б.Н. и др. // Актуал. пробл. соврем, онкол. 1991. № 9. -С. 131-135.

109. Переводчикова Н.И. Показана ли химиотерапия при немелкоклеточном раке легкого? // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. Москва 1997г. Труды участников конференции по противоопухолевой химиотерапии. -С. 57-59.

110. Переводчикова Н.И., Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого. М., Медицина, 1984.

111. Перельман М.И., Григорьева С.П., Иванов А.Н. Результаты хирургического лечения рака легкого с предоперационным облучением на бе!атроне. // Клин, хирургия. 1982. Т. 22, - № 6.- С. 3-8.

112. Петровский Б.В., Перельман М.И., Королева Н.С. Трахеобронхиальная хирургия. М.: Медицина, 1978.

113. Пирогов А.И., Голдобенко Г.В., Абрамов В.Ф. и др. Результаты хирургического и комбинированного (интенсивно-концентрированный предоперационный курс) лечения больных раком легкого. / Мед. радиология. 1984.-№ 1.-С. 44-47.

114. Пирогов А.И., Свиридова С.П., Абрамов В.Ф, Лактионов К.П. Современные возможности хирургического лечения рака легкого. // Вопросы онкологии, 1983. № 4. С. 51-57.

115. Писарева Л.Ф., Волкотруб Л.П., Бояркина А.П., Егоров И.М. Рак желудка и легкого в городах Сибири и Дальнего Востока // Опухоли висцеральных локализаций:Тез.докладов Всеросс.конференции. Томск. 1995. -С.182-183.

116. Подходы к нормированию пределов облучения здоровых органов при лучевой терапии злокачественных заболеваний. / Ставицкий Р.В., Лебеденко И.М., Паньшин Г.А. и др. // Российский онкологический журнал. 2001. № 1. С. 32-36.

117. Предварительные итоги рандомизированного исследования по комбинированному лечению больных немелкоклеточным раком легкого. / Трахтенберг А.Х. и др. // Рак легкого. Моск. н.-и. онкол. Ин-т.-М., 1992. С. 129-135.

118. Прибыш П.Г. Злокачественные опухоли легких у больных молодого возраста. // Актуал. вопросы комби, и комп. лечения при злокач. новообр. / Моск. н-и. онкол. ин-т.-М. 1993. С. 56-58.

119. Прогностическое значение локализации рака легкого. Барсегян B.C. // Первый съезд онкологов СНГ 3-6 декабря. М., 1996. -С. 370-371.

120. Профилактика и лечение послеоперационных осложнений у больных раком легкого, получавших ИОЛТ. / Евтушенко В.А.// Лазер, и магн. терапия в эксперим. и клин, исслед.: Тез. докл. Всеросс. симп. Обнинск, 1993. - С. 4546.

121. Радикальных резекций легкого. Yusa Toshikazu et al. // Nihon Kyobu geca gakka zasshi J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. 1992. 40, №11. - C.l 1-15.

122. Рак легкого в Москве. // Первый съезд онкологов СНГ 3-6 декабря. -М., 1996.-С. 370.

123. Распространенность опухоли в стенке бронха при центральном раке легкого. / Гришаков С.В. и др. // Груд, и серд.-сосуд. хирургия. 1992. №11-12. -С. 51-52.

124. Результаты хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого 111 ст. с использованием послеоперационной лучевой терапии. / Konishi Takaaki et al. // Lung Cancer. 1993. №1. - C.9-17.

125. Самхарадзе Ш.П. Расширенные и комбинированные операции при раке легкого. Дис. д.м.н. - М. 1986.

126. Сенкевич Н.Ю., Белевский А.С. Качество жизни предмет научных исследований в пульмонологии. // Терапевтический архив. 2000. - № 3. - С. 3641.

127. Сиянов B.C., Зырянов Б.Н., Цукерман И.Я. Результаты комбинированного лечения рака легкого. // Актуальные вопросы онкологии. -Кемерово. 1986. С. 163-164.

128. Современные направления совершенствования лучевой терапии. / Киселева Е.С., Дарьялова С.Л., Квасов В.А. и др. // Мед. Радиология. 1991. Т. 36.-№6.- С. 4-8.

129. Сопоставление табличных показателей выживаемости вычисленных для двух групп. / Двойрин В.В. // Вопросы онкологии. 1984. Т. XXX. - № 11.-С. 10-17.

130. Справочник по противоопухолевой химиотерапии под ред. Н.И. Переводчиковой. М.: Медицина, 1996. С. 198-200.

131. Сравнение аденокарциномы и п л ос кокл еточ кого рака легкого в отношении клинико-морфологических факторов гематогенного метастазирования после радикальных операций. / Yusa Toshikazu et al. // Хайган Lung cancer. 1990. v. 30, № 1. - C. 447-492.

132. Техника длительной химиотерапии злокачественных опухолей. / Вильянский М.П., Шайн А.А., Бабинов Б.Н. и др. // Материалы выездной научной сессии института экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР. Тюмень, 1968. - С. 88-91.

133. Трахтенберг А.Х. Рак легкого. М.: Медицина, 1987.

134. Трахтенберг А.Х. Рак легкого. М.: Медицина, 1987. С. 302.

135. Трахтенберг А.Х., Киселева Е.С., Борисов В.И., Франк Г.А. Предварительные итоги рандомизированного исследования по комбинированному лечению больных немелкоклеточным раком легкого. / Московский н-и. Онкол. Ин-т. М., 1992. - С. 129-135.

136. Трахтенберг А.Х., Киселева Е.С., Харченко В.П. Комбинированное лечение рака легкого. / Вопросы онкологии. 1993. Т. 33, - № 10. - С. 29-33.

137. Труды участников конференции по противоопухолевой химиотерапии. / Бычков М.Б. Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого. -М., Февраль 1996. С. 11.

138. Уваров А.И. Общая анестезия при интраоперационном облучении больных // Актуальные вопросы комбинированного и комплексного лечения при злокачественных новообразованиях. -М., 1993. С. 77-79.

139. Факторы влияющие на лимфогенное метастазирование при раке легкого. / Hirayama Takeshi et al. // J. Jap. Assoc. Thorac. Surg.-1990. v. 38, № 10. -C. 33-39.

140. Федорин С.В. Целесообразность комбинированных операций в комбинированном лечении больных раком легкого. // Актуал. Вопросы комбин.и комп. лечения при злокач. новообр. / Моск. н-и. онкол. ин-т. М., 1993.-С. 50-51.

141. Харченко В.П. Галил-Оглы Г.А., Чхиквадзе В.Д. Комбинированное лечение рака легкого с однократным предоперационным облучением. // Вопр. онкологии. 1990. Т. 36, № 7.- С. 863-866.

142. Харченко В.П., Кузьмин И.В. Рак легкого. М.: Медицина, 1994.

143. Хирургическое и комбинированное лечение рака легкого. Харченко В.П. и др. // Вестн. хирургии. 1989. - Т. 142, № 5. - С. 3-6.

144. Шалаев С.А., Гришаков С.В., Шнитко С.Н. Расширенные и комбинированные резекции при низкодифференцированном раке легкого. // Вестн. хирургии. 1992. №4-6. - С. 43-49.

145. Черняев А.Л. Некоторые вопросы патогенеза и патологической анатомии бронхиальной астмы. // Архив патологии. 1998. № 2. Т. 60. С. 63-69.

146. Эволюция хирургической резекции немелкоклеточного рака легкого с распространением N2. / Ishimatsu Toyohiro et al. // Haigan Lung Cancer. 1993. -33, № 4.-C. 471-480.

147. Юдин М.Я. Зависимость результатов хирургического лечения рака легкого от клинико-иммунологических данных.: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Рига, 1983.-18 с.

148. Abe M., Arakawa M. Fundamental studies on surgical irradiation. Histologicai and hematological changes following irradiation during laparatomy of dogs // Jap. Soc. Cancer Ther. 1967. - Vol.2. - P.271-278.

149. Abe M., Takahashi M. Intraoperative radoitherapy. The Japanese experience// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1981. - Vol.15. - P. 863-868.

150. Adameitz Jrenaus A. Neue trends in der strahlen behand lung qus der Sicht biologischer ther piemabnabmen. // Heidelberg. 1991. P.28.

151. Adenocarcinoma and epidermoid carcinoma of lung in the elderly. / VietriF. et :.//Riv. Eur. sci. med. farmacol. 1992. v. 14, №3. - P. 163-166.

152. AlthG. Zur Strahlentherapie das Bronchuskarzinoms. Progr. Cardiov. Diseases. 1991. Vol.33. - №5. - P.299-312.

153. Archambeau John O., Aitken Delmar, Potts Thomas M., Slater James M. Cost-effective avaible-on-demand intraoperative radiation therapy. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1988, №15. P.775-778.

154. Arsenian Michael A. Cardiovascular sequelae of therapeutic thoracic radiation Progr. Cardiov. Diseases. 1991. Vol.33. - №5. - P.299-312.

155. Bakker D., van der Hulst P C., Beekman R.E. et al. Intraoperative electron beam treatment (IOEBT) shielding and beam delivery system. // Strahlenther. Onkol. 1992. Vol.168. - №8. - P.465.

156. Baroni C.D., Uccini S., Ruco L.Lymphocite reactiviti in malignancies of the lung and of the central and periphe ral limphoid tissues // Immune Syst.: Funct. and Ther. Dys func. London, e.a. 1980. P.87-103.

157. Biggs P.J., Epp E.R., Ling C.C. et al. Dosimetric field shaping and other considerations for intraoperative electron therapy. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1981, №7. P.875-877.

158. Bleher M., Bratengeier K., Richter J. Acsessment of radiotherapy plans. Dose volume histigrams, integral effects and tumor control. // Strahlenter Oncol. 1991.-Vol.167.-№8.-P.124.

159. Bobbio Paolo. New trends in surgical treatment of lung cancer. / Acta bio-med. Atenen parm. 1991.-62, №1-2. P. 19-23.

160. Bottero G., Novella V., Spiniglio G. Radiotherapia et terapie integrate del carcinoma del polmone. / Minerva med. 1988. - v.79, №4. - P.275-279.

161. Bronchopulmonary carcinoids and regional lymph node metastases: A guantitatve pathologic investigation. Thunnissen F.B. et al. // Amer. J. Pathol. -1988.-v,132,№l.-P.l 19-144.

162. Bueno R., Wain J.S., Wright C.D. et al. Bronchoplasty in the management of low grade airway neoplasms and bening bronchial stenosis // Ann. Thorac. Surg. 1996.-Vol.62.-P.824-829.

163. Bunte H. Multiviszerale und erweiterte Resektionen in der Tumorchirurgie. // Chir. Prax. 1992. v.45, №3. - P.373.

164. Calvo F.A. Intra-operative radiotherapya developmental technique for loco-regional intensification of cancer treatment// Pathol. Biol. 1991. Vol.39. -№ 9. - P.883.

165. Cancer incedence in five continents. Eds. Whelan S.L., Ferlay Y. Yyon IAPC. 1992,-Vol.6.- 878p.

166. Carry P.Y., Gilly F.N., Sayag A.C. et al. Nine years experience of anaesthesia with the Lyon Intra-operative System:Report of 517 patients // Hepatogastroenterology. 1994. Vol.41. - P. 10-11.

167. Cerfolio R.J., Deschamps C., Allen M.S. et al. Mainstem bronchial sleeve resection with pulmonary preservation // Ibid. Vol.61. - P. 1458-1463.

168. Comparison of surgery and radiation therapy for non-small cell carcinoma of lung with mediastins metastasis. / Durci Michal L. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. v.21, - №3. - P.629-636.

169. Current applications to health related quality-of-life assessment in oncology. // Osoba D. Supp. Care of Cancer, 1997, 5, 100-104.

170. Diagnostic and therapeutic integration in non-small cell lung tumors: preliminary notes. / Morano P. et al. // Radiol. Med. 1993. v.85, №5. - P.588-599.

171. Di-wen Zheng, Qing-sen Chang, Xiao-mia Huang, et al. Intraoperative Radiation Therapy for Non Small-cell Lung Cancer Preliminary Report of 33 Cases. / Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. 1994. -P.32.

172. Dobelbewer R.R., Merrick H.W., Gilly F.N. Radiotherapie per-operatoire: une technigue radio-chirurgical aux resultats prometteurs. // Lyonchir. 1991. 87, - №2. - P. 154-156.

173. Dubois J.В., Hay M.N., Gely S. et al. A new intraoperative radiation therapy (IORT) theater: A special task force for treating digestive tract tumors // Strahlenther. Onkol. 1992. Vol.168. - №8. -P.466.

174. Durci M.L., Komaki R., Oswald M.G., Mountain C.F. Comparison of surgery and radiation therapy for non-small cell carcinoma of the lung with mediastinal metastasis. / Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. 21, - №3. -P.629-636.

175. Eble M.G., Harforth Cn., Wannermacher M. Grundlagen und Moglicnkeiten der intraoperativen radiotherapie. / DMW: Dtsch. med. Wochen-Schr. 1993. 118, - №26. - P.981-985.

176. Fayers P., Aaronson N., Bjordal K., Curran D., Groenvold M.This manual is intended to assist users with scoring procedures the QLQ-C30 version 3.0. and earlier, and the QLQ supplementary modules. EORTC, Brussel, 1999 ISBN: 2930064-16.1. P. 78.

177. Fisher S., Falahnejad M., Lisker S., et al. Role of Intraoperative radiation Therapy for Stage III Non Small Lung Cancer. / Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. 1994.-P. 15.

178. Fossath V., Giovanni C.M., Longobardi B. et al. Radioterapia intraoperatoria // Argomenti oncol. 1990. Vol. 11.- №.3. - P.319-334.

179. Fraas B.A., Miller R.W., Kinsell? T.J. et al. Intraoperative radiation therapy at the National Cancer Institute, Technical innovations and dosimetry. / Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1985, №.7. P. 1299-1311.

180. Fraas B.A., Harrington F.S., Kinsella T.J., Sindelar W.F. Television system for verification and documentation of treatment fields during intraoperative radiation therapy.//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1983, №.9.-P. 1409-1411.

181. Freguency and distribution of occult micrometastases in lymph nodes of patients with non-small cell lung carcinoma. / Chen Z.L et al. // J.Natl. Cancer Inst. 1993. v.85, - №.6. - P.493-498.

182. Guibert В., Mulsant P., Romestaing P. IORT in Thoracic Surgery. // Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. 1994. p. 15.

183. Gunderson L.E., Martin J.K., O'Connell M.S. et al. Local control and survival in locally advanced gastrointestinal cancer. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1986, №12. - P.661-665.

184. Harvey J.C., Pisch J., Rubin E., Beattie E.J. Choise of prosedure for surgical treatment of non-small cell lung cancer. // Semin.Surg.Oncol.-1993. v.9, -№.2. - P.92-98.

185. Hayakawa K., Niibe H. Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого. //Jap. J. Cancer Clin. 1991. 37, - №14. - P.1635.

186. Higgins G.A., Humphrey E.W., Hughes R.A. et al. Cytoxan as an adyuvant to surgery for lung cancer. Surg. Oncol. 1:211-228, 1969.

187. Hoekstra H.J., Wijffels R.T.M., Mehta D.M. et al. Lokale tumorcontrole met intraoperatieve radiotherapie. // Med. tijdschr. geneesk. -1991. Vol.135. -№.40. - P. 1833-1835.

188. Holmes E.C., Gale M., the lung; Cancer Study Group: Surgic.t! adyuvant therapy for stage II and stage III adenocarcinoma and large cell undifferentiated carcinoma. Y. Clin. Oncol. 4:710-715, 1986.

189. Hughes R.A., Higgins G.A. Veterans surgical adyuvant lung cancer chemotherapy study, present status. 3.Thor. cardiovase surg. 44:295, 1962.

190. Intraoperative radiotherapy during lung cancer surgery: technical descreption and clinical results. / Calvo F.A. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. Vol. 19, - № 1. - P. 103-109.

191. Intraoperative plus external beam irradiation in non resectable lung cancer acsessment of local response and therapy-related sisle effects. / Arian-Schad K.S. et al. //Radiother. Oncol. 1990.-Vol. 19,-№.2.-P. 137-144.

192. Intraoperative radiation therapy (IORT) with 100 kV x-photonns. // John O. et al. // Pathol. Biol. 1991. Vol. 39, - №. 9. - P. 884-885.

193. John O. Acchambeau, Delmar Aitken, Thomas M. Potts, James M. Slater Cost-effective available-on-demand intraoperative radiation therapy. II Jnt. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1988. Vol. 1 №.3. - P. 775-778.

194. Juetner F.M., Arian-Schad K., Leitner G. Intraoperative radiation with external irradiation an alternative for nonresectable non-small cell lung cancer? // Cur. J. Cardio-thorac. Surg. 1990. Vol. 90, - №.4 (2). - P. 85-89.

195. Juetner F.M., Arian-Schad К., Porsch G. Intraoperative radiotherapy with external irradiation in non-small cell lung cancer. Preliminary report. // Int. J. Radiat. Oncol. B;ol. Phys. 1990. Vol. 18, №.5. - P. 143-150.

196. Ka H Early diagnosis of malignancy of the respiratory tract. // Acta Cytol. 1992. Vol. 36, - №.5. - P. 798-799.

197. Kawecki Andrzej, Lycxek Jaroslaw, Medez Janusz. Ocena wynikow napromieniania metoda wysoki ch dawek frakcyjnyck z plenovana przerwa wniedrobnokomorkowym raku plus. // Nowotwory. 1990. Vol. 40, - №.2. - P. 105110.

198. Kinsella T.J., Sindelar W.F., DeLuka A.M., Terrill R. / Tolerance of perirheral nerve to intraoperative radiotherapy (IORT): clinical and experimental stadies. / (Abstract). Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1984, №.10. - P. 84-85.

199. Kinsella Timothy J., Sindelar Wiliam F. Normal tissue tolerance to intraoperative radiation therapy experimental and clinical studies. // Radiat.Tolerance Norm Tissues: San Francisco. 1989. P. 202-214.

200. Kotsh E., Sauerwein W., Rassow G., et al. Dose Specification in IORT. // Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. 1994. p. 1.

201. Kriss M.G. Concurrent irradiation in induction therapy prior to surgery for locally-advanced NSCLC «Lung Cancer» suppl. 1, vol. 21, 1998, P. 26-27.

202. Le Chevalier Т., Arrigada K., Quoix E. Et al. Radiotherapy alone versus combiened chemotherapy and radiotherapy in non-resectable non-small cell Lung cancer: First analysis of a randomized trial in 353 patients. J. Nat. Cane. Inst. 83:417-423, 1991.

203. Leffall L.D. Is it time yet to invest in an intraoperative radiation therapy facility? // J. Surg. Oncol. 1992. Vol. 49. - №.3. - P. 139.

204. Levine S.C., Pack G.T., Gallo J.S. Intravesical roentgen therapy of cancer of the urinary bladder// J. Am. Med. Assoc. 1939.-Vol. 112. P. 1314-1317.

205. Lo Grego G., Sciume F., Di Lorenco T. Ruolo. Delia radiotherapia nel carcinoma bronhialle. // Acta med. Mediterr. 1991. Vol. 7. - № 3. - P. 149-152.

206. Local control and survival in locally advanced gastrointestinal cancer. / Gunderson L.E. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1986, - №.12. - P. 661665.

207. Locally recurrent nono-small cell lung cancer after complete surgical resection ( see comments). / Shaw E.G. et al. // Mayo Clin. Proc. 1992. v. 67, -№.12.-P. 1129-1133.

208. Martini N., Kris M.G., Fleinger B.Y. et al. Preoperative chemotherapy for stge Ilia (N2) lung; cancer The Sloan-Kettering experience with 136 patients. Ann. Ther. Surg 55:1365-1374, 1993.

209. Mc Cullough E.D., Anderson G.A. The dosimetric propesties of an applicator system for intraoperative therapy utiluing a Clinac 18 accelerator. / Med. Phis. 1982,-№. 9. P. 261-268.

210. Motsch C., Begall K. Quality of life following therapy of advanced pharyngeal carcinomas-radical surgery versus radiotherapy. // Quality Life Res. -1997.-Vol. 6/7.-P. 692.

211. Mountain C.F. Lung cancer stading classificition. / Clin. Chest. Med. 1993. v. 14, -№.1. - P. 43-53.

212. Nai Kang Zhou et al. Combined Surgery ЮВТ of Stage IHb NSCLC. / Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. 1994. p. 31.

213. NiiranonA., Niitamo-korhonen R., Konri M., et al. Adyuvant chemotherapy after radical surgery for non-small cell lung cancer: randomized study. Y. Clin. Oncol., 10:1927-1923, 1992.

214. Ogata Т., Kobayashi M., Araki K. et al. IORT for cancer of digestive organs // In book: Intraoperative radiation therapy. Proceedings 4th International Symposium. 1992. P. 475-480.

215. Olsen Y.H. Epidemiology of lung cancer // European Respiratory Monograph. 1995.-Vol. 1, №.1. - P. 1-17.

216. Optimization of radical radiotherapyy with beam's eye view technigues for non-small lung cancer. / Vijayakumar S. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. Vol.21,-№.3.-P. 142.

217. Pass H.I., Pogrebnik H.W., Steinberg S.M., et al. Randomized trial of neoadyuvant therapy for lung; cancer: Interim analyses. Ann. Ther. Surg. 53:992998, 1992.

218. Pautier Patricia. Actualites dans le cancer bronchigue. // Pathol. Biol. 1992. Vol. 40, - № 9. - P. 956-959.

219. Pelton J.J., Lauciano R.M., Hoffman J.P. et al. The influence of surgically margins on advanced cancer treated with intraoperative radiation therapy (IORT) and surgical resection // J. Surg. Oncol. -1993. Vol. 53. - №.1. - P. 30-35.

220. Picciochi A., Granone P., Panabianco V. Et al. Therapeutic and prognostic problem in lung cancer with mediastinal limpf node invoivement // Int. Surg. 1984. -Vol.69.-№ 4.-P. 313-317.

221. Pillet M., Minello C., Maingon P. Et al. Five years of anestesiology times experience in intraoperative radiotherapy // Hepatogastroenterology. 1994. Vol. 41. - P. 10.

222. Radiotherapia intraoperatoria. / Fossath Vittorio et al. // Agromenti oncol. 1990. Vol. 11, -№.3. - P. 319-334.

223. Radiotherapia per operation in cancerolgre. / Yeard S.P et al. // Pathol. Biol. 1991. Vol.39, №9. - P. 881-882.

224. Radiotherapie per-operatorie en cancerologie. / Gerard J.P. et al. // Pathol. Biol. 1991. Vol. 39, - №.9. - P. 881-882.

225. Reddy R., Lee M.S., Bonomi P., et al. Combined modality therapy for stage III non-small cell lung carcinoma: Results of treatment and pattern of failure. Int. Y. Rad. Oncol.Biol. Phys. 24:17-23, 1992.

226. Reinfuss M., Korzeniowski S., Rzepecki W., Skofyszewski J. Wyniki teleradioterapii nedrobnokomorkowego raka pluka. /Nowotwory. 1991. Vol. 41, -№.3. - P. 138-144.

227. Rey G. Lokal fortgeschriffene bronchialkarzinome-operation oder strahlentherapie? / Atemweigs und Lungenkrank. 1991. -17, №. 5. - P. 185.

228. Rey G., Allgauer M. Stellenwert der Radiotherapie beim nicht- klein-zelligen. Bronchialkarzinom. / Bieldgebung-imamaging. 1991. 58, Suppl. №.1.- P. 15-17.

229. Ritchey M.L., Gunderson L.L., Smithson W.A. et al. Pediatric urological complications with intraoperative radiation therapy // J.Urol. 1990. Vol. 143. -№. 1. - P. 89-91.

230. Role of radiation therapy in the management of lung cancer. / Shaw E.G. et al. // Mayo Clin. Proc. 1993. v. 68, - № 6. - P. 593-602.

231. Rosell K., Gomez-Codina., Camps C., et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small cell lung cancer. New. Engl. Y. Med. 330:153-158, 1994.

232. Roth Jack A. New approaches to treating early lung cancer. / Cancer Res. 1992. Vol. 52, - № 9. Suppl. - P. 2652-2657.

233. Roth R., Fossella E., Komaki K., et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stsge Ilia non-small cell lung cancer. Y. Nat. Cane. Inst. 86, 673-680, 1994.

234. Roussel J.P., Gerard S., Hoffstetter Ph., et al. Intraoperative Radiation Therapy: Acute and late Complications. Report of French IORT Group. / Abstract book: 5th Internati onal IORT Symposium. Lion, France. 1994. P. 32.

235. Santos M., Ortiz de Urbina D., San Francisco dee Santorio. Radiotherapia intraoperatoria can un aceleiador lineal semidicado: metodologia у experiencia clinica. / Oncologia. 1993. Vol.16, - № 10. - P. 71.

236. Sauerwein W., Hoederath A., Hultenschmidt B. et al. IORT at the Essen University Hospital // Hepatogastroenterology. 1994. Vol. 41.- P. 10.

237. Sentenac I., Gegard J.P., Romestaing P. et al. Dose distribution altertions induced by some unusual irradiation conditions // Strahlenther. Onkol. 1992. -Vol.168.-№8.- P. 469.

238. Shields T.W. Surgical therapy for carcinoma of the lung. / Clin. Chest. Med. 1993.-v. 14, -№ I.-P. 121-147.

239. Shimizu N., Ando A., Date H., Teramoto S. Prognosis of undetected intrapulmonary metastases in resected lung cancer. / Cancer. 1993. v. 73, - №.12. -P. 3868-3872.

240. Sindelar W.E., Morrow B.M.,Travis E.L. et al. Effects of intraoperative electron irradiation in the dog on cell turnover in intact and sugically-anastomosed aorta and intestine. / Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1983. №. 9. - P. 523-532.

241. Sindelar W.E., Kinsella T.J., Tepper J.E. et al. Experimental and clinical stadies with intraoperative radiotherapy. / Surg. Gyn. Obster. 1983, - №.157. - P. 205-219.

242. Slack G.A. Bronchogenic carcinoma: Nitrogen Mustard as a surgical adyunct and factors influenciny; survival. University Surgical Adyuvant lung cancer Proect. Cancer 25, 987-1002, 1970.

243. Slater J.D., Ellerbroek N.A., Berkley H.T. Radiation therapy following resection of non-small cell bronchogenic carcinoma. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. Vol. 20. - №.5. - P. 945-951.

244. Smoking among women in Europe // Brit. y. Addict. 1992. Vol. 87, - № 2. - P. 320.

245. Spanberg I.J., Kessaris N.D., Chang C.H. Film dosimetry of multiple electron beam ports with wedges // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1980. Vol. 6. - P. 379-380.

246. Srivastava P.N. Cancer and radiation therapy: Present status. /Proc. Indion Nat. Sci Acad. B. 1991. Vol. 57. - №. 1. - P. 1-8.

247. Stoicescu P., Defta Doina, Radulesca Иеапа et al. Perspectiva terapeutice ale bolnavilar depistati cu cancer bronhopulmonar. // Pneumoftiziologia. 1992. Vol. 41. - № 2-3. - P. 79-82.

248. Surgical construction of intraoperative radiation therapy. The radiat therapy oncology group experience. / Noyes R. // S.Surg. Oncol. 1992. Vol. 50. -№. 4.-P. 209-215.

249. Surgical treatment of pationts with non-small cell lung cancer and mediastinal lymph node involvement. / Ishida Teruyoshi et al. // J. Surg. Oncol. 1990.- v. 43,-№3.-P. 161-166.

250. Surgical treatment of stage III non-small cell bronchogenic carcinoma involving the chest wall. / Lopez L. et al. // Scand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1992.-Vol. 26,-№.2.-P. 129-133.

251. Teirstein Alvin S. Advr,nce in lung cancer. / Environ. Res. 1992. Vol. 59, -№ 1. - P. 145-149.

252. Tepper J., Sindelar W. Summary of the workshop on intopetive radiation therapy // Cancer Treat. Reports. 1981. Vol. 65. - №.9-10.- P. 911-918.

253. Tepper J.E., Sinderal W.E., Travis E.L. et al. Tolerance of canine anastomoses to intraoperative radiation therapy. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1983,- №.9. P. 987-982.

254. The effects of surgery, radiation therapy and combined radiation therapy and chemotherapy on immunocompetence in patients with lung carcinoma. / Jakobson M., Taskinen P.J. et al. // Acta radiol. Oncol. 1985. Vol. 24, - №. 6. - P. 484-486.

255. Travis E.L., Mason K.A. Late radiation damage in normal tissue // Cancer Bull. 1992. Vol. 44. - № 2. - P. 105-110.

256. Vaeth J.M. Mobile intraoperative electron beam therapy: A new frontier // Hepatogastroenterology. 1994. Vol. 41. - P. 9.

257. Van Raemdonck D.E., Schneider A., Ginsberg R.J. Surgical treatment for higher stage non-small cell lung cancer. // Ann. Thorac. Surg. 1992. v. 54, -№.5.-P. 999-1013.

258. Van-Schill P.E., Brutel de la Riviere A., Knaepen P.E. et al. Long term survival after bronchial sleeve resection: univariate and multivariate analises // Ann. Thorac. Surg. 1996. Vol. 61. - P. 1087-1091.

259. Vincken W. Vooruitgang in de Diagnose en de behendeling van bronchuscarcinom. / Tiydschr. Geeneesk. 1993. Vol. 49. - № 7. - P. 483.

260. Vincken W. Bronhuscarcinoom: resectabiliteit versus operabilitiet. / Tijdschr. geeneesk. 1993. Vol. 49. - № 7. - P. 483.

261. Wajno K.J., Olson J.L., Sherman M.E. Citoprotology of pleurae effusion after radiotherapy. / Acta Cutol. 1994. Vol. 38. - № 1. - P. 1-8.

262. Wanebo H.G. Immunologic testing asa guide to cancer management. // Surg. Clin. N. Amer. 1979. Vol. 59. - P.323.

263. Watanabe Y. Advenced in surgical treatment of lung cancer. Nippon Geka Gakkai Sasshi 1997. Jan., 98 (1): 16-25.

264. Wood D.E., Vallieres E. Tracheobronchial resection and reconstruction. Arch. Surrg. 1997. Aug., 132 (8):850-854.

265. World Health Organization. Basic Documents. 26th Ed. - Geneva. 1976.1. P. 1.