Лучевая терапия больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого с радиомодификацией химиопрепаратами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Филимонов, Александр Вячеславович

• Филимонов, Александр Вячеславович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Филимонов, Александр Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Развитие метода лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого.

1.2 Современное состояние проблемы лучевого лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого.

ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методы лечения.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Обследование больных до начала лечения.

2.3. Методики лучевого лечения.

2.3.1. Химиолучевая терапия по методике динамического фракционирования дозы с радиомодификацией химиопрепаратами.

2.3.2. Лучевая терапия по методике динамического фракционирования дозы.

2.3.3. Лучевая терапия по методике классического фракционирования дозы.

2.3.4 Объем облучения.

2.4. Критерии оценки результатов лечения.

2.5. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. Непосредственные и отдаленные результаты лечения.

3.1. Реализация плана лечения.

3.2. Переносимость лечения.

3.2.1. Токсические реакции на введение химиопрепаратов.

3.2.2. Сравнительный анализ переносимости лучевого компонента.

3.2.3. Динамика лабораторных показателей клеточных элементов периферической крови.

3.2.4. Состояние основных биохимических показателей крови, гуморального иммунитета, гемостаза и выраженность эндогенной интоксикации в процессе химиолучевого лечения.

3.2.5.Сравнительный анализ поздних лучевых повреждений.

3.3. Непосредственные результаты.

3.3.1. Общее состояние в процессе лучевого лечения.

3.3.2. Регрессия опухоли.

3.4. Отдаленные результаты.

3.5. Причины смерти.

3.6. Продолжительность жизни без признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лучевая терапия больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого с радиомодификацией химиопрепаратами»

Актуальность исследования

Согласно онкоэпидемиологическим данным рак легкого в настоящее время является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей в мире. Ежегодно, при сохраняющемся росте заболеваемости, в мире диагностируется более миллиона случаев рака легкого, из них до 80% составляет немелкоклеточный рак (HMPJI), включающий плоскоклеточный, аденогенный и крупноклеточный рак [147]. По данным Чиссова В.И. с соавт. (2002) в России в 2000 г. рак легкого, трахеи и бронхов выявлен у 63 125 человек [26].

Немелкоклеточный рак легкого лидирует в структуре причин смерти от злокачественных новообразований, 5 - летняя продолжительность жизни всех первично зарегистрированных больных составляет не более 8 -14% [26, 147, 176]. По этим причинам лечение рака легкого является не только медицинской, но и актуальной социальной проблемой.

Хирургический метод является ведущим в радикальном лечении больных HMPJI и применяется в самостоятельном варианте или в сочетании с лучевой терапией [12, 23, 53, 54, 57, 58, 61, 148]. Радикальная операция признана стандартом лечения при распространенности опухолевого процесса T1-2N0M0 (I ст.) и позволяет достичь 56,7 - 75% 5 - летней выживаемости. При хирургическом лечении больных со II ст. HMPJI уровень 5 - летней выживаемости составляет 29,8 - 48,7%, при Ша стадии не более 15 - 22,2% [12, 57, 105, 131, 191] Несмотря на успехи современной диагностики, I и II стадии заболевания регистрируются только у 15 - 18% больных, у 47 - 52% выявляется III стадия, у 30 % больных - IV стадия. Это приводит к тому, что радикальное хирургическое лечение возможно лишь у 4,2 - 20% [5, 10, 12].

Альтернативным методом лечения у пациентов с распространенностью опухоли T1-2N0M0, имеющих медицинские противопоказания или отказывающихся от операции, является лучевая терапия по радикальной программе [113, 148, 164, 172, 177, 182]. Подведение суммарной очаговой дозы (СОД) 60 Гр в режиме "классического" фракционирования показатель 5 - летней выживаемости достигает 16 - 32% [143, 180].

У пациентов с местнораспространенным нерезектабельным раком легкого лучевая терапия до недавнего времени рассматривалась лишь как эффективный паллиативный метод для купирования или облегчения симптомов, связанных с опухолью [33, 111, 141, 166]. Роль лучевой терапии у данной группы больных была изучена в большом числе рандомизированных исследований. Установлено, что лучевая терапия в самостоятельном варианте в режиме обычного фракционирования дозы не в состоянии добиться эрадикации болезни у большинства пациентов нерезектабельным HMPJ1 [111, 164, 166].

Анализ результатов лучевой терапии, на основании изучения литературы, показывает, что причиной смерти большинства пациентов является продолженный рост в локорегиональной зоне [101, 150]. Учитывая успехи радиобиологии, есть все основания полагать, что повышение эффективности лучевой терапии, как локального метода лечения, способно привести к улучшению показателей выживаемости [63, 178].

Стремление повысить эффективность лечения больных местнораспространенным HMPJ1 отражают положения современной идеологии лучевой терапии - при местнораспространенных нерезектабельных опухолях возможно расширение показаний к специализированной помощи путем использования комплекса противоопухолевых воздействий, включая лучевую герапию с применением радиомодификаторов [16].

Следовательно, перспективы улучшения результатов лучевой терапии заключаются в изучении нестандартных режимов фракционирования дозы, учитывающих клеточную кинетику опухолевых и нормальных тканей, а так же в управлении тканевой радиочувствительностью путем использования различного рода радиосенсибилизаторов и радиопротекторов [9, 16, 52, 60, 62, 133].

Изучению этой проблемы посвящена разработка в МНИОИ им. П.А. Герцена методики химиолучевого лечения, основанной на рациональном сочетании схемы динамического фракционирования дозы и химиопрепаратов (5-фторурацил, цисплатин) в качестве радиомодификаторов. Радиобиологическим обоснованием методики являются данные экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о повышении эффективности лучевой терапии при использовании укрупненных доз в начале курса облучения при щажении нормальных тканей и уменьшении риска поздних лучевых повреждений благодаря последующему применению малых фракций и дроблению дневной дозы. 5 - фторурацил в эксперименте обладает свойством синхронизировать цикл клеточного деления. Препараты платины проявляют радиосенсибилизирующий эффект, способствуют реоксигенации опухоли и угнетают репарацию сублетальных и потенциально летальных повреждений.

Опыт лечения, охватывающий более 400 больных местнораспространенными формами рака орофарингеальной зоны, пищевода, шейки матки, прямой кишки, свидетельствует о более высокой непосредственной эффективности данной методики химиолучевой терапии по критерию регрессии опухолей в локорегиональной зоне [15, 16].

Учитывая все вышесказанное, мы полагаем, что продолжение работы в направлении оценки эффективности нетрадиционных режимов фракционирования дозы и химиопрепаратов в качестве радиомодификаторов у больных HMPJ1 является перспективным.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является улучшение результатов консервативного лечения больных немелкоклеточным раком легкого. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1) Апробировать методику химиолучевого лечения больных немелкоклеточным раком легкого с использованием 5 фторурацила, препаратов платины и схемы динамического фракционирования и адаптировать ее в условиях областного онкологического диспансера.

2) Изучить переносимость химиолучевой терапии, характер лучевых реакций г осложнений, влияние токсичности химиопрепаратов на переносимость лечения

3) Оценить эффективность химиолучевого лечения по критерию непосредственных и отдаленных результатов

4) Выработать показания к лучевой терапии по радикальной программе у пациентов с местнораспространенным HMPJI

Научная новизна исследования

Впервые на модели HMPJI у больных с местнораспространенным процессом апробирован метод полирадиомодификации, включающий нетрадиционный режим фракционирования дозы и юкарственные препараты (5-фторурацил, цисплатин).

Отработаны методические аспекты реализации лучевой терапии в условиях предложенного варианта полирадиомодификации, алгоритм наблюдения за состоянием больных в процессе лечения. В этой связи изучены в динамике основные биохимические показатели крови, маркеры интоксикации, параметры гемостаза.

Показано, что использование нетрадиционного варианта фракционирования дозы с лекарственными препаратами (5-фторурацил, цисплатин) удовлетворительно переносится больными местно-распространенным HMPJT, несмотря на большие объемы облучения и осложненное течение опухолевого процесса у большинства пациентов.

Анализ эффективности предложенной методики лечения выявил ее достоверные преимущества перед традиционным вариантом лучевой терапии по критериям 2-х летней выживаемости, а так же продолжительности жизни без рецидива и отдаленных метастазов у больных Ша стадии и, в частности, с распространенностью в лимфатические узлы средостения (N2).

Набор клинического материала осуществляли параллельно в двух онкологических учреждениях (МНИОИ им. П.А. Герцена и Пензенском ООД), что обеспечило достоверность полученных результатов.

Практическая значимость

Предложенная методика химиолучевой терапии легко реализуема и воспроизводима, что делает возможным ее внедрение в практических учреждениях онкологического профиля. При едином методическом подходе результаты лечения в научном и практическом учреждениях одинаковы.

После подведения «паллиативных» доз 40 - 50 Гр, несмотря на распространенность, осложнения опухолевого процесса и наличие выраженной сопутствующей патологии, при удовлетворительной переносимости лучевую терапию необходимо продолжать до суммарных очаговых доз, изоэффективных 60 - 70 Гр. Подведение «радикальных» доз не утяжеляет лечение и увеличивает продолжительность ремиссии, что приводит к увеличению 2-х летней выживаемости больных более чем в 3 раза.

Апробация работы

Основные положения диссертации изложены на межрегиональной научно-практической конференции «Паллиативная помощь онкологическим больным на региональном уровне», 5-6 ноября 2001 г. (г. Смоленск), научно-практической конференции «Клинические вопросы онкопульмонологии», 17-19 сентября 2002 г. (г. Мурманск), объединенной конференции отделений легочной онкологии, химиотерапии и лучевой терапии МНИОИ им. П. А. Герцена 29 ноября 2002 г. (г. Москва).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Объем и структура работы

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 63 отечественных и 132 зарубежных источников, 3 приложений.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Филимонов, Александр Вячеславович

ВЫВОДЫ

1) Апробирован и адаптирован в условиях областного онкологического диспансера оригинальный вариант радикальной лучевой терапии больных нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого, заключающийся в использовании методики динамического фракционирования дозы и химиопрепаратов в качестве радиомодификаторов.

2) Установлено, что несмотря на значительную исходную распространенность процесса, большие объемы облучения и подведение 60 - 70 Гр в сочетании с химиопрепаратами, абсолютное большинство больных (87,9%) переносит лечение удовлетворительно. Частота местных лучевых реакций не увеличилась; усиление гематологической токсичности привело к временному перерыву в лечении у 5,6% больных.

3) Выявлена четкая зависимость непосредственных и ближайших онкологических результатов от величины подведенных суммарных очаговых доз. Двухлетняя продолжительность жизни исследуемых больных HMPJ1 составляет 37,6% при подведении СОД 60 - 70 Гр и 8,7% при паллиативной лучевой терапии.

4) У больных с метастазами в лимфатические узлы средостения (N2) выявлены достоверные преимущества методики химиолучевого лечения перед лучевой терапией в режиме классического фракционирования: 1-годичная выживаемость при химиолучевом лечении составила 57,4%, при лучевой терапии в режиме классического фракционирования - 25,7%.

5) Причиной смерти 38,6% больных являются отдаленные метастазы, что диктует необходимость разработки новых вариантов лечения с включением дополнительной системной химиотерапии.

6) Апробированный вариант химиолучевого лечения можно рекомендовать больным местнораспространенным раком легкого. Внедрение его в практических учреждениях онкологического профиля сможет изменить сложившийся стереотип, когда таким пациентам в лучшем случае проводят паллиативную лучевую терапию в дозах 40 Гр.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) У больных немелкоклеточным раком легкого вне зависимости от местной распространенности опухолевого процесса лучевую терапию рекомендуется использовать в «радикальных» дозах (60 Гр и более)

2) У больных немелкоклеточным раком легкого Ша стадии с метастазами в лимфатических узлах средостения (N2) целесообразно использовать методику лучевой терапии по схеме динамического фракционирования с радиомодификацией 5-фторурацилом и цисплатином.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Филимонов, Александр Вячеславович, 2003 год

1. Акишин В.А. Методика ускоренного фракционирования дозы при лучевой терапии рака легкого: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М., 1995,- 19 с.

2. Алиев Б.М., Голдобенко Г.В., Брюзгин В.В., и др. Амбулаторная лучевая терапия осложненных форм немелкоклеточного рака легкого // Пал. мед. и реабилитация. 2000. - №1. - С. 32 - 36.

3. Артемова Н.А., Минайло И.И. Совершенствование методов лучевой терапии больных плоскоклеточным раком легкого /7 Мед. радиология. 1990. - №9. - С. 34-35.

4. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения. М.:Мед., 1985.-240 с.

5. Бойко А.В., Черниченко А.В., Мещерякова И.А., Соколов Д.В. Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого // Практич. онкол. -2000. -№3. С. 24-28.

6. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

7. Браме А. Последние достижения в оптимизации планирования и проведения лучевой терапии // Мед. радиология и рад. безопасность. 1995,-№5.-С. 70-81.

8. Вагнер О.Е. Повышение радиочувствительности популяции опухолевых клеток в опытах in vitro и у больных плоскоклеточнымраком легкого : Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1988.

9. Вагнер Р.И., Барчук А.С., Блинов Н.Н. Диагностика рака легкого в поликлинических условиях. Л.: Мед., 1986. - 127 с.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999.

11. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак легкого. М.: Радикс, 1994. - 216 с.

12. Дарьялова С. Л., Бойко А. В., Борисов В. И. 5-фторурацил и препараты платины как радиосенсибилизаторы при лучевом лечении больных местнораспространенным дифференцированным раком легкого // Росс, онкол. журн. 1999. - №1. - С. 21-24.

13. Дарьялова С.Л. Гипербарическая оксигенация в комбинированном и лучевом лечении больных злокачественными опухолями: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. -М., 1977. 35 с.

14. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Борисов В.И и др. Непосредственный эффект оригинального варианта химиолучевого лечения больных местно-распространенным раком оро-фарингеальной зоны // Мед. радиология и рад. безопасность. 1994. - №2. - С. 9 - 13.

15. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Рос. онкол. журнал. 2000. -№1. - С. 21-24.

16. Дарьялова С.Л., Поляков П.Ю., Киселева Е.С. Метронидазол при лучевом лечении больных злокачественными новообразованиями // Мед. радиология. -1986. №7. - С. 6-13.

17. Демидчик Ю.Е. Комбинированное лечение больных раком легкого с использованием радиомодифицирующих воздействий: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Вильнюс, 1989. - 23 с.

18. Дударева Л.А. Возможности монохимиотерапии, полихимиотерапии и химиолучевого лечения эпидермоидного рака легкого: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М., 1992. - 44 с.

19. Жаврид Э.А., Осинский С.П., Фрадкин С.З. Гипертермия и гипергликемия в онкологии. Киев: Наук. Думка, 1987. - 286 с.

20. Жаков И.Г. Отдаленные результаты лучевой терапии периферического плоскоклеточного рака легкого // Мед. радиология. 1982.-№1.-С. 46-49.

21. Жаков И.Г., Ильин В.И. Лучевая терапия плоскоклеточного рака легкого по методике расщепленного курса // Вопросы онкологии. -1979. -№10. -С. 41-44.

22. Жарков В.В., Демидчик Ю.Е., Моисеев П.Е. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого // Мед. радиол, и рад. безопасность. 1998. - №2. - С. 39.

23. Жолкивер К.И., Мухамбетова Г.А., Дюсембаев З.Е., Садыков С.С. Нетрадиционное фракционирование дозы и радиомодификаторы в лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого // Мед. радиология. 1990. - №9. - С. 36-37.

24. Захарычев В. Д., Захарычева Е.В. Современное состояние противоопухолевой терапии больных с распространенным немелкоклеточным раком легкого // Онкология. 2001. - т.З. - №4. - С. 294-298.

25. Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность). / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2002. - 264 с.

26. Ильин В.И. Дистанционная гамма терапия центрального эпидермоидного рака легкого по методике расщепленного курса: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М., 1980.

27. Киселева Е.С., Пицхелаури В.Г., Трахтенберг А.Х. и др. Кооперированные исследования в странах СЭВ по химиолучевому лечению больных раком легкого. Мед. радиол. - 1984. - №8 . - С. 3-8.

28. Козин. С.В., Кримкер В.М., Ярмоненко С.П. Полирадиомодификация, кратковременная гипергликемия и локальная гипертермия при гипоксирадиотерапии перевивных солидных опухолей // Мед. радиол. 1984. - №9. - С. 63-65.

29. Козлова А.В., Казакова J1.H. Лучевая терапия больных раком легкого // Мед. радиол. 1969. - № 11. - С. 8-13.

30. Лесков В.П., Ларин B.C., Мардынский Ю.С. Эффективность суперфракционированного облучения при лучевой терапии неоперабельного рака легкого // Мед. радиология. 1986. - №6. - С. 7-11.

31. Лесков В.П., Мардынский Ю.С. Мультифракционирование дозы при лучевой терапии рака легкого различного гистологического строения // Мед. радиол. 1987. - №7. - С. 30-33.

32. Лечение больных немелкоклеточным раком легкого III стадии: Методические рекомендации / Трахтенберг А.Х, Киселева Е.С. и др.; отв. ред. В.В. Старинский. М: МНИОИ им. П.А Герцена, -1991.-20 с.

33. Линченко И.Ф., Данильян В.М. Лучевая и химиолучевая терапия при локализованном неоперабельном плоскоклеточном раке легкого // Рак легкого / Отв. ред. А.Х. Трахтенберг. М., 1992. - С. 150-154.

34. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей / Киселева Е.С., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. и др. Под ред. Е.С. Киселевой. М.: Мед., 1996. - 464 с.

35. Мардынский Ю.С., Андреев В.Г. Прогностическое значениерегрессии опухоли в процессе лучевой терапии // Современные методы оценки эффективности лучевой терапии: Сб. науч. тр. / Обнинск. 1983. - С. 34-39.

36. Мардынский Ю.С., Курпешев O.K., Ткачев С.И. Гипертермия как универсальный радиосенсибилизатор // V ежегодная Российская онкологическая конференция: Материалы конф. 27 29 ноября 2001 г.-Москва, 2001.-С. 123.

37. Мещерякова И.А. Внутриполостная лучевая терапия в лечении злокачественных опухолей трахеи и бронхов: Автореф. дисс. . канд. мед. наук, М., 2000. 25 с.

38. Митров Г., Пенчев П., Христов К. и др. Синхронизация клеточных популяций плоскоклеточного рака 5-фторурацилом при лучевой терапии // Мед. радиология. 1979. - №11. - С. 19-23.

39. Муравская Г.В. Метод поэтапной смены режимов фракционирования дозы облучения в комбинированном и лучевом лечении онкологических больных (раком молочной железы и легкого): Автореф. дисс. . д-ра мед. наук, М., 1986. 42 с.

40. Мус В.Ф. Лучевая терапия неоперабельного рака легкого: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. СПб., 1997. - 41 с.

41. Общая онкология: Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Напалкова. Л.: Мед., 1989. - 6ч8 с.

42. Павлов А.С., Пирогов А.И., Трахтенберг А.Х. Лечение рака легкого. М.: Медицина, 1979.-312 с.

43. Первично множественные злокачественные опухоли. Руководство для врачей / Под ред. В.И Чиссова, А.Х. Трахтенберга. - М.: Мед., 2000.-336 с.

44. Переводчикова Н.И. Современные возможности и перспективы химиотерапии немелкоклеточного рака легкого // Современная онкология, 1999,- №1.- С. 39-45.

45. Поляков П.Ю., Борисов В.И., Ларионова Н.А., Трофимова А.А. Химиолучевое лечение больных с местнораспространенными формами рака орофарингеальной зоны // Мед. радиология и рад. безопасность. 1994. -№1. - С. 47 - 49.

46. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер. с нем. / А. Бююль, П. Цефель. СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», - 2001. - 608 с.

47. Сакун Ф.Т., Касьяненко И.В., Хруленко J1.T. и др. Лучевое и химиолучевое лечение больных раком легкого после пробной торакотомии // Клин, хирургия. 1985. - №5. - С. 8-10.

48. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: Гэотар-мед, 2001. - 256 с.

49. Ткачев С.И., Барканов А.И., Вайнсон А.А. Использование радиопротекторов в лучевой терапии онкологических больных // V ежегодная Российская онкологическая конференция: Материалы конф. 27-29 ноября 2001 г.- Москва, 2001.-С. 128.

50. Трахтенберг А.Х. Рак легкого. М.: Медицина, 1987. - 303 с.

51. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. -М.: ГЭОТАР-МЕД., 2000. 600 с.

52. Тюляндин С.А. Молекулярная патология рака легкого: новые терапевтические возможности // Практ. онкол. 2000. - №3. - С. 43^8.

53. Фадеева М.А., Костромина К.Н., Даценко В.С и др. Факторы время фракционирование - доза и их использование в лучевой терапиизлокачественных опухолей: Мет. рекоменд. М.: ЦОЛИУВ, 1987.

54. Харченко В.П., Кузьмин И.В. Рак легкого. М.: Медицина, 1994. -480 с.

55. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство / Алферов B.C., Бычков М.Б., Волкова М.А. и др. Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2000. - 391 с.

56. Черниченко А.В. Пред- и послеоперационная лучевая терапия при комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1990. - 21 с.

57. Ярмоненко С.П. Радиомодификация и прогресс радиационной онкологии в России. Современная лучевая терапия: анализ достигнутого и взгляд в будущее // Мед. радиология и рад. безопасность. 1995. - №5. - С. 62-69.

58. Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон А.А. Клиническая радиобиология. М.: Медицина, 1992. - 320 с.

59. Antonadou D., Coliarakis N., Synodinou M. et al. Randomized phase III trial of radiation treatment ± amifostine in patients with advanced-stage lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. - Vol. 51(4). - P.915.922.

60. Armstrong J., Mc Gibney C. The impact of three-dimensional radiation on the treatment of non-small cell lung cancer // Radiother. Oncol. -2000.-Vol. 56 (2).-P. 157-167.

61. Asoh H., Ushijima C., Yokoyama H. et al. UFT plus cisplatin with concurrent radiotherapy for locally advanced non-small-cell lung cancer // Oncology (Huntingt). 1999 - Vol. 13(7 Suppl 3. -P. 98-101.

62. Bardet E., Moro-Sibilot D., Le Chevalier T. et al. Standards, options and recommendations for the management of locally advanced non small cell lung carcinoma // Bull. Cancer. 2001. - Vol. 88(4). - P. 369-387.

63. Baselga J., Pfister D., Cooper M.R. et al. Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18(4) -P.904—14.

64. Bernhard E.J., Kao G., Cox A.D., et al. The farnesyltransferase inhibitor FTI-277 radiosensitizes H-ras-transformed rat embryo fibroblasts // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 1727-1730.

65. Bernier J., Denekamp J., Rojas A. et al. ARCON: accelerated radiotherapy with carbogen and nicotinamide in non small cell lung cancer: a phase I/II study by the EORTC // Radiother. Oncol. 1999. -Vol. 52(2).-P. 149-156.

66. Biedermann В., Landmann C,, Kann R. Combined chemoradiotherapy with daily low-dose cisplatin in locally advanced inoperable non-small cell lung cancer // Radiother. Oncol. 2000. - Vol. 56 (2) - P. 169-173.

67. Brown J.M. The hypoxic cell. A target for selective cancer therapy // Cancer Res. 1999. - Vol.59. - P. 5863-5870.

68. Byfield J.E., Stanton W., Sharp T.R., et al. Phase I-II study of 120-hour infused 5-FU and split-course radiation therapy in localized non-small cell lung cancer // Cancer Treat. Rep. 1983. - Vol. 67(10). - P. 933936.

69. Byhardt R.W., Vaickus L., Witt P.L. et al. Recombinant human interferon-beta (rHuIFN-beta) and radiation therapy for inoperable non-small cell lung cancer // J. Interferon Cytokine Res. 1996. - Vol. 16(11).-P. 891-902.

70. Cancer Therapy Evaluation Program. Common Toxicity Criteria, Version 2.0. DCTD, NCI, NIH, DHHS., 1999. -http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html

71. Chionne F., Darwish S., Lupattelli M. et al. Short-course palliative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: results of a prospective study // Am. J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 23(1). - P. 89-93.

72. Choi N., Baumann M., Flentjie M. et al. Predictive factors in radiotherapy for non-small cell lung cancer: present status // Lung Cancer. 2001. - Vol. 31 (1). - P. 43-56.

73. Choy H., Devore R.F. 3rd., et al. A phase II study of paclitaxel, carboplatin, and hyperfractionated radiation therapy for locally advanced inoperable non-small-cell lung cancer (a Vanderbilt Cancer Center

74. Affiliate Network Study) // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. -Vol. 47(4).-P. 931-937.

75. De Gersem W., De Wagter C., Van Duyse B. et al. Non-coplanar beam intensity modulation allows large dose escalation in stage III lung cancer //Radiother. Oncol. 1997. - Vol. 45(3).-P. 253-261.

76. Derycke S., De Gersem W., Van Duyse B. et al. Conformal radiotherapy of stage III non-small cell lung cancer: a class solution involving non-coplanar intensity-modulated beams // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1998.-Vol. 41.-P. 771-777.

77. Dillman R.O., Seagren S.L., Propert K.J., et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alonein stage III non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323.-P. 940-945.

78. Dosoretz D.E., Katin M.J., Blitzer P.H., et al. Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992. - Vol. 24. - P. 3-9.

79. Fu X.L., Jiang G.L., Wang L.J., et al. Hyperfractionated accelerated radiation therapy for non-small cell lung cancer: clinical phase I/II trial // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. - Vol. 39(3). - P. 545-552.

80. Galetta D, Margaritora S, Granone P. et al. Concurrent radio-chemotherapy in N2 non small cell lung cancer: interim analysis. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1997. - Vol. 12(3). - P.366-371.

81. Garst J., Sibley G., Herndon J. A Phase I Dose Escalation Study of Concurrent Vinorelbine with Definitive Radiation Therapy for Inoperable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer // Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 18. - A.1947.

82. Groen Y.J., Sleijfer S., Meijer, Kampinga H.H., et al. Carboplatin- and cisplatin-induced potentiation of moderate-dose radiation cytotoxity in human lung cancer cell lines // Br. J. Cancer. 1995. - Vol. 72(6). - P. 1406-1411.

83. Grous J.J., Gerber M.J., Quagliata S.E., Hoffman S.J. RSR13: a radioenhancing agent in clinical development for radition oncology //

84. Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 17. - A. 1700.

85. Hayman J.A., Martel M.K., Ten Haken R.R., et al. Dose escalation in non-small cell lung cancer (NSCLC) using conformal 3-dimensional radiation therapy (C3DRT): update of a phase I trial // Proc. Ann. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999.

86. Herrmann R., Passweg J., Rochlitz C. et al. Combined chemoradiotherapy with daily low-dose cisplatin in locally advanced inoperable non-small cell lung // Radiother. Oncol. 2000. - Vol. 56(2). - P.169-173.

87. Hoffman P., Mauer A., Haraf D., et al. Radiotherapy (RT) with Concomitant Carboplatin Plus Vinorelbine for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Phase I Study // Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol.- 1999. Vol. 18.-A. 1962.

88. Ihde D.C. Chemotherapy combined with chest irradiation for locally advanced non-small cell lung cancer // Ann. Int. Med. 1991. - Vol. 115(9).-P. 737-739.

89. Inoue A., Kunitoh H., Sekine I. et al. Radiation pneumonitis in lung cancer patients: a retrospective study of risk factors and the long-termprognosis 11 Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys 2001. - Vol. 49(3). - P. 649-655.

90. Jakobsson M., Taskinen P.J., Kylmamaa Misonidazole combined with radiotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer. A randomized double-blind trial // Strahlenther. Onkol. 1987. - Vol. 163(2).-P. 90-93.

91. Jeremic В., Shibamoto Y., Acimovic L., et al. Randomized trial of hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent chemotherapy for stage III non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. -1995.-Vol. 13.-P. 452-458.

92. Johnson D.H., Einhorn L.H., Bartolucci A., et al.: Thoracic radiotherapy does not prolong survival in patients with locally advanced, unresectable non-small cell lung cancer // Ann. Int. Med. 1990. - Vol. 113(1). - P. 33-38.

93. Karasawa K., Muta N., Nakagawa K. et al. Thermoradiotherapy in the treatment of locally advanced nonsmall cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994.-Vol. 30(5).-P. 1171-1177.

94. Kaskowitz L., Graham M.V., Emami В., et al. Radiation therapy alone for stage I non-small cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1993. Vol. 27. - P. 517-523.

95. Kimura Т., Kudoh S., Hirata K. et al. Prognostic factors in elderly patients with unresectable non-small cell lung cancer // Anticancer Res. -2001.-Vol. 21(2B). P.1379-1383.

96. Kotas M., Willner J., Flentje M. Sequential chemo-radiotherapy in non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2001. - Vol. 33 (Suppl.l). - P. 61-64.

97. Le Chevalier Т., Arriagada R., Quoix E., et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in unresectable non-small cell lung carcinoma // Lung Cancer. 1994. - Vol. 10 (Suppl. 1). - P. 239244.

98. Loprevite M., Favoni R.E., de Cupis A. et al. Interaction between novel anticancer agents and radiation in non-small ct'l lung cancer cell lines // Lung Cancer. 2001. - Vol. 33(1). - P.27-39.

99. Lynch T.J., Kalish L.A., Kass F. et al. Continuous-infusion cisplatin, 5-fluorouracil, and leucovorin for advanced non-small cell lung cancer // Cancer. 1994.-Vol. 73(4).-P. 1171-1176.

100. Martini N., Burt M.E., Bains M.S., et al. Survival after resection of stage II non-small cell lung cancer // Ann. Thorac. Surg. 1992. - Vol. 54. -P. 460^166.

101. Mehta M., Scrimger R., Mackie R., Paliwal B. et al. A new approach to dose escalation in non-small-cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol.

102. Biol. Phys. 2001. - Vol. 49. - P. 22-23.t

103. Mehta M.P. Protection of normal tissues from the cytotoxic effects of radiation therapy: focus on amifostine // Semin. Radiat. Oncol. 1998. -Vol. 8(4 Suppl 1).-P. 14-16.

104. Meyn R., Merritt J., Roth J.A. Gene replacement strategies for treating non-small cell lung cancer // Semin. Radiat. Oncol. 2000. - Vol. 10(4). -P. 333-342.

105. Mirimanoff R., Michel G., Rowell N., et al. Interferon Beta-la as a Radiosensitiser for Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Phase I/II Trial // Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 18. - A. 1995.

106. Morton R.F., Jett J.R., McGinnis W.L., et al. Thoracic radiation therapy alone compared with combined chemoradiotherapy for locally unresectable non-small cell lung cancer // Ann. Int. Med. 1991. - Vol. 115(9).-P. 681-686.

107. Mountain C.F. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer // Chest. 1997. - Vol 111 (6). - P. 1710-1717.

108. Movsas B. Innovative treatment strategies in locally advanced and/or unresectable non-small cell lung cancer // Cancer Control. 2000. - Vol. 7(1).-P. 25-34.

109. Nestle U., Nieder C., Walter K. A palliative accelerated irradiation regimen for advanced non-small-cell lung cancer VS. conventionally fractionated 60 GY: results of a randomized equivalence study // Int. J.

110. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. - Vol. 48(1). - P. 95 - 103.

111. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials // BMJ. 1995. -Vol. 311. - P. 899-909.

112. Noordijk E.M., v.d. Poest Clement E., Hermans J., et al. Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly patients with resectable lung cancer // Radiother. Oncol. 1988. - Vol. 13. - P. 83-89.

113. O'Hara J.A., Double E.B., Richmond R.C. Enhancement of radiation-induced cell kill by platinum complexes (carboplatin and iproplatin) in V79 cells // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1986. - Vol. 12(8). - P. 1419-1422.

114. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Global cancer statistics // CA Cancer J. Clin. 1999. - Vol. 49( 1). - P. 33-64.

115. Pazdur R., Hoskins W.J., Coia L.R., et al. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. NY.: PRR, Inc., 2001.

116. Perdomo J.A., Naomoto Y., Haisa M., et al. In vivo influence of p53 status on proliferation and chemoradiosensitivity in non-small-cell lungcancer//J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 124(1).-P. 10-8.

117. Perez C.A., Bauer M., Edelstein S., et al. Impact of tumor control on survival in carcinoma of the lung treated with irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1986. - Vol. 12. - P. 539-547.

118. Perez C.A., Stanley K., Rubin P., et al. A prospective randomized study of various irradiation doses and fractionation schedules in the treatment of inoperable non-oat-cell carcinoma of the lung // Cancer. 1980. -Vol. 45.-P. 2744-2753.

119. Pritchard R.S., Anthony S.P. Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment of locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer. A meta-analysis // Ann. Intern. Med. 1996. -Vol. 125.-P. 723-729.

120. Rak J., Kerbel RS. Treating cancer by inhibiting angiogenesis: new hopes and potential pitfalls // Cancer Metast. Rev. 1996. - Vol.15. - P. 231 -236.

121. Richmond R.C., Zimbrick J.D., Hykes D.L. et al. Radiation-induced DNA damage and lethality in E. coli as modifed by the anitumor agent cis-dichlorodiammineplatinum (II) // Radiat. Res. 1997. - Vol. 71. - P. 447-460.

122. Roth J.A., Nguyen D., Lawrence D.D. et al. Retrovirus-mediated wi!d-tipe p53 gene transfer to tumors of patients with lung cancer // Nature Med. 1996. - Vol. 2. - P. 985-991.

123. Roth J.A., Swisher S.G., Meyn R.E. p53 tumor suppressor gene therapy for cancer // Oncology (Huntingt). 1999. - Vol. 13(10 Suppl 5). - P. 148-154.

124. Roth JA. Modifcation of mutant K-ras gene expression in non-small cell lung cancer (NSCLC) // Hum. Gene Ther. 1996. - Vol. 7. - P. 875889.

125. Sauer R., Heuser A. Topoisomerase I inhibitor with potential radiosensitizing effect // Strahlenther Onkol. 1997. - Vol. 173(3). - P. 125-130.

126. Saunders M.I., Rojas A., Lyn B.E., et al. Experience with dose escalation using CHARTWEL (continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy weekend less) in non-smali-cell lung cancer // Br. J. Cancer. 1998,-Vol. 78.-P. 1323-1328.

127. Sause W., Kolesar P., Taylor S., et al. Final Results of Phase III Trial in Regionally Advanced Unresectable Non-Small Cell Lung Cancer // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 358-364.

128. Sause W., Kolesar P., Taylor S., et al. Five-year resits; phase III trial of regionally advanced unresectable non-small cell lung cancer, RTOG 8808, ECOG 4588, SWOG 8992 // Proc. Ann. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 17A. - P. 1743.

129. Sause W.T. The role of radiotherapy in non-small cell lung cancer // Chest. 1999. - Vol. 116. - P. 504-508.

130. Schaafsma J., Coy P. The Effect of Radiotherapy on the Survival of Non-Small Cell Lung Cancer Patients // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1998,-Vol. 41.-P. 291-298.

131. Schaake-Koning C., van den Bogaert W., Dalesio O., et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 326. - P. 524-530.

132. Shyr Y, Knill-Selby E, Choy H. et al. Escphagitis in combined modalitytherapy for locally advanced non-small cell lung cancer // Semin. Radiat. Oncol. 1999. - Vol 9 (2 Suppl 1). - P. 90-96.

133. Sibley G.S., Jamieson T.A. Marks L.B., et al. Radiotherapy alone for medically inoperable stage I non-small-cell lung cancer: the Duke experience // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. - Vol. 40(1). - P. 149-154.

134. Squires T.S., Tong T. Cancer statistics // C.A. Cancer J. Clin. 1993. -Vol. 43. - P. 7-26.

135. Strauss G.M. Role of chemotherapy in stages I to III non-small cell lung cancer // Chest. 1999. - Vol. 116(6 Suppl). - P. 509-5 i 6.

136. Suit H.D. Potential for improving suvival rates for the cancer patient by-increasing efficasy of treatment of the primary lesion // Cancer. 1982. -Vol. 50.-P. 1227-1234.

137. Sun L.M, Leung S.W., Wang C.J., et al. Concomitant boost radiationtherapy for inoperable non-small-cell lung cancer: preliminary report of a prospective randomized study // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. -Vol. 47(2).-P. 413-418.

138. Talton B.M., Constable W.C., Kersh C.R. Curative radiotherapy in non-small cell carcinoma of the lung // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1990.-Vol. 19.-P. 15-21.

139. Touboul E., Lagrange J.L., Theobald S. et al. Standards, Options and Recommendations for the management of stage I or II primary bronchial cancers treated exclusively with radiotherapy // Cancer Radiother. -2001. Vol. 5(4). - P. 452^163.

140. Van Zandwijk N., Smit E.F., Kramer G.W., Schramel F., et al. Gemcitabine and cisplatin as induction regimen for patients with biopsy-proven stage IIIA N2 non-small-cell lung cancer: a phase II study of the

141. European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group (EORTC 08955) // J. Clin. Oncol. 2000. -Vol. 18(14).-P. 2658-2664.

142. Vokes E.E., Figlin R., Hochster H. et al. A phase II study of recombinant human interleukin-4 for advanced or recurrent non-small cell lung cancer //Cancer J. Sci. Am. 1998. - Vol. 4 (1). - P. 46-51.

143. Vokes E.E., Vijayakumar S., Hoffman P.C., et al. 5-Fluorouracil with oral leucovorin and hydroxyurea and concomitant radiotherapy for stage III non-small cell lung cancer // Cancer. 1990. - Vol. 66(3). - P. 437442.

144. Wennerberg J., Biorklund A., Trope C. The effect of cisplatin and fluorouracil on xenografted human squamous cell carcinoma of the head and neck // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. 1988. - Vol. 114.— P. 162-167.

145. Williams D.E., Pairolero P.C., Davis C.S., et al. Survival of patients surgically treated for stage I lung cancer /7 J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1981,-Vol. 82.-P. 70-76.

146. Wouters B.G., Wang L.H., Brown J.M. Tirapazamine: a new drug producing tumor specific enhancement of platinum-based chemotherapyin non-small-cell lung cancer // Ann. Oncol. 1999. - Vol. 10 (Suppl 5), P. 29-33.

147. Wu H.G., Bang Y.J., Choi E.K., et al. Phase I study of weekly docetaxel and cisplatin concurrent with thoracic radiotherapy in Stage III non-small-cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002. - Vol. 52(1).-P. 75-80.

148. Yan R.D., Durand R.E. The response of hypoxic cells in SCCVII murine tumors to treatment with cisplatin and X rays // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. - Vol. 20(2). - P.271-274.

149. Zarogoulidis K., Kontakiotis Т., Hatziapostolou P. et al. A Phase II study of docetaxel and carboplatin in the treatment of non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2001. - Vol. 32(3). - P. 281-287.