Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационным облучением и неоадъювантной химиотерапией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Рудык, Юрий Вильямович

• Рудык, Юрий Вильямович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рудык, Юрий Вильямович

ВВЕДЕНИЕ. .стр

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.стр

1.1. Статистические данные о заболеваемости раком легкого.стр

1.2. Хирургическое лечение рака легкого.стр

1.3. Комбинированные методы лечения рака легкого.стр

1.3.1. Хирургическое лечение и лучевая терапия рака легкого.стр

1.3.2. Интраоперационная лучевая терапия.стр

1.3.3 Химиотерапия рака легкого.стр

1.3.4. Гемцитабин (гемзар) в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого.стр

1.4 Качество жизни онкологических больных.стр

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.стр

2.1. Характеристика исследуемых групп.стр

2.2. Методика комбинированного лечения больных раком легкого.стр

2.3. Оценка результатов комбинированного лечения.стр

ХАРАКТЕРИСТИКА РЕЗУЛЬТАТОВ НА ЭТАПАХ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО.стр

3.1. Эффективность химиотерапии по программе GP гемзар + цисплатин).стр

3.2. Осложнения неоадъювантной полихимнотерапии по программе GP (гемзар + цисплатин).стр

3.3 Течение оперативного вмешательства и послеоперационного периода при проведении неоадъювантной химиотерапии по схеме GP и интраоперационном облучении.стр

3. 4. Осложнения в послеоперационном периоде.стр

3. 5. Послеоперационная летальность.стр

3. 6. Лекарственный патоморфоз.стр

3. 7. Клинические примеры.стр

3. 8. Качество жизни у больных раком легкого после комбинированного лечения.стр

БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО.стр

ВЫВОДЫ.стр

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационным облучением и неоадъювантной химиотерапией»

Лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого (HMPJI) - одна из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Ежегодно в России заболевают раком легкого свыше 63000 человек. Более 20000, или 34,2%, выявляются в IV стадии заболевания, а погибает от рака легкого свыше 60 000 человек, что составляет более 20% от всех умерших от злокачественных новообразований [5, 42, 51, 85].

В основном (70-80%) HMPJI выявляется при значительном местнорегионарном распространении и наличии отдалённых метастазов. У 40% больных процесс диагностируется в стадии IB - IIIA и 5 — ти летняя выживаемость их составляет только 9-38% и зависит от стадии заболевания. Если в момент выявления распространенность опухоли носит локальный характер, этот показатель повышается до 47%, но такая распространенность заболевания определяется лишь у 15% заболевших. Таким образом, 5-летняя выживаемость больных раком легкого I стадии в 1,5 раза выше, чем II стадии, и в 3 раза больше, чем III стадии заболевания. Большинство больных HMPJI к моменту установления диагноза уже имеют местнораспространённый процесс или не диагностируемые микрометастазы. Только 10-20% из вновь заболевших могут быть оперированы, из них радикальная операция возможна лишь у 70-80% больных [10, 105].

Продолжительность жизни является одним из основных критериев эффективности хирургического лечения больных раком легкого. Пятилетняя выживаемость составляет в среднем 30 % и не имеет заметной тенденции к повышению. После радикальных операций по поводу рака легкого I стадии более 5 лет жили 61,4 % больных, II стадии — 43,5 %, III стадии — 19,6 % больных [2, 10]. Относительно невысокие результаты только хирургического лечения легкого обусловлены, прежде всего, трудностями определения истинной распространенности опухоли до и во время операции. Кроме того, происходит диссеминация опухолевых клеток во время оперативного вмешательства, что также способствует формированию отдаленных метастазов. С целью решения указанных проблем был предложен и активно развивается комбинированный метод лечения. Широко применяется в настоящее время метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с использованием лучевой терапии до операции и в послеоперационном периоде. Так, по данным Сиянова B.C. с соавт. (1992г.), Трахтенберга А.Х. с соавт. (1996г.), Lebardu M.et al. (1993г.) лучевая терапия в послеоперационном периоде в СОД - 40-60Гр увеличивает 5 - летнюю выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого в среднем на 25 — 30 % по сравнению с хирургическим методом лечения.

В последнее десятилетие в клинической онкологии успешно развивается интраоперационная лучевая терапия как новый метод комбинированного лечения злокачественных опухолей различных локализаций. Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) имеет ряд преимуществ: метод позволяет свести к минимуму облучение здоровых тканей, наиболее точно локализовать зону облучения, обеспечить летальное повреждение большего числа опухолевых клеток неудалимой опухоли, обеспечить максимально эффективную эрадикацию возможных субклинических метастазов в зонах регионарного метастазирования. Комбинированное лечение с ИОЛТ имеет достоверные преимущества по сравнению с хирургическим лечением: снижение частоты рецидивов (7,9 % относительно 25%) и улучшение 5-ти летних результатов лечения (42,6% относительно 26,6%), при этом не оказывает существенного влияния на частоту послеоперационных осложнений [56, 60].

Однако, интраоперационная лучевая терапия, несмотря на все ее преимущества, не решает полностью всех задач эрадикации местных рецидивов и отдаленных метастазов.

Результаты лечения могут быть улучшены при дополнительном проведении химиотерапии. Если до 80-х годов возможности химиотерапии

HMPJI были настолько ограниченны, что использование ее не имело практического значения, то с введением в практику производных платины и разработкой платиносодержащих режимов комбинированной химиотерапии появились реальные основания для включения химиотерапии в комбинированный этап лечения HMPJI. На 35-й сессии ASCO в 1999 году было сформулировано положение, что при местно-распространенном HMPJI (Ша и Шб стадии) использование платиносодержащей химиотерапии в сочетании с облучением имеет преимущество перед лучевой терапией как самостоятельным методом лечения [17, 33]. Неоадъювантная химиолучевая терапия позволяла не только увеличить 5-ти летнюю выживаемость больных, по сравнению с контрольной группой, получавшей предоперационную лучевую терапию и операцию (40 % относительно 18% по данным Roth J.А., 1994г.), но и перевести больных HMPJI Ilia - III6 стадии в резектабельное состояние [138, 142].

В течение 90-х годов в практику вошел ряд новых противоопухолевых препаратов, активных при HMPJI, одним из которых являлся гемцитабин (гемзар). Гемцитабин - новый препарат из группы антиметаболитов — привлек к себе внимание в связи с хорошей переносимостью и выраженной противоопухолевой активностью. Гемзар был широко изучен в монотерапии в качестве 1-й линии лечения немелкоклеточного рака легкого. Shepherd и соавт. (1993г.) сообщили о результатах лечения 476 больных HMPJI в Европе и США. Дозы гемзара варьировали от 800 до 1250 мг/м", общий эффект отмечали в среднем у 20% пациентов, медиана выживаемости равнялась 7-9,4 мес [132, 133, 134].

Несмотря на относительно невысокую активность препарата в режиме монохимиотерапии при HMPJI, оказалось, что применение гемцитабина в составе лекарственных комбинаций с препаратами платины позволяло не только получить клинический эффект (обычно частичную ремиссию) у 25-30 % больных, но и увеличить выживаемость. Комбинация гемзар + цисплатин в последние годы изучалась в качестве неоадъювантной химиотерапии при IIIA и ШБ стадиях HMPJI. Следует отметить сходство достигнутых результатов у разных авторов - от 61 до 70% объективного улучшения [146, 167].

При анализе литературных данных нами установлено, что, несмотря на достаточно активные исследования в плане использования гемцитабина в различных вариантах комбинированного лечения HMPJI, до настоящего времени не изучалось сочетание наиболее эффективной платиносодержащей схемы химиотерапии с включением гемцитабина (гемзар + цисплатин) в неоадъювантном режиме, радикального оперативного вмешательства и интраоперационной лучевой терапии. В условиях вышеизложенного представляется актуальным дальнейшее исследование комбинированного лечения больных HMPJI Ilia и Шб стадии с использованием платиносодержащих схем химиотерапии с включением гемцитабина в неоадъювантном режиме в комбинации с хирургическим лечением и с использованием ИОЛТ.

Цель работы

Улучшить результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого Ilia - б стадии путем применения нового режима комбинированного лечения, включающего 2 курса неоадъювантной химиотерапии (гемцитабин\цисплатин), радикальную операцию, ИОЛТ.

Задачи

1. Разработать и внедрить в клиническую практику режим комбинированного лечения НМРЛ с использованием неоадъювантной химиотерапии в сочетании с радикальной операцией и интраоперационным облучением.

2. Изучить общую эффективность неоадъювантной химиотерапии.

3. Оценить токсичность неоадъювантной химиотерапии.

4. Изучить особенности течения послеоперационного периода больных радикально прооперированных с использованием ИОЛТ с включением неоадъювантной химиотерапии.

5. Оценить результаты комбинированного лечения по показателям 1 и 2 - х летней выживаемости.

6. Провести оценку качества жизни больных на этапах комбинированного лечения.

Научная новизна

Разработан новый метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, включающий неоадъювантную химиотерапию в сочетании с радикальной операцией и ИОЛТ (патент РФ на изобретение № 2270706 «Способ комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии).

Впервые проведена оценка эффективности режима комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, включающего 2 курса химиотерапии по схеме гемцитабин 1250 мг/м2 в 1, 8 день, цисплатин 70 мг/м2 во 2 день в неоадъювантном режиме, радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ в дозе 15Гр по показателям 1 и 2 — х летней выживаемости.

Проанализировано влияние нового режима комбинированного лечения на частоту и характер послеоперационных осложнений и летальность. Дана оценка характеру изменений показателей периферической крови и влияние их на течение послеоперационного периода и эффективность комбинированного лечения. Оценка данных показателей позволила сделать вывод о результатах комбинированного лечения по предложенной методике, а также оценить качество жизни больных, пролеченных согласно данному методу.

Практическая значимость

Разработан новый режим комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с включением неоадъювантной химиотерапии по схеме гемзар 1250 мг/м2 в 1, 8 дни, цисплатин 70 мг/м2 во 2 день в количестве 2-х курсов, радикальной операцией и ИОЛТ в дозе 15Гр., улучшающий 2 - 3 - 5 - ти летние результаты лечения и качество жизни больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

На основании оценки результатов данного режима лечения сделан вывод о влиянии неоадъювантной химиотерапии на течение послеоперационного периода после радикальной операции и ИОЛТ в дозе 15Гр. Также определены показания к проведению предложенного режима комбинированного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение комбинированного метода лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно уменьшает число местных рецидивов и увеличивает длительность безрецидивного периода. Общая двух- и пятилетняя кумулятивная выживаемость больных при проведении комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно выше, чем при радикальной операции с ИОЛТ без включения химиотерапии.

2. Токсичность разработанной схемы неоадъювантной химиотерапии при оценке согласно рекомендациям ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности не превышает данные о токсичности гемзара и цисплатина, описанные в литературе, а также не имеет негативного влияния на течение оперативного вмешательства и послеоперационного периода больных, радикально прооперированных с использованием ИОЛТ. 3. Дополнение операции с интраоперационной лучевой терапией в суммарно-очаговой дозе 15Гр двумя курсами неоадъювантной химиотерапии по программе гемзар + цисплатин не приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов. Качество жизни больных раком легкого после комбинированного лечения в большей степени определяется исходным состоянием систем жизнеобеспечения, объемом выполненного хирургического вмешательства, нежели вариантом неоадъювантного лечения.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались на:

1. Научно-практическом семинаре «Качество жизни в онкологии» г.Томск, 2005г. Тема доклада: «Оценка качества жизни на этапах комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого»

2. Конкурсе молодых ученых ГУ НИИО, 2005г. Тема доклада: «Результаты комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого III стадии с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операции, ИОЛТ»

3. Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике», г. Барнаул, 2005г. Тема доклада: «Перспективы использования режущей биопсии в диагностике периферических образований легких»

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка использованной литературы. При написании использованы текстовый редактор Word ХР для Windows, Excel 6.0. Материал иллюстрирован 10 рисунками, 19 таблицами. Библиографический указатель включает 196 источников, из которых 120 отечественных, 76 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Рудык, Юрий Вильямович

Выводы.

1. Разработан новый метод комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, включающего 2 курса химиотерапии по схеме гемцитабин 1250 мг/м2 в 1, 8 день, цисплатин 70 мг/м2 во 2 день в неоадъювантном режиме, радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ в дозе 15Гр.

2. При использовании разработанной схемы неоадъювантной химиотерапии ее непосредственная эффективность составила 86,6%, прогрессирование процесса зафиксировано в 13,3% случаев.

3. Токсичность разработанной схемы неоадъювантной химиотерапии составила: гематологическая (тромбоцитопения III—IV степени) - 9,72% на абсолютное число курсов, почечная (повышение креатинина I-II степени) -6,94% на абсолютное число курсов, желудочно - кишечная (повышение трансаминаз I степени) - 6,94% на абсолютное число курсов (р<0,05).

4. Оперативное вмешательство у больных исследуемой группы сопровождалось, как правило, повышенной диффузной кровоточивостью тканей, что увеличивало в целом время выполнения оперативного вмешательства на 20 минут и диктовало необходимость назначения профилактической гемостатической терапии с I — х суток послеоперационного периода. В послеоперационном периоде же количество осложнений не превышало группу контроля и составило 22,22% относительно 26,8%.

5. Применение разработанного режима комбинированного лечения, включающего неоадъювантную химиотерапию, операцию, интраоперационную лучевую терапию в суммарно-очаговой дозе 15 ГР не приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов по сравнению с группой контроля (р<0,05).

6. Применение комбинированного метода лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно уменьшает число местных рецидивов (11,1%) и увеличивает длительность безрецидивного периода (19,5 месяца), относительно группы контроля — (13,5%) и (10,8 месяца) соответственно (р<0,05).

7. Общая двух- и пятилетняя кумулятивная выживаемость больных при проведении комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ составляет 91,1%% и 41,1% соответственно, что достоверно выше, чем при радикальной операции с ИОЛТ без включения химиотерапии - 69,9% и 31,1% (р<0,05).

Заключение.

Во многих индустриально развитых странах рак легкого представляет одну из самых актуальных проблем онкологии. Это обусловлено неуклонным ростом заболеваемости и смертности, определенными трудностями своевременной диагностики и недостаточной эффективностью лечения. Стремительное нарастание заболеваемости раком легкого, поражающим наиболее деятельный и трудоспособный контингент населения, носит характер эпидемического бедствия, поэтому оно стало не только медицинской, но и социальной проблемой [51, 54, 149].

Лечебная тактика при раке легкого в силу биологических особенностей заболевания и многообразия гистологических типов не может быть однозначной. Для правильного выбора метода лечения основными факторами прогноза являются степень распространения опухолевого процесса, гистологическая структура опухоли и степень анаплазии, характер и тяжесть сопутствующих заболеваний, функциональное состояние органов и систем больного. Метод лечения сам по себе является одним из решающих прогностических моментов, значение которого тем больше, чем ближе вариант к радикальности [2, 90, 78].

В арсенал основных современных методов лечения больных раком легкого относят хирургическое лечение, лучевую и лекарственную терапию. На сегодняшний день, очевидно, что рассчитывать на успех при лечении больных можно, только применяя комбинированную многоступенчатую терапию. Так, анализ неудач хирургического лечения свидетельствует, что 30-40% из них приходится на рецидивы в локорегионарной зоне. Это тот резерв, за счет которого можно улучшить результаты лечения, применяя дополнительную лучевую терапию [2, 10].

Широко применяется в настоящее время метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с использованием лучевой терапии до операции. Несмотря на определенные достоинства этой методики, имеется ряд существенных недостатков. Проведение лучевой терапии до операции, даже в дозах до 20-30 Гр, сопровождается увеличением в 1,5-2 раза количества послеоперационных гнойно-септических осложнений в виде бронхиальных свищей и эмпиемы плевры. Создается ситуация, когда, с точки зрения улучшения онкологических результатов, надо оперировать как можно раньше, а с позиции снижения числа послеоперационных осложнений, обусловленных лучевыми реакциями нормальных тканей, - позже, по мере стихания этих реакций. Таким образом, положительное влияние предоперационного облучения на продолжительность жизни определенной группы больных раком легкого зачастую нивелируется неблагоприятным воздействием лучевой терапии на здоровые органы и ткани.

В этом отношении большие преимущества имеет лучевая терапия в послеоперационном периоде, однако установлено, что доза, при подведении которой можно рассчитывать на полное или частичное уничтожение злокачественных клеток, достаточно высока и составляет в среднем 60-80 Гр. Подведение больших доз в послеоперационном периоде лимитируется также опасностью повреждения окружающих нормальных тканей.

С целью устранения имеющихся недостатков проводится поиск и разработка новых путей применения лучевой терапии. Предметом дальнейших исследований становится разработка способов уменьшения лучевого повреждения нормальных тканей при усилении радиотерапевтического эффекта на опухолевые клетки.

Для осуществления возможности облучения ложа удаленной опухоли или самой опухоли в случае ее нерезектабельности, возможности концентрации дозы на заданной глубине с резким ее падением за границами мишени, был разработан, а точнее, возрожден за счет совершенствования материального обеспечения метод интраоперационной лучевой терапии. Современный этап развития метода связан с появлением электронов различных энергий.

Метод ИОЛТ в сочетании с послеоперационной дистанционной лучевой терапией позволяет свести к минимуму облучение здоровых тканей, наиболее точно локализовать зону облучения и направить более высокую дозу на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования, а также позволяет сократить время пребывания больного в стационаре [56, 60, 80].

Однако, интраоперационная лучевая терапия, несмотря на все ее преимущества, не решает полностью всех задач местных рецидивов и отдаленных метастазов. Из практики каждому онкологу хорошо знаком феномен бурного метастазирования после успешного (радикального) лечения первичной опухоли локальным воздействием. Проблема микрометастазов дает нам весьма убедительный аргумент в пользу использования химиотерапии.

В наше время лекарственная терапия НМРЛ - один из наиболее динамично развивающихся разделов клинической химиотерапии опухолевых заболеваний.

На основании анализа 10 больших рандомизированных исследований при НМРЛ было показано, что:

1) немелкоклеточный рак легкого является опухолью, чувствительной к химиотерапии;

2) химиотерапия увеличивает выживаемость по сравнению с активной симптоматической терапией;

3) химиотерапия в сочетании с операцией или лучевой терапией увеличивает длительность жизни больных;

4) максимальная эффективность химиотерапии HMPJ1 достигается при использовании цисплатин-содержащих комбинаций;

5) химиотерапия улучшает качество жизни больных;

6) работы последних лет (2000-2001 г.г.) демонстрируют возможность увеличения медианы выживаемости до 10 мес [161, 174].

Однако до настоящего времени не существует единого мнения об оптимальных сочетаниях химиотерапии, лучевой терапии и оперативного вмешательства и, по мнению большинства авторов, этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Цель настоящей работы состояла в разработке и внедрении в клиническую практику режима комбинированного лечения HMPJI с использованием неоадъювантной химиотерапии в сочетании с радикальной операцией и ИОЛТ, изучении его эффективности и переносимости

В работе выполнен сравнительный анализ результатов лечения 77 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, находившихся на лечении в торакоабдоминальном отделении НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1996 по 2005 год. В основной группе было 36 пациентов, из них всем 36 - ти больным проведено комбинированное лечение в полном объеме, контрольную группу составили 41 пациент, которым выполнено хирургическое лечение с интраоперационным облучением. Исследуемые группы равнозначны и сопоставимы по основным прогностическим критериям: полу, возрасту, распространенности, локализации опухолевого процесса и гистологической структуре опухоли.

Химиотерапия проводилась при удовлетворительном общем состоянии больного, нормальных лабораторных показателях.

Всего проводили два курса полихимиотерапии по программе GP с интервалами между курсами в три недели.

Самым частым осложнением при проведении полихимиотерапии по программе GP явилась тромбоцитопения, которая наблюдалась у 21 пациента (58,33%), у 15 из них (71,43%) - тромбоцитопения I-II степени, и у 6 пациентов (28,57%) - тромбоцитопения III степени. Пик падения тромбоцитов приходился на 11-13 сутки и возвращался к исходному уровню на 19-21 сутки. Вторым по частоте осложнением при проведении полихимиотерапии по программе GP явилась лейкопения, которая наблюдалась у 11 больных (30,56%), из них у всех 7 - лейкопения I-II степени. Инфекционных осложнений, связанных с уменьшением количества лейкоцитов, не было отмечено. Протеинурия I степени отмечена у 4 больных. Наблюдалось повышение показателей биохимического анализа крови: креатинина I-II степени - у 5 пациентов, и у 4 больных зафиксировано повышение AJIT I степени. Алопеция I-II степени развилась у 2 пациентов.

Осложнения гастроэнтерологического и гематологического характера, возникшие при проведении химиотерапии по программе GP, носили кратковременный и обратимый характер и купировались назначением симптоматической терапии. При появлении тошноты, рвоты, ощущения тяжести в эпигастральной области назначались препараты с антиэметическим действием (метоклопрамид, латран, эмесет и др.), которые купировали данные симптомы. Лечебные мероприятия, включающие переливание свежей цитратной крови, лейкоцитарной массы, использование препаратов группы колониестимулирующих факторов (нейпоген, граноцит) и других стимуляторов гранулоцитопоэза, препаратов железа, были достаточно эффективны и позволяли в короткий срок нормализовать основные показатели периферической крови. В целом, осложнения, возникающие при проведении полиохимиотерапии по программе GP, носили кратковременный и нестойкий характер. При появлении тошноты, рвоты, спастических болей в эпигастральной области, в момент инфузии цитостатиков назначали препараты с антиэмитическим действием. Такие осложнения как лейкопения и тромбоцитопения тяжелой степени, энтерит, токсический гепатит и др. при проведении двух курсов лечения не отмечены. По данным разных авторов, при химиотерапии местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого частота возникающих осложнений препаратами цисплатином и гемзаром невысока и составляет от 14 до 19% [161, 173, 174]. В настоящем исследовании процент осложнений полихимиотерапии согласуется с данными литературы.

Хирургическое лечение являлось основным этапом проводимого лечения в обеих группах и осуществлялось по общепринятым онкологическим канонам. Следует отметить, что во время выполнения оперативного вмешательства во всех случаях отмечалась повышенная диффузная кровоточивость тканей, что вызывало необходимость повышенного внимания к гемостазу во время оперативного вмешательства. Необходимость тщательного гемостаза, а также сеанс ИОЛТ удлиняли в общем длительность операции на 15 - 20 мин.

Интраоперационное облучение проводилось в исследуемых группах по одинаковой методике оригинальным малогабаритным бетатроном МИБ-6Э, генерирующим пучок быстрых электронов с энергией 6 МэВ.

В мировой практике метод комбинированного лечения рака легкого с ИОЛТ находится пока на стадии клинической апробации, хотя и применяется давно в лечении злокачественных новообразований других локализаций. Использование малогабаритного бетатрона с фиксированной энергией электронного пучка 6 МэВ, установленного непосредственно в операционной, для проведения интраоперационной лучевой терапии местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, - довольно редкое явление не только в России, но и мировой практике. Невысокая энергия электронного пучка (6 МэВ), генерируемая малогабаритным бетатроном, с 80% изодозой на глубине до 1,5 см от поверхности тубуса требовала определения клинических показаний при выполнении радикальных операций у больных раком легкого в зависимости от локализации процесса, объема оперативного вмешательства, а также в условиях выполнения бронхопластических операций. Особенностью используемого аппарата является тубусное формирование электронного пучка с фиксированной энергией пучка быстрых электронов, что не создает объективных трудностей при формировании радиационного поля.

При оценке результатов комбинированного метода лечения важным критерием является течение раннего послеоперационного периода и послеоперационная летальность. Учитывая высокую травматичность выполняемых при раке легкого операций, любое дополнительное воздействие накладывает серьезный отпечаток на течение послеоперационного периода.

Проведенный анализ результатов течения раннего послеоперационного периода у больных исследуемых групп не выявил статистически значимых различий в количестве послеоперационных осложнений. В контрольной группе послеоперационные осложнения возникли у 11 пациентов из 41, что составило 26,8%. В исследуемой группе осложнения отмечены у 8 больных из 36, что составило 22,2%. Различия в количестве осложнений в изучаемых группах статистически не достоверны (р > 0,05).

При анализе структуры и характера осложнений отмечено, что наиболее часто встречающимся осложнением явилась послеоперационная пневмония оставшейся доли легкого. Среди больных исследуемой группы она развилась у 3 пациентов, что составило 8,33%. В контрольной группе это осложнение имело место у 4 пациентов (9,8%). В исследуемой группе у 2-х (5,56%) пациентов имел место свернувшийся гемоторакс после пневмонэктомии, что потребовало реторакотомии с удалением свернувшегося гемоторакса. Свернувшийся гемоторакс в контрольной группе после пневмонэктомии сформировался у 1 пациента (2,4%).

Относительно небольшое количество развившихся осложнений у больных исследуемых групп мы объясняем использованием тщательно спланированной и отработанной методики проведения интраоперационного облучения, а кроме того, применением в предоперационном периоде комплекса профилактических мероприятий, направленных на улучшение дренажной функции бронхов, улучшение функции внешнего дыхания у больных раком легкого с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Комплекс включал: дыхательную гимнастику, перкуссионный массаж, аэрозольные ингаляции (использование ультразвуковых ингаляторов) препаратов с муколитическим действием, ингаляции фитанцидами, назначение бронхолитических препаратов. Больным с признаками воспалительного процесса в бронхиальном дереве дополнительно назначалась антибиотикотерапия с учетом чувствительности патогенной флоры к антибактериальным препаратам. Положительный эффект после операции оказывали ранние санационные бронхоскопии, которые начинали выполнять со вторых суток.

При анализе послеоперационной летальности выявлено, что непосредственно после оперативного вмешательства умерло 2 пациента в основной группе, и 3 пациента в группе контроля. Послеоперационная летальность составила, таким образом, 5,56% и 7,3% соответственно. Разница статистически недостоверна (р>0,05). По данным литературы, послеоперационная летальность после хирургических вмешательств по поводу рака легкого в среднем составляет от 3,8 до 9,2% [2, 10]. Причиной смерти больного основной группы явился прогрессирующая острая сердечно — сосудистая недостаточность вследствие развившегося в I- е сутки острого инфаркта миокарда. Источником образования тромбов у больных основной и контрольной группы явились глубокие вены нижних конечностей, что подтверждено при изучении секционного материала. У одного больного контрольной группы произошло острое эрозивное кровотечение из ствола легочной артерии после бронхопластической операции (верхняя лобэктомия слева с циркулярной резекцией левого главного бронха) вследствие несостоятельности межбронхиального анастомоза с развитием бронхиального свища, и острая сердечнососудистая недостаточность у больного контрольной группы после нижней билобэктомии на фоне бронхиального свища.

Нами установлено, что уровень послеоперационной летальности в сравниваемых группах статистически одинаков, дополнение режима комбинированного лечения, включающего операцию и ИОЛТ неоадъювантной химиотерапией, не приводит к увеличению частоты летальных исходов.

При плановом гистологическом исследовании операционного материала проводилась оценка степени лекарственного патоморфоза -комплекса индуцированных лечением альтеративно-деструктивных нарушений паренхимы и стромы с развитием компенсаторно-приспособительных изменений, главным образом за счет стромы опухоли и окружающих опухоль тканей.

Для оценки лечебного патоморфоза опухолей использовался гистостереометрический метод микроскопической оценки срезов, которые берутся из трех зон опухоли (периферической, промежуточной, центральной), что дает интегральное представление о степени распространенности необратимых изменений: индуцированных некрозов, кровоизлияний, апоптоза, патологических митозов (Галахин К.А. и соавт., 1998).

Степени лекарственного патоморфоза классифицировались согласно общепринятой классификации ВОЗ.

Полная патоморфологнческая регрессия первичной опухоли (лечебный патоморфоз IV степени - опухолевые клетки не обнаруживаются) достигнута у 2 из 36 больных (5,6%). III степень лечебного патоморфоза (некроз, фиброз, единичные дегенеративные клетки рака) зафиксирована у 9 из 36 пациентов (25,0%). Еще у 15 из 36 (41,7%) выявлен умеренный патоморфоз (II степень). У 5 из 36 (13,9%) зарегистрирована I степень лечебного патоморфоза. В целом при использовании патоморфологических критериев оценки, включающих лечебный патоморфоз III—IV степени, эффективность проведенного химиолучевого лечения составила 30,6% (11 из 36 больных).

При изучении качества жизни у больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого отмечено, что до начала лечения преобладают симптомы, связанные с клиническим проявлением основного заболевания. Через год с момента начала лечения качество жизни больных существенно ухудшалось и определялось объемом выполненного хирургического вмешательства, оно хуже у больных после пневмонэктомий и у больных после лобэктомий с изначально выраженной сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией. Однако, получены достоверные статистические различия по некоторым показателям у больных сравниваемых групп, это говорит о том, что проводимая неоадъювантная химиотерапия вызывает определенные изменения в области локорегионарного воздействия, а также органах и системах организма в целом, но это влияние нестойкое и ко второму году наблюдений статистической достоверности в различиях между показателями симптомных и функциональных шкал (кроме симптома -кашель) у двух групп больных не наблюдалось. Исходя из полученных результатов, можно констатировать, что проведение комбинированной терапии в объеме: радикальной операции с ИОЛТ и 2 - мя курсами неоадъювантной химиотерапии при существенном повышении выживаемости больных - не приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов и может быть рекомендовано для широкого практического применения.

Главным критерием оценки нового метода лечения у онкологических больных являются отдаленные результаты. По данным литературы, первые два года после оперативного вмешательства при местнораспространненном немелкоклеточном раке легкого считаются критическим периодом, в течение которого выявляется наибольшее количество рецидивов и отдаленных метастазов [2, 10, 90, 105].

Нами прослежены двухлетние результаты у 71 пациента из 77, получивших лечение по сравниваемым схемам и переживших ранний послеоперационный период. При комбинированном лечении с ИОЛТ и неоадьювантной химиотерапией эта группа составила 34 пациента, при хирургическом лечении с ИОЛТ - 37 пациентов.

В группе больных, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ и неоадьювантной химиотерапией за двухлетний период наблюдения 29 из 34 больных живы без признаков рецидивирования и метастазирования, что составило 88,2%. Прогрессирование процесса отмечено у 4 пациентов (11,7%), из которых 3 умерло за истекший период (8,8%).

В контрольной группе из 37 пациентов через два года после оперативного вмешательства с ИОЛТ живы без рецидивов и метастазов 22 пациента (64,3%). Рецидивы и метастазы выявлены у 13 больных (35,1%), из которых 11 (29,7%) умерли от прогрессирования заболевания к исходу второго года наблюдения.

При применении ИОЛТ и неоадъювантной химиотерапии отмечалось статистически достоверное увеличение числа больных, переживших двухлетний срок наблюдения без признаков прогрессирования заболевания, по сравнению с хирургическим методом лечения и ИОЛТ (р<0,05). Кроме того, наблюдалось достоверное уменьшение числа рецидивов и метастазов, развившихся за этот же период времени после операции с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией (р<0,05)

Трех- и пятилетняя выживаемость, рассчитанная нами интервальным методом, свидетельствует о достаточной эффективности предложенного метода лечения у больных местнораспросраненным немелкоклеточным раком легкого. Трех- и пятилетняя кумулятивная безрецидивная выживаемость при комбинированном лечении с ИОЛТ и неоадъювантной химиотерапией составила 73,5% и 38,2%) соответственно, а в контрольной группе - 48,9% и 21,3% соответственно. Эти показатели статистически достоверны (р<0,05). Общая трех- и пятилетняя кумулятивная выживаемость в основной группе составила 82,4% и 41,1% соответственно. В группе контроля этот показатель составил 54,7% и 32,8% соответственно.

Статистическая достоверность различий между показателями выживаемости в исследуемых группах определялась с использованием исходных данных методом расчета обобщенного показателя % . Показано, что при комбинированном лечении с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого показатель пятилетней безрецидивной и общей кумулятивной выживаемости выше по сравнению с отдаленными результатами контрольной группы, %2=4,5 р<0,05; и %2=4,8 р<0,05, соответственно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рудык, Юрий Вильямович, 2006 год

1. Абисатов X. А. Выбор объема оперативного вмешательства в зависимости от гистологической формы рака легкого // Тез. Докл. 2 Республ. Съезда онкологов, рентгенологов и радиологов Казахстана. Алма-Ата. 1988. - С. 84-85.

2. Абисатов X. А., Нсанов Ж. Н. Продолжительность жизни больных раком легкого после хирургического лечения в зависимости от топографии поражения регионарных лимфоузлов // Здравоохр. Казахстана. 1992. - № 8. - С. 26-29.

3. Абросимов А. Ю. Спонтанная и индуцированная облучением гибель опухолевых клеток // Вопросы онкологии. 1992. - Т. 38. — № 4. — С. 515-527.

4. Айтаков 3. Н., Альтшулер Ю. Б. Диагностика и лечение рака верхушки легкого: Обзор литературы // Хирургия. 1990. — № 4. - С. 134-137.

5. Аксель Е. М., Двойрин В. В., Трапезников Н. Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1992 г. // М.: ОНЦ РАМН. 1994 г. -С. 252.

6. Аллахвердиев А. К. Расширенные операции в хирургическом лечении рака легкого: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Москва, 2003. -40 с.

7. Бердов Б. А., Мардынский Ю. С., Скоропад В. Ю. Интраоперационная лучевая терапия на отечественном ускорительном комплексе "Микротрон-М": Оригинальные технические разработки // Актуальные вопросы медицинской радиологии. Челябинск. — 1997. С. 12-13.

8. Березкин Д. П. Метод расчета показателей наблюдаемой и скорректированной выживаемости онкологических больных // Вопр. онкол.- 1982.-Т. 28.-№ 11.-С. 12-19.

9. Березкин Д. П., Вагнер Р. И., Филатов В. Н., Екимов В. И. Выживаемость больных раком легкого // Вопросы онкологии. — 1988.-№7.-С. 809-814.

10. Ю.Берлавлетов С. Причины смерти радикально оперированных больных раком легкого // Вопр. онкологии. 1978. - Т. 24. - № 2. — С. 88-92.

11. П.Бирюков Ю. В., Добровольский С. Р., Григорьева С. П. Лечение больных раком легкого в хирургической клинике ВНЦХ АМН СССР // Рак легкого / Моск. н.-и. онкол. институт. М., 1992. — С. 81—85.

12. Бойко А. В. и др. Интраоперационная лучевая терапия: технологическое обеспечение, возможности, перспективы // Вестник ренгенологии и радиологии. 1996. - № 2. - С. 45-48.

13. Бойко А. В., Черниченко А. В., Мещерякова И. А., Соколов Д. В. Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого // Практическая онкология, 2000. № 3. - С. 24-28.

14. Бронхопластические операции в хирургии рака легкого // Трахтенберг А. X. и др. // Рак легкого / Моск. н.-и. онкол. институт. -М., 1992.-С. 106-114.

15. Бырзу И., Григореску Ш. Радиотерапия в клинике. Бухарест. -1981.-789 с.

16. Вагнер Р. И., Барчук А. С., Канаев С. В. и др. Оценка эффективности интенсивного предоперационного облучения больных раком легкого // Вопросы онкологии. 1989. - Т. 35. -№ 6. - С. 721-726.

17. Вагнер Р. И., Гримелов В. А., Барчук А. С. и др. Оценка хирургического и комбинированного лечения рака легкого // Вопросы онкологии. 1977. - Т. 23. - № 2. - С. 68-73.

18. Вагнер Р. И., Зайцев В. Ф., Шуткин В. А. Характеристика метастазирования рака легкого у больных молодого возраста // Вест, хирургии. 1989.-Т. 143.-№ 11.-С. 11-14.

19. Вагнер Р. И, Зайцева В. Ф. Рак легкого и возрастной фактор // Вестник АМН СССР. 1991.-№9.-С. 56-59.

20. Вагнер Р. И., Шуткин В. А. Результаты лучевого лечения рака легкого у женщин // Медицинская радиология. 1985. — № 4. - С. 33-38.

21. Гагуа Р. О. Местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого: Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1990.

22. Гагуа Р. О., Кучава В. О. Результаты хирургического лечения местнораспространенного рака легкого / Вопр.онкологии. 1987. — Т. 33.-№2.-С. 27-32.

23. Герасимов С. С., Давыдов М. И. Трахео-бронхо-ангиопластические операции в хирургии злокачественных опухолей. IV Ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 21—3 ноября 2000.-С. 175-176.

24. Гистологическая классификация опухолей легких. ВОЗ. - Женева, 1984.-44 с.

25. Гладкова М. А. Метастазирование при раке легкого: дисс. д-ра мед. наук.-М., 1985.-С. 290.

26. Гогин Е. Е. Перикардиты // Диагностика и лечение внутренних болезней / Под ред. Ф. И. Комарова. М., 1991. - Т. 1. - С. 283-422.

27. Голдобенко Г. В., Киселева Е. С., Канаев С. В. Достижения и перспективы использования ионизирующих излучений в комбинированном лечении больных злокачественными опухолями // Вестн. Всес. онкол. науч. центра АМН СССР. 1991. -№ 3. - С. 3-6.

28. Горбунова В.А., Бредер В.В. Качество жизни онкологических больных. // IV Ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 21-23 ноября 2000. С. 125-127.

29. Григорьева С. П., Отс О. Н. Комбинированное лечение периферического рака легкого // Вестник рентгенологии и радиологии. 1980. - № 4. - С. 80-83.

30. Гроховский С. Л., Зубарев В. Е. Специфическое расщепление 2-х спиральной ДНК, индуцированное ионизацией атома платины рентгеновским облучением // Доклады Академии наук СССР. — 1990. -Т. 313.-№6. С. 1500-1504.

31. Давыдов М. И. и др. Нарушение последовательности регионарного метастазирования и отдаленные результаты хирургического лечения осложненного рака легкого // Груд, и серд.-сосуд, хирургия. — 1990. № 7. - С. 46-48.

32. Давыдов М. И. Хирургическое лечение рака легкого // Материалы Европейской школы онкологов. -М., 1993. С. 200-234.

33. Давыдов М. И., Полоцкий Б. Е. Современные аспекты эпидемиологии, семиотики и лечение рака легкого // Терапевтический архив. 1990. - № 10. - С. 58-63.

34. Давыдов М. И., Полоцкий Б. Е., Аллахвердиев А. К. и др. Расширенные и комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого. IV Ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 21-23 ноября 2000. - С. 5-9.

35. Двойрин В. В. Сопоставление табличных показателей выживаемости вычисленных для двух групп / Вопросы онкологии. 1984. — Т. XXX.-№ 11.-С. 10-17.

36. Двойрин В. В. Сопоставление табличных показателей выживаемости, вычисленных для двух групп больных // Вопросы онкологии.-1984.-Т. 30.-№ И.-С. 10-17.

37. Двойрин В. В. Статистическая оценка эффекта лечения онкологических больных // Вопр. онкол. 1982. - Т. 28. - № 12. -С.29-37.

38. Двойрин В. В., Аксель Е. М. Смертность от злокачественных новообразований в России в 1990 г. // Вопросы онкологии. — 1992. — Т. 38. № 12. - С. 1483-1525.

39. Двойрин В. В., Аксель Е. М., Герасименко В. Н. Состояние онкологической помощи населению России и некоторых других стран СНГ в 1993 году // М., ОНЦ РАМН. 1994. - 126 с.

40. Двойрин В. В., Аксель Е. М., Трапезников Н. Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1993 году // М., ОНЦ РАМН. -1995.-231 с.

41. Двойрин В. В., Церковский В. Ф., Аксель Е. М. Заболеваемость населения СССР злокачественными новообразованиями в 1985 — 89 гг. // Вопросы онкологии. 1991. - Т. 37. - № 4. - С. 401-436.

42. Добровольский С. Р., Григорьева С. П. Хирургия местного рецидива злокачественной опухоли легкого // Хирургия. 1993. — № 6. - С. 60-68.

43. Е. В., Рукосуев А. А. Медиастинальная лимфаденэктомия при распространенных формах рака легкого // Вест, хирургии. 1988. — Т. 141.-№8.-С. 18-21.

44. Ефимов О. Ю., Козлов В. В. О рентгенологической диагностике внутригрудных метастазов при бронхоальвеолярном раке легкого // Первичная и уточняющая диагностика злокачественных новообразований: Сб. науч. тр. под ред. В.И. Чиссова. М., 1989. -С. 33-36.

45. Жарков В. В. Комбинированное лечение эпидермоидного рака легкого. Факторы прогноза. Автореф. дис. д.м.н. - М., 1990. - 40 с.

46. Зырянов Б. Н., Чахлов В. Л., Ходкевич Б. С. и др. Первый опыт применения малогабаритного бетатрона МИБ-6Э для интраоперационного облучения // Актуальные проблемы соврем, онкол.-1991.-Вып. 9.-С. 131-135.

47. Зырянов Б. Н., Чахлов В. JL, Ходкевич Б. С., Анисеня И. И. Интраоперационное облучение опухолей // Вопр. онкол. — 1992. — Т. 38. -№ 5.-С. 585-592.

48. Избранные лекции по клинической онкологии / Под ред. Чисова В. И., Дарьяловой С. Л. // М.: Медицина, 2000. С. 297-331.

49. Киселева Е.С., Дарьялова С.Л., Квасов В.А. и др. Современные направления совершенствования лучевой терапии. / Мед. Радиология. 1991. - Т. 36. - № 6. - С. 4-8.

50. Гарин A.M., Горбунова В.А., Бычков М.И. и др. Под ред. Н.И. Переводчиковой. Химиотерапия опухолевых заболеваний. 2000 г.

51. Курик Е.Г., Галахин К.А. (2000) Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей пищеварительного тракта, Книга — плюс, Киев, 176 е.

52. Козлова А. В, Савицкая А. А. Результаты комбинированного лечения больных раком легкого // Мед. радиология. 1974. - Т. 29. - № 6. -С. 10-16.

53. Козлова А. В., Савицкая А. А. Реакции и осложнения при комбинированном лечении больных раком легкого // Мед. радиология. 1972. -№ 17. - С. 12-17.

54. Колесников И. С., Страшнин А. И., Шалаев С. А. Послеоперационное облучение в комбинированном лечении больных раком легкого // Вопр. онкологии. 1982. - Т. 28. - № 8. — С.20-25.

55. Котляров Е. В., Рукосуев А. А. Сберегательные операции при распространенных формах рака легкого // Вопр. онкологии. — 1989. — Т. 35.-№8.-С. 860-863.

56. Куницин А. Г. Алейников Г. Е. Послеоперационное облучение при раке легкого // Вопросы онкологии. 1978. - Т. 24. - № 2. — С. 67— 72.

57. Лобанов С. Л. Значение опухолевой гетерогенности в метастазировании // Вопросы онкологии. 1992. - Т. 38. - № 4. — С. 396-405.

58. Максимально-минимальные резекции при раке легкого / Зырянов Б. П. и др. '// Хирургия. 1990. - № 4. - С. 19-23.

59. Медведев В. Н., Фирсова П. П., Изотова И. А. и др. Предоперационная лучевая терапия при лечении рака легкого // Вестник АМН СССР. 1988. - № 6. - С. 15-19.

60. Мерабишвили В. М., Вагнер Р. И. Географическая патология и прогноз рака легкого в СССР // Злокачественные новообразования в СССР и Финляндии. Л., 1989. - С. 13-25.

61. Мерабишвили В. М., Дятченко О. Т. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость) // Практическая онкология, 2000. № 3. - С. 3-7.

62. Методика обработки культи бронха при хирургическом и комбинированном лечении больных раком легкого / А. X. Трахтенберг и др. // Хирургия. 1990. - № 4. - С. 15-18.

63. Миллер С. В. Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационным облучением и адъювантной химиолучевой терапией: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 2002.

64. Муравская Г. В., Яськевич Л. С., Голубович И. А. и др. Комбинированное лечение больных эпидермоидным раком легкого // Здравоохр. Белоруссии. 1985. - № 7. - С. 55-58.

65. Мусабаева Л. И., Лисин В. А. Интраоперационная лучевая терапия: результаты и перспективы // I Съезд онкологов стран СНГ. — М., 1996.-Т. 2.-С.-607.

66. Напалков Н. П., Барчук А. С., Джиоев Ф. К. Профилактика рака легкого // Актуальные вопросы изучения рака легкого. — Ростов-на-Дону. 1981. - С. 3-80.

67. Напалков Н. П., Мерабишвили В. М. Основные закономерности смертности населения СССР от злокачественных новообразований // Вопросы онкологии. 1989. - Т. 35. - № 6. - С. 649-657.

68. Напалков Н. П., Мерабишвили В. М., Церковский Г. Ф., Преображенский М. Н. Заболеваемость населения СССР злокачественными новообразованиями за период с 1970 по 1980 гг. // Вопросы онкологии. 1982. - Т. 28. - № 10. - С. 26-71.

69. Новик А.А., Матвеев С.А., Ионова Т.И. с соавт. Оценка качества жизни больного в медицине. // Клиническая медицина. № 2. 2000. -С. 10-14.

70. Переводчикова Н. И. Показана ли химиотерапия при немелкоклеточном раке легкого // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. Москва. — 1997 г. — Труды участников конференции по противоопухолевой химиотерапии. — С. 57-59.

71. Переводчикова Н.И., Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого. — М., Медицина, 1984.

72. Перельман М. И., Григорьева С. П., Иванов А. Н. Результаты хирургического лечения рака легкого с предоперационным облучением на бетатроне // Клин, хирургия. 1982. — Т. 22. — № 6. — С. 3-8.

73. Петровский Б. В., Перельман М. И., Королева Н. С. Трахеобронхиальная хирургия. — М.: Медицина, 1978.

74. Пирогов А. И., Голдобенко Г. В., Абрамов В. Ф. и др. Результаты хирургического и комбинированного (интенсивно-концентрированный предоперационный курс) лечения больных раком легкого / Мед. радиология. 1984. - № 1. - С. 44^47.

75. Пирогов А. И., Свиридова С. П., Абрамов В. Ф, Лактионов К. П. Современные возможности хирургического лечения рака легкого // Вопросы онкологии. 1983. -№ 4. - С. 51-57.

76. Писарева Л. Ф., Волкотруб Л. П., Бояркина А. П., Егоров И. М. Рак желудка и легкого в городах Сибири и Дальнего Востока // Опухоли висцеральных локализаций: Тез. докладов Всеросс. конференции. — Томск.- 1995.-С. 182-183.

77. Порханов В. А., Мова В. С., Кононенко В. Б. и др. Хирургическое лечение пациентов с III А стадией немелкоклеточного рака легкого // Вопросы онкологии. 2000. - Т. 46. - № 1. - С. 74-76.

78. Прибыш П. Г. Злокачественные опухоли легких у больных молодого возраста // Актуал. вопросы комбинир. и комп. лечения при злокач. новообр. / Моск. н-и. онкол. институт. -М., 1993. С. 56-58.

79. Прогностическое значение локализации рака легкого / Барсегян В. С. // Первый съезд онкологов СНГ 3-6 декабря. М., 1996. — С. 370371.

80. Профилактика и лечение послеоперационных осложнений у больных раком легкого, получавших ИОЛТ / Евтушенко В. А. // Лазер, и магн. терапия в эксперим. и клин, исслед.: Тез. докл. Всеросс. симп. Обнинск, - 1993. - С. 45-46.

81. Рак легкого в Москве // Первый съезд онкологов СНГ 3 — 6 декабря. -М., 1996.-С.-370.

82. Распространенность опухоли в стенке бронха при центральном раке легкого / Гришаков С. В. и др. // Груд, и серд.-сосуд. хирургия. -1992.-№11-12.-С. 51-52.

83. Самхарадзе Ш. П. Расширенные и комбинированные операции при раке легкого. Дис. д. м. н. - М., 1986.

84. Сенкевич Н.Ю., Белевский А.С. Качество жизни предмет научных исследований в пульмонологии. // Терапевтический архив. 2000.-№3. -С. 36-41.

85. Сиянов В. С., Зырянов Б. Н., Цукерман И. Я. Результаты комбинированного лечения рака легкого // Актуальные вопросы онкологии. Кемерово. - 1986. - С. 163-164.

86. Ставицкий Р. В., Лебеденко И. М., Панынин Г. А. и др. Подходы к нормированию пределов облучения здоровых органов при лучевой терапии злокачественных заболеваний / Российский онкологический журнал. 2001. - № 1. - С. 32-36.

87. Стилиди И. С., Тер-Ованесов М. Д. Хирургическое лечение рака легкого // Практическая онкология. 2000. - № 3. - С. 21—23.

88. Трахтенберг А. X. Рак легкого. М.: Медицина, 1987. — С. — 302.

89. Трахтенберг А. X., Киселева Е. С., Борисов В. И., Франк Г. А. Предварительные итоги рандомизированного исследования по комбинированному лечению больных немелкоклеточным раком легкого / Московский н-и. онкол. институт. М., 1992. - С. 129—135.

90. Трахтенберг А. X., Киселева Е. С., Харченко В. П. Комбинированное лечение рака легкого / Вопросы онкологии. — 1993. Т. 33. - № 10. - С. 29-33.

91. Трахтенберг А. X., Чиссов В. И., Соколов В. В., и др. Органосохраняющие операции при злокачественных опухолях трахеи и бронхов // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 3-й сборник резюме. Санкт-Петербург. - 1992.

92. Трахтенберг А.Х. Клиническая онкопульмонология. — М.: Медицина. 2000. 599 с.

93. Уваров А. И. Общая анестезия при интраоперационном облучении больных // Актуальные вопросы комбинированного и комплексного лечения при злокачественных новообразованиях. — М, 1993. -С. 77-79.

94. Федорин С. В. Целесообразность комбинированных операций в комбинированном лечении больных раком легкого // Актуал. вопросы комбин. и комп. лечения при злокач. новообр. / Моск. н-и. онкол. институт. М., 1993. - С. 50-51.

95. Харченко В. П. Галил-Оглы Г. А., Чхиквадзе В. Д. Комбинированное лечение рака легкого с однократным предоперационным облучением // Вопр. онкологии. — 1990. — Т. 36, -№ 7. С. 863-866.

96. Харченко В. П., Кузьмин И. В. Рак легкого. М.: Медицина, 1994.-С. 363-365.

97. Харченко В. П., Чхиквадзе В. Д., Галил-Оглы Г. А. и др. Рак легкого: 30-летний опыт хирургического и комбинированного лечения // Вопросы онкологии. — 1999. Т. 45. — № 1. — С. 72—76.

98. Харченко В. П., Чхиквадзе В. Д., Гваришвили А. А., Панынин Г. А. Лечение рака легкого // Вопросы онкологии. 1999. — Т. 45. -№2.-С. 184-187.

99. Харченко В.П., Кузьмин В.И. Рак легкого. М.: Медицина. 1994.-498 с.

100. Черниченко А. В, Чиссов В. И. Интраоперационная лучевая терапия — новая идеология комбинированного лечения // I съезд онкологов стран СНГ. Т. 2. - М., 1996. - С. - 617.

101. Чисов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 1998 году. М., 1999. - 284 с.

102. Шалаев С. А., Гришаков С. В., Шнитко С. Н. Расширенные и комбинированные резекции при низкодифференцированном раке легкого // Вестн. хирургии. 1992. - №4 - 6. - С. 43-49.

103. Abe M., Arakawa M. Fundamental studies on surgical irradiation. Histological and hematological changes following irradiation during laparatomy of dogs // Jap. Soc. Cancer Ther. 1967. - Vol.2. - P. 271278.

104. Abe M., Takahashi M. Intraoperative radiotherapy: the Japanese experiense // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984. - Vol. 15. - P. 863-868.

105. Bergman B, Aaronson NK, Ahmedzai S, et al: The EORTC QLQ-LC13: A modular supplement to the EORTC Core Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) for use in lung cancer clinical trials. Eur J Cancer 30A:635-642, 1994

106. Bobbio Paolo. New trends in surgical treatment of lung cancer / Acta bio-med. Atenen parm. 1991.-62, №1 - 2. - P. 19-23.

107. Bronchopulmonary carcinoids and regional lymph node metastases: A guantitatve pathologic investigation / Thunnissen F. B. et al.//Amer. J.Pathol.- 1988.-v. 132, №1.-P. 119-144.

108. Bunn PA Jr: The treatment of non-small cell lung cancer: Current perspectives and controversies, future directions. Semin Oncol 21:49-59, 1994

109. Calvo F. A. Intra-operative radiotherapya developmental technique for loco-regional intensification of cancer treatment // Pathol. Biol. 1991. -Vol. 39.-№9.-P.-883.

110. Cancer incedence in five continents. Eds. Whelan S. L., Ferlay Y. — Lyon I ARC. 1992, - Vol. 6. - 878 p.

111. Crino L., De Marinis F., Scagliotti G., et al. Neoadjuvant Chemotherapy with Gemcitabine and Platinum in Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer. Proc. ASCO 2001, 20, 2830.

112. Cardenal F, Lopez-Cabrerizo MP, Anton A, et al: Randomized phase III study of gemcitabine-cisplatin versus etoposide-cisplatin in the treatment of locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17:12-18, 1999

113. Crino L., De Marinis F., Scagliotti G., et al. Neoadjuvant Chemotherapy with Gemcitabine and Platinum in Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): a Phase II Experience with a New Schedule. Proc. ASCO 2001, 20, 1311.

114. Di-wen Zheng, Qing-sen Chang, Xiao-mia Huang, et al. Intraoperative Radiation Therapy for Non Small-cell Lung Cancer Preliminary Report of 33 Cases / Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. - 1994. - P. 32.

115. Durci M.L., Komaki R., Oswald M. G., Mountain C. F. Comparison of surgery and radiation therapy for non-small cell carcinoma of the lung with mediastinal metastasis / Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1991.-21, -№3. P. 629-636.

116. Eble M.G., Harforth Cn., Wannermacher M. Grundlagen und Moglichkeiten der intraoperativen radiotherapie / DMW: Deutsch. med. Wochen-Schr. 1993. - 118, -№26. - P. 981-985.

117. Fayers P., Aaronson N., Bjordal K., Curran D., Groenvold M.This manual is intended to assist users with scoring procedures the QLQ-C30 version 3.0. and earlier, and the QLQ supplementary modules. EORTC, Brussel, 1999 ISBN: 2-930064-16.1. P. 78.

118. Fisher S., Falahnejad M., Lisker S., et al. Role of Intraoperative radiation Therapy for Stage III Non Small Lung Cancer / Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. - 1994. - P. - 15.

119. Fossath V., Giovanni С. M., Longobardi В. et al. Radioterapia intraoperatoria // Argomenti oncol. 1990. - Vol. 11.- №.3. - P. 319— 334.

120. Fraas B.A., Harrington F. S., Kinsella T. J., Sindelar W.F. Television system for verification and documentation of treatment fields during intraoperative radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1983, №. 9.-P. 1409-1411.

121. Fraas B.A., Miller R.W., Kinsella T.J. et al. Intraoperative radiation therapy at the National Cancer Institute, Technical innovations and dosimetry / Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1985, №. 7. - P. 12991311.

122. Gallardo Rincon D., Calderillo Ruiz D., Alcedo Velardo J., et al. longTerm Survival with Cisplatin and Vinorelbine plus Radiotherapy in Unresectable Non Small Cell Lung Cancer Phaase II Study. Proc. ASCO 2001,20, 2798.

123. Gaspar L., Gandara D., Chansky K., et al. Consolidation Docetaxel Following Concurrent Chemoradiotherapy in Pathologic Stage Illb Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) (SWOG 9504): Patterns of Failure and Updated Survival. Proc. ASCO 2001, 20, 1255.

124. Gridelli C., Peri-one F., Cigolari S., et al. The MILES (Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study) Phase 3 Trial: Gemcitabine + Vinorelbine vs Vinorelbine and vs Gemcitabine in Elderly Advanced NSCLC Patients. Proc. ASCO 2001, 20, 1230.

125. Griffith P. F., Deslauriers J., Ginsberg R. J. et al. Thoracic surgery. -London: Churchill Livingstone, 1995. P. 690-702.

126. Guibert В., Mulsant P., Romestaing P. IORT in Thoracic Surgery // Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. -1994.-p.-15.

127. Harvey J. C., Pisch J., Rubin E., Beattie E. J. Choise of prosedure for surgical treatment of non-small cell lung cancer // Semin.Surg.Oncol. 1993. - v. 9, - №.2. - P. 92-98.

128. Ikaheimo M. J., Niemela К. O., Linnanuoto M. M. et al. Early cardiac changes related to radiation therapy / Am J Cardiol. — 1985; 56: 943-947.

129. Intraoperative radiotherapy during lung cancer surgery: technical descreption and clinical results / Calvo F.A. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1990.-Vol. 19,-№ l.-P. 103-109.

130. Isaaz K. What are we actually measuring by Doppler tissue imaging? / J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36 (3): 897-99.

131. Kinsella T. J., Sindelar W. F., DeLuka A. M., Terrill R. Tolerance of perirheral nerve to intraoperative radiotherapy (IORT): clinical and experimental stadies / Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1984. - № 10. -P. 84-85.

132. Kinsella Timothy J., Sindelar Wiliam F. Normal tissue tolerance to intraoperative radiation therapy experimental and clinical studies / Radiat.Tolerance Norm Tissues: San Francisco. 1989. - P. 202-214.

133. Kotsh E., Sauerwein W., Rassow G. et al. Dose Specification in IORT / Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. - 1994.-P. - 1.

134. Levine S. С., Pack G. Т., Gallo J. S. Intravesical roentgen therapy of cancer of the urinary bladder / J. Am. Med. Assoc. 1939. - Vol. 112. -P. 1314-1317.

135. Lilenbaum R, Green MR: Novel chemotherapeutic agents in the treatment of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 11:1391-1402, 1993

136. Locally recurrent non-small cell lung cancer after complete surgical resection (see comments) / Shaw E.G. et al. // Mayo Clin. Proc. — 1992. v. 67. - № 12. - P. 1129-1133.

137. Lynch T. Advanced NSCLC. Traditional chemotherapy meets novel biologic agents. Medscape Conference Coverage, based on sele sessions at the ASCO 2001.

138. Nai Kang Zhou et al. Combined Surgery IORT of stage III b NSCLC // Abstract booc: 5th International IORT Symposium. Lion, France. - 1994.-P.-31.

139. Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non small cell lung cancer. A metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. British Medical J. 1995; 311(7010): 899-909.

140. Olsen Y.H. Epidemiology of lung cancer / European Respiratory Monograph.- 1995.-Vol. 1, -№ 1. -P. 1-17.

141. Pelton J. J., Lauciano R. M., Hoffman J.P. et al. The influence of surgically margins on advanced cancer treated with intraoperative radiation therapy (IORT) and surgical resection // J. Surg. Oncol. — 1993. -Vol. 53. -№ 1.-P. 30-35.

142. Pujol J. L., Lafontaine Т., Quantin X. Neoadjuvant etoposide, ifosfamide, and cisplatin followed by concomitant thoracic radiotherapy and continuous cisplatin infusion in stage Illb non-small cell lung cancer // Chest. 1999. - Jan; 115 (1): P. 144-50.

143. Ritchey M. L., Gunderson L. L., Smithson W. A. et al. Pediatric urological complications with intraoperative radiation therapy // J.Urol. — 1990.-Vol. 143.-№ l.-P. 89-91.

144. Role of radiation therapy in the management of lung cancer / Shaw E.G. et al. // Mayo Clin. Proc. 1993. - v. 68. - № 6. - P. 593-602.

145. Roussel J. P., Gerard S., Hoffstetter Ph. et al. Intraoperative Radiation Therapy: Acute and late Complications. Report of French IORT Group / Abstract book: 5th International IORT Symposium. -Lion, France. 1994. - P. - 32.

146. Saito Y., Minami K., Tokunou M. et al. Results of surgery for bronchogenic carcinoma located in the aortic window // J. Lung. Cancer. -1997.-Vol. 18.-P. 47-56.

147. Sandler AB, Nemunaitis J, Denham C, et al: Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 18:122130, 2000

148. Santo A., Calabro' F., Tummarello D., et al. Neoadjuvant Chemotherapy with Gemcitabine (G) and Cisplatin (P) in Stage IIIAN2/IIIB Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC). A Multicenter Phase II with a 21 Days Schedule. Proc. ASCO 2001, 20, 1364.

149. Scagliotti G. V., De Marinis F., Rinaidi M., et al. Phase III Randomized Trial Comparing Three Platinum-Based Doublets in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Proc. ASCO 2001, 20, 1227.

150. Shields T. W. Surgical therapy for carcinoma of the lung / Clin. Chest. Med. 1993.-v. 14.-№ l.-P. 121-147.

151. Shimizu N., Ando A., Date H., Teramoto S. Prognosis of undetected intrapulmonary metastases in resected lung cancer / Cancer. — 1993.-v. 73. -№ 12.-P. 3868-3872.

152. Sindelar W. E., Kinsella T. J., Tepper J. E. et al. Experimental and clinical stadies with intraoperative radiotherapy / Surg. Gyn. Obster. — 1983. №.157. - P. 205-219.

153. Slater J. D., Ellerbroek N. A., Berkley H. T. Radiation therapy following resection of non-small cell bronchogenic carcinoma. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. - Vol. 20. -№. 5. - P. 945-951.

154. Srivastava P. N. Cancer and radiation therapy: Present status / Proc. IndionNat. Sci Acad. B. 1991. - Vol. 57.-№. l.-P. 1-8.

155. Surgical construction of intraoperative radiation therapy. The radiat therapy oncology group experience / Noyes R. // S. Surg. Oncol. 1992. - Vol. 50. - № 4. - P. 209-215.

156. Surgical treatment of patients with non-small cell lung cancer and mediastinal lymph node involvement / Ishida Teruyoshi et al. // J. Surg. Oncol. 1990. - v. 43. - № 3. - P. 161-166.

157. Surgical treatment of stage III non-small cell bronchogenic carcinoma involving the chest wall / Lopez L. et al. // Scand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1992. - Vol. 26. -№. 2. - P. 129-133.

158. Tepper J.E., Sinderal W.E., Travis E.L. et al. Tolerance of canine anastomoses to intraoperative radiation therapy / Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1983. - № 9. - P. 987-982.

159. The analysis local recidiv at the patients by a cancer mild after radical pneumonectomies / Toshikazu Yusa et al. // J. Jap. Assoc. Thorac. Surg.-1992.-T. 40.-№ ll.-C. 11-15.

160. Tochner Z. A., Pass H. I., Sindelar W. F., DeLuca A. M. et al. Long term tolerance of thoracic organs to intraoperative radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 22 (1): 65-9.

161. Travis E. L., Mason K. A. Late radiation damage in normal tissue // Cancer Bull. 1992. - Vol. 44. - № 2. - P. 105-110.

162. Vaeth J.M. Mobile intraoperative electron beam therapy: A new frontier / Hepatogastroenterology. 1994. - Vol. 41. - P. - 9.

163. Van-Schill P.E., Brutel de la Riviere A., Knaepen P.E. et al. Long term survival after bronchial sleeve resection: univariate and multivariate analises//Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 61.-P. 1087-1091.

164. Wandt B. Long-Axis Contraction of the Ventricles: A Modern Approach, but Described Already by Leonardo da Vinci // J. Am. Soc. Echocardiogr. 2000; 13 (7): 699-706.

165. Watanabe Y. Advenced in surgical treatment of lung cancer / Nippon Geka Gakkai Sasshi. 1997. - Jan., 98 (1): 16-25.

166. Wood D. E., Vallieres E. Tracheobronchial resection and reconstruction / Arch. Surrg. 1997. - Aug., 132 (8): 850-854.

167. Cancer incidence in five continents. Vol. 7, IARC, Sci. Publ. № 143.-Lyon, 1997.-240 p.

168. Clinical examinations of a peripheral cancer mild less than 20 mm in a diameter / Niahiyama Hiroyuki et al. // Haigan Lung cancer. 1992. -V. 32.-№6.-P. 869-875.

169. Ihde DC: Chemotherapy of lung cancer. N Engl J Med 327:14341441, 1992

170. Smoking among women in Europe / Brit. y. Addict. 1992. - Vol. 87,-№2.-P.-320.