Ускоренное гиперфракционирование с эскалацией дозы и лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Дубинин, Константин Николаевич

• Дубинин, Константин Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дубинин, Константин Николаевич

Введение (Цели и задачи)

Глава 1. Лучевая терапия рака лёгкого: современное состояние и 9 перспективы развития (литературный обзор)

1.1. Традиционная лучевая терапия рака лёгкого

1.2. Применение нетрадиционных методик лучевой терапии рака 22 лёгкого

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Подготовка больных раком лёгкого к облучению

2.3. Методы лучевой терапии

2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты лучевой терапии больных раком лёгкого

3.1. Результаты лучевой терапии с применением 48 конвенциального фракционирования дозы (группа ТФ)

3.2. Результаты лучевой терапии с применением методики 61 ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы (группа УГФЭД)

3.3. Сравнительный анализ результатов лучевой терапии

Глава 4. Лучевые реакции и повреждения

4.1. Острые лучевые реакции

4.2. Лучевые повреждения

Глава 5. Экономическая эффективность ускоренного режима лучевого лечения рака лёгкого

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ускоренное гиперфракционирование с эскалацией дозы и лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Рак лёгкого (РЛ) - ведущая причина смерти от онкологических заболеваний, как среди мужчин, так и среди женщин. В 2000 году в мире от РЛ погибло 1,3 миллиона человек. В США РЛ ежегодно заболевают примерно 100000 мужчин и 80000 женщин, а в Великобритании - 40000 мужчин и женщин [102].

Абсолютное число больных с впервые установленным диагнозом РЛ в РФ в 2005 году составило 53826 [42]. Заболеваемость на 100000 населения (оба пола) составила в 2004 году 41,4; соответственно на 100 тыс. мужского и женского населения 73,9 (первое место) и 13,2 [41]. Летальность на первом году с момента установления диагноза в 2005 году была 56,1% [42]. Смертность на 100000 населения (оба пола) в 2004 вышла на первое место и составила 37,6 [41]. Только 10% больных живут более 5 лет [10]. Это говорит о скудности арсенала средств лечения РЛ и указывает на острейшую необходимость повышения его эффективности.

Архангельская область входит в зону повышенной заболеваемости раком лёгкого. Заболеваемость на 100 тыс. населения (оба пола) выше общероссийских показателей: 42,6 (соответственно 77,0 у мужчин и 12,0 у женщин). Запущенность (среди взятых на учёт) 28,8%. Высока летальность на первом году с момента установления диагноза- 60,3%. Смертность на 100 тыс. населения (оба пола) 34,4 [41, 42].

Клинически выделяют две патогенетических формы РЛ мелкоклеточный и немелкоклеточный. Немелкоклеточный рак, гистологически представленный плоскоклеточным, железистым и крупноклеточным раком, встречается чаще, до 75-80% случаев.

У каждого третьего больного выявляется местно-распространённая форма РЛ, что ассоциируется с относительно неблагоприятным прогнозом [41,42].

На современном этапе для лечения РЛ применяют хирургический, лучевой, комбинированный (предоперационная* лучевая терапия + операция, операция + лучевая терапия) и комплексный (лучевая терапия и/или операция + химиотерапия) методы [20, 35, 39, 110, 133].

Наиболее радикален, особенно- в- начальных стадиях, хирургический метод. 5-летняя выживаемость оперированных больных при I, II, ША стадиях составила соответственно 39-65%, 27-33%, 10-17% [31, 35, 39]. Однако показания к оперативному лечению ограничены ввиду сравнительно поздней диагностики [32", 34, 38].

Лучевая терапия (ЛТ) является основным методом лечения в 50-60% случаев немелкоклеточного рака лёгкого. Этот метод относительно прост и доступен. По сравнению с хирургическим методом, имеет более широкие показания и сопровождается' меньшим количеством осложнений* и летальности. В' России 8,7% больных, взятых на учёт в, 2005 г., получили только лучевой метод лечения и 8,7% химиолучевое лечение. В Архангельской области эти показатели значительно выше: соответственно 21,7 и 27,7% [42].

Причиной смерти 58-86% больных является местное прогрессирование опухолевого процесса [39, 44, 149]. По этой причине логичны попытки усиления локального воздействия на опухоль лёгкого. Увеличение суммарной очаговой дозы на опухоль при традиционном фракционировании (ТФ) предпринималась в нескольких исследованиях, но такой экстенсивный метод выживаемость больных не увеличивает, зато приводит к росту частоты осложнений [6, 35, 55, 118]. 5-летняя выживаемость составляет от 2,5 до 14,5% [1, 7, 20, 22, 25, 26, 27, 29, 33, 43].

Одним из способов-усиления локорегионарного контроля опухоли при немелкоклеточном РЛ может стать ускоренное гиперфракционирование с эскалацией дозы (УГФЭД), то есть неоднократное облучение в день разовой дозой за фракцию меньше конвенциальной с увеличением дозы во второй половине курса облучения.

Целью исследования является улучшение непосредственных и ближайших результатов ЛТ больных местно-распространенным неоперабельным немелкоклеточным РЛ при приемлемом уровне побочных эффектов путем применения режима УГФЭД.

Исходя из вышеизложенного, поставлены задачи:

1. Провести сравнительную оценку непосредственных и ближайших результатов ЛТ больных РЛ при использовании режима УГФЭД и конвенциального фракционирования.

2. Оценить степень влияния на показатели выживаемости больных РЛ установленных факторов прогноза при использовании схем ТФ и УГФЭД.

3. Изучить степень влияния длительности курса ЛТ на продолжительность жизни больных РЛ.

4. Провести сравнительный анализ частоты и степени выраженности лучевых реакций и повреждений в зависимости от использованного режима- фракционирования.

5. Определить экономический эффект от применения нетрадиционного режима УГФЭД.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Клиническая целесообразность применения методики УГФЭД обусловлена достоверным улучшением выживаемости больных немелкоклеточным РЛ по критериям средней продолжительности жизни и кумулятивной выживаемости.

2. Использование режима УГФЭД в лечении местно-распространенного немелкоклеточного РЛ не ведет к увеличению частоты тяжелых побочных эффектов ЛТ сравнительно с традиционным облучением, что доказывает ее безопасность.

3. Экономическая эффективность методики УГФЭД при JIT местно-распространенного неоперабельного PJI достигается за счет сокращения времени пребывания больных в стационаре.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА На основе современных данных клинико-экспериментальных и радиобиологических исследований разработан и апробирован клинически новый метод фракционирования в JIT немелкоклеточного местно-распространенного неоперабельного PJI — УГФЭД. Проведён сравнительный анализ непосредственных и ближайших результатов J1T немелкоклеточного PJI при применении ТФ и УГФЭД. Доказана клиническая целесообразность и экономическая эффективность применения нетрадиционного режима фракционирования дозы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Применение УГФЭД приводит к улучшению показателей ближайшей и отдаленной выживаемости больных местно-распространенным неоперабельным немелкоклеточным PJL Повышение локального противоопухолевого эффекта достигается без значительного усиления выраженности лучевых реакций и повреждений. Применение нетрадиционной методики фракционирования позволяет сократить продолжительность курса облучения и приносит значительный экономический эффект.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации доложены:

• на научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» (г. Москва, 22-23 октября 2003 г.);

• на III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 25-28 мая 2004 г.);

• на Всероссийском научном форуме «Радиология 2005» (Москва, 31 мая-Зиюня 2005 г.);

• на XXXIV Ломоносовских чтениях (г. Архангельск, 17 ноября 2005 г.);

• на научной сессии молодых учёных СГМУ (г. Архангельск, 14 апреля 2006 г.);

• на международной российско-норвежской конференции «Пульмонология на Севере: реалии и перспективы» (г. Архангельск, 6-7 мая 2006 г.);

• на международной научной конференции «Оптимизация лечебно-диагностической тактики в онкологии» (г. Архангельск, 7-8 июня 2006 г.);

• на научном симпозиуме по клинической онкологии, лучевой диагностике, лучевой терапии «Актуальные вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» (г. Архангельск, 17 ноября 2006 г.).

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. 3 из них вышли в «Бюллетене СГМУ», 2 в сборнике «Экология Севера». 7 статей напечатаны в материалах различных конференций, посвященных лучевой терапии рака лёгкого.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Результаты исследования внедрены в практику работы Архангельского областного клинического онкологического диспансера. Данные, полученные в результате научной работы, применяются в педагогическом процессе на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии Северного государственного медицинского университета.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 138 страницах

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Дубинин, Константин Николаевич

117 Выводы

1. Режим УГФЭД равнозначен* режиму ТФ по критерию непосредственной эффективности: частота полных регрессий составила 10,3% и 5,7% (Р=0,31), объективный эффект достигнут у 18,3% и 21,8% (Р=0,64) больных.

2. Показатели выживаемости больных местно-распространенным немелкоклеточным PJI при использовании режима УГФЭД достоверно превышают таковые по критерию средней продолжительности жизни (22,6±2,6 против 17,3±1,5 мес., Р=0,02) и 3-летней выживаемости (22,8% против 10,0%, Р=0,03).

3. Преимущество схемы УГФЭД перед ТФ проявилось при локализации первичного'очага в нижней доле (24,5 против 14,5 мес., Р=0,05), при исходном наличии выраженных вентиляционных нарушений, заключавшихся в ателектазе сегмента (26,7 против 11,5 мес., Р=0,05), либо доли (22,5 против 6,4 мес. Р=0,01).

4. Увеличение длительности курса JIT не приводит к снижению показателей выживаемости: при использовании ТФ достоверны различия 1-летней выживаемости — при длительности курса менее* 45 дней 38,7% и 66,1% более 45 (р=0,02); в группе УГФЭД более 3 лет живы 30,4%, более пяти - 25,0%, облученных в течение более 33 дней, тогда' как при меньшей длительности JIT - 19,6% и 16,3% соответственно, Р>0,05.

5. Острые лучевые реакции в легком и пищеводе в обеих • группах не превышали 2 степени^ и были легко ■ переносимы, всем пациентам подведена запланированная суммарная доза. Частота острого эзофагита составляла 37,9 и 50,6% (Р=0,29), острого пневмонита - 18,4 и« 8,0% (Р=0,08) в группах УГФЭД и ТФ соответственно.

6. Продолжительность курса JIT в группе ТФ составила 46,6±0,7 дней, в группе УГФЭД 33,0±0,8 дня (р<0,0001), что позволило получить экономический эффект от внедрения методики УГФЭД, равный 10159,2 рубля на одного больного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При возрасте пациентов старше 70 лет предпочтительно использование режима ТФ, больным меньшего возраста, а в особенности младше 50 лет, показано облучение в режиме УГФЭД, позволяющее повысить показатель средней продолжительности жизни с 15,6 до 31,2 мес. и 3-летнюю выживаемость с 2,4% до 21,3% (Р=0,02).

2. При локализации первичного очага РЛ в нижней доле показано облучение в режиме УГФЭД, позволяющее достоверно, сравнительно с ТФ, повысить показатель выживаемости с 14,5 до 24,5 мес. (Р=0,05).

3. Показанием к применению схемы УГФЭД является периферическая локализация первичного очага, позволяющая получить 3-летнюю выживаемость у 21,0% больных, что достоверно выше, чем при ТФ (0,0%, Р=0,04).

4. Наличие вентиляционных изменений резко ухудшает прогноз выживаемости больных, облученных в режиме ТФ, и оставляло его неизменным в группе УГФЭД, причем при ателектазе сегмента и доли различия СПЖ достоверны: 11,5±1,3 и 6,4±1,0 мес. против 26,7±5,9 (Р=0,05) и 22,5±5,3 мес. (Р=0,01) соответственно. Это позволяет рекомендовать.схему УГФЭД больным местно-распространенным РЛ при наличии признаков нарушения бронхиальной проходимости.

5. Специфичность стандартной оценки первичного эффекта ЛТ составляет 27,8-29,2%, более 2 лет в обеих группах были живы 30 из 156 больных, у которых по данным РКТ сохранялась остаточная опухоль. Это диктует необходимость большей кратности контрольных исследований у больных РЛ в случае отсутствия полной регрессии и принятия решения о первичном результате лечения в более отдаленные, чем стандартные 1,5-2 месяца после облучения сроки.

6. Учитывая неблагоприятное влияние на прогноз острых лучевых реакций средней тяжести в легком и пищеводе, целесообразны меры, направленные на их предупреждение, в том числе запланированный перерыв на 1-2 неделю у ослабленных больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дубинин, Константин Николаевич, 2008 год

1. Агамова К. А., Тихомирова Е.Е. Диагностика и лечение рака легкого. М. 1984.

2. Алиев Б.М. Химиолучевое лечение больных с некоторыми формами злокачественных новообразований//Мед. радиол. -1986 .№6. С. 72-79.

3. Алиев Б. М., Голдобенко Г. В., Брюзгин В. В. и соавт. Амбулаторная лучевая терапия осложнённых форм немелкоклеточного рака лёгкого. 2001. -Интернет.

4. Артёмова Н. А. Возможности лучевого лечения больных местнораспространённым раком лёгкого, выявленным при пробной торакотомии:

5. Автореф. дис. .канд. мед. наук.- Минск, 1987. С. 21.

6. Бардычев М., С. Цыб А. Ф. Местные лучевые повреждения. -М.,1985.

7. Бырзу И., Григореску Шт. Радиотерапия в клинике//Мед. издательство -Бухарест. 1981. С. 509-513.

8. Бычков М. Б. Роль химиотерапии в лечении немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ). Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. Москва. 2000. С. 10-13.

9. Вихерт А. М., Чаклин А. В. Эпидемиология неинфекционных заболеваний ИМ. "Медицина". 1992. С. 165-168.

10. Давыдов М. И., Волков С. М., Полоцкий Б. Е. и др. Результаты лечения больных раком легкого// В кн. «Выживаемость онкологических больных», М., -Серия: онкология. 1989. С. 2-12.

11. Давыдов М. И., Полоцкий Б. Е., Аллахвердиев А. К. и соавт. Расширенные и комбинированные операции при немелкоклеточном раке лёгкого. Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. Москва. 2000. С. 5-9.

12. Дарьялова С. Л. Гипербарическая оксигенация'в комбинированном и лучевом лечении больных злокачественными опухолями: Автореф. дис. . д-ра мед. Наук. -М! 1977. С. 35.

13. Демидчик Ю. Е. Комбинированное лечение больных раком лёгкого с использованием радиомодифицирующих воздействий: Автореф. дис. . канд. Мед. Наук. Вильнюс, 1989. С.

14. Денисов Л. Е., Пророков В. В. Отдаленные результаты комбинированных операций при раке легкого. -Хирургия. 1984. №6. С. 26-27.

15. Жолкивер К. И. Значение величины фракции дозы и фактора времени в лучевой терапии//Мед. радиол. -1986. №3. С. 72-79.

16. Заридзе Д. Г., Земляная Г. М; Роль загрязнения атмосферного воздуха в этиологии рака легкого//Экспер. онкол.-1987. №5. С. 7-13.

17. Канаев С. В., Барчук А. С., Короленко В. О. Оценка эффективности пред- и послеоперационного облучения при раке лёгкого. В кн.: Лучевая диагностика и лучевая терапия. Тезисы докладов конференции. М., 2000. С. 275-276.

18. Киселёва Е. С. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М. «Медицина», 1996. С. 165-192.

19. Киселева Е. С., Пицхелаури В. Г., Трахтенберг А. X. и др. Кооперированные исследования в странах СЭВ по химиолучевому лечению больных раком легкого. -Мед. радиол., 1984, №8. С. 3-8.

20. Козлова А. В. Лучевая терапия злокачественных опухолей. -М., Медицина, 1976. С 351.

21. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями//Под ред. В. И. Чиссова, М. "Медицина", 1989.

22. Линденбратен Л. Д., Лясс Ф. М. Медицинская радиология.-3-е изд. перераб. и доп. -М.: Медицина, 1986. С. 368.

23. Михина 3. П. Лучевая терапия при раке лёгкого. В сб.: Новое в терапии рака лёгкого. Москва. 2003.

24. Муравская Г.В., Яськевич Л.С., Голубович И.А. и др. Комбинированное лечение больных раком легкого. Здравоохр. Белоруссии, 1985, №7. С.55-58.

25. Муравская Г. В., Артемов Н. А. Эффективность лучевой терапии у больных с нерезектабельным раком легкого .//Мед. радиол. -1986. -№ 4. С. 39-43.

26. Мус В. Ф. Результаты программного лучевого лечения больных неоперабельным раком легкого//Вест. рен. и радиол. 1993, 5. С. 50-52.

27. Павлов А. С., Пирогов А. И., Трахтенберг А. X. Лечение рака легкого. М. :Медицина, 1979. С 312.

28. Переводчикова Н. И. Клиническая химиотерапия опухолевых заболеваний //М. "Медицина", 1976.

29. Переслегин И. А. Лучевая терапия рака легкого// В кн. "Клиническая радиология", М.,1981,С.8-15.

30. Переслегин И. А., Чушкин Н. А., Золотков А. Г. Лучевая терапия неоперабельного рака прямой кишки по методике ускоренного * фракционирования.//Метод. реком.-М.,1989.

31. Петерсон Б. Е. Хирургическое лечение злокачественных ' опухолей//М.,"Медицина", 1976.

32. Пирогов А. И. и др. Современные возможности хирургического лечения рака легкого//Вопр. онкол. -1984. -№ 4. С. 51-57.

33. Рудерман А. И., Вайнберг М. Ш., Жолкивер К. И. Дистанционная гамматерапия злокачественных опухолей. -М.: Медицина, 1977. С. 240.I

34. Трахтенберг А. X. Рак легкого.-М.: Медицина, 1987.

35. Трахтенберг А. X., ДарьяловаС. JI:, Захарченко A. B., Яськевич Л. С. Рак легкого:// В кн." Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями".Под ред. В. И. Чиссова.-М.: Медицина, 1989. С. 235-278.

36. Трахтенберг А. X., Захарченко: А: В;, Жиглов М1А. и др: Итоги кооперированного исследования по комбинированному лечению рака легкого с послеоперационной полихимиотерапией//Сов:мед; -1989. №li. G. 92-95.

37. Углов Ф. Г. Рак легкого. Л.:Медгиз, 1962. С 504.

38. Харченко В. П., Чхиквадзе В. Д., Галил-Оглы Г. А. и др. Результаты применения различных методов комбинированного лечения. рака легкого//Вестник радиологии и рентген.-1994. №2: С. 49-52.

39. Химиотерапия злокачественных опухолей/Под ред. Н. Н. Блохина, М. «Медицина», 1977.

40. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2004 году (заболеваемость и смертность). Москва. 2006. С. 82-83,180.

41. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В: Состояние онкологической, помощи населению России в 2005 году. Москва. 2006. С. 5-6,74,158.

42. Щербенко; О; И-Лучевая терапия местно-распространённых злокачественных' новообразованийфазличных локализаций//Методические: рекомендации. М., 1989.

43. Ярмоненко С. П., Вайнсон А. А., Календо Г. С., Рампан Ю. И. Биологические основы лучевой терапии опухолей//М., «Медицина», 1976.

44. Aamdal S, Hagen I, Avril I, et al. Docetaxel (D Taxotere) with-concurrent radiation in locally advanced non-small1 cell lung cancer (NSCLC). Proc Annu Meet Am Soc GlinOncol. 1999;80:A1850. Abstract.

45. Armstrong J, Mc Gibney C. The impact of three-dimentional radiation on the treatment of non-small cell lung cancer. St. Luke's Hospital, Dublin'6, Ireland//Radiotherapy and?Oncology. VoL 56 No.2. August 2000.157-167.

46. Belani CP, Aisner J, Day R, et al. Weekly paclitaxel and carboplatin with simultaneous thoracic radiotherapy (TRT) for locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): three year followup. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1997;16:A1608. Abstract.

47. Blackstock AW, Richards FR, Lovelace JR, et al. Twice-weekly gemcitabine andconcurrent thoracic radiotherapy: a phase I/II* study in patients with advanced non-small cell lung cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1999;80:A1918. Abstract.

48. Brizel D, Sauer R, Wannemacher M, et al. Randomized phase III trial of radiation plus/minus Ethyol (Amifostine) in patients with head and neck cancer. Int J* Radiat-Oncol Biol Phys. 1998;42:A1032. Abstract.

49. Bruce G. Haffty, M.D. Is radiation therapy a viable alternative to surgery in early stage lung cancer?//I. J. Radiation Oncology July 1990. Vol.19, Num.1.

50. Budihna M., Skrk J., Smid L. et ah Tumor cell repopulation in the rest interval of split-course radiation treatment// Strahlentherapie 1980,156, 402.

51. Buntzel J, Glatzel M, Kuttner K, et al. Selective cytoprotection with amifostine in simultaneous radiochemotherapy of head and neck cancer. Ann Oncol. 1996;7:81.

52. Chachoua A, Höchster H, Steinfeld A, et al. Feasibility of seven weeks concomitant topotecan (T) continuous infusion with thoracic radiation. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1999;80:A1873. Abstract.

53. Chang AY, Kim-K, Glick J, et al. Phase II study of taxol, merbarone and piroxantrone in stage IV non-small-cell lung cancer: the Eastern Cooperative Oncology Group Results. J Natl5Cancer Inst. 1993;85:388-394.

54. Chen L, Ignacio L, Jacobs R, et al. Results of a phase ILconcurrent chemoradiotherapy study using three-dimensional conformal radiotherapy withv cisplatin and oral etoposide in stage III nonsmall-cell lung cancer. Oncoli Invest. 1999;7:49-53.

55. Choy H, Akerley W, DeVore RF IIP. Concurrent paclitaxel carboplatin and radiation therapy for locally advanced!non-small'cell lung cancer. Semin Oncol. 1999;26:36-43.

56. Choy H, DeVore RF III, Hände KR, et al. Preliminary analysis of a phase II study of paclitaxel carboplatin and hyperfractionated radiation therapy for locally advanced inoperable non-small cell lung cancer. Semin Oncol. 1997;24:S12-21-S12-26.

57. Dewit L. Combined treatment of radiation and cisdiamminedichloroplatinum (II): a review of experimental and clinical data. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987;13:403-426.

58. Dillman RO, Seagren SL, Propert KJ, et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med'. 1990;323:940-945.

59. Dillman RO, HerndonJ, Seagren SL, et al. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B: (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1210-1215.

60. Fletcher G.H. Keynote address: the scientific basis of the present and future practice of clinical radiotherapy//Int. J/ Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1983 - Vol. 9.-P. 1071-1082.

61. Fontanini G, Vignati S, Lucchi'M, et al. Neoangiogenesis and p53 protein in lung cancer: their prognostic role and their relation with vascular endothelial growth factor (VEGF) expression. Br J Cancer. 1997;75:1295-1301.

62. Groen HJH, Van der Leest AHW, Snoek WJ, et al. Phase III study of continuous carboplatin over 6 weeks with radiation vs. radiation alone in stage III non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1999;18:A1797. Abstract.

63. Hayman JA, Martel MK, Ten Haken RR, et al. Dose escalation' in non-small cell lung cancer (NSCLC) using conformal 3-dimensional radiation therapy (C3DRT): update of a phase I trial. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1999;18:A1772.: Abstract. "

64. Hazuka MB; Turrisi AT III; Eutz ST, et al. Results of high-dose thoracic irradiation incorporating beam's eye view display in non-small cell lung cancer: a retrospective multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;27:273-284

65. Hliniak A., Maciejewsky B., Trott K.R. The influence of the number of fractions,, overall? treatment time and! field=size omthe local control of cancer of the ckin//Br. J. Radiology 1983, 56, 596-601.

66. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, et al. Randomized trial of hyperfractionatediradiation;therapy withioiv without concurrent chemotherapy for stage IIFnon-small-celllung ciancer. J'Clint-OncoL 1995;13:452-458.

67. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, et al. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily carboplatin/etoposide for stage III non-small-cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol.1996;14:1065-1070.

68. Jeremic B, Shibamoto Y, Milicic B; et al. Concurrent radio-chemotherapy for patients with stage IIIinonTsmall-cell lung cancer (NSCLC): long-term results of a phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;42:1091-1096.

69. Johnson DH, Paul DM, Hande KR; et al. Paclitaxel plus carboplatin for advanced lung cancer: preliminary results of a Vandèrbilt University phase IlUrial—LUN-46; Semin Oncol. 1995;22:30-33;

70. Komaki R, Scott CB, Sause WT, et al. Induction cisplatin/vinblastine and irradiation vs. irradiation in unresectable squamous cell lung cancer: failure patterns by cell type in RTOG 88-O8/ECOG 4588. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;39:537-544.

71. Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, et al. Paclitaxel and carboplatin in combination in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: a phase II toxicity response and survival analysis. J Clin Oncol. 1995;13:1860-1870.

72. Le Chevalier T, Arriagada R, Tarayre M, et al. Significant effect of adjuvant chemotherapy on survival in locally advanced non-small-cell lung carcinoma. J Natl Cancer Inst. 1992;84:58.

73. Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E, et ali. Radiotherapy alone vs combined chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-small-cell lung cancer: first analysis of a randomized trial in 353 patients. J; Natl Cancer Inst. 1991;83:417-423.

74. Lee JS, Scott C, Komaki R, et al.,Concurrent chemoradiation therapy with oral etoposide and cisplatin for locally advanced inoperable non-small-cell lung cancer: radiation therapy oncology group protocol 91-06. J Clin Oncol. 1996;14:1055-1064.

75. Maciejewsky B., Preuss-Bayer G., Trott K.R. The influence of the number of of fractions and overall treatment time on local control and late complication rate in squamous cell carcinoma of the larynx//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1983, 9, 321-8.

76. Marcial V.A., Pajak T.F., Chang C. et al. Hyperfractionated photon radiation therapy in the treatment of squamous cell carcinoma of the oral cavity, pharynx, larynx and sinuses, using radiation therapy as the only planned modality:

77. Preliminary report) by the RTOG//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1987,13, 4150.

78. Marino P, Preatoni A, Cantoni-A. Randomized trials of radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in stages Ilia and Illb non-small cell lung cancer. A meta-analysis. Cancer. 1995;76:593-601.

79. MartinrN. Preoperative stading and sugrery for non-small cell lung cancer. In:Aisner. J., ed. Lung cancer. New York:Churchill Livingstone. 1985: 101-130i

80. Murphy WK, Fossella FV, Winn RJ, et al. Phase II study of taxol inpatients with untreated advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1993;85:384-388.

81. Nevill A. Non-Small-Cell,Lung cancer//J 2001, Internet.

82. Non-Small-Cell Lung Cancer Study Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Br Med J. 1995;311:899-909.

83. Ohmatsu H, Kakinuma R, Nishiwaki Y, et al. Lung cancer screening with low-dose spiral CT. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1999;18:A1787. Abstract.

84. Overgaard J., Hjelm-Hansen M., Vendelbo Johansen L., Andersen-A.P. Comparison of conventional and split-course radiotherapy as primary treatment in carcinoma of the larynx// Acta Oncol. 1988, 27,147-52.

85. Swictokrzyskie Academy, Kielce, Poland. Toxicol Appl Pharmacol. 2005 May 7; Epub ahead of print.

86. Payne, D. G; Non-small-cell lung:cancer: should unresectablie stade III patients routinely receive high-dose radiationtherapy?: JIGlimOncoM:552-558;1988.Oncol; Biol. Phys. 1981, 7, 99-104.

87. Perez CA, Stanley K, Rubin P^et al; AXprospective randomized study; of;various irradiation; dosesand ^fractionation* schedules in the treatment of inoperable non-oat-cell; carcinoma of the: lung; Cancer. 1980;45:2744-27531

88. Pritchard RS, Anthony SP. Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment of locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1996;125:723-729.

89. Robinow JSj Shaw EG, Eagan RT, et al. Results of combination chemotherapy andithoracic radiation: therapy for unresectable nonrsmalltcell carcinoma of the lung. IntJ?RadiatOncol!BioLPhys. 1989;17:1203-1210;

90. Saunders MI^ Dische S^ Barrett A, et al; Gontinuous hyperfractionatedt accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: a randomised multicentre trial. CHART Steering Committee. Eancet. 1997;350:161-165;

91. Saunders MI, Rojas A, Eyn BE, et al. Experience with dose escalations using CHARTWEL (continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy weekend less)in non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 1998;78:1323-1328.

92. Sause WT, Kolesar P, Taylor S, et all Five-year results: phase III'trialiof regionally advanced unresectable non-small?cellTung cancer RTOG 8808* EC©Gi 4588^ SWOG^8892: Proc AnnwMeet Am^Soc CliniOncol. 1997;17:A1743; Abstract.

93. Schaake-Koning G, van den Bogaert W, Dalesio O, et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N: Engl J; Med. 1992;326:524-530.

94. Steel G. G. Growth kinetics of tumors//Oxford§ Univ. Press; Oxford^ 1977.

95. TahnehillSP; Mehta MP; Amifostine and radiatiomtherapy:past presentando future. Semin Oncol: 1996;23:69-77.

96. Tannehill SP, Mehta MP, Larson M. et.al: Effcct of amifostine on toxicities associatedlwith sequential'chemotherapy and radiation therapy for unresectablenon-sma№celllung cancer: Résults of a phaseTltrial: J Clin Oncol 15:2850-2857,1997.

97. Tester W, Cohn J, Desai A, et al. Phase Ilístudy of short infusion paditaxelim patients with stage IV non-small cell lung cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1995;14:A1189. Abstract.

98. Thames HD Jr, Peters LJ, Withers HR, et al. Accelerated fractionation vs hyperfractionation: rationales for several treatments per day. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1983;9:127-138.

99. Treskes M, Holwerda U, Nijtmans L, et al. Modulation of cisplatin and carboplatiniwith WR-2721 molecular aspects. Ghem Mod Cancer Treat. 1994;:322-323.

100. Trott K-R, Tumor cell repopulation and overall i treatment time//Radi One Biol Phys 1990 #4. ,

101. Trott K. R., MaciejewskyB. The influence of the number of fractions and of overalltreatment time on local rumor;controland late complication ratesdn. squamous cell carcinoma of the larynx//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1981, 7, 1260.

102. Trott K. R., Kummermehr J. What is known about tumor proliferation rates to choose between accelerated fractionation and hyperfractionation?//Radiother. Oncol. 1985, 3,1-9.

103. Trott K.-R. Cell repopulation and overall treatment time// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990, 19(4), 1071-5.

104. Turrisi AT III; Kim K, BIuiilR, et al. Twice-daily compared witlronce-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell1 lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med. 1999;340:265-271.

105. Clinical Cancer Center, 875 Blake Wilbur Drive, Room 2231, Stanford, CA, 94305i5826, USA. Lung Cancer. 2005 Jun;48(3):389-97. Epufr2005 Jan 5.

106. Washburn LC, Rafter JJ, Hayes RL. Prediction of the effective radioprotective dose of WR-2721 in humans through an interspecies tissue distribution study. Radiat Res. 1976;66:100-105.

107. World Health Organization. WHO Handbook for reporting the results of cancer treatment, Geneva. WHO offset Rublication 48: 319;1979.