Изучение эффективности Капецитабина при раке молочной железы и толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Пащенко, Наталья Владимировна

• Пащенко, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пащенко, Наталья Владимировна

Введение. стр.

Глава 1. Опыт применения Капецитабина при раке молочной железы и колоректальном раке (обзор литературы). стр.

1.1 Капецитабин в химиотерапии рака молочной железы. стр.

1.2 Капецитабин в химиотерапии колоректального рака. стр.

1-3 Тимидин фосфорилаза (ТФ), тимидилат синтетаза (ТС), дегидропиримидин дегидрогеназа (ДПД) как прогностические маркеры эффективности современной химиотерапии при раке молочной железы и толстой кишки. СТР

Глава 2. Материалы и методы. стр.

Глава 3. Клиническое изучение режимов с включением Капецитабина при раке молочной железы.

3.1 Изучение комбинации Капецитабина, Гемцитабина и Винорельбина при диссеменированом и местнораспространенным раке молочной железы. стр.

3.2 Изучение комбинации Капецитабина и Цисплатина при диссеменированом раке молочной железы. стр.

Глава 4. Клиническое изучение режимов с включением Капецитабина при метастатическом колоректальном раке.

4.1 Изучение комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке. стр.

4.2 Изучение комбинации Капецитабина и Цисплатина при метастатическом колоректальном раке.стр.

Глава 5. Оценка прогностической значимости определения экспрессии тимидин фосфорилазы (ТФ), тимидилат синтетазы (ТС), дигидропиримидиндегидрогеназы

ДПД). стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эффективности Капецитабина при раке молочной железы и толстой кишки»

Актуальность проблемы

Диссеминированный рак молочной железы и метастатический рак толстой кишки - серьезная медицинская и социальная проблема. Наиболее важным методом лечения данных больных остается химиотерапия. В настоящее время в распоряжении онкологов имеется целый спектр цитостатических препаратов со значительной противоопухолевой активностью. Однако, первичная или приобретенная резистентность диссеминированного рака молочной железы и метастатического рака толстой кишки, а также токсичность химиотерапии часто не позволяет добиться удовлетворительных результатов.

Одним из направлений оптимизации лечения данных групп больных остается разработка новых комбинаций цитостатических препаратов с более высокой эффективностью и меньшей токсичностью. Немаловажным остается вопрос об удобстве применения препаратов для пациентов.

Капецитабин (Кселода) - первый представитель нового класса антиметаболитов, которые превращаются в активную форму в опухолевой ткани. Это происходит под влиянием фермента тимидин фосфорилазы (ТФ), под воздействием которого в ряде опухолей превращение Капецитабина в 5-фторурацил значительно выше, чем в нормальных тканях, что объясняется более высоким уровнем экспрессии ТФ в ткани опухоли. Особый интерес привлекает тот факт, что ТФ является ангиогенным фактором и коррелирует с плохим прогнозом.

Предварительные экспериментальные и клинические данные показали, что Капецитабин обладает высокой противоопухолевой активностью в I линии при колоректальном раке и раке молочной железы, рефрактерном к антрациклинам и таксанам.

До настоящего времени не изучено значение экспрессии тимидин фосфорилазы (ТФ), тимидилат синтетазы (ТС) и дигидропиримидиндегидрогеназы (ДЦЦ) для реализации противоопухолевого эффекта Капецитабина. Существует перспектива модификации уровня ТФ в опухоли и тем самым повышение лечебного эффекта Капецитабина. С учетом связи ТФ и ангиогенеза вопрос о механизме противоопухолевого эффекта Капецитабина может рассматриваться с новых позиций.

Разработка новых схем с включением Капецитабина при терапии диссеминированного рака молочной железы и метастатического рака толстой кишки, а также изучение молекулярно-биологических и биохимических маркеров в опухоли, может представить большой научный и практический интерес.

Цель работы

Основной целью исследования является оптимизация лечения диссеминированного рака молочной железы и метастатического рака толстой кишки при помощи разработки новых комбинаций с включением Капецитабина, обладающих более высокой' эффективностью и меньшей токсичностью, а также определение прогностического значения экспрессии в опухоли ТФ, ТС и ДПД для изучения эффективности режимов лечения с включением Капецитабина.

Задачи исследования

1. Изучить лечебную эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Гемцитабином и Винорельбином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

2. Оценить лечебную эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных с диссеминированным раком молочной железы.

3. Разработать режим комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке (I линия химиотерапии), дать характеристику противоопухолевой активности и побочных эффектов.

4. Изучить лечебную эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при терапии метастатического колоректального рака.

5. Оценить прогностическое значение экспрессии ТС, ТФ, ДПД у больных раком молочной железы и толстой кишки, получающих режимы с включением Капецитабина.

Научная новизна

1. Разработан новый эффективный режим химотерапии с включением Капецитабина в комбинации с Гемцитабином и Винорельбином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

2. Оценена лечебная эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных с диссеминированным раком молочной железы.

3. Изучена лечебная эффективность и токсичность комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке в I линии химиотерапии.

4. Оценена лечебная эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при терапии метастатического колоректального рака.

5. Проведен анализ прогностической значимости уровня экспрессии ТС, ТФ и ДПД у больных раком молочной железы и толстой кишки, получающих режимы с включением Капецитабина.

Практическая значимость

1. Разработан для практического применения в онкологических учреждениях новый эффективный режим химотерапии с включением Капецитабина в комбинации с Гемцитабином и Винорельбином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

2. Для клинической практики предложена эффективная комбинация с включением Капецитабина и Цисплатина для лечения больных с диссеминированным раком молочной железы, резистентных к антрациклинам и таксанам.

3. Изучена для практического использования в I линии химиотерапии лечебная эффективность и токсичность комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке.

4. Для клинического применения проведено изучение лечебной эффективности и токсичности Капецитабина в комбинации с Цисплатином при терапии метастатического колоректального рака.

5. Выявлена прогностическая значимость уровня экспрессии ТС, ТФ и ДПД у больных раком молочной железы и толстой кишки, получающих режимы с включением Капецитабина.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Пащенко, Наталья Владимировна

Выводы

1. Новый режим химиотерапии Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин является эффективным при диссеминированном и местнораспространенном раке молочной железы. В I линии частичная ремиссия и длительная стабилизация (> 6 мес.) достигнута у 58.4% больных. Во II линии химиотерапии (после антрациклинов ± таксанов) частота частичной ремиссии наблюдалась у всех четырех больных.

Медиана времени до прогрессирования составила 9 месяцев (от 6 до 9 + мес.).

Побочные эффекты незначительные: нейтропения Ш-IV степени - у 12.5% , ладонно - подошвенный синдром III степени - у 6.2 % больных.

2. Комбинация Капецитабин + Цисплатин эффективна во Ц-П1 линии химиотерапии (после антрациклинов и таксанов) при диссеминированном раке молочной железы. Частичная ремиссия достигнута у 37.5% больных, длительная стабилизация (> 6 мес.) - у 25% больных. Общая частота лечебного эффекта (ЧР + СТ > 6 мес.) - 62.5%. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев (от 2 до 12 мес.).

Основные побочные эффекты: нейтропения III степени - у 36.4%, нейротоксичность II - III степени - у 25% больных.

3. Разработана новая комбинация с включением Капецитабина и Томудекса при терапии в I линии метастатического рака толстой кишки. Частичная ремиссия опухоли установлена у 30.4% больных, стабилизация (> 6 мес.) - у 30.4% больных. Общая частота лечебного эффекта (ЧР + СТ > 6 мес.) - 60.8%. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев (от 4 до 7+ мес.).

Основные побочные эффекты: нейтропения Ш степени - 8.7%; повышение уровня ACT и АЛТ П1 степени - 21.7% и 30.4% больных, соответственно; диарея III - IV степени - у 26%; астенический синдром Ш степени - у 21.7%; кратковременное повышение температуры тела - у 43.4% больных.

4. Комбинация Капецитабин + Цисплатин при метастатическом раке толстой кишки является высокоэффективной во II - П1 линии, даже после применения современных режимов химиотерапии. Частичная ремиссия достигнута у 33.3% больных, длительная стабилизация (> 6 мес.) - у 13.3% больных. Общая частота лечебного эффекта (ЧР + СТ > 6 мес.) составила 46.6%. Медиана времени до прогрессирования составила 6 месяцев ( от 4 до 10 мес.).

Основные побочные эффекты: нейтропения Ш - IV степени - у 13.3%, нейротоксичность II - III степени - у 20 % больных.

5. При изучении молекулярно — биологических маркеров при раке молочной железы экспрессия тимидин фосфорилазы (ТФ) определяется в 92.3% случаев, экспрессия тимидилат синтетазы (ТС) - у 61.5%, а дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) - у 60% больных.

Высокая эффективность при использовании режима лечения Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин была достигнута только в ТФ+ случаях (66%). При отсутствии экспрессии ТФ лечебный эффект не достигался.

6. При колоректальном раке высокая экспрессия ТФ определяется в 41.7% случаев, экспрессия ТС - в 45.8%, ДПД - в 38.9% случаев.

Лечебный эффект комбинации Капецитабин + Томудекс не был получен в 83% случаев при ТФ- опухолях ( независимо от других маркеров), а так же ТФ+ТС+ДПД+ опухолях. Лечебная активность этой комбинации была высокой во всех случаях при ТФ+ТС-ДПД-, ТФ+ТС+ДПД- и ТФ+ТС-ДПД- опухолях.

128

Заключение.

В настоящем исследовании проведено изучение эффективности и токсичности новых режимов химиотерапии с включением Капецитабина при диссеминированом/местнораспространенным раке молочной железы и метастатическом раке толстой кишки.

Лечение комбинацией препаратов Капецитабин, Гемцитабин и Винорельбин проведено у 16 больных в 1-П линии, из них у 13 больных был диссеминированный рак молочной железы (4 больных с впервые установленным диагнозом рака молочной железы и 9 — с прогрессированием заболевания после предшествующего лечения) и у 3 больных - местно-распространенный рак молочной железы. Всего проведено 67 (192 введения Гемцитабина и Винорельбина) курсов лечения.

Частичная регрессия опухоли установлена у 9 (56.3%) больных. Стабилизация размеров опухолевых очагов в течение > 6 месяцев зарегистрирована у 2 (12.5%) больных. Объективный эффект составил 68.8%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдалось у 5 (31.25%) больных. Медиана времени до прогрессирования ЧР + СТ (> 6 мес.) составила 9 месяцев (от 6 до 9 + месяцев). Пятеро больных продолжают лечение по вышеуказанной схеме.

Данные результаты превышают эффективность монотерапии Гемцитабином в I-II линии химиотерапии (объективный эффект наблюдался по данным различных авторов у 25% - 46% больных). Частота зарегистрированных ответов при лечении Винорельбином также не превышала 30% - 40% в I-П линии химиотерапии у больных распространенным раком молочной железы, ранее не получавших химиотерапию и в 17% случаев при его применении в качестве II- П1 линии терапии.

Следует отметить, что лечение в режиме Капецитабин, Гемцитабин и Винорельбин сопровождалось незначительными побочными эффектами. Наблюдаемая гематологическая токсичность была низкой, уровень нейтропении отмечался в 68.7% случаев и не превышал 1-Й степень (III-IV степень наблюдалась только у двух больных). Проявления анемии и тромбоцитопении были редки и также не превышали I-II степень.

Повышение уровня трансаминаз было достаточно частым осложнением лечения (ACT у 68.8% , АЛТ у 50% больных) и не превышало I-II степень.

Режим показал среднеэметичную токсичность, которая полностью коррегировалась приемом Зофрана в дозе 8 мг внутрь.

Повышение температуры тела было достаточно частым осложнением и наблюдалось у 75% больных, однако, имело тенденцию к регрессии при продолжении лечения и легко корригировалось приемом препаратов из группы HI ЛВС. Температурная реакция при лечении по данной схеме может быть отнесена к так называемому « гриппо - подобному синдрому».

Токсический дерматит по типу крапивницы был отмечен у 50% больных и не превышал I - П степень.

Представленные данные характеризуют режим Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин как схему с выраженной противоопухолевой активностью при умеренных побочных явлениях.

Лечение Капецитабином и Цисплатином проведено у 16 больных диссеминированным раком молочной железы в качестве П-Ш линии химиотерапии при прогрессировании заболевания, после предшествующего лечения с включением антрациклинов и таксанов. Химиотерапия на основе антрациклинов в I линии проведена у 50% больных, на основе таксанов у 12.5% больных; II линию химиотерапии с включением антрациклинов получили 18.8% больных, таксанов 31.3% больных. В общей сложности был проведен 81 курс лечения.

Частичная регрессия опухоли установлена у 6 (37.5%) больных. Стабилизация размеров опухолевых очагов в течение > 6 месяцев зарегистрирована у 4 (25%) больных. Частота ЧР + СТ (> 6 мес.) — 62.5%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдали у 6 (37.5%) больных. Медиана времени до прогрессирования от начала лечения по схеме

Капецитабин + Цисплатин при частичной регрессии и стабилизации составила 7 месяцев (от 2 до 12 месяцев), медиана продолжительности жизни - 9 месяцев.

Уровень регистрируемой токсичности был характерен для терапии Цисплатином и Капецитабином в монорежиме, или при применении в других, часто используемых комбинациях. Коррекция осложнений проводилась по стандартным методикам.

Нейтропения наблюдалась у 91% больных (III степень - 36.4% больных). Нейтропения IV степени не была выявлена. Анемия зарегистрирована у 43.75% больных (III-IV степень - 12.5% больных). Тромбоцитопения наблюдалась у 50% больных и не превышала I-II степень. Почечная и печеночная токсичность в данном исследовании отмечены не были.

Лечение Капецитабином и Цисплатином начиналось с обязательным применением антиэметической терапии. Рвота 1-Й степени наблюдалась у 12.5% больных, тошнота I-П степени отмечалась у 31.3% больных.

Ладонно - подошвенный синдром на протяжении всего исследования наблюдался у 31.25% больных (П степень - 6.25% больных) и не явился причиной прекращения лечения ни в одном случае.

Нейротоксичность проявлялась в появлении признаков периферической полинейропатии (нарушение чувствительности — парастезии, гиперстезии, оттотоксичности) и зарегистрирована в 31.3% случаев, II - III степень отмечалась у 25% больных и явилась причиной прекращения лечения Цисплатином у двух пациенток после пятого курса лечения.

Полученные результаты несколько меньше, чем при изучении эффективности комбинации Цисплатин в дозе 75 мг/м в 1 день и Паклитаксел в дозе 135 мг/м в 1 день 21 дневного цикла у больных с рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы во П - П1 лини химиотерапии, рефрактерных к антрациклинам. В данной группе больных объективный ответ составил (ЧР+СТ >6 мес.) 90% случаев. Нейтропения Ш-IV степени была выявлена у 16 (44%) больных. Однако, медиана до прогрессирования в группе больных, получивших комбинацию Капецитабин + Цисплатин, была более длительной, чем в группе Цисплатин + Паклитаксел (7 и 6 месяцев, соответственно). Данные результаты являются немаловажными для больных с рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к антрациклинам и таксанам. Спектр токсичности в группе больных, получивших комбинацию Капецитабин + Цисплатин, также был менее выражен.

Учитывая, что терапия с включением Капецитабина и Цисплатина проводилась во II-III линиях лечения, после стандартных высокоэффективных комбинаций препаратов на основе антрациклинов и таксанов, представленные результаты характеризуют данный режим, как схему с выраженной противоопухолевой активностью при резистентном диссеминированном раке молочной железы.

Проведено изучение эффективности и токсичности нового режима химиотерапии с включением Капецитабина и Томудекса в I линии при метастатическом колоректальном раке. Лечебный эффект комбинации Капецитабина и Томудекса оценен у 23 больных. Общее число курсов составило 130.

Частичная регрессия опухоли установлена у 7 (30.4%) больных. Стабилизация размеров опухолевых очагов в течение > 6 месяцев зарегистрирована у 7 (30.4%) больных. Частота ЧР + СТ (> 6 мес.) — 60.8%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдали у 9 (39.2%) больных. Семеро больных продолжают лечение в данном режиме. Медиана времени до прогрессирования от начала лечения по схеме Капецитабин + Томудекс, при частичной регрессии и стабилизации, составила 7 месяцев (от 4 до 7 + месяцев).

Полученные результаты химиотерапии можно считать высокими с учетом значительных проявлений болезни до начала лечения. Все больные имели метастазы в печень, у 21.7% наблюдались две и более зоны метастатического поражения.

Наблюдаемые результаты коррелируют с эффективностью комбинации 5-фторурацил (суточные инфузии) + Лейковорин, где объективный ответ составил 68.4%, однако, схема Томудекс + Капецитабин более удобна в применении, так как не требует пребывания больных в условиях стационара.

Основным побочным эффектом комбинации Капецитабин + Томудекс было повышение уровня трансаминаз. Увеличение показателей ACT отмечалось у 60.8% (III степень 21.7%), АЛТ у 86.9% больных (III степень 30.4%).

Астения - побочный эффект, характерный для Томудекса, наблюдалась у 43% больных (Ш степень - 21.7%).

Диарея различной степени тяжести была отмечена у 52% больных (III-IV степень - 26%).

Повышение температуры тела наблюдалось у 43.4% больных, и в двух случаях сочеталась с нейтропенией Ш- IV степени. Данное осложнение возникало через 24-72 часа после введения Томудекса в 7 из 12 курсов лечения, в остальных случаях в более поздние сроки, но не позже 14 дня от начала лечения. Обычно повышение температуры возникало быстро и сохранялось с незначительными колебаниями в течение дня. Снижение температуры происходило самостоятельно в течение нескольких дней. Применение парацетамола было неэффективно или малоэффективно.

Частота наблюдаемой нейтропении была умеренной - 39.1% случаев (Ш степень у 8.7% больных, IV степень - у одного больного в 1 курсе лечении).

Таким образом, исследование комбинации Капецитабин + Томудекс показало достаточно высокую противоопухолевую эффективность в I линии химиотерапии у больных с метастазами колоректального рака.

Лечебный эффект комбинации Капецитабина и Цисплатина был оценен у 15 больных с метастатическим колоректальным раком во П-Ш линии терапии. Всего было проведено 75 курсов.

Частичная регрессия опухоли установлена у 5 (33.3%) больных. Стабилизация размеров опухолевых очагов в течение > 6 месяцев зарегистрирована у 2 (13.3%) больных. Частота ЧР + СТ (> 6 мес.) - 46.6%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдалась у 8 (53.4%) больных. Медина времени до прогрессирования от начала лечения по схеме Капецитабин + Цисплатин, при частичной регрессии и стабилизации, составила 6 месяцев. Медиана продолжительности жизни в данной группе больных составила 16 месяцев.

Нейтропения наблюдалась у 33.3% больных (Ш - IV степень 13.3%); анемия у 46.7% (IV степень отмечена у одного больного); повышение уровня креатинина у 33.3% пациентов и не превышало П степень.

Нейротоксичность зарегистрирована у 33.3% больных, при этом II - Ш степень отмечалась у 26.6% больных и явилась причиной прекращения терапии Цисплатином у двух больных. Частота данного осложнения была обусловлена проведением терапии с включением Оксалиплатина в I линии лечения у 40 % больных. Коррекция данных осложнений, также проводилась по стандартным методикам.

Полученные результаты превысили эффективность схемы: Цисплатин в дозе

2 2 40 мг/м в 1 день, с интервалом 2 недели, Лейковорин 20 мг/м и 5л фторурацил в дозе 600 мг/м , суточные инфузии, в 1 день, где объективный ответ наблюдался у 44% больных.

Несмотря на проводимую ранее терапию комбинациями с включением наиболее эффективных препаратов, применяемых при лечении метастатического рака толстой кишки, таких как Оксалиплатин, Томудекс, Кампто в сочетании с 5- фторурацилом и Лейковорином, комбинация Капецитабин + Цисплатин показала высокую противоопухолевую активность у больных с метастатическим раком толстой кишки.

При проведении исследования уровня экспрессии ТФ, ТС и ДПД обнаружено, что для предсказания эффективности лечения большое значение может иметь интенсивность окрашивания антителами к тимидин фосфорилазе. При прогнозировании течения злокачественных опухолей важным является сильное окрашивание антителами к ТФ, поэтому положительными и, следовательно, имеющими плохой прогноз, рассматриваются опухоли со значительной (2+ и 3+) интенсивностью окрашивания. Опухоли с отсутствием окрашивания (0) или слабым окрашиванием (1+) рассматриваются как случаи с благоприятным прогнозом.

Предварительный анализ показал, что данный подход не приемлем для прогнозирования эффективности лечения Капецитабином. Даже больные, имеющие низкую экспрессию ТФ (1+) имеют высокий шанс ответить на химиотерапию в первой линии. Только больные, не имеющие окрашивания антителами к ТФ (0), подвержены высокому риску раннего прогрессирования при терапии Капецитабином. Другой группой больных, имеющих высокий риск раннего метастазирования, являются ТФ(1+-3+)ТС+ДПД+ случаи.

Больные, получавшие лечение с эффектом, по нашим данным, имеют ТФ (1+-3+) положительные случаи, с отсутствием ко-экспрессии ТС и ДПД (ТС+/ДПД-, ТС-/ДПД+ или ТС-/ДПД- опухоли).

Для прогнозирования эффективности лечения мы использовали определение молекулярно-биологических маркеров в первичной опухоли. Была показана прогностическая значимость определения маркеров для определения эффективности химиотерапии в I линии терапии (режимы Капецитабин + Томудекс или Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин), но не во П-Ш линии лечения (Капецитабин + Цисплатин).

Целесообразно рекомендовать использование этих факторов для прогнозирования эффективности в I линии химиотерапии.

Полученные результаты дают возможность рекомендовать расширить исследование и подтвердить прогностическую значимость ТС, ТФ и ДПД для лечения режимами с включением Капецитабина.

126

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пащенко, Наталья Владимировна, 2005 год

1. Гарин А. М. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы. Москва 1998; с 25.

2. Нариманов М.Н., Базин И.С.Ю Гарин A.M. и др. Три режима химиотерапии диссеменированного колоректального рака. Современная онкология № 4. 2001; 3: 154-157.

3. Перводчикова Н.И. Новое в терапии колоректального рака. Москва 2001; 5.

4. Тголяндин С А, Стенина МБ. Таксаны. — В кн.: Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей/ Под ред. В.А. Горбуновой. М., 1998.-С. 97-118.

5. Amr A El- Said, Mochamed ЕМ et al. Cisplatin-De gramont in locally advanced colorectal cancer a window for better response. ASCO 2002; abstr. 2226.

6. Andres R, Mayordomo JI, Isla A et al. Capecitabine plus Gemcitabine an active combination for patients with metastatic breast cancer refractory to anthracyclines and taxanes. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 356.

7. Bajetta E, Cortinovis D, Cassata A et al. Activity and safety of capecitabine und irinotecan (CPT -11) in association as first —line chemotherapy in advanced colorectal cancer. Eur J Cancer 2001; 37: (Suppl. 6):293 (abstr. 1082).

8. Carmichael J, Possinqer K, Philip P, et al. Advanced breast cancer: a phase II trial with gemcitabine. J Clin Oncol 1995; 13: 2731- 2736.

9. Carmichael J, Possinqer K, Philip P, et al. Difluorodeoxycytidine (gemcitabine): a phase II study in patients with advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1993; 12:64 (Abstract # 57).

10. Chris Twelves: Vision of the Future:Capecitabine. / The Oncologist, 2001;6 (suppl.4): 35-39.

11. Diaz Rubio E, Evans TRJ, Tabernero J, et al. Capecitabine in combination with oxaliplatin: a phase I, dose — escalation study with advanced or metastatic solid tumors. Ann Oncol. In press.

12. Dunst J, Reese T, and Frings S. Phase I study of capecitabine combined with simultaneous radiotherapy in rectal cancer. Proc AM Soc Clin Oncol 2001; 20: 149a(abstr. 1005).

13. Edler D., Hallstrom M., Johnson P.G., et al.: Thymidylate synthase expression: an independent prognostic factor for local recurrence, distant metastasis, disease-free and overall survival in rectal cancer./ Clin. Cancer Res., 2000; 6:1378-1384.

14. EnomotoT, Kuranami M., Kakita A: Variations in the expression of platelet-derived endothelial cell growth factor in human colorectal polyps. Surg Today. 2000; 711-7.

15. Frasci G, D'Aiuto G, Cornelia P et al. Cisplatin- epirubicin- paclitaxel administration with G-CSF support in advanced breast cancer. Br Cancer Res Treat 2000; 62(2): 87-97.

16. Fukushima M, Morita M, Ikeda K, et al. Population study of expression of thymidylate synthase and dihydropyrimidinedehydrogenase in patients with solid tumors. Int J Mol Med. 2003 Dec;12(6):839-44.

17. Gligorov J, Beerblock K, Selle F et al. Capecitabine and oral Vinorelbine in metastatic breast cancer: preliminary experience. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 351.

18. Gokmen E, Karabulut B, Sezgin C, et al. Phase II study of gemcitabine(G) and vinorelbine ( V) in patients with advanced breast cancer (ABC). Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 110 a.

19. Gold P, Godfrey T, Dhami M, et al. Capecitabine und irinotecan as 1st line therapy with metastatic colorectal cancer. ASCO 2003; abstr. 1158.

20. Grown JP. The platinum agent: a role in breast cancer treatment. Semin Oncol 2001;28:28-37.

21. Hamaji M, Nishida T, Miyazaki S, et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidylate synthase in colon carcinoma. Gan To Kagaku Ryoho. 2002 Jun; 29(6):889-93.

22. Harba A, Jordan K, Kegel T, et al. Capecitabine/ mitomycin-C as salvage therapy in oxaliplatin and CPT11 refractory advanced colorectal carcinoma (ACRC). ASCO 2003; abstr. 1335.

23. Harba A, Jordan K, Kegel T, et al. Capecitabine/ mitomycin-C as salvage therapy in oxaliplatin and CPT11 refractory advanced colorectal carcinoma (ACRC). ASCO 2003; abstr. 1335.

24. Ishikawa, Т., Utoh, M., Sawada, et al. Tumor selective delivery of 5-fluorouracil by capecitabine, a new oral fluoropyrimidine carbamate, in human cancer xenografts. Biochem. Pharmacol., 55:1091—1097, 1998.

25. Jiang LN, Yu SY, Xiong HH, et al. Expression of thymidine phosphorylase in cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2004 May; 26(5): 297-9. Chinese.

26. Jin Нее Ahn Sr, Kim S. В et al. Phase II study of capecitabine and vinorelbine in anthracycline and taxane pretreated metastatic breast cancer patients: final results. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 216.

27. Johnson SA, Harper P, Hortobaqi GN, et al. Vinorelbine; an overview. Cancer Treat Rev 1996; 22: 127- 142.

28. Johnston P.G., Lenz H.J., Leichman C.G., et al.: Thymidylate synthase gene and protein expression correlate and are associated with response to 5-fluorouracil in human colorectal and gastric tumors./ Cancer Res., 1995; 55: 1407-1412.

29. Johnston P.G., Fisher E.R., Rockette H.E., et al.: The role of thymidylate synthase expression in prognosis and outcome of adjuvant chemotherapy in patients with rectal cancer. J. Clin. Oncol., 1994; 12: 2640-2647.

30. Jordan K, Grothey A, Kellner O, et al. Randomized phase П trial of capecitabine plus irinotecan vs capecitabine plus oxaliplatin as first -linetherapy in advanced colorectal cancer ( ACRC): results of an interim analysis. ASCO 2002; abstr. 2225.

31. Kerr DJ, Ten В H, Bakker J, Boussard В et al. CPT -11 in combination with capecitabine as first -line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2001; 37 (Suppl. 6):296 (abstr. 1093).

32. Kondo Y, Takemiya S, Sakamoto J et al. A multicenter phase III trial of capecitabine (xeloda™) in previously untreated advanced/ metastatic colorectal cancer. ASCO 2002; abstr. 2322.

33. Kubiak R., Miszczak, Zaborska, et al. The activity of thymidine phosphorylase correlates with tumor size and lymph nodes status in breast carcinoma. Naturforsch 1999; 1096-102.

34. Lee J, Kim T, Kim D, et al. Single-agent capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer refractory to 5-fluorouracil/leucovorin chemotherapy. ASCO 2003; abstr. 1425.

35. Lenz H.J., Hayashi K., Salonga D., et al.: p53 point mutations and thymidylate synthase messenger RNA levels in disseminated colorectalcancer: an analysis of response and survival. Clin. Cancer. Res., 1998; 4: 1243-1250.

36. Leonard RCF. Oral fluoropyrimidines among the new drugs for patients with metastatic breast cancer. Br J Cancer 2001; 84; 1437-42.

37. Leonard RCF. Oral fluoropyrimidines among the new drugs for patients with metastatic breast cancer. Br J Cancer 2001; 84; 1437-42.

38. Lin E, Morris J, Chau N, et al. Celecoxib attenuated capecitabine induced hand-and- foot syndrome ( HFS) and diarrhea and improved time to tumor progression in metastatic colorectal cancer. ASCO 2004; abstr. 2364.

39. Longo et al. Clinical Cancer Research. 1998; 4: 469.

40. Mackey JR, Tonkin K, Scarfe AG et al. Final results of a phase П clinical trial of combination with capecitabine in anthracycline pretreated metastatic breast cancer. ASCO 2002; abstr 167.

41. Mackey JR, Tonkin K, Scarfe AG et al. Final results of a phase II clinical trial of combination with capecitabine in anthracycline pretreated metastatic breast cancer. ASCO 2002; abstr 167.

42. Mayer S et al. Tomudex (Raltitrexed) plus 5FU combination treatment for patients with advanced colorectal cancer: A Phase I study/ Eur/ Jour/of Cancer 1999; 35: 74.

43. Marchetti S, M Chazal, A Dubreuil, et al. Impact of thymidine phosphorylase superexpression on fluoropyrimidine activity and on tumor angiogenesis. British Journal of Cancer, 2001; 85(3): 439-445.

44. Marchetti S, M Chazal, A Dubreuil, et al. Impact of thymidine phosphorylase superexpression on fluoropyrimidine activity and on tumor angiogenesis. British Journal of Cancer, 2001; 85(3): 439-445.

45. Marwane G, Farhat F, Kattan J et al. Vinorelbine (Navelbine) IV and capecitabine as front line in metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 270.

46. Meropol N, Gold P, Diasio R, et al. Correlation of thymidine phosphorylase ( TP), thymidylate synthase ( TS), and dihydropyrimidine dehydrogenase (

47. DPD) expression in primary and metastatic sites with response to capecitabine plus irinotecan in patients with colorectal cancer. ASCO 2004; abstr. 3520.

48. Miwa M, Ura M, Nishida M et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5 — fluorouracil selectively in tumors by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J cancer 1998; 34:1274 -1281.

49. Oi K, Makino M, Ozaki M, et al. Immunohistochemical dihydropyrimidine dehydrogenase expression is a good prognostic indicator for patients with Dukes' С colorectal cancer Anticancer Res. 2004 Jan-Feb;24(l):273-9.

50. O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with docetaxel/ capecitabine combination therapy in anthracycline- pretreated patients: phase Ш trial results. J Clin Oncol.

51. Perez Manga G, Lopez-Criado P, Mendez M et al. Gemcitabine plus Capecitabine in previously treated metastatic breast cancer patients, result from a phase II goti trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 263.

52. Peters G.J., van der Wilt C.L., van Triest В., et al.: Thymidylate synthase and drug resistance./Eur. J. Cancer, 1995; 31 A: 1299-1305.

53. Possinqer K, Kaufmann M, Coleman R, et al. Phase II study of gemcitabine as first- line chemotherapy in patients with advanced or metastatic breast cancer. Anticancer Drugs 1999; 10:155- 162.

54. Reynolds К, Farzaneh F, Collins WP et al. Associated of ovarian malignancy with expressions of platelet derived endothelial cell grows factor. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 1234- 1238.

55. Rosati G, Riccardi F, Tucci A et al. A phase II study of paclitaxel/ cisplatin combination with metastatic breast cancer refractory to anthracycline- based chemotherapy. Tumori 2000; 86(3): 207-210.

56. Sawada N, Ishikawa T. Sekiguchi F, Tanaka Y et al. X-ray irradiation induces thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts. Clin cancer Res 1999; 5: 2948-53.

57. Schleucher N, Tewes M, Achterrath W, et al. Extended phase I study of capecitabine und weekly irinotecan as first -line chemotherapy in metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2001; 37 (Suppl. 6):290 (abstr. 1073).

58. Stephen J. Johnston, Susan A. Ridge, James Cassidy, and Howard L. McLeod.: Regulation of Dihydropyrimidine Dehydrogenase in Colorectal Cancer. / Clinical Cancer Research 1999; Vol. 5, 2566-2570.

59. Stuart N, Bishop J.L, Johnson S.R.D et al. Vinorelbine and Capecitabine for advanced breast cancer A phase П study showing good activity and potential for further development. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 183.

60. Suiizawa T, Fukukawa T, Haraguchi M, et al.: Thymidine phosphorylase activity associated with platelet-derived endothelial cell growth factor. J. Biochem., 1993; 114:9-14.

61. Suiizawa T, Fukukawa T, Haraguchi M, et al.: Thymidine phosphorylase activity associated with platelet-derived endothelial cell growth factor. J. Biochem., 1993; 114: 9-14.

62. Tagliabue P Mariani G, Brambilla C, et al. Dose- finding study of gemcitabine (G) and vinorelbine ( V) in metastatic breast cancer ( MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 110 a.

63. Takebayashi Y., Akiyama S-l., Akiba S., et al.: Clinicopathologic and prognostic significance of an angiogenic factor, thymidine phosphorylase, in human colorectal carcinoma. J. Natl. Cancer Inst., 1996; 88: 1110-1117.

64. Takebayashi Y., Akiyama S-l., Akiba S., et al.: Clinicopathologic and prognostic significance of an angiogenic factor, thymidine phosphorylase, in human colorectal carcinoma. J. Natl. Cancer Inst., 1996; 88: 1110-1117.

65. Talbot d, Moiseyenko V, Van Belle S, et al. Randomized, phase II trial comparing oral capecitabine (Xeloda) and paclitaxel in patients with metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines. Br j Cancer. In press.

66. Toi M, Ohashi T, Takatsuka Y et al. Selective effect of adjuvant 5' -deoxy -5 fluorouridine treatment for thymidine phosphorylase positive tumors in breast cancer. Proc Am Clin Oncol 1997; 16: 136a.

67. Tominaga, T. Toi, M. Ohashi, Y. Abe, O. Prognostic and predictive value of thymidine phosphorylase activity in early-stage breast cancer patients. Clin Breast Cancer V 3 N 1 P 55-64 2002.

68. Tomudex (Raltitrexed). Technical monograph. Zeneca Oncology. Feb 1998.

69. Twelves C, Wong A, Nowacki J, et al. Improved safety results of a ph II trial of capecitabine vs bolus 5-FU/ leucovorin (LV) as adjuvant therapy for colon cancer (the X- act study). ASCO 2003; abstr. 1182.

70. Twelves C, Harper P et al. A phase in trial of Xeloda TM (capecitabine) in previously untreated advanced/ metastatic colorectal cancer. Proc Am Clin Oncol 1999; 18:263a.

71. Twelves С, Harper P et al. A phase III trial of Xeloda TM ( capecitabine) in previously untreated advanced/ metastatic colorectal cancer. Proc Am Clin Oncol 1999; 18:263a.

72. Valenza R, Leonard! Y Gebbia V et al. Gemcitabine and vinorelbine in pretreated advanced breast cancer: a pilot study. Ann Oncol 2000: 11:495496.

73. Vassilomanolakis M, Koumakis G, Barbounis V et al. Vinorelbine and Cisplatin in metastatic breast cancer patients previously treated with anthracyclines. Ann Oncol 2000; 11(9): 1155-1160.

74. Vogel С, O' Rourke M, Winer E, et al. Vinorelbine as first- line chemotherapy for advanced breast cancer in women 60 years of age or older. Ann Oncol 1999; 10: 397-402.

75. Xiao JX, Sun H, Yang J, et al. Expression of thymidine phosphorylase in human colorectal carcinoma and its clinical significance Ai Zheng. 2004 Mar;23(3):303-5

76. Yang, Q.Shan, L.Yoshimura, et al.: Thymidine phosphorylase expression in invasive carcinoma: correlations with clinicopathologic variables and in vitro chemosensitivity to 5-fluorouracil. / Anticancer Res. 2000; 5543-6.

77. Yamachika Т., Nakanishi H., Inada K., et al.: A new prognostic factor for colorectal carcinoma. Thymidylate synthase and its therapeutic significance. Cancer, 1998; 82: 70-77.