Клинико-патогенетическое и прогностическое значение некоторых молекул клеточной адгезии при язвенном колите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Амирханова, Лейла Заурбековна

• Амирханова, Лейла Заурбековна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Амирханова, Лейла Заурбековна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ МОЛЕКУЛ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Молекулы межклеточной адгезии - 1САМ-1, 1САМ-2, Ь-селектин в механизмах воспаления

1.2. Молекула межклеточной адгезии: 1САМ-1

1.3. Молекула межклеточной адгезии: 1САМ-2

1.4. Молекула межклеточной адгезии: Ь-селектин

1.5. 1САМ-1, 1САМ-2 и Ь-селектин при язвенном колите

1.6. Новая стратегия в терапии воспалительных заболеваний

29

кишечника

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Получение биологических образцов для специального исследования

3.2. Методы исследования молекул адгезии в сыворотке крови

3.2.1. Определение в сыворотке крови 1САМ-1

3.2.2. Определение в сыворотке крови 1САМ-2

3.2.3. Определение в сыворотке крови Ь-селектин

3.3. Определение воспалительной активности в слизистой обо-

61

лочке толстого кишечника

3.4. Статистический анализ полученных результатов 63 ГЛАВА 4. ПОКАЗАТЕЛИ МОЛЕКУЛ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

4.1. Содержание молекул межклеточной адгезии 1САМ-1, 1САМ-2, Ь-селектин в периферической крови больных язвенным колитом

4.2. Взаимосвязь между молекулами межклеточной адгезии 1САМ-1, 1САМ-2 и Ь-селектин и уровнем воспалительной реакции в слизистой оболочке толстого кишечника у больных язвенным колитом

4.3. Содержание молекул межклеточной адгезии 1САМ-1, 1САМ-2 и Ь-селектина в сыворотке крови больных язвенным колитом в динамике лечения

4.4. Влияние фармакологических препаратов на уровень 1САМ-1, 1САМ-2 и Ь-селектина в периферической крови и слизистой оболочке толстого кишечника

4.5. Прогнозирование клинического течения и эффективности терапии язвенного колита

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое и прогностическое значение некоторых молекул клеточной адгезии при язвенном колите»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Язвенный колит - это хроническое заболевания толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением её слизистой оболочки. Язвенный колит представляет собой одну из наиболее серьёзных проблем в современной гастроэнтерологии. По уровню заболеваемости данная патология несколько уступает другим заболеваниям желудочно-кишечного тракта, однако по тяжести течения, частоте осложнений и летальности занимает одно из лидирующих позиций в структуре гастроэнтерологических заболеваний [1, 5, 111, 175]. Постоянный интерес к язвенному колиту обусловлен, прежде всего, тем что, несмотря на многолетнюю историю изучения, его этиология остаётся неизвестной. При этом заболеваемость язвенным колитом (ЯК) во всём мире возрастает с каждым годом (приблизительно в 6 раз за последние 40 лет, а пик заболеваемости приходится на молодой, работоспособный возраст - 20-30 лет, что обусловливает социальную значимость этой патологии [113, 120, 122,139].

Итоги последних научных достижения укрепили убеждение исследователей в том, что язвенный колит - многофакторное заболевание с генетической предрасположенностью и с нарушениями на молекулярном уровне регуляции клеток иммунной системы, которые являються ведущими эффекторами воспалительной реакции в толстой кишке [124, 171, 140,].

В последние годы существенное значение в иммунопатогенезе ЯК придают цитокининдуцированной экспрессии молекул клеточной адгезии (МКА) [28, 43, 54]. Межклеточные молекулы адгезии были идентифицированы более 20 лет назад, как индуцируемые провоспалительными цитокинами (ИЛ-1, ФНО-а, ИФ-у) адгезивные вещества [41, 152, 68, 89,155 ]. В настоящее время охарактеризовано четыре основных семейства этих молекул, которые имеют принципиально общую схему строения, и являются мембранными белками [40, 41, 88, 173].

Степень разработанности темы

В настоящее время недостаточная эффективность существующей базисной терапии язвенного колита обусловила необходимость создания новой тар-гетной стратегии в лечении этой патологии толстой кишки, направленной на подавление различных медиаторов воспаления и улучшение результатов фармакотерапии. При этом существующие в настоящее время клинические и лабораторные критерии оценки эффективности фармакотерапии ЯК не всегда приемлемы в разных клинических ситуациях, а в отношении прогноза заболевания являються весьма малоинформативными [22, 23, 18].

В связи с этим изучения содержания 1САМ-1, 1САМ-2, Ь-селектина в плазме крови и СОТК во взаимосвязи с уровнем воспалительной реакции в слизистой оболочке толстой кишки в разные фазы заболевания и в динамике лечения, представляет определённый теоретический и практический интерес. Это позволит уточнить механизмы хронизации воспалительно-деструктивных процессов в толстой кишке и создаст перспективу для разработки новых диагностических и прогностических критериев, позволит выработать оптимальную тактику лечения больных ЯК и повысить её эффективность [18, 19, 20].

Цель исследования

Определить клинико-патогенетическое и прогностическое значение адгезивных молекул 1САМ-1, 1САМ-2, Ь-селектина при язвенном колите.

Задачи исследования

1. Проанализировать продукцию 1САМ-1, 1САМ-2, Ь-селектин в периферической крови больных язвенным колитом в период обострения заболевания.

2. Установить взаимосвязь между содержанием 1САМ-1, 1САМ-2, Ь-селектин в плазме крови больных язвенным колитом - с одной стороны,

и, длительностью заболевания, стадией, клиническими формами заболевания, полом, возрастом, плотностью воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке толстого кишечника - с другой.

3. Проследить в динамике лечения у больных с язвенным колитом продукцию 1САМ-1, 1САМ-2, Ь-селектин в плазме крови при различных его результатах.

4. Разработать математическую модель прогностических критериев течения язвенного колита и эффективности проводимой терапии на основе данных о продукции 1САМ-1, 1САМ-2, Ь-селектина в периферической крови.

Научная новизна работы

Впервые на большом клиническом материале, комплексно с помощью современных стандартизированных иммунологических методов были изучены показатели молекул межклеточной адгезии (1САМ-1, 1САМ-2, и L-селектин) в периферической крови у пациентов с язвенным колитом.

Установлено повышение продукции 1САМ-1, 1САМ-2 и Ь-селектина в сыворотке крови в период острых клинических проявлений язвенного колита. Впервые установлена зависимость продукции 1САМ-1, 1САМ-2 и L-селектина в периферической крови от тяжести течения, распространенности деструктивного процесса в толстой кишке, уровня воспалительной реакции в слизистой оболочке толстого кишечника, наличия системных внекишечных проявлений, индекса клинической и эндоскопической активности язвенным колитом. Показано, что при тяжёлом течении язвенного колита, с тотальным поражением толстой кишки, с максимальной степенью активности воспалительно-деструктивного процесса и острым характером течения, а также с наличием системных внекишечных проявлений, наблюдались предельно высокие значения сывороточных форм 1САМ-1, 1САМ-2 и Ь-селектина. Продемонстрирован-

но отсутствие зависимости уровней изучаемых показателей от возраста больных, половой принадлежности, и длительности заболевания язвенным колитом.

Установлена прямая зависимость между показателями индекса клинической активности (DAI), плотностью воспалительного инфильтратат в слизистой оболочке толстого кишечника и содержанием ICAM-1, ICAM-2 и L-селектина в сыворотке крови.

Впервые определено содержание ICAM-1, ICAM-2 и L-селектина в сыворотке крови у больных язвенным колитом в динамике на этапе стационарного леяения, а также в течение 12 месяцев наблюдения за больными. Впервые показано, что стойкой клинико-эндоскопической ремиссии язвенного колита свойствено нормализация продукции молекул межклеточной адгезии в периферической крови.

Впервые продемонстрированно, что под влиянием основных групп лекарственных препаратов происходит снижение сывороточных форм молекул межклеточной адгезии. Показано, что ингибитор ФНО-а инфликсимаб обладает наибольшим влиянием в отношении контроля уровней ICAM-1, ICAM-2 и L-селектина в сыворотке крови.

Впервые, с использованием многофакторной логистической регрессии и ROC-анализа определена вероятность эффективности предстоящего лечения и формирования стойкой клинико-эндоскопической ремиссии больных язвенным колитом.

Теоретическая значимость работы

Результаты выполненной работы существенно расширяют имеющиеся научные представления о патогенезе язвенного колита. Комплексный подход к изучению роли клеточных молекул адгезии при язвенном колите дает возможность расширить теоретические представления о патофизиологических механизмах формирования различных клинических формах этой патологии толстой кишки, что является основой для разработки дополнительных диагностических и прогностических критериев и принципиально новых лекарственных препара-

тов, нацеленных на определенные звенья патогенеза. Поскольку лечение язвенного колита является весьма затратным, можно полагать, что использование таргетных лекарств обеспечит существенный экономический эффект для национальной системы здравоохранения.

Практическая значимость работы

Результаты проведённого диссертационного исследования имеют не мало важное значение для практического здравоохранения в целом.

С учётом выявленных взаимосвязей сывороточных форм молекул межклеточной адгезии с воспалительными и деструктивными изменениями в слизистой оболочке толстого кишечника появилась возможность для неинвазивной оценки тяжести течения заболевания, что имеет большое практическое значение при выборе объёма диагностических исследований в первичном звене здравоохранения. Установленная взаимосвязь между 1САМ-1, 1САМ-2 и Ь-селектина в периферической крови больных ЯК с локализацией воспалительного процесса, характером течения, фазой болезни, клинической активностью заболевания и системными проявлениями, может использоваться в качестве дополнительных клинических и диагностических тестов при язвенном колите.

Установлена зависимость результатов базисной терапии от уровня экспрессии молекул межклеточной адгезии. Изучена динамика продукции молекул адгезии у больных язвенным колитом на фоне базисной терапии через 6 и 48 недель наблюдения. Показано, что в случае положительного ответа на проводимую терапию и формирование стойкой клинико-эндоскопической ремиссии содержания изучаемых молекул адгезии в периферической крови нормализуются.

В случае отсутствия признаков формирования клинической ремиссии, но при положительной динамике течения болезни отмечена лишь тенденция к снижению содержания молекул адгезии в периферической крови. Использование биологического препарата инфликсимаба у больных с гормонорезистент-ными и гормонозависимыми формами язвенного колита способствует сниже-

нию уровней изучаемых молекул адгезии в крови уже в начальный период формирования клинической ремиссии язвенного колита. Установлено, что сохранению стойкой клинико-эндоскопической ремиссии язвенного колита в течение года свойственно сохранение нормальных показателей 1САМ-1, ГСАМ-1, Ь-селектина в периферической крови.

На основании полученных результатов исследования разработаны дополнительные прогностические критерии возможного ответа на терапию и формирования клинической ремиссии у больных язвенным колитом.

Методология и методы диссертационного исследования

Научная методология исследования основывается на системном подходе и комплексном рассмотрении проблемы патогенеза, диагностики и лечения язвенного колита. Методологической базой послужили труды зарубежных и отечественных авторов по вопросам, касающимся возможной роли адгезивных молекул в механизмах формирования и течения язвенного колита.

Исследование проводилось на базе гастроэнтерологических отделений ГБУЗ «2-я городская клиническая больница г. Ставрополя» и ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница», а также на кафедре пропедевтики внутренних болезней Ставропольского государственного медицинского университета.

Объем наблюдений: 110 пациентов с различными клиническими формами язвенного колита в динамике лечения и наблюдения в течение 48 недель. Программа сбора материала включала в себя подписанние информированного согласия, опрос пациентов, изучение и анализ медицинской документации, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, анализ и интерпретацию данных с целью выявления имеющихся закономерностей. Специальные методы исследования: определения в сыворотке крови молекул межклеточной адгезии методом иммуноферментного анализа и морфометриче-ское изучение биопсийного материала для изучения воспалительных процессов в слизистой оболочке толстого кишечника.

С целью поиска новых возможностей разработки диагностически и прогностических критериев течения и эффективности лечения язвенного колита была построена математическая модель с использованием метода многофакторной логистической регрессии и ROC-анализа.

Степень статистической значимости

Работа выполнена с использованием комплексной математической обработки результатов содержания в периферической крови клеточных молекул адгезии у 110 пациентов с язвенным колитом с использованием программ Statistica 6.0 и SPSS 21.0. Применялись методы описательной статистики, непараметрические и параметрические методы. Для выявления различий между двумя группами использовали двухвыборочный t-критерий Стьюдента. Разница значений концентраций молекул адгезии между сравниваемыми группами оценивалась с помощью непараметрического теста Mann-Whitney, при сравнении более двух групп наличие достоверности различий оценивалось по критерию Kruskal-Wallis. Корреляционные связи изучались с использованием ранговой корреляции метода Spearman. Использовали метод многофакторной логистической регрессии и ROC-анализ.

Основные положения, выносимые на защиту:

• высокое содержание ICAM-1, ICAM-2 и L-селектина в периферической крови в активной стадии язвенного колита;

• зависимость уровня ICAM-1, ICAM-2 и L-селектина в периферической крови от пола, возраста пациентов, возраста начала заболевания, активности воспалительного процесса, локализации, тяжести, системных проявлений и характера течения язвенного колита;

• наличие особенностей продукции ICAM-1, ICAM-2 и L-селектина в сыворотке крови в динамике лечения язвенного колита, в зависимости от результатов лечения и различными группами базисных препаратов;

• возможность использования показателей исследуемых молекул адгезии в сыворотке крови с целью прогнозирования характера течения и эфектив-ности лечения язвенного колита.

Практическое использование полученных результатов

Результаты проведённого исследования внедрены и используются в практике работы врачей отделений ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница», ГБУЗ СК «Городская клиническая больница № 3» г. Ставрополя и ГБУЗ СК «Городская клиническая больница № 2» г. Ставрополя». Теоретические положения и практические рекомендации используются при обучении студентов, клинических ординаторов и аспирантов на кафедрах факультетской и госпитальной терапии, а также на кафедре пропедевтики внутренних болезней Ставропольского государственного медицинского университета.

Публикации и апробация работы

Результаты диссертационного исследования доложены на 8-й Всероссийской гастроэнтерологической неделе Юга России (Ессентуки, 2009), на 14-й, 15-й, 17-й, 18-й, 20-й Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2009, 2010, 2012, 2013, 2015); на международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010); на 13-м международном конгрессе хирургов и гастроэнтерологов (Баку, 2013); на 13-м, 14-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2011, 2012»; на II Съезде терапевтов Северо-Кавказского Федерального округа (Ставрополь, 2014); на XX Всемирном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Нью-Йорк, 2014); на Всероссийской конференции хирур-гов-колопроктологов с международным участием «Ошибки и осложнения в хирургической гастроэнтерологии» (Геледжик, 2014); на Х-й международной научно-практической конференции «Научные перспективы 21 века, достижения и перспективы нового столетия» (Екатеринбург, 2014); на VII Латвийском меж-

дународном конгресса гастроэнтерологов (Рига, 2015). Основные положения диссертации опубликованы в 26 печатных работах, в том числе 6 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобороны РФ: «Медицинский вестник Северного Кавказа» №1 (25) 2012; № 4 (10) 2015; № 2 (8) 2013; «Фундаментальные исследования» № 7 (4) 2014; «Вестник Северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова; «Современные проблемы науки и образования» № 1 , 2014.

ГЛАВА 1. РОЛЬ МОЛЕКУЛ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Молекулы межклеточной адгезии: 1САМ-1, 1САМ-2, Ь-селектин в механизмах воспаления

Воспаление - это реакция организма, возникающая в ответ на внедрение инфекционного агента, потенциальных антигенов, таких как эндотоксины, вирусы, компонентов пищи, протеогликаны бактериальной оболочки и протеины или физическое повреждение тканей [21, 72, 96]. К основным проявлениям воспаления относятся: повышение кровенаполнения капилляров и проницаемости для сывороточных молекул, а также усиленная миграция лейкоцитов в направлении воспалительного очага через эндотелий сосудов [21,128, 139]. Помимо усиления клеточной миграции, воспаление вызывает приток растворимых молекул различных классов и хаметоксических агентов из плазмы крови в очаг воспаления.

В последние годы при иммуновоспалительных заболеваниях всё больше внимания уделяется молекулам межклеточной адгезии (МКА). Молекулы межклеточной адгезии - это связанные с плазматической мембраной белки, обеспечивающие механическое взаимодействие клеток друг с другом. Обычно это молекулы -пронизывающие мембрану и присоеденнённые к цитоскелету. С помощью молекул адгезии клетки могут передвигаться по внеклеточному мат-риксу, или подтягиваться к другим клеткам. [93, 128, 140, 175].

В зарубежных исследованиях показано, что многие межклеточные взаимодействия, играющие ключевую роль в эмбриогенезе, в поддержании местного гомеостаза и в развитии патологических процессов, осуществляются с помощью молекул клеточной адгезии [20, 85, 108, 100]. Повышение адгезии имеет большое значение в патогенезе дисфункции эндотелия при развитии воспаления и других патологических состояниях. Доказана роль определённых молекул

межклеточной адгезии при сахарном диабете, атеросклерозе, при ревматоидном артрите, васкулопатии [13, 14, 121, 112, 167].

Под влиянием молекул межклеточной адгезии происходит миграция лейкоцитов в очаг повреждения из сосудистого русла, что приводит к высвобождению новых медиаторов воспаления, усиливая воспалительную инфильтрацию слизистой оболочки. Накопление и рециркуляция лейкоцитов в очаге воспаления зависят от сложного взаимодействия между эндотелиальными и лейкоцитарными молекулами межклеточной адгезии, поверхностная экспрессия которых регулируется цитокинами и воспалительными медиаторами [118,128, 93, 110].

В физиологическом состоянии анти - и протромботические, анти- и про-воспалительные реакции сбалансированы и взаимосвязаны. Эндотелиальные клетки играют значительную роль в этапах развития острого и хронического воспаления, в механизмах начальной вазодилатации, увеличение сосудистой проницаемости, прилипание, трансмиграции и активация лейкоцитов [15, 16,127]. Под влиянием циркулирующих в крови провоспалительных медиаторов и цитокинов или при физическом повреждении сосудов происходит активация ЭК и смещение баланса в сторону воспалительно-деструктивных изменений. [13, 91]. Активация эндотелия ведет к синтезу и экспрессии молекул адгезии, с помощью которых ЭК взаимодействуюя с клетками крови способствует миграции лейкоцитов в очаг воспаления [100, 109, 108, 117].

Миграция клеток - это сложный процесс, в котором на разных стадиях принимают участие несколько классов молекул межклеточной адгезии. В физиологических условиях эндотелиальная клетка не экспрессирует молекулы межклеточной адгезии или экспрессирует в малых количествах. Увеличение концентрации молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток возникает при действии различных повреждающих факторов [123, 148, 165]. Молекулы межклеточной адгезии обеспечивают трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов из сосудистого русла в воспалительный очаг, запускают механизм усиления лейкоцитарной адгезии и продвижение лейкоцитов в ткань. Бо-

лее того, некоторыми исследователями показано, что 1САМ-1, 1САМ-2 и Ь-селектин функционируя совместно, обеспечивают оптимальное лейкоцитарно-эндотелиальное ваимодействие и в синергизме опосредуют миграцию лейкоцитов в зону воспаления [80, 149].

Миграция лейкоцитов из кровотока происходит только через стенки высоких эндотелиальных венул (ВЭВ). Именно через стенки клеток высоких эн-дотелиальных венул выходит из кровотока до 25% лейкоцитов, тогда как через обычный эндотелий венул, проникает лишь малая часть циркулирующих в крови лейкоцитов. Однако, некоторыми исследователями было показано, чрезвычайно важная роль этой слабой миграции, так как позволяет лимфоцитам осуществлять « иммунный надзор» за всеми тканями организма, а при развитии воспалительного процесса она многократно усиливается. На высоком эндотелии венул экспрессированы молекулы межклеточной адгезии, хемокины, а также расположены лиганды к селектинам [117, 127, 78, 89, 114].

Таким образом, венулы с высоким эндотелием выполняют важную роль в рециркуляции лимфоцитов. Как правило, на миграцию лейкоцитов через эндотелий влияют:

1. Величина поверхностного заряда взаимодействующих клеток;

2. Сила гемодинамического смыва в сосудистом русле;

3. Экспрессия комплементарного набора молекул адгезии на поверхности, как лейкоцитов, так и эндотелиальных клеток [21, 117, 70].

Таким образом, лейкоциты мигрируют из кровяного русла через стенку именно эндотелиальных венул, где поверхностный заряд эндотелиальных клеток низкий, гемодинамический смыв незначительный, а молекулы межклеточной адгезии экспрессируются избирательно [70, 169]. Циркулирующие активированные лейкоциты узнают эндотелий сосудистого русла, останавливаются у стенки сосуда, мигрирует между клетками эндотелиальной выстилки, и переходят в экстраваскулярное пространство в течение приблизительно 10 мин [57, 21, 77].

В настоящее время охарактеризовано четыре основных семейства молекул адгезии:

1. Суперсемейство иммуноглобулинов (ГСАМ-1, VCAM-1, ГСАМ-2, ГСАМ-3);

2. Семейство интегринов (Р1, р2, р3);

3. Семейство селектинов (Ь-, Р-, Е-селектин);

4. Семейство кадгеринов (трансмембранные кальций зависимые глико-протеины).

К семейству иммуноглобулинов принадлежит ряд молекул адгезии эндо-телиальных клеток, в том числе молекула межклеточной адгезии ГСАМ-1, 2, 3 типов, молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа, а также молекула адгезии ВЭВ лимфоидных образований в слизистых оболочках, названная МАё-САМ-1. Экспрессия этих молекул на эндотелии сосудов может быть постоянной или индуцированной [77]. Различная регуляция экспрессии 1САМ-1, -2, -3 и VCAM-1 играет важную роль в адгезии лимфоцитов [147, 165].

Семейство интегринов - это обширная группа молекул межклеточной адгезии, которые присутствуют на поверхности иммунокомпетентых клеток, в том числе и лейкоцитов. Все белки, входящие в это семейство, состоят из двух нековалентно связанных полипептидных цепей - а и р. Интегрины делят по типу Р-цепи на три основные подсемейства: Р1, Р2 и р3. р1-интегрины участвуют в связывании клеток со структурами внеклеточного матрикса, р2-интегрины участвуют в адгезии лейкоцитов к эндотелию, Р3 (цитоадгезины) - в слипании тромбоцитов с нейтрофилами в очагах воспаления или повреждения сосудов [77, 162, 206]. Каждая Р-цепь может ассоциировать с одной из различных а-цепей, в результате чего образуются разнообразные молекулы адгезии. [77, 99, 129].

Семейство селектинов - группа лейкоцитарных и эндотелиальных молекул клеточной адгезии, пронизывающие мембрану клетки. Охарактеризованы три члена этого семейства: L-селектин, Р-селектин и Е-селектин. Селектины являются тканевыми лектинами, обладающими сродством к концевым остаткам

маннозы, для связывания которых требуется присутствие Са2+ (свойство группы селектинов). Внеклеточная часть этих молекул содержит домен, близкий по строению к рецептору для фактора роста эпидермиса (ФРЭ) и К-концевой домен, обладающий лектиноподобными свойствами, т.е. способен связывать углеводные остатки (отсюда название «селектины») [120, 149, 193].

Семейство кадгеринов - кальций-зависимые адгезивные молекулы, или кадгерины, опосредуют клеточную адгезию только в присутствии ионов кальция. Семейство кадгеринов - это структурно подобные молекулы, состоящие из 723-748 аминокислотных остатков. Кадгерины появляются в основном при начальной межклеточной адгезии на стадиях морфо- и органогенеза. Они обеспечивают структурную целостность тканей (особенно, эпителиального монослоя) [77, 206].

Первичное взаимодействие между селектинами и их лигандами приводит к образованию слабых связей - слабой адгезии. Благодаря действию сдвигового, касательного напряжения, обеспечиваемого потоком крови, слабая адгезия не способствует плотному прикреплению лейкоцитов к эндотелию, но лейкоциты получают возможность активного передвижения путём перекатывания (рол-линга) вдоль сосудистой стенки [77, 106, 121, 152]. Этот феномен возникает в результате воздействия на лейкоциты сил внутрисосудистого потокового сдвига и факторов адгезии со стороны эндотелия. Для не поврежденных сосудов такой процесс не характерен, но он развиваеться при минимальных повреждениях в тканях. Некоторыми авторами в эксперементе, было показано, что для развития феномена «перекатывания» адгезивные силы должны составлять от 5 до 29 дин/см2 [13, 144, 146].

Показано, что «роллинг» лейкоцитов не характерно для артериальной системы. В эксперементальных опытах на крысах было продемонстрировано, что около 39% лейкоцитов «перекатывается» вдоль эндотелия мезентеральной ве-нулы и только 0,6% - вдоль эндотелия артериолы [144, 146, 77].

Данный феномен объясняли различиями в вязкости и скорости потока в артериолах и венулах. Однако в эксперементе было показано, что, когда ско-

рость кровотока в артериолах замедляли до таковой в венулах, частота «перекатывания» лейкоцитов в венулах все равно оставалась выше. Этот факт позволил высказать гипотезу о различиях в экспрессии эндотелиальными клетками компонентов адгезии. «Перекатывание» позволяет другим молекулам адгезии, а именно интегринам и членам суперсемейства иммуноглобулинов, осуществить плотное прикрепление, диапедез и миграцию с участием хемоатракттантов [134, 173, 188].

Вслед за описанным выше процессом роллинга наступает следующий этап взаимодействия: плотная адгезия-фиксация на эндотелии, более длительный контакт и плотное прилипание лейкоцитов к эндотелию с помощью активированных интегринов. Чередующиеся фазы прикрепления и открепления, обеспечиваемые молекулами межклеточной адгезии, приводят к тому, что лейкоцит «ползет» вдоль эндотелиальной стенки в поисках межклеточного промежутка, возникшего вследствие перестройки цитоскелета и ослабления межклеточных связей. Необходимо отметить, что такое направленное движение, помимо других факторов, обеспечивается изменением плотности расположения молекул адгезии на эндотелиальной мембране. Таким образом, чем выше плотность адгезивных молекул, тем больше лейкоцит уплощается и получает возможность преодолеть эндотелиальный барьер [179, 103, 138].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Амирханова, Лейла Заурбековна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Г.Адлер. - Москва: 2001.-

С.527

2. Автандилов, Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии / Г.Г. Автандилов -Москва: 1984. - С.144

3. Автандилов, Г.Г. Морфологическая и иммунологическая характеристика различных клинических форм неспецифического язвенного колита / Г.Г. Автанди-лов, Н.Т. Ларченко, М.А.Стенина // Арх.патологии.-1984. -N10.- С.18-25

4. Белоусова, Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е.А. Белоусова. -Тверь: 2002.-С.128

5. Блаженко, И.Л. Динамика фагоцитарной и метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона под влиянием иммунокоррегирующей терапии / И.Л. Блаженко, Н.Д.Кучер // Врачеб.дело.-1991.-Ш.-С.70-72

6. Григорьева, Г. А. Об алгоритмах диагностики и лечения осложнённых форм не специфического язвенного колита и болезни Крона / Г.А. Григорьева, Н.А. Мешалкина // Терапевт.архив. -2005.-Ш.-С.48-55.

7. Златкина, А.Р. Медиаторы воспаления при язвенном колите и болезни Крона / А.Р. Златкина, Е.А.Белоусова // Международные мед.обзоры. -1993.-Ш.-С.378-386.

8. Йорданова, Л. Иммунология язвенного колита / Л. Йорданова // Со-времен.медицина.-1996.-№5-6.-С.40-44.

9. Крикунов,В.П. Ревматологические симптомы при неспецефическом язвенном колите и болезни Крона / В.П. Крикунов, М.В. Головизин, Б.В. Кир-кин // Терапевт.архив. -1991.-Т.63^ 5.-С.140-144.

10. Калинин,А.В. Язвенный колит и болезнь Крона. Гастроэнтерология и гепатология -диагностика и лечение / А.В. Калинин, А.И Хазанов.- Москва: ГЭОТАР-Медиа,2007.- С. 214-215.

11. Кузин,А. Поражение суставов при воспалительных заболеваниях кишечника / А.Кузин, В.Румянцев // Врач.-2005.-Ы7.-С.14-17.

12. Лелюк, В.Г. Ультразвуковая ангиология / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк // Москва: Реальное время, 2007.-С.18.

13. Маев,И.В. Роль цитокинов в патогенезе неспецифического язвенного колита / И.В. Маев, С.С. Григорян, М.Г. Гаджиева // Клинич.медицина.-2002.-T.80,N1.-C.15-19.

14. Ногаллер,А.М. Итоги и перспективы изучения хронической патологии кишечника А.М. Ногаллер // Рос.журн. гастроэнтерол., гепа-тол.,колопроктол. -1998.-№4. -С.74-78.

15. Насонов, Е.Л. Васкулиты и васкулопатии / Е.Л. Насонов, A.A. Баранов, Н.П. Шилкина // Васкулиты и васкулопатии.- 1999.-613 с.

16. Насонов, Е.Л. Нарушение иммунитета при аутоиммунных заболева-ниях/Е.Л.Насонов//Рос.журнал гастроэнтерол.,гепатол., гастроэнтерол.-1999.-N7 (прилож.). - С.-43-47.

17. Пигаревский, В.Е. Гипотеза о резорбтивной клеточной резистентности как особой форме антимикробной защиты организма / В.Е. Пигаревский // Арх.патологии.-1990.-Ш.-С.40-45.

18. Павленко, В.В. Иммуновоспалительные аспекты язвенного колита / В.В. Павленко, А.В.Ягода // Иммунология.-2002.-№.-С.178-181.

19. Павленко, В.В. Клиническое значение HLA-антигенов при язвенном колите / В.В. Павленко // Мед.помощь.-2003.-Ж С.21-23.

20. Павленко, В.В. Клинико-патогенетические и прогностические аспекты язвенного колита : автореф. диссертации д-ра мед. наук / В.В. Павленко. - Ростов н/Д, 2003. - 287 с.

21. Ройт,А. Иммунология / А.Ройт, Дж.Бротсффор, Д.Мейл // Перевод с англ.-Москва: Мир,2000.-522с.

22. Румянцев,В,Г. Стратегия медикаментозной терапии язвенного колита / В.Г. Румянцев // Терапевтический архив.-2003.-N2.-C.77-81.

23. Секачёва, М.И. Лекарственная терапия воспалительных заболеваний кишечника: что выбрать практическому врачу? / М.И. Секачёва // Рус.мед.журнал.-2005.-Ш ( прил.).-С.50-52.

24. Хаитов,Р.М. Современные представления о защите организма от инфекции / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология.-2000.-N1.-C.61-64.

25. Хаитов,Р.М. Иммунология. Норма и патология. / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович / Учебник.-3-е изд.перераб.и доп.-Москва: ОАО Издательство «Медицина», 2010.-752с.

26. Халиф, И.Л. Определение активности воспалительного процесса у больного неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона / И.Л. Халиф, Т.Л.Михалкова, Б.В.Киркин // Рос.журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол.-1999.-Ж-С.52-55.

27. Чепель,Э. Основы клинической иммунологии / Э.Чепель, М.Хейни, С. Мисбах. / Перевод с англ.-5-е изд.-Москва:ГЭОТАР-Медиа, 2008.-416.

28. Шатихин, А.И. Сочетание болезни Крона и болезни Такаясу / А.И.Шатихин,Г.А.Григорьева,Н.А.Мешалкина //Терапевт.архив.-2005.-N8.-C48

29. Эберт, Л.Я. Функциональная активность моноцитов и нейтрофиль-ных гранулоцитов у больных неспецифическим язвенным колитом / Л.Я. Эберт, А.Л. Бурмистрова // Клинич.медицина. -1998. -N3.-C114-117.

30. Atarashi, K. Rolling of Th1 cells P-selectin glycoprotein ligand-1 stimulates LFA-1-mediated cell binding to ICAM-1 / K. Atarashi, T. Hirata, M. Matsu-moto // J Immunol. - 2005. -174: 1424-1432.

31. Abraham, C. Inflammatory bowel disease. / C. Abraham, J.H. Cho // N Engl J Med. - 2009.-P. 2066-2078.

32. A randomized placebocontrolled trial of a humanized monoclonal antibody to alpha4 integrin in active Crohn's disease / F.H. Gordon, C.W. Lai, M.I. Hamilton [et al.] // Gastroenterology. -2001. -P.268-274.

33. Antagonizing the a4b1 integrin, but not a4b7, inhibits leukocytic infiltration of the central nervous system in rhesus monkey experimental autoimmune en-

cephalomyelitis./ KG.Haanstra, S.O. Hofman, D.M. Lopes [et al.] // J Immunol. 2013.190: P.1961-1973.

34. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. / C.H. Polman, P. O'Connor, E. Havrdova [at.al.]// // N Engl J Med. -2006. -P. 899-910.

35. Adhesion molecules in inflammatory bowel disease: therapeutic implications for gut inflammation / S.Danese, S. Semeraro, M. Marini [at.al.] // Dig Liver Dis. -2005.-37: 811-818.

36. Anti-MAdCAM monoclonal antibody PF-00547659 does not affect immune surveillance in the central nervous systemof anti-TNF and immunosuppressant experienced Crohn's disease patients who are anti-TNF inadequate responders: results from the TOSCA study. Presented at: 9th Congress of the European Crohn's and Colitis Organisation / D'Haens G, S.Vermeire, F.Cataldi, [et al.] // February 20-22, 2014. Copenhagen, Denmark.

37. Absence of efficacy of subcutaneous antisense ICAM-1 treatment of chronic active Crohn's disease / S. Schreiber, S. Nikolaus, H. Malchow [et al.] // Gastroenterology. -2001. -120: P.1339-46.

38. A phase 1, double-blind placebocontrolled single-dose study to determine the immune response to systemic and mucosal antigenic challenge in the presence of vedolizumab. / T. Wyant1, T. Leach1, S. Sankoh [et.al.] // J Crohns Colitis. -2013.7(suppl 1): -P.248.

39. ADAM-17 deficiency by mature neutrophilis has differential effects on L-selectin shedding / Li Y., J. Brazzell, A. Herrera [et.al.] // Blood. -2006.108: -P.2275-2279.

40. A randomised phase I study of etrolizumab (rhuMAb b7) in moderate to severe ulcerative colitis / P.J Rutgeerts, R.N. Fedorak, D.W Hommes[at.al.] // Gut. -2013. -P.1122-1130.

41. Bilsborough, J. Gastrointestinal dendritic cells play a role in immunity, tolerance, and disease / J. Bilsborough, L. Viney // Gastroenterology. -2004.127:300-9.

42. Bloomgren, G. Risk of natalizumabassociated progressive multifocal leu-koencephalopathy / G.Bloomgren, S. Richman, C. Hotermans // N Engl J Med. -2012. -366: P.1870-1880.

43. Baumgart, D. Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology / D.C. Baumgart, S.R. Carding // Lancet. - 2007.-369: P.1627-1640.

44.Barreiro, O. Dynamic interaction of VCAM-1 and ICAM-1 with moesin and ezrin in a novel endothelial docking structure for adherent leukocytes / O. Bar-reiro, M. Yanez-Mo, J.M. Serrador // J Cell Biol. 157: -2003. - P. 1233-1245.

45. Belluzzi, A. Polyunsaturated fatty asids and inflammatory bowel dis-ease(IBD): pathogenesis and treatment / A. Belluzzi // Eur. Rev. Med.Pharmacol.Sci. -2004. N 5. - P.225-229.

46. Baldwin, K.J. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis / K.J. Baldwin, J.P. Hogg // Curr Opin Neurol. -2013.Vol.26, P. 318-323.

47. Bioavailability and therapeutic activity of alicaforsen (ISIS 2302) administered as a rectal retention enema to subjects with active ulcerative colitis. / P.B. Miner, R.S. Geary, J. Matson [at.al.] // Aliment Pharmacol Ther. -2006. -N23. -P.1427-1434.

48. C-Abl is involved in F-actin assembly triggered by L-selectin crosslink-ing. / T. Xu, C. Chen, X. Ba [et.al.] // J Biochem. 2006.140: P.229-235.

49. Carman, C.V. A transmigratory cup in leukocyte diapedesis both through individual vascular endothelial cells and between them. / C.V. Carman, T.A. Springer // J Cell Biol. - 2004. -167: 377-388.

50. Clifford, D.B. Risk Assessment and minimization for progressive multifocal leukoencephalopathy (PML RAMP): a program to assess for potential early signs and symptoms of PML during clinical development of vedolizumab / D.B Clifford, M. McAuliffe, K. Stephens // Presented at: 78th Annual Scientific Meeting of the American College of Gastroenterology -2013.San Diego, CA.

51. Chan, J. R. Chemoattractants induce a rapid and transient upregulation of monocyte a 4 integrin affinity for vascular cell adhesion molecule-1 which mediate

arrest: an early step in the process of emigration. / J.R. Chan, S.J. Hyduk, M.I. Cy-bulsky // J Exp Med. - 2001. - 193: P. 1149-1158.

52. Cooperative roles of Fyn and cortactin in cell migration of metastatic murine melanoma / J. Huang, T. Asawa, T. Takato, R. Sakai [et al.] // J Biol Chem. -2003. -P.367-380.

53. Circulating soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) in active inflammatory bowel disease. / O.H. Nielsen, E. Langholz, J. Hendel, J. Brynskov [at.al.] // Dig Dis Sci.N39 Vol. 9. -1994. -P.1918-1923.

54. Coordinated redistribution of leukocyte LFA-1 and endothelial cell ICAM-1 accompanies neutrophil transmigration. / S. K. Shaw, S. Ma, M. Kim, R.M. Rao // J Exp Med. -2004. -200: P.1571-1580.

55. Differential role of selectins in experimental colitis / M. Sans, A. Salas, A. Soriano // Gastroenterology. 2001.120(5): P.1162-1172.

56. Dagan,O. Plasma soluble L-selectin following cardiopulmonary bypass (CPB) in children: Is it a marker of the postoperative course? / O.Dagan, T.Prince, R.Ben-Abraham // Med Sci Monit. 2000. - Vol. 7, N8. P. 467-CR472.

57. Duerr, R.H. Genome-Wide Association Study Identifi es IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene / R.H. Duerr, K.D. Taylor, S.R. Brant // Science. 2006. -314:1461-1464

58. Daly, R. J. Cortactin signalling and dynamic actin networks / R. J. Daly // Biochem J. -2004.382: P. 13-25.

59. Danese , S. New therapies for inflammatory bowel disease: from the bench to the bedside / S. Danese // Gut. -2012. P. 918-932

60. Direct observation of catch bonds involving cell adhesion molecules / B.T Marshall, M. Long, G.W Piper, T.Yago[at.al] // Nature. -2003. -P.190-193.

61. Etienne-Manneville,S. ICAM-1-coupled cytoskeletal rearrangements and transendothelial lymphocyte migration involve intracellular calcium signaling in brain endothelial cell lines / S. Etienne-Manneville, J.B. Manneville, P. Adamson // J Immunol. -2000. - 165: 3375-3383.

62. Engel, M.A. New pathophysiological insights and modern treatment of IBD. / M.A. Engel, Neurath M.F. // J Gastroenterol. 2010. - 45:571-583.

63. Eriksson , E.E. Importance of primary capture and L-selectin-dependent secondary capture capture in leukocyte accumulation in inflammation and atherosclerosis in vivo. / E.E. Eriksson, X. Xie, J. Werr. // J Exp Med. 2001. -194: P.205-218.

64. Eidelwein, A.P. Infliximab efficacy in pediatric ulcerative colitis / A.P. Ei-delwein, C.Cuffari, V.Abadom // Inflamm.Bowel.Dis -2005. -Vol.11. N 3. -P.213-218.

65.Ezrin and moesin co-localise with ICAM-1 in brain endothelial cells but are not directly associated. / L.A. Romero, C.L. Amos, J. Greenwood, P. Adamson [at.al.] // Brain Res Mol Brain Res. -2005. - P. 47-59.

66. Evidence of a functional role for interaction between ICAM-1 and non-muscle a-actinins in leukocyte diapedesis / L. Celli, J.J. Ryckewaert, E. Delachanal, A. Duperray [et al.] // J Immunol. - 2006.177: 4113-4121.

67. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn's disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed / B.E. Sands, B.G, Feagan, P. Rutgeerts [et al.] // Gastroenterology. -2014. -147: P.618-627.

68. Fuss, I.J. Cytokine network in inflammatory bowel disease. / I.J. Fuss // Curr Drug Targets Inflamm Allergy. -2003. - P.101-12.

69. Feagan, B.G. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis / B.G. Feagan, P. Rutgeerts, B.E. Sands // N Engl J Med. -2013. -369: P.699-710.

70. Ferri, L.E. L-selectin at levers present in septic patients diminishes leu-kocyte-endothelial cell interactions in mice in vivo: a mechanism for decreased leukocyte delivery to remote sites in sepsis. / L.E. Ferri, D. Swartz N. V. Christou // Crit Care Med. -2010. -P.117-122.

71. Gledhill, T. New and emerging treatments for ulcerative colitis: a focus on vedolizumab / T. Gledhill, K. Bodger // Biologics. 2013-№7-P.123-130.

72. Gisbert, J.P. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn's disease: a review / J.P. Gisbert, J. Panes // Am J Gastroenterol. 2010. -104: P. 760-767.

73. Goke, M. Hoffmann, J.C. Elevated serum concentration of soluble selectin and immunoglobulin type adhesion molecules in patients with inflammatory bowel disease. / M. Goke, J.C Hoffmann, J.C Evers // Gastroenterol. - 1997. -Vol.32 N 4. -P.480-486.

74.Ghosh, S. Therapeutic value of alpha-4 integrin blockade in infl amatory bowel disease: the role of natalizumab. / S. Ghosh // Exp Opin Biol Ther.2003. - P. 995-1000.

75. Giochentti, P. Topical Treatment of Distal Active Ulcerative Colitis With Be clomethasone Dipropionate or Mesalamine: a Single-blind Randomized Con-trolledTral/P.Giochentti,A.Darenzo,F.Rizzello//J.Clin.Gastroenterol. - 2005. -Vol.39N4. - P.291-297

76. Genbacev, O.D. Tropoblast L-selectin-mediated adhesion at the maternal -fetal interface / O.D. Genbacev, A. Prakohphol, R.A. Foulk // Science. - 2003. -P.405-408.

77. Gulubova M.V. Expression of cell adhesion molecules, their ligands and tumour necrosis factor a in the liver of patients with metastatic gastrointestinal carcinomas. / M.V. Gulubova // Histochem J. -2002. -Vol.34, P. 67-77.

78. Ghosh, S. Natalizumab for active Crohn's disease. / S. Ghosh, E. Goldin, F.H. Gordon [et al.] // N Engl J Med. -2003.-348: P.24-32.

79. Glycosylation in the control of selectin counter-receptor structure and function. / J.B. Lowe // Immunol Rev. F.A. - 2002. -P. 1936.

80. HCELL is the major E- and L-selectin ligand expressed on LS174T colon carcinoma cells / M.M. Burdick, J.T. Chu, S. Godar [et al.] // J Biol Chem. -2006.281: 13899-13905.

81. Hanauer, S.B. Therapy of ulcerative colitis / S.B. Hanauer, M. Sparrov // Curr.Opin.Gastroenterol. -2004. -Vol.20, N4. -P.345-350.

82. Hooper, L.V., Stappenbeck, T.S. Angiogenins: A new class of microbicidal proteins involved in innate immunity. / L.V. Hooper, T.S. Stappenbeck, C.V. Hong, J.l. Gordon // NatImmunol. -2003. - Vol.4 N 3 P.269-273.

83. Hafezi-Moghadam.A. Relevance of L-selectin shedding for leukocyte rolling in vivo / A. Hafezi-Moghadam, K. Ley // J Exp Med. -2000. -189: P.939-947.

84. Haier, G.L. Cell biology and clinical implications of adhesion molecules in colorectal diseases: colorectal cancers, infections and inflammatory bowel diseases. J. Haier, G.L. Nicolson // Clin Exp Metastasis -2001.-P.623-638.

85. Hynes, R.O. Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines / R.O. Hynes // Cell. -2002.-110: P.673-687.

86. Hidalgo,A. Functional selectin ligands mediating human CD34+ cell interactions with bone marrow endothelium are enhanced postnatally / A. Hidalgo, L.A. Weiss, P.S. Frenette // J ClinInvest. - 2002. -110: P.559-569.

87. Hunt,D. Natalizumab-associated progressive multifocal leucoencephalo-pathy: a practical approach to risk profiling and monitoring / D.Hunt, G.Giovannoni // Pract Neurol. -2012. - P. 25-35.

88. ICAM-1 and VCAM-1 antisense oligonucleotides attenuate in vivo leukocyte adherence and inflammation in rat inflammatory bowel disease. / E. Rijcken, C.F. Krieglstein C. Anthoni [at.al.] // Gut. -2002. -P.529-535.

89. Intracellular domain of brain endothelial intercellular adhesion molecule-1 isessential for T lymphocyte-mediated signaling and migration. / J. Greenwood, C.L. Amos, C.E. Walters [at al]. // J Immunol. -2003. - 171: P. 2099-2108.

90. Intercellular adhesion molecule-1 and L-selectin regulate bleomycin-induced lung fibrosis. / Y. Hamaguchi, Y. Nishizawa, M. Yasui [et al.] // Am J Pathol. -2002. -161: P.1607-1618.

91.Imhof, B.A. Adhesion mechanisms regulating the migration of monocytes. / B.A. Imhof, M. Aurrand-Lions // Nat Rev Immunol. - 2004.-4: -P. 432-444.

92.Insall, R.H. PIP3, PIP2, and cell movement - similar messages, different meanings? // R.H. Insall, O.D. Weiner // Dev Cell 1: -2001. -P.743-747.

93.Ivanov, A.I. Role for actin filament turnover and a myosin II motor in cyto-skeleton-driven disassembly of the epithelial apical junctional complex. /A.I. Ivanov, I.C. McCall, C.A. Parkos // Mol Biol Cell. - 2001. -P.2639-2651.

94.JC virus-specific cytotoxic T lymphocytes in individuals with progressive multifocal leukoencephalopathy / I.J. Koralnik, R.A. Pasquier, N.L Letvin [at al.] // J Virol. -2001. -P.3483-3487.

95.Jovani, M. Vedolizumab for the treatment of IBD: a selective therapeutic approach targeting pathogenic a4b7 cells / M. Jovani, S. Danese // Curr Drug Targets. -2013. -N14. -P. 1433-1443.

96.Keshav, S. A randomized controlled trial of the efficacy and safety of CCX282-B, an orally-administered blocker of chemokine receptor CCR9, for patients with Crohn's disease / S. Keshav, T. Vanasek, Y. Niv // PLoS One -2013. - Vol.8, P.460-494.

97. Kilian,K. The interaction of protein kinase C isozymes with the cytoplasmic domain of L-selectin is modulated by phosphorylation of the receptor / K. Kilian, J. Dernedde, E-C Mueller // J Biol Chem. - 2004. - P. 372-380.

98.Korzenik, J.R. An open-labelled study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of active Crohn's disease / J.R. Korzenik, B.K. Dieckgraefe // Aliment Pharmacol Ther- 2005. - P.391-400.

99. Kleinschmidt-DeMasters B.K. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis / B.K. Kleinschmidt-DeMasters, K.L.Tyler, N. Engl // J Med. -2005. -P. 369374.

100. Low force decelerates L-selectin dissociation from P- selectin glycoprotein ligand-1 and endoglycan / K.K. Sarangapani, T. Yago, A.G. Klopocki [et al.] // J.Biol Chem. - 2004. -279: P.2291-2298.

101. L-selectin shedding does not regulate human neutrophil attachment, rolling or transmigration across human vascular endothelium in vitro / J.R. Allport, H.T. Ding [et al.] // Ager J Immunol. -2000. - Vol.15, P. 4365-4372

102. Lymphocyte migration through brain endothelial cell monolayers involves signaling through endothelial ICAM-1 via a rho-dependent pathway. / P. Adamson, S. Etienne, P.O. Couraud [et al.] // J Immunol. -2000. -162: P. 2964-2973

103. Loss of response and need for adalimumab dose intensification in Crohn's disease: a systematic review / V. Billioud, W.J Sandborn, L .Peyrin-Biroulet [et.al.]// Am J Gastroenterol. - 2011.106: P.674-684.

104. L-selectin enhances functional expression of surface CXCR4 in lymphocytes: implication for cellular activatione during adhesione and migratione / Z. Ding, T.V. Issekuts, G.P. Downey [at.al.] // Blood. -2008. 101:4245-4252.

105. Long-term oral plus topical mesalazine in frequently relapsing ulcerative colitis /G.Frieri, M. Pimpo, B. Galletti [at.al] // Dig. Liver. Dis. -2005. -Vol.37. N 2. -P.92-96.

106. L-selectin shedding does not regulate constitutive T cell trafficking but controls the migration pathways of antigen-activated T lymphocytes. / E. Galkina, K.Tanousis, G. Preece [et al.] // J. Exp Med -2003. -198, P.1323-1335.

107. L-selectine shedding regulates leukocyte recruitment. / A. Hafezi-Moghadam, K.L. Thomas, A.J. Prorock [at al.] // J Exp Med. -2001. -193: P.863-872.

108. Lou, J. Flow-enhaneed adhesion regulated by a selectin interdomain hinge / J. Lou, T. Yago, A.G. Klopocki // J Cell Biol. -2006. - P.1107-1117.

109. Low, F.A. Inflammatory bowel disease is linked to 19p13 and associated with ICAM-1. / J.H. Low, F.A. Williams // Inflamm Bowel Dis. - 2004. -P. 173181.

110. Langer-Gould ,A. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab / A. Langer-Gould, S.W. Atlas, A.J. Green // N Engl J Med. -2005. -P. 375-381

111. L-selectin-mediated leukocyte adhesion and migration Weaver CT Both Th1 and Th2 cells require P-selectin glycoprotein ligand-1 for optimal rolling on inflamed endothelium / P. Mangan, P. Kubes, D.F. Kucik [at.al] // Am J Pathol. -2005. -P. 1661-1675.

112. Lymphocyte adhesion molecules in autoimmune rheumatic disease: basic issue and clinical expectations. / P.P. Sfikakis, G.Tsokos [et al.] //Clin.Exp.Rheumatol. -2007.-13:763-777.

113. Membrane targeting of protein tyrosine phosphatase PTPL1 through its FERM domain via binding to phosphatidylinositol 4,5-biphosphate / G. Bompard, M. Martin, C. Vignon G. Freiss [et al.] // J Cell Sci. -2003. -116: 2519-2530.

114. Mahida Y.R. Host-bacterial interactions in inflammatory bowel disease. / Y.R. Mahida, V.E. Rolfe // Clin Sci. -2004. -P.331-41.

115. Marchal J. Environment and epidemiology of inflammatory bowel disease in inflammatory bowel disease / J. Marchal // Sutherland L-Churchill-Livingstone. -2003. -P.17-28.

116. Milch, C. Vedolizumab, a monoclonal antibody to the gut homing a4b7 integrin, does not affect cerebrospinal fluid T-lymphocyte immunophenotype / C.Milch, T. Wyant, J. Xu // J Neuroimmunol. -2013. -P. 123-126.

117. Miyasaka, M. Lymphocyte trafficking across high endothelial venules / M. Miyasaka, T. Tanaka // Nat Rev Immunol. -2004. -P.360-370.

118. Moayyeri, A. Clinical course of ulcerative colitis in patients with a without primary sclerosing cholangitis / A. Moayyeri, N.E. Daryani, H.Bahrami // G. Gastroenterol. Hepatol -2005. -V.20, N3. -P.366-370.

119. Milch, C.1. Vedolizumab, a monoclonal antibody to the gut homing a4b7 integrin, does not affect cerebrospinal fluid T-lymphocyte immunophenotype / C.1. Milch // J Neuroimmunol. -2013. -P.123-126.

120. Muller, M.M. Markers of endothelial dysfunction / M.M Muller, A.

Griesmacher // Clin. Chem. Lab Med. -2000. -Vol. 2, N38. -P. 77-85.

121. Muller, W. A. Leukocyte-endothelial cell interactions in the inflammatory response / W.A Muller // Lab Invest. - 2002. -P.521-533.

122. Metalloproteinase-mediated regulatione of L-selectin levels on leucocytes. / G. Preece, G. Murphy, A. Ager [at.al.] // J Biol Chen. - 2006. -P.1634-1640.

123. Mucosal T lymphocyte numbers are selectively reduced in integrin alpha E (CD103)-deficient mice / M.P. Schon, A.Arya, E.A.Murphy // J Immunol. -2000.162: -P.6641-6649.

124. Microfilament-dependent movement of the beta3 integrin subunit within focal contacts of endothelial cells / D.Tsuruta, M. Gonzales S.B. Hopkinson[et.al.] // FASEB J. -2002.16: P.866-868.

125. Mucosal T lymphocyte numbers are selectively reduced in integrin alpha E (CD103)-deficient mice / M.P Schön, A. Arya, Murphy E.A. [et al.] // J Immunol. -2000. -162: P.6641-6649.

126. Natalizumab for the treatment of active Crohn's disease: results of the ENCORE trial / S.R. Targan, B.G. Feagan, R.N. Fedorak [et.al.] // Gastroenterology. -2007.132: P.1672-1683.

127. N-Acetylglucosamine-6-O sulfotransferalis-1 and 2 cooperativerly control lymphocyte homing through L-selectin ligand biosynthesis in high endothelial venules / H. Kawashima, B. Petryniak, N. Niraoka [at al.] // Nat Immunol. -2005.P. -1096-1104.

128. Novel strategies for the treatment of inflammatory bowel disease: selective inhibition of cytokines and adhesion / K. Nakamura K. Honda, T. Mizutani [at.al.] // World J Gastroenterol. -2006. [at.al.] N12. -P.4628-4635.

129. Neurath, M.F. New targets for mucosal healing and therapy in inflammatory bowel diseases. / M.F. Neurath // Mucosal Immunol. -2014. -N 7.P.6-19.

130. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis / R.A. Rudick, W.H. Stuart, P.A. Calabresi [at.al.] // N Engl J Med. -2006. -P. 911-923.

131. Oral alpha-4 integrin inhibitor (AJM300) in patients with active Crohn's disease. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial / M. Takazoe, M. Watanabe, T.Kawaguchi [et.al.] // Gastroenterology. -2010. -P.1066.

132. Oppenheimer-Marks, N. Oppenheimer-Marks, N. Differential utilization of ICAM-1 and VCAM-1 during the adhesion and transendothelial migration of human T lymphocytes / N. Oppenheimer-Marks, L.S. Davis // J Immunol. -1991.-147:P.2913-2921.

133. Oussalah, A. A multicenter experience with infliximab for ulcerative colitis: outcomes and predictors of response, optimization, colectomy, and hospitalization. / A. Oussalah, L. Evesque, D. Laharie // Am J Gastroenterol. -2010. -P.2617-2625.

134. Patel, A.A. Circulating soluble adhesion molecules in inflammatory bowel disease. / R.T. Patel, A.A. Pall, D. Adu // Eur J Gastroenterol Hepatol. -2005. -P.1037-1041.

135. Pearson, J.D. Normal endothelial cell function / J.D. Pearson // Lupus. -2000. Vol.3,N 9. P. -183-8

136. Peyrin-Biroule, L. Review article: remission rates achievable by current therapies for inflammatory bowel disease / L. Peyrin-Biroule, M. Lemann // Aliment Pharmacol Ther. -2011. -N 33. -P. 870-879.

137. Peyrin-Biroulet, L. Crohn's disease: beyond antagonists of tumour necrosis factor / L. Peyrin-Biroulet, P. Desreumaux, W.J. Sandborn // Lancet. -2009. -P.67-81.

138. Rho GTPases and leukocyte adhesion receptor expression and function in endothelial cells / E. Cernuda-Morollon, A.J. Ridley [et al.] // Circ Res. -2006.98: 757-767.

139. Review article: anti-adhesion therapies for inflammatory bowel disease / T. Lobaton, S. Vermeire, G. Assche // Aliment Pharmacol Ther. -2014. -N 39 -P.579-594.

140. Review article: remission rates achievable by current therapies for inflammatory bowel disease. / L. Peyrin-Biroulet, M. Lemann [at.al.]// Aliment Pharmacol Ther. 2011.P. 870-879.

141. Rini, C. A novel endothelial L-selectin ligand activity in lymphocytes node medulla that is regulated by a (1,3)-fucosyltransferas-IV / C. Rini, G. Cheng // J Epx Med. - 2003. - P. 1301-1312.

142. Roebuck, K.A. Regulation of intercellular adhesion molecule-1 (CD54) gene expression / K.A. Roebuck, A. Finnegan // J Leukoc Biol. -2000. -P. 876-888.

143. Rosen, S.D. Ligands for L-selectin:homing, inflammation, and beyond / S.D. Rosen // Annu Rev Immunol -2004. - P. 129-156.

144. Sans, E. Analysis of the roles of ICAM-1 in neutrophil transmigration using a reconstituted mammalian cell expression model: implication of ICAM-1 cytoplasmic domain and Rho-dependent signaling pathway / E. Sans, E. Delachanal, A. Duperray // J Immunol. -2001. -166: P. 544-551.

145. Sartor, R.B. Targeting enteric bacteria in treatment of inflammatory bowel diseases: why, how, and when / R.B. Sartor // Curr. Opin. Gastroenterol. -2003. -Vol.19, N4. -P.358-365.

146. Sperandio, M. P-selectin glycoprotein ligand-1 mediates L-selectin-dependent leukocyte rolling in venules / M. Sperandio, M.L Smith, S.B Forlow, T.S Olson, L .Xia, R.P. McEver, K. Ley // J Exp Med. -2003. 197: -P.1355-1363.

147. Sperandio, M. Selectins and glycosyltransferases in leukocyte rolling in vivo / M.Sperandio // J FEBS -2006.273: P.4377-4389.

148. Steeber, D.A. Adhesion molecule cascades direct lymphocyte recirculation and leukocyte migration during inflammation / D.A. Steeber, T.F. Tedder // Immunol Res. -2000. 22: -P.299-317.

149. Stefanich, E.G. A humanized monoclonal antibody targeting the b7 integrin selectively blocks intestinal homing of T lymphocytes. / E.G. Stefanich, D.M. Danilenko, H. Wang // Br J Pharmacol. -2011.162: -P.1855-1870.

150. Stefanelli, T. Anti-adhesion molecule therapies in inflammatory bowel disease: touch and go / T. Stefanelli, A.Malesci // Autoimmun Rev. -2008. -P.364-369.

151. Subcellular localization of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in colonic mucosa in ulcerative colitis / B. Vainer, S. Sorensen, O.H. Nielsen, T. Horn [et.al.] // Ultrastruct Pathol. -2002.26: -P. 113-21.

152. The gastrointestinal-selective biologic vedolizumab does not impair immune surveillance of the central nervous system in non-human primates / E. Fedyk, V. Csizmadia, W. Shyu. // Csizmadia, Inflamm Bowel Dis. 2011.-17: P.S4-S5.

153. The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti-alpha4beta7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases / D. Soler , T.Chapman L.Yang , [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 2010. -P.864-875.

154. Thomas, P.D. Differential expression of cell adhesion molecules within inflamed ileal pouch mucosa: relationship to recruited cell subtypes / P.D. Thomas, A. Forbes, A.B. Price // Eur J Gastroenterol Hepatol -2002. 14: P.137-444.

155. Tilghman, R.W. The Src-cortactin pathway is required for clustering of E-selectin and ICAM-1 in endothelial cells / R.W. Tilghman, R.L. Hoover // FASEB J. -2002. -16: P.1257-1259.

156. Thomas, S. Targeting leukocyte migration and adhesion in Crohn's disease and ulcerative colitis / S.Thomas, D.C. Baumgart // Inflammopharmacology. -2012.20: P.181-190.

157. Tsukita, S. Cortical actin organization: lessons from ERM (ezrin/radixin/moesin) proteins / S. Tsukita, S. Yonemura // J Biol Chem. -2000.274: -P.345-351.

158. Tu, L. A functional role for circulating mouse L-selectin in regulating leukocytes endothelial cell interactions in vivo / L. Tu, J.C. Poe, T. Kadono, G.M.Venturi, D.C.Bullard // J Immunol. -2000.169: P.2034-2043.

159. Uchimura, K. Major class of L-selectin ligands is eliminated in mice deficient in two sulfotransferase expressed in high endothelial venules / K. Uchimura, G.M. Gauguet // Nat. Immunol. -2005. -6: P.1105-1113.

160. Umemoto, E. Novel HEV sialomucin, mediates L-selectin-dependent lymphocyte rolling and promotes lymphocyte adhesion under flow / E. Umemoto, T. Tanaka, H. Kanda // J. Exp Med. -2006. -203:P.1603-1614.

161. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease. / W.J. Sandborn B.G. Feagan, P. Rutgeerts [et al.] // N Engl J Med. -2013. -369: P.711-721.

162. VCAM-1 and ICAM-1 mediate leukocyte-endothelial cell adhesion in rat experimental colitis / M.Sans, J. Panes, E.Ardite [et al.] // Gastroenterology.-2000.116:P.874-883.

163. Vainer, B. Spontaneous aggregation of leukocytes in active ulcerative colitis might be ICAM-1 dependent / B. Vainer, S. Berliner, O.H. Nielsen // Infl amm Res. - 2004.53: P.458-61.

164. Vainer, B. Impaired sensitivity to b2 integrin-blocking in ICAM-1-mediated neutrophil migration in ulcerative colitis / B. Vainer, J. Brimnes, M.H. Claesson, O.H Nielsen // Scand J Gastroenterol. -2008.36: P.621-9.

165. Vainer, B. Expression of ICAM-1 by colonic epithelial cells is related to the loss of surface continuity - a comparative study of chronic inflammatory bowel disease and colonic neoplasms / B. Vainer, T. Horn, O.H. Nielsen // Scand J Gastroenterol. - 2005. (In Press).

166. Vainer, B. Comparative studies of the colonic in situ expression of intercellular adhesion molecules (ICAM-1, -2, and -3), p2 integrins (LFA-1, Mac-1, and Crohn's disease) / B. Vainer, O.H Nielsen, T. Horn // Am J Surg Pathol. - 2000.24: -P.1115-1124.

167. Venturi, G.M. CD25+CD4+ regulatory T cell migration requires L-selectin expression: L-selectin transcriptional regulation balances constitutive receptor turnover / G.M. Venturi, R.M. Conway, D.A Steeber, D.A, Tedder T.F // J Immunol. - 2007. 178: -P.291-300.

168. Vermeire, S. The mucosal addressin cell adhesion molecule antibody PF-00547, 659 in ulcerative colitis: a randomised study / S. Vermeire, S.Ghosh, J. Panes. Gut. -2011.60: -P.1068-1075.

169. Vestweber, D. Mechanisms that regulate the function of the selectins and their ligands. / D. Vestweber, J.E. Blanks // Physiol. Reviews. -2000.79(1): P.181-213.

170. Van Assche, G. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn's disease. / G. Van Assche, M. Van Ranst, R. Scio. // N Engl J Med. - 2005. -P.268-274.

171. Walzog, B. Adhesion molecules: the path to a new understanding of acute inflammation / B. Walzog, P. Gaehtgent // News. Physiol. Sci. -2000.Vol.15, N3. P. -107-113.

172. Wang, Q. The p38 mitogen-activated protein kinase mediates cytoskeletal remodeling in pulmonary microvascular endothelial cells upon intracellular adhesion molecule-1 ligation / Q. Wang, C.M Doerschuk // J Immunol. -2001.166: P. -68776884.

173. Weed, S.A. Cortactin: coupling membrane dynamics to cortical actin assembly / S.A. Weed, J.T. Parsons // Oncogene. -2001. 20: P. -6418-6434.

174. Yang, L. ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-alpha-activated vascular endothelium under flow / L. Yang, R.M. Froio // Blood. -2005.106: -P.584-592.

175. Xavier, R.J. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease / R.J. Xavier, D.K. Podolsky // Nature. -2007. -P.427-434.