Клинико-диагностическое значение антимикробных пептидов у больных язвенным колитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Ильяшенко, Мария Георгиевна

• Ильяшенко, Мария Георгиевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ильяшенко, Мария Георгиевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

6

Введение

7

Глава 1. Воспалительные заболевания кишечника -

14

актуальная медико-социальная проблема (обзор литературы)

1.1. Этиопатогенез воспалительных заболеваний кишечника: базисные позиции

1.2. Антимикробные пептиды и воспалительные заболевания 22 кишечника

1.3. Диагностические подходы при воспалительных заболеваниях кишечника

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования больных

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Эндоскопические методы исследования

2.2.3. Морфологическое исследование колонобиоптатов

2.2.4. Микробиологическое исследование содержимого 41 толстой кишки

2.2.5. Специальные лабораторные методы исследования

2.2.5.1. Методика оценки эффективности фагоцитоза

2.2.5.2. Методы оценки маркеров синдрома системной

воспалительной реакции (СРБ, фибриноген, СОЭ)

2.2.5.3.Методика определения фекального кальпротектина

2.2.5.4. Определение уровня дефензина-а в крови

2.2.5.5. Определение концентрации дефензина-(3 в кале

2.3. Общая характеристика больных клинических групп

2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Клиническая характеристика, воспалительные

маркеры, антимикробные пептиды и состояние фагоцитарной активности крови больных язвенным колитом при рецидиве заболевания

3.1. Клиническая характеристика больных с рецидивом

язвенного колита

3.2. Характеристика синдрома общей воспалительной реакции у больных с рецидивом язвенного колита

3.3. Характеристика фагоцитарной активности нейтрофилов ^ у больных с рецидивом язвенного колита

3.4. Содержание фекального кальпротектина у больных с

67

рецидивом язвенного колита

3.5. Продукция антимикробных пептидов в сыворотке крови

и копрофильтрате у больных с рецидивом язвенного колита

3.6. Состояние толстокишечной микробиоты у больных с 89 рецидивом язвенного колита

Глава 4. Динамика клинико-эндоскопических и лабораторных маркеров активности у больных с рецидивом

язвенного колита на фоне 12-недельной курсовой терапии

4.1. Клинико-эндоскопический профиль у больных с

язвенным колитом на фоне курсовой терапии

4.2.2. Динамика показателей активности фагоцитоза на фоне курсовой терапии больных с язвенным колитом

107

4.2. Результаты общих, специальных лабораторных, бактериологических исследований у больных язвенным колитом на фоне курсовой терапии

4.2.1. Динамика лабораторных показателей системной воспалительной реакции у больных язвенным колитом на фоне курсовой терапии

110

4.2.3. Динамика изменения содержания фекального кальпротектина на фоне курсовой терапии

4.2.4. Динамика изменений толстокишечной микробиоты на 117 фоне курсовой терапии

4.3. Динамика изменений а- и р-дефензинов в биологических средах на фоне курсовой терапии язвенного колита

4.3.1. Динамика изменений а- и р-дефензинов в сыворотке крови и кале на фоне курсовой терапии язвенного колита

124

124

4.3.2. Анализ взаимосвязей между содержанием антимикробных пептидов в биологических средах и \21

клиническими, эндоскопическими, лабораторными показателями активности язвенного колита

4.4. Прогностическая значимость мониторинга эндогенных антимикробных пептидов и кальпротектина при наблюдении

за больными язвенным колитом

Глава 5. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Указатель литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМП- антимиьфобные пептиды

ВЗК- воспалительные заболевания кишечника

ЖКТ- желудочно-кишечный тракт

ИФА- иммуноферментный анализ

КОЕ- колоний образующая единица

НСТ- нитросиний тетразолий

СО- слизистая оболочка

СОЭ- скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ФК- фекальный кальпротектин

Ж- язвенный колит

AUC- Area Under Curve (площадь под ROC-кривой)

ROC- Receiver Operating Characteristic

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение антимикробных пептидов у больных язвенным колитом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) носят упорный рецидивирующий хронический характер с чередованием рецидивов и ремиссий, что объясняет постоянный интерес исследователей к изучению патогенетических механизмов трансформации клинического благополучия в обострение заболевания [9, 82]. Местные и системные воспалительные реакции кишечной стенки провоцируются рядом факторов, в том числе продуктами бактериальной жизнедеятельности [14, 18, 43, 63]. Контакт с патогенными бактериями активирует «врожденную кишечную защиту» путем экспрессии провоспалительных генов и секреции цитокинов и хемокинов [35, 59]. Сохранность слизистой оболочки, наличие обострения или ремиссии ВЗК зависит от установления баланса между патогенными факторами и компонентами системы защиты [219]. Эндогенные антимикробные пептиды (АМП) относятся к неспецифическим факторам гуморальной врожденной иммунной системы и обеспечивают защиту против широкого спектра бактерий, грибов и обол очечных вирусов [5]. Секреция АМП клетками кишечной стенки направлена на активацию врожденных иммунных механизмов, однако сопряжение их уровней с течением ВЗК, динамичное изменение при лечении остается неясным, что обеспечивает актуальность работ в этом направлении [40].

Одним из факторов, определяющих состояние барьера слизистой оболочки, являются группа протеинов, объединяемых термином «дефензины» [54]. Дефензины представляют собой высокопотентные естественные антибиотики организма, относятся к группе антимикробных пептидов. В тонкой кишке продуцируются а-дефензины Ш35 и НЕ>6, в толстой - многие р-дефензины [153]. Установлено, что дефензины образуют «первую линию защиты» слизистой, которая предохраняет организм от широкого спектра микроорганизмов [110]. Дефензины действуют антибактериально, связываясь с наружной оболочкой бактерий и образуя в

ней микропоры, что в итоге нарушает ее целостность и ведет к гибели микроорганизма. Дефензины обезвреживают граммнегативные и граммпозитивные бактерии, кислотоустойчивые палочки, грибковые микроорганизмы, вирусы и протозоиды [15]. Кроме антибактериального и противогрибкового действия дефензины могут оказывать влияние на процессы воспаления, пролиферации, реституции слизистой оболочки (СО), продукцию цитокинов, хемотаксис иммунокомпетентных клеток в организме человека [37, 48, 52, 237]. Активация нейтрофилов при инфекционных и воспалительных процессах сопровождается быстрым высвобождением дефензинов, которые через короткий период времени обнаруживаются в плазме и других биологических средах организма, обеспечивая системное регуляторное влияние на процессы воспаления, репарации и регуляции адаптивного иммунного ответа [67]. Другим функциональным классом иммунопротективных пептидов для кишечного эпителия выступают металлсвязывающие вещества. К последним относится кальпротектин, связывающий цинк, кальций и действующий бактериостатически ([196].

В норме кишечный барьер представляет собой многокомпонентную систему, предотвращающую избыточное поступление антигенов из просвета в подлежащие структуры толстой кишки. Факторы адаптивного иммунитета и механизмы врожденной неспецифической резистентности способствуют сохранению целостности и функциональной состоятельности слизистой оболочки толстой кишки при нарушении качественного и количественного состава кишечной микрофлоры [18]. Адаптивный иммунитет после внедрения в организм инфекционного возбудителя развивается медленно, так как связан с пролиферацией определённых клонов Т- и В-лимфоцитов. В этот момент механизмы врождённой неспецифической резистентности организма, представленные такими факторами как нервные и гуморальные защитные реакции, цитокины, барьерные механизмы слизистой, защитные функции лейкоцитов и тромбоцитов, система репарации нуклеиновых кислот, система защиты и репарации белков (шапероны), паттернраспознающие рецепторы,

врождённый иммунитет, обеспечивают защиту слизистой оболочки толстой кишки [214]. У больных ВЗК механизмы, обеспечивающие примукозальную защиту слизистой оболочки толстой кишки, нарушены: повышена проницаемость слизистой оболочки при прямом контакте с бактериями и продуктами их жизнедеятельности, нарушен баланс между про- и противовоспалительными цитокинами, активированы сигнальные пути толл-рецепторов, изменен синтез антимикробных пептидов, наблюдается активная миграция нейтрофилов через стенку кишки в ее просвет [190]. Специфические белки нейтрофилов в кале, например, кальпротектин, лактоферрин, эластаза полиморфонуклеарных лейкоцитов, высвобождаясь из нейтрофилов во время их активации или гибели, вовлекаются в активный воспалительный процесс и служат индикатором активности воспаления при ВЗК, инструментов определения эффективности лечения [13]. 60% всех цитозольных белков нейтрофилов составляет кальпротектин [126]. Биологическая функция кальпротектина заключается в регуляции процессов воспаления (привлечение моноцитов), антимикробной активности (локальное ингибирование цинк-зависимых металлопротеиназ), антипролиферативной активности (индукция апоптоза) [198]. Фекальный кальпротектин у пациентов с ВЗК отражает миграцию лейкоцитов через стенку кишечника [196]. В настоящий момент раскрыты не все прогностические потенции кальпротектина для характеристики течения ВЗК.

У больных ВЗК в результате исследования уровней АМП в биологических средах получены хотя и малочисленные, но противоречивые результаты. Повышение содержания а-дефензинов в сыворотке крови, [3-дефензинов в кале у больных с язвенным колитом (ЯК) отмечают [40, 171]. Напротив, в работе ВЬа1 Б. и МПпег Б. (2007) авторы обращают внимание на пониженный уровень р-дефензина в кале, отмечая, что это обстоятельство может способствовать дальнейшему инфицированию и септическому течению воспалительного процесса [243, 247]. Неоднозначность выводов, на наш взгляд, связана с тем, что в исследованиях не изучена зависимость

между продукцией дефензинов и характеристиками ЯК (тяжесть течения, локализация воспаления в толстой кишке, длительность ремиссии). Дальнейшее изучение роли АМП в этом направлении сможет уточнить компоненты патогенеза ЯК, расширить диапазон диагностических и терапевтических перспектив АМП при ВЗК.

Цель исследования: изучить особенности продукции антимикробных пептидов и их связь с изменениями толстокишечной микробиоты у больных с язвенным колитом, определив их клинико-диагностическое значение.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ шкальной оценки активности и тяжести ЯК, определив эффективность ее применения в клинической практике.

2. Определить содержание антимикробных пептидов (а- и (3-дефензинов, кальпротектина) в разных биологических объектах (сыворотка крови, копрофильтрат) у больных с ЯК в зависимости от фазы заболевания и распространенности воспалительного процесса в толстой кишке.

3. Исследовать динамику продукции антимикробных пептидов (а- и Р-дефензинов, кальпротектина) в разных биологических объектах (сыворотка крови, копрофильтрат) и состояние микробиоты толстой кишки у больных с ЯК в зависимости от клинико-эндоскопических характеристик и длительности базисной терапии заболевания.

4. Определить зависимость между уровнем продукции а- и Р-дефензинов, фекального кальпротектина и клинико-эндоскопическими критериями активности и тяжести рецидива ЯК, обосновав возможность их использования в качестве неинвазивных диагностических маркеров.

5. Оценить диагностическое и прогностическое значение фагоцитарного потенциала клеток крови для оценки степени активности ЯК.

6. Модифицировать алгоритм диагностики и лечения ЯК с использованием неинвазивных маркеров прогноза риска развития рецидива заболевания.

Научная новизна

Впервые выявлено патогенетическое значение дефензинов и толстокишечной микробиоты у больных ЯК в зависимости от распространенности патологического процесса.

Впервые установлены новые интегральные маркеры оценки эффективности терапии рецидива ЯК, основанные на определении а-дефензина в сыворотке крови, р-дефензина и кальпротектина в копрофильтрате.

Впервые установлено влияние стандартной терапии рецидива ЯК на уровень секреции а- и Р-дефензинов нейтрофилами.

Впервые, с использованием пограничных уровней а-дефензина в сыворотке крови, Р-дефензина и фекального кальпротектина в копрофильтрате был разработан и математически обоснован способ прогнозирования риска развития рецидива ВЗК (патент №2517069, публикация в 15 бюллетене от 27.03.14г.).

Расширен стандартный алгоритм диагностики и лечения ЯК за счет включения комплекса неинвазивных маркеров, дополняющих оценку достижения клинико-эндоскопической ремиссии и прогноз риска раннего рецидива заболевания.

Практическая значимость

Разработаны дополнительные интегральные критерии оценки активности рецидива и достижения полноценной клинико-эндоскопической ремиссии ЯК, которые могут быть использованы в клинической практике для оптимизации курсовой медикаментозной терапии заболевания.

Разработан алгоритм прогнозирования рецидива ЯК, основанный на определении содержания а- дефензина в сыворотке крови, Р-дефензина в кале и фекального кальпротектина, активности и интенсивности фагоцитарного звена иммунной системы, коррелирующих с эндоскопической

активностью заболевания и площадью вовлечения кишки в воспалительный процесс, позволяющий сформировать группы больных с ЯК с высоким риском раннего рецидива и персонифицировать программы поддерживающей терапии заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

У больных с рецидивом ЯК увеличена продукция антимикробных пептидов (а-, Р-дефензина, кальпротектина), изменена микробиота толстой кишки (увеличена пропорция условно-патогенной микрофлоры, при значительном снижении нормобиотических компонентов), зависящие от активности и распространенности воспалительного процесса в толстой кишке, приводящие к снижению мукозальной защиты СО толстой кишки

У больных с ЯК в период рецидива заболевания при высокой активности воспаления и распространенном и / или тотальном поражении толстой кишки развивается снижение интенсивности фагоцитоза и ограничение функциональных резервов нейтрофилов крови Определение концентрации а-дефензина в сыворотке крови, р-дефензина и кальпротектина в копрофильтрате позволяет получить дополнительные неинвазивные интегральные критерии оценки активности заболевания и стадировать течение заболевания, оценить достижение полноценной ремиссии и прогнозировать риск раннего рецидива ЯК.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из которых 4 статьи в рецензируемых журналах. Получен патент на изобретение №2517069 «Способ прогнозирования риска развития рецидива воспалительных заболеваний кишечника» (публикация в 15 бюллетене от 27.03.14г.).

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на ежегодной конференции «Диагностической медицинской ассоциации» (ДиаМА) (г.Москва, 1-4 октября 2012г.), XIII Международном Конгрессе хирургов и гастроэнтерологов (г. Баку, 2013), V Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (г.Ростов-на-Дону, 3-5 октября 2013 г.).

Внедрение результатов работы в практику.

Материалы и результаты исследования применяются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней, факультете повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов РостГМУ (кафедра гастроэнтерологии и эндоскопии с курсом клинической фармакологии). Результаты работы внедрены в практику работы отделения гастроэнтерологического клиники РостГМУ МЗ РФ, амбулаторно-поликлинического отделения МБУЗ КДЦ «Здоровье».

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, содержит 78 таблиц, иллюстрирована 11 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает 247 источников, из них 87 отечественных и 160 зарубежных.

ГЛАВА 1

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

АКТУАЛЬНАЯ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), остаются одной из нерешенных проблем в гастроэнтерологии [3]. Этиология и патогенез ВЗК до настоящего времени изучены не достаточно. Рост заболеваемости среди лиц трудоспособного возраста, отсутствие специфического лечения, рецидивирующее течение, развитие угрожающих жизни осложнений, необходимость проведения длительной, часто пожизненной, дорогостоящей терапии и неблагоприятный медико-социальный прогноз обусловливают актуальность дальнейшего изучения ВЗК [11].

Между первыми клиническими проявлениями заболевания и установлением диагноза часто проходит значительное время, что существенно затрудняет своевременность и правильность назначения адекватной терапии и неизбежно негативно сказывается на прогнозе заболеваний. Поздняя диагностика и несоответствующее лечение приводят к развитию осложнений, выходу на инвалидность лиц трудоспособного возраста и летальному исходу. Следует подчеркнуть резкое снижение качества жизни больных ВЗК, за счёт ухудшения физического, социального и эмоционального функционирования. Эксперты определяют следующий перечень наиболее распространённых факторов, ведущих к снижению качества жизни, связанного со здоровьем (КЖСЗ) больных с ВЗК: частый жидкий стул, боли в животе, психоэмоциональное напряжение в связи с боязнью обострения заболевания, его озлокачествления или необходимостью хирургического вмешательства. Более того у больных с перианальными свищами или колостомами нередки проблемы в межличностных отношениях. Интересно, что у больных с БК уровень КЖСЗ достоверно ниже, чем у

больных с ЯК.

Частота ЯК по данным разных авторов составляет от 21 до 268 случаев, а БК от 9 до 199 случаев на 100 тыс. населения, достигая максимальных значений в странах Скандинавии, Северной Америке, Канаде, Израиле. Важным эпидемиологическим фактом является отмечающаяся в последние годы тенденция к увеличению заболеваемости ЯК среди лиц старше 60 лет и БК в детском возрасте [22, 71,94,98]. В целом распространенность ВЗК по России остается неизвестной. Первые эпидемиологические исследования в России были проведены в Московской области. Согласно данным, полученным Е.А.Белоусовой, распространенность ВЗК в европейской части России соответствует 20,4 на 100 тысяч населения для ЯК и 3,7 на 100 тысяч населения для БК [11]. По данным И.В. Никулиной и соавт. (1997) особенностью заболеваемости ВЗК в России является 3-кратное преобладание тяжелых осложненных форм с высокой летальностью, что связано с поздней диагностикой [57]. Так, диагноз ЯК в течение первого года болезни устанавливается только в 25% случаев, в остальных случаях понимание о болезни определяется на протяжении 3-12 лет от дебюта клинических симптомов. Соответственно, при поздней диагностике ЯК, тяжелые осложнения развиваются в 29% случаев. При установлении диагноза БК в период до трех лет частота осложнений составляет 55%, при более поздней диагностике - 100% случаев. Региональная статистика ВЗК в открытой печати приводится с 2002 года [55, 77]. Так, в Ростовской области за 2004-2005 годы было выявлено 1428 больных ВЗК, из них 1135 случаев ЯК, 293 случая БК [77]. За 2008 год выявлено 182 новых пациента с ЯК и 45 -с БК. Уровень смертности от ВЗК также зависит от своевременной диагностики и адекватности терапевтических подходов, составляя приблизительно 6 случаев на 1 миллион населения в США, странах Северной Европы и Великобритании. При этом более высокий риск отмечается у двух категорий больных: перенесших колэктомию и пожилых. В России показатель смертности от ВЗК составляет 17 случаев на 1 миллион

населения. Данные различия ряд авторов объясняет тем, что в России в большинстве случаев диагноз устанавливается отсрочено - через несколько лет от момента появления первых клинических симптомов заболевания.

Отсутствие достаточных знаний о механизмах развития заболеваний тормозит разработку научно-обоснованной стратегии ведения этой категории больных. Последнее придает указанной проблеме не только медицинский, но и социальный характер. 1.1.Этиопатогенез ВЗК: базисные позиции

Этиология ЯК и БК остается неизвестной, так как не обнаружено определенного инфекционного агента, пищевого антигена или иного внешнего фактора, который мог бы вызвать заболевание в эксперименте. На сегодняшний день общепризнанной точкой зрения является представление о ВЗК как многофакторном заболевании с генетической предрасположенностью [206]. Предрасположенность к заболеванию определяется генами, кодирующими иммунный ответ, которые запускаются внешним стимулом [93]. Семейные случаи заболевания регистрируются у 1020% пациентов с ВЗК, но более очевидна семейная «история» при БК, хотя среди ближайших родственников ЯК встречается в 15 раз чаще, чем в общей популяции. Однако малая величина конкордантности по ЯК у монозиготных близнецов (6-14%), по сравнению с близнецовой конкордантностью при БК (44-50%) является самым сильным свидетельством того, что для патогенеза ЯК факторы местной среды более важны, чем генетические факторы [20].

Установлено, что из факторов окружающей среды в патогенезе ВЗК наиболее значимы курение, очень высокий гигиенический уровень в детстве, непереносимость лактозы, употребление в повышенных количествах рафинированных углеводов, недостаток балластных веществ. Так, лица, употребляющие много жира, особенно ненасыщенные жирные кислоты, чаще заболевают ЯК, а курящие - БК [107]. Выявлено, что курение повышает образование слизи и тормозит моторику толстой кишки. Результаты исследований in vivo показали, что никотин оказывает подавляющее

действие на функцию ТЬ-2, которые преобладают при ЯК, однако, никотин не действует на клетки ТЬ-1.

Воспалительный процесс в кишке приводит к изменению функционирования периферической и центральной нервной системы, что в свою очередь оказывает влияние на течение самого воспалительного процесса [12]. У 35% больных ЯК наблюдается дисбаланс автономной нервной системы, заключающийся в ослаблении парасимпатической иннервации и преобладании симпатической, что, возможно, способствует воспалительному ответу [69]. Более того, психологический стресс рассматривается как потенциальный триггер ЯК, регистрируемый в 40% случаев ЯК.

По данным когортных исследований снижение заболеваемости инфекциями приводит к увеличению частоты воспалительных заболеваний. Таким образом, санитарное состояние, возможно, играет значительную роль в развитии ВЗК, и прежде всего БК. Интересные данные были представлены БеШе1 Н. е1 а1. (2004) по результатам экспериментального исследования при создании модели ВЗК у грызунов [130]. Было показано, что начало колита может быть предупреждено назначением бактерий, бактериальных экстрактов или гельминтов. Авторы называют два основных механизма, объясняющих защитную роль инфекций в отношении иммунных нарушений - конкуренция и супрессия. Первый механизм реализуется за счет конкуренции за антиген, которая вызывается фагоцитами, конкуренции за связывание антигенных пептидов с молекулами главного комплекса гистосовместимости, а также за счет конкуренция за цитокины, необходимые для дифференцировки и гомеостаза лимфоцитов. К супрессивным механизмам относят действие супрессивных цитокинов (ИЛ-10, трансформирующий фактор роста-Р), которые играют основную роль в активации регуляторных Т-лимфоцитов. Авторы аргументируют вывод о том, что бактерии и паразиты осуществляют неспецифическую протекцию при ВЗК [131].

Ведущая роль в развитии и прогрессировании ВЗК отводится аутоиммунным механизмам. В пользу аутоиммунного характера заболевания свидетельствует связь с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости, лимфоплазматическая инфильтрация слизистой, системность поражения, эффект от лечения кортикостероидами и иммуносупрессорами, а также наличие противотканевых аутоантител. При этом общим для патогенеза ВЗК является нарушение иммунного ответа, выражающееся в селективной активации различных субпопуляций Т-лимфоцитов и изменении функции макрофагов, что приводит к выделению медиаторов воспаления и деструкции ткани. Считается, что БК ассоциирована с избыточным синтезом ИЛ-2, интерферона^ и медиаторов преимущественно макрофагальной природы (ИЛ-1, ИЛ-12, ФНО-а). Воспаление при ЯК предположительно связывают с преимущественным дефицитом цитокинов ИЛ-10, ИЛ-4 и избытком цитокинов макрофагального происхождения. Сведения об изменениях иммунного ответа при ВЗК достаточно подробно и широко представлены в публикациях последних лет. В качестве примера можно привести результаты исследования Мамасаидова А.Т. и соав. (2006) [47]. Согласно их данным, уровень спонтанной пролиферативной активности В-лимфоцитов у больных ЯК был достоверно выше, чем у больных группы сравнения (1=6,3; р<0,001). Известно, что пролиферативная активность лимфоцитов коррелирует с наличием и степенью воспалительных изменений, а высокая пролиферативная активность В-лимфоцитов на фоне дефицита супрессорной функции Т-лимфоцитов свойственна аутоиммунным воспалительным заболеваниям, в частности ЯК [41]. По данным многочисленных исследований, и в частности, проведенных А. КаБег е1 а1. (2006), при ВЗК нарушения имеются практически во всех звеньях иммунной системы кишечника, начиная от барьерных функций эпителия и распознавания антигена, передачи сигнала дендритными клетками и сигнальными молекулами, презентации антигена НЬА, и заканчивая функциями моноцитов-макрофагов, Т-лимфоцитов и В-

лимфоцитов [151].

Установлено, что ЯК и БК имеют значительные патоморфологические различия. В.Г.Румянцевым и соавт. (2009) выявлены некоторые особенности течения воспалительного процесса при ВЗК [69]. Так, при ЯК и БК наблюдается лейкоцитарная «гиперадгезия» и микрососудистая дисфункция, что авторы связывают с неспособностью эндотелия к синтезу оксида азота. Кроме того, происходит прогрессирующее снижение перфузии с развитием ишемии и ремоделирования сосудистого русла. Также, для ВЗК, характерна гиперкоагуляция, приводящая к плохому заживлению и длительному изъязвлению в толстой кишке, а кроме того к повышенному риску артериальных и венозных тромбозов у больных ЯК и БК [7, 8, 69].

Кишечник является основным местом, в котором происходит контакт с различными чужеродными агентами. Известно, что в его слизистой оболочке локализовано около 80% иммунокомпетентных клеток и каждая четвертая клетка является иммунологически активной [17]. Предполагается, что ВЗК являются следствием агрессивного клеточного ответа на кишечные бактерии. СЛ.Ьапскгэ е1 а1. (2002) считают, что при ВЗК барьерная функция слизистой оболочки нарушается за счет изменения межклеточных соединений и снижения продукции слизи, что позволяет антигенам проникать в собственную пластинку слизистой оболочки [159].

По мнению некоторых отечественных и зарубежных исследователей [35,230,239] ведущим фактором, обусловливающим защиту слизистой оболочки кишечника, является э^А. Недостаточность его синтеза приводит к дисбиозу, повышенному проникновению аллергенов через эпителий с возрастанием нагрузки на всю локальную иммунную систему. Известно, что при развитии дистрофических или атрофических изменений в слизистой оболочке снижается синтез б^А и ослабляется иммунная защита. Согласно ряда исследований, для БК, и в меньшей степени для ЯК, характерны мутации в области САБШ15ЛЧОБ2. Активация N002 под действием различных структур петидогликана бактерий индуцирует ядерный фактор

NF-kB с последующей продукцией провоспалительных цитокинов [14]. Кроме того, NOD2 регулирует экспрессию а-дефенсинов в клетках Панета [133]. В нормальной слизистой оболочке соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов сбалансировано. Установлено, что в случае нарушения данного баланса и развивается состояние хронического воспаления, характеризующееся дисбалансом цитокинов с преобладанием группы с провоспалительным действием, таких как ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-а, ИФ-у. Одним из наиболее активных цитокинов с провоспалительным действием является ФНО-а, который вместе с ИФ-у и ИЛ-1 опосредует ответы замедленной гиперчувствительности и активацию макрофагов, что приводит к формированию гранулем при БК. Согласно исследованиям отечественных и зарубежных авторов, ФНО-а позиционируется как ключевой в процессе воспаления при ВЗК [39,84,170]. Доказательства этой позиции получены при нейтрализации ФНО-а антителами. Накопленный опыт лечения больных с ВЗК и в первую очередь БК препаратами, приготовленными на основе моноклональных антител к ФНО, свидетельствует о клинической ремиссии у 25-50% больных.

Известно, микрофлора желудочно-кишечного тракта выполняет защитную функцию, пищеварительную, метаболическую и иммунномодулирующую. Функции микрофлоры достаточно хорошо изучены и широко описаны. За счет активного образования муцина создается защитный барьер против микробной контаминации. Позитивное действие симбиотических микроорганизмов, по данным зарубежных авторов, связано с тем, что пробиотики продуцируют широкий спектр антимикробных веществ семейства бактерицинов, конкурируют с условно патогенными микроорганизмами за питательные субстраты, деконъюгируют желчные кислоты с образованием бактериостатических метаболитов, блокируют клеточные рецепторы, препятствуя прикреплению патогенных микрооогранизмов, а также разрушают бактериальные токсины [18,104, 156,234]. Пс> данным C.A.Edwards, A.M. Parret (2002) за счет микробиоты

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ильяшенко, Мария Георгиевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров, А.Е. Катионные антимикробные пептиды системы неспецифической защиты респираторного тракта: дефензины и кателицидины. Дефензины - молекулы, переживающие ренессанс (часть 5) / А.Е. Абатуров // Здоровье ребенка. - 2012. - №3(38). - С. 116-122.

2. Абдулхаков, С.Р. Неспецифический язвенный колит: современные подходы к диагностике и лечению / С.Р. Абдулхаков, P.A. Абдулхаков // Вестник современной клинической медицины. - 2009. - Т. 2. - № 1. — С. 3241.

3. Адлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит / перевод с нем. A.A. Шептулин - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 527с.

4. Алексеенко, С.А. Качество жизни пациентов с болезнью Крона по данным опросника SFA36 / С.А. Алексеенко, Н.В. Казакевич // Материал 2-й научно-практической конференции, посвященной памяти заслуженного деятеля науки РФ проф. Л.И. Геллера. — Хабаровск, 2001. — С. 37-38.

5. Алешина, Г.М. Современная концепция об антимикробных пептидах как молекулярных факторах иммунитета / Г.М. Алешина, В.Н. Кокряков, О.В. Шамова, Д.С. Орлов // Медицинский академический журнал. - 2010. -№ 4.-С. 149-160.

6. Алиева, Э. И. Современные аспекты лечения неспецифического язвенного колита у детей / Э. И. Алиева // Журнал лечащий врач. — 2002. -№9.-С. 4-9.

7. Аруин, Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения / Л.И. Аруин // Клиническая медицина. - 2000. - № 1. — С. 5-10.

8. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. - М.: «Триада-Х», 1998.-496с.

9. Баранов, A.A. Современные технологии диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника / A.A. Баранов, A.C. Потапов, Е.Г.

Цимбалова // Вестник Российской Академии медицинских наук. -2011. - №6. -С. 36-41.

10. Бахметьев, Б.А. Сравнительный анализ влияния IL-1а и IL-lß на функции различных популяций фагоцитирующих клеток in vitro / Б.А. Бахметьев, A.C. Симбирцев, Н.С. Лихачева // Медицинская иммунология. -2001. - Т. 3. - №4. - С. 525-532.

11. Белоусова, Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е.А. Белоусова. — Тверь: Издательство «Триада», 2002. - 128с.

12. Бондаренко, В.М. Значение нервной системы при воспалительных заболеваниях кишечника / В. М. Бондаренко, Е. В. Рябиченко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 6. - С. 101106.

13. Бондаренко, В.М. Роль toll-подобных рецепторов в реализации терапевтического эффекта пробиотиков / В.М. Бондаренко, В.Г. Лиходед // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - № 3. -С. 7882.

14. Бондаренко, В.М. Роль дисфункции кишечного барьера в поддержании хронического воспалительного процесса различной локализации / В.М. Бондаренко, Е.В. Рябиченко // Журнал микробиологии. - 2010. - №1. - С. 92100.

15. Будихина, A.C. Дефензины - мультифункциональные катионные пептиды человека / A.C. Будихина, Б.В. Пинегин // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2008. -№ 2. - С. 31-40.

16. Буеверов, А.О. О роли антимикробных пептидов в механизмах врожденного иммунитета кишечника человека / А.О. Буеверов, В.Т. Ивашкин, Л.И. Буторова, А.В Калинин и др. // Клинические перспективы

I 1

гастроэнтерологии, гепатологии. - 2004. - № 3. - С. 2-9.

17. Булатова, Е.М. Иммунитет: традиционные представления и новые данные о формировании иммунного ответа в онтогенезе / Е.М. Булатова, Н.М. Богданова, Т.В. Габрусская, Е.А. Лобанова // Педиатрическая

фармакология. - 2008. - T. 5. - № 5. - С. 79-87.

18. Булатова, Е.М. Становление кишечной микрофлоры в постнатальном периоде и ее значение в формировании адаптивного иммунного ответа и иммунологической толерантности / Е.М. Булатова, Н.М. Богданова // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - Т. 6. - № 3. - С. 53-61.

19. Бухарин, О.В. Характеристика антагонистической активности пробиотических бактерий при их взаимодействии / О.В. Бухарин, A.B. Семенов, C.B. Черкасов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - Т. 12. - № 4. - С. 347-352.

20. Валуйских, Е.Ю. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника / Е.Ю. Валуйских, И.О Светлова, С.А. Курилович и соавт. // РЖГГК. - 2008. - №6. - С. 68-74.

21. Василенко, И.В. Морфологическая диагностика неспецифического язвенного колита / И.В. Василенко // Гастроэнтерология. - 2010. (313) (тематический номер). - С. 21-25.

22. Власенко, A.A. Биологические методы лечения как новая ступень эволюции терапии воспалительных заболеваний кишечника / A.A. Власенко, Е. В. Сушкова, Г. Р. Бикбавова, С. В. Полторака // Омский научный вестник. -2009. — № 1 (84).-С. 37-41.

23. Воробьев, Г.И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Г.И. Воробьев, И.Л. Халиф. - М.: Миклош, 2008. - 400 с.

24. Вуколов, Э.А. Основы статистического анализа / Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL. -М.:ФОРУМ. - 2008. - 464с.

25. Головенко, О.В Дифференциальная диагностика неспецифических воспалительных заболеваний кишечника / О.В. Головенко // Терапевтический вестник. - 2010. - № 2. - С. 37-41.

26. Головенко, О.В. Рациональная фармакотерапия воспалительных заболеваний кишечника / О.В. Головенко // Терапевтический вестник. - 2010. - №2. - С. 32-36.

27. Громов, М.С. Маркеры метаболизма соединительной ткани и серотонинсекретирующие клетки в диагностике и оценке динамики неспецифического язвенного колита / М.С. Громов, А.Г. Чиж, Е.А. Исламова, A.A. Чиж, П.Ф. Аверьянов // Современные наукоемкие технологии. - 2007. -№7. -С. 85-87.

28. Денисов, H.JI. Синдром избыточного бактериального роста у больных с синдром раздраженного кишечника и язвенным колитом / H.JI. Денисов, К.В. Светов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. —

2011.-№3.-С. 22-26.

29. Евстигнеев, И.В. Иммунологические методы исследования в диагностике заболеваний толстого кишечника / И.В. Евстигнеев // Журнал иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - № 1-2. - С. 22-32.

30. Егоров, Ц.А. Защитные пептиды иммунитета растений / Ц.А. Егоров, Т.И. Одинцова // Биоорганическая химия. - 2012. - Т. 38. - № 1. - С. 7-17.

31. Зайцев, И. А. Цитомегаловирусная инфекция у больных воспалительными заболеваниями кишечника: первый клинический опыт в Донецкой области / И.А. Зайцев, Г.Е. Полунин, А.Э. Дорофеев, Э.А. Майлян, И.В. Василенко, Ю.В. Пшеничная // Гастроэнтерология. -2010. - (313) (тематический номер). - С. 47-49.

32. Захарова, И.Н. Влияние нуклеотидов на формирование местного иммунитета кишечника у детей / И.Н. Захарова, H.A. Коровина, Е.В. Лыкина // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - Т. 6. - № 4. - С. 23-28.

33. Захарова, И.Н. Медикаментозная терапия хронических воспалительных заболеваний кишечника у детей / И.Н.Захарова, Г.Е. Зайденварг, И.В .Бережная, О.В.Татаркина // Журнал медицинский совет. —

2012.-№11-12.-С. 41-47.

34. Захарова, И.Н. Современные возможности лечения хронических воспалительных заболеваний толстой кишки у детей (часть 3) / И. Н. Захарова, В. В. Малиновская, Н. А. Коровина, В. Н. Копейкин, И. В. Бережная, А. В. Еремеева // Вопросы практической педиатрии. — 2009. - Т. 4.

-№ 3. - С. 53-64.

35. Ивашкин, В.Т. Местный иммунитет и микробиоценоз при заболеваниях кишечника / В.Т. Ивашкин, H.JI. Денисов // РЖГГК. - 2009. -№6. -С. 11-16.

36. Кафарская, Л.И. Локальный иммунитет кишечника / Л.И. Кафарская, Н.Н Володин, Б.А. Афремов // Вопросы практической педиатрии. - 2007. -Т. 2.-№4.-С. 46-50.

37. Кирковский, Л.В Роль интерлейкина-8, дефензинов, фактора некроза опухоли и его рецепторов в процессе реализации воспали тельной реакции / Л.В. Кирковский, С.Т. Акалович, Ю.В. Чалый, В.В. Кирковский // Медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 8-12.

38. Конович, Е.А. Содержание пируваткиназы типа М2 (М2-РК) в плазме крови больных воспалительными заболеваниями толстой кишки / Е.А. Конович, И.Л. Халиф // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2010. - № 5. - С. 75-79.

39. Корниенко, Е.А. Иммунологические особенности воспалительных заболеваний кишечника у детей и их клиническое значение / Е.А. Корниенко, Е.А. Ломакина, Н.М. Калинина и др. // Вопросы практической педиатрии. -2008. - Т. 3. - № 1. - С. 42-47.

40. Кулакова, Е.В. Эндогенные антимикробные полипептиды - факторы неспецифической защиты организма / Е.В.Кулакова, В.М. Елизарова, А.Н. Пампура // Российский стоматологический журнал. - 2012. - № 6. —С. 42-44.

41. Ларченко, Н.Т. Значение клинико-морфологических и иммунологических показателей в постановке диагноза и оценке активности процесса / Н.Т. Ларченко, И.Д. Лоранская, Г.Г. Автондилав, К.А. Трофимов, М.А. Соколов // Клиническая медицина. - 1990. - №3. - С. 116-120.

I t

42. Лебедева, О.П. Антимикробные пептиды - первая линия антиинфекционной защиты женских половых путей / О. П. Лебедев, H.A. Рудых, И.С. Полякова и др. //Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2010. - Т. 12. - № 22. - С. 25-30.

43. Ливзан, М.А. Неспецифический язвенный колит: генетика иммунного ответа / М.А. Ливзан, М.А. Макейкина // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2012. - № 1. — С. 28-33.

44. Маевская, М.В. Возможности применения пробиотиков в гастроэнетерологии / М.В. Маевская // РЖГГК. - 2009. - №6. - 65-72.

45. Макарова H.A. Дендритные клетки в иммунном ответе / H.A. Макарова, А.Е. Лопатина // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2012. - №1. - С. 74.

46. Макарова, И. А. Неспецифический язвенный колит — некротизирующее воспаление неизвестной этиологии / И.А. Макарова // Вестник ТГУ. - 2012. - Т. 17. - №3. - С. 915-919.

47. Мамасаидов, А.Т. Спонтанная пролиферативная активнось В4 лимфоцтов при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и неспецифическом язвенном колите / А.Т. Мамасаидов, Г.М. Мамасаидова, К.Ш. Сакибаев, Ф.Р. Таджибаева, К.Т. Таджибаев и др. // Медицинская иммунология. - 2006. - Т.8. -№4. - С.557-560.

48. Мамчур, В.И. Дефензины - пептиды с антиинфикционными и противоопухолевыми свойствами / В.И. Мамчур, А.Э. Левых // Болезни и антибиотики. - 2012. - № 2 (7). - С. 27 - 39.

49. Маркова, A.A. Особенности экспрессии маркеров апоптоза и пролиферации у больных неспецифическим язвенным колитом / A.A. Маркова, Е.И. Кашкина, B.C. Рубцов, Р.В. Лякишева // Фундаментальные исследования. - 2012. - №2. - С. 79-82.

50. Маркова, A.A. Современные методы диагностики и оценки тяжести течения неспецифического язвенного колита / A.A. Маркова, Е.И. Кашкина // Вестник ТГУ. - 2012. - Т. 17. -№ 3. - С. 915-919.

I

51. Маянский, А. Н. Нуклеарный фактор-kB и воспаление / А. Н. Маянский, Н. А. Маянский, М. И. Заславская // Цитокины и воспаление. -2007. - Т. 6. - № 2. - С. 61-65.

52. Мейл, Д. Иммунология / Д.Мейл, Дж. Бростофф, Д.Б. Рот, А. Ройтт. -

Пер. с англ. - М.: Логосфера, 2007. - 568 с.

53. Михайлова, Е.И. Фекальный маркер язвенного колита / Е.И. Михайлова, С.И. Пиманов, Е.В. Воропаев и др. // Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. — № 5. - С. 60-63.

54. Никитина, И.Г. Структура и функция кишечных а-дефензинов в норме и патологии / И.Г. Никитина, Ю.А. Букурова, Г.С. Краснов, E.H. Гринева // Молекулярная биология. - 2012. - Т. 46. - №1 - С. 23-29.

55. Николаева, H.H. Эпидемиология язвенного колита и болезни Крона в Красноярском крае / H.H. Николаева, И.Д. Чечеткина, Л.В. Николаева, Н.Л. Гигилева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - №5. - С. 133.

56. Николаева, Т.Н. Иммуностимулирующая и антиканцерогенная активность нормальной лактофлоры кишечника / Т.Н. Николаева, В.В. Зорина, В.М. Бондаренко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - № 4. - С. 39-43.

57. Никулина, И.В. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области / И.В. Никулина, А.Р. Златкина, Е.А. Белоусова, В.Г. Румянцев, М.Ю. Юрков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997.-№2.-С. 67-71.

58. О роли антимикробных пептидов в механизмах врожденного иммунитета кишечника человека (редакционнная) // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. - 2004- №3. - С. 2-9.

59. Окороченков, С.А Антимикробные пептиды: механизмы действия и

перспективы практического применения / С.А. Окороченков, Г.А.

Желтухина, В.Е. Небольсин // Биомедицинская химия. - 2012. —№ 2. - С. 1311 I

143.

60. Павленко, В.В. Клинико-патогенетическое значение простаноидов при язвенном колите / В.В Павленко // РЖГГК. - 2002. - № 5. - С. 45-49.

61. Павленко, В.В. Клиническое значение HLA-антигенов при язвенном

колите / B.B. Павленко // Медицинская помощь. - 2003. - №4. - С. 21-23.

62. Плехова, Н.Г. Реактивность фагоцитирующих клеток при инициации инфекционно-воспалительных процессов / Н.Г. Плехова, Е.И. Дробот, JI.M. Сомова // Успехи современной биологии. — 2011. — № 1. — С. 37-49.

63. Потехин, П.П. Клинико-морфологические аспекты воспалительных заболеваний кишечника / П.П. Потехин // Нижегородский медицинский журнал.- 2008. - №3. - С. 133-137.

64. Потехин, П.П. Роль морфологического исследования в диагностике неспецифического язвенного колита у детей / П.П. Потехин, В.П. Обрядов //Клиническая медицина. - 2010. - №2. - С. 45-49.

65. Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации № 231 от 9 июня 2003 года «Об утверждении отраслевого стандарта "Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника"» (ОСТ 91500.11.0004-2003).

66. Приложение к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 8 июня 2007 г. № 406. «Стандарт медицинской помощи больным с язвенным колитом (при оказании специализированной помощи).

67. Пруткина, Е.В. Анализ экспрессии альфа-дефензинов в легких при респираторном дистресс-синдроме в эксперименте / Е.В. Пруткина, A.B. Цыбиков // Научный журнал фундаментальные исследования. — 2012. —№ 7 (2). - С. 385-389.

68. Российские рекомендации по диагностике и лечению воспалительных заболеваний кишечника / Ассоциация колопроктологов России, российская группа по изучению воспалительных заболеваний кишечника. - М., 2012. -38 с.

69. Румянцев, В.Г. Язвенный колит / В.Г. Румянцев. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. - 424с.

I I

70. Саркисов, Д.С. Микроскопическая техника / Д.С. Саркисов, Д.С. Перов. -М.: Медицина, 1996. - 544 с.

71. Сичинава, И.В. Неспецифический язвенный колит у детей / И.В. Сичинава, А. В. Горелов // Гастроэнтерология. - 2009. - № 1. — С. 82-88.

72. Степанова, E.B. Клинико-генетические аспекты болезни Крона: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.05 / Степанова Елена Владимировна. -М., 2009. - 24с.

73. Татьянина, О.Ф. Возможности кальпротектина в диагностике воспалительных заболеваний кишечника у детей / О.Ф. Татьянина A.C. Потапов, JI.C. Намазова-Баранова, Е.Г. Цимбалова, А.Г. Кучеренко // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2009. - Т. 1. - №1. - С. 42-48.

74. Татьянина, О.Ф. Маркеры кишечного воспаления при заболеваниях кишечника: обзор литературы / О.Ф. Татьянина, A.C. Потапов, JI.C. Намазова, Е.Г. Цимбалова, А.Г. Кучеренко, А.Н. Сурков // Педиатрическая фармакология. - 2008. - Т. 5. - № 3. - С. 39-45.

75. Татьянина, О.Ф. Неинвазивные критерии оценки активности воспаления у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью крона: автореф. дис. канд. мед. наук / Татьянина Ольга Федоровна. - М., 2008. - 25с.

76. Татьянина, О.Ф. Фекальный кальпротектин в неинвазивной диагностике воспалительных заболеваний кишечника у детей / О.Ф. Татьянина, A.C. Потапов, JI.C. Намазова, Е.Г. Цимбалова, А.Г. Кучеренко, М.М. Лохматов // Педиатрическая фармакология. - 2008. - Т. 5. - №3. - С. 46-53.

77. Ткачев, A.B. Оценка распространенности ВЗК в Ростовской области / A.B. Ткачев, Т.А. Девликамова, Т.Г. Розенберг, В.А. Косенко и др. // Гастроэнтерология Юга России. - 2009. - С. 103.

78. Тюрин, Ю.А. Природная устойчивость бактерий к факторам врожденной иммунной системы, обусловленная бактериальными протеазами / Ю.А. Тюрин, И.Г. Мустафин, P.C. Фассахов // Практическая медицина. -2010.-№1 (40).-С. 7-13.

I I

79. Федоровский, А.Ф. Оценка функционального состояния слизистой ободочной кишки у здоровых лиц и у больных неспецифическим язвенным колитом с использованием метода прицельной эндоскопической рн-метрии / А.Ф. Федоровский, М.Ф. Витебский // Новые технологии. -2011. - №1. - С.

149-151.

80. Федулова, Э.Н. Терапия воспалительных заболеваний толстой кишки у детей / Э.Н. Федулова // Педиатрическая фармакология. - 2008. - Т. 5. - №2. -С. 38-44.

81. Хаитов, P.M. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете / P.M. Хаитов, М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2009. - № 1. - С. 66-76.

82. Халиф, И.Л. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) клиника, диагностика и лечение / И.Л. Халиф, И.Д. Лоранская. - М.: «Миклош», - 2004. - 88с.

83. Халиф, И.Л. Современные принципы лечения воспалительных заболеваний кишечника / И.Л. Халиф // Байкальский форум по проблемам воспалительных заболеваний толстой кишки. 2-ой общеобразовательный форум для врачей. Избранные лекции. - СПб., 2012. - С. 136-145.

84. Царегородцева, Т.М. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова, Л.Ю. Ильченко и др. // Терапевтический архив. - 2004. - № 4. - С. 69-72.

85. Цывкина, Е.А. Влияние иммунотропной терапии на уровень а-дефензинов у больных пиодермией / Е.А. Цывкина, Е.С. Феденко, A.C. Будихина, Б.В. Пинегин // Российский аллергологический журнал. - 2010. -№6.-С. 22-26.

86. Шаплов, Д.С. Пищеварительная система. Рентгеносемиотика воспалительных заболеваний кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) у детей: автореф. дис. канд. мед. наук / Шаплов Денис Сергеевич. - М., 2009. -31с.

87. Шатохина, С.Н. Маркеры язвенного колита в морфологической

I |

картине сыворотки крови / С.Н. Шатохина, Т.С. Мишуровская, В.Н. Шабалин, Захарова Н.М., Г.В. Цодиков // Медицинский алфавит. — 2010. -№3. - С.26-28.

88. Actis, G.C. Commonalities and differences between Crohn's disease and

ulcerative colitis: the genetic clues to their interpretation / G.C. Actis, R. Pellicano, S. Tarallo, F. Rosina // Inflamm Allergy Drug Targets. - 2011. - Vol. 10, N 6. - P. 447-454.

89. Ananthakrishnan, A. N. Environmental Risk Factors for Inflammatory Bowel Disease / A.N. Ananthakrishnan // Gastroenterol Hepatol (N Y). — 2013. -Vol. 9, N6.-P. 367-374.

90. Anderson, C.A. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47 / C.A. Anderson, G. Boucher, C.W. Lees et al. // Nat Genet. - 2011. - Vol. 43. - P. 246-252.

91. Armant, M.A. Toll-like receptors: a family patternrecognition receptors in mammals / M.A. Armant, E. J. Matthew // Genom. Biol. - 2002. - Vol. 3, N 1. - P. 3011-3020.

92. Bahri, R. Candida famata modulates toll-like receptor, beta-defensin, and proinflammatory cytokine expression by normal human epithelial cells / R. Bahri,

D. Saidane-Mosbahi, M. Rouabhia // Physiol. - 2010. -Vol. 222, N 1. - P. 209.

93. Balfour Saltor, R. Bacteria in Crohn disease: mechanisms of inflammation and therapeutic implications / R. Balfour Saltor // J. Clin. Gastroenterol. - 2007. -Vol. 41,N6-P. 637-643.

94. Belousova, E.A. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia /

E.A. Belousova // Falk Symposium. - 2006. - P. 31.

95. Bensch, K. hBD-1: a novel P-defensin from human plasma / K. Bensch, M. Raida, H-J. Magert et al. // FEBS Lett.—1995. - Vol. 368. - P. 331-335.

96. Bernstein, C.N. Direct hospital costs for patients with inflammatory bowel disease in Canadian tertiary care university hospital / C.N. Bernstein, N. Pipenau, J. Zajaczkowski et al. // Am J Gastroenterol. - 2000. -Vol. 95, N 3. - P. 667-683.

97. Bernstein, C.N. Disorders of a modern lifestyle: reconciling the

i i epidemiology of inflammatory bowel diseases / C.N. Bernstein, F. Shanahan //

Gut.-2008.-N57.-P. 1185-1191.

98. Bernstein, C.N. Geographical variability and environmental risk factors in inflammatory bowel disease / C.N. Bernstein, M.H. Vatn, P.L. Lakatos, E.V.

Loftus Jr. // Gut. 2013. - Vol. 62, N 4. - P. 630-649.

99. Bevins, C.L. Paneth cells, antimicrobial peptides and maintenance of intestinal homeostasis / C.L. Bevins, N.H. Salzman // Nat Rev Microbiol. — 2011. — Vol. 9, N5.-P. 356-368.

100. Biancone, L. Resident bacterial flora and immune system / L. Biancone, J. Monteleone, G. Del Vecchio Blanco et al. // Dig Liver Dis. - 2002. - N 2. - P. 3743.

101. Biragyn, A. Toll-like receptor 4-dependent activation of dendritic cells by (3-defensin 2 / A. Biragyn // Science. - 2002. - Vol.298. - P. 1025-1029.

102. Blandino, G. Probiotics: overview of microbiological and immunological characteristics / G. Blandino, D. Fazio, R. Marco // Expert Rev. Anti Infect. Ther. - 2008. - Vol. 6, N 4. - P. 497-508.

103. Blonski, W. Complications of biological therapy for inflammatory bowel diseases / W. Blonski, G.R. Lichtenstein // Curr Opin Gastroenterol. - 2006. - Vol. 22, N 1.-P. 30-43.

104. Bourlioux, P. The intestine and its microflora are partners for the protection of the host: report on the Danone Symposium «The Intelligent Intestine», held in Paris, June 14, 2002 / P. Bourlioux, B. Koletzko, F. Guarner et al. // Am. J. Clin. Nutr. -2003. - Vol. 78. - P. 675-683.

105. Bromley, M. A. Comparison of proliferation markers (BrdUrd, Ki-67, PCNA) determined at each cell position in the crypts of normal human colonic mucosa / M. Bromley, D. Rew, A. Becciolini et al. // Eur. J. Histochem. - 1996. -Vol. 40.-P. 89-100.

106. Caccaro, R. Clinical Utility of Calprotectin and Lactoferrin in Patients With Inflammatory Bowel Disease. Is There Something New From the Literature? / R. Caccaro, R. D'Inca, S. Pathak, G.C. Sturniolo et al. // Expert Rev Clin Immunol. -2012. - Vol. 8, N 6. - P. 579-585.

107. Cashman, K.D. Is nutrition an aetiological factor for inflammatory bowel disease? / K.D. Cashman, F. Shanahan // Eur. J. Gastroenter. Hepatol. — 2003. -15. -P.607-613.

108. Chamaillard, M. Defensins couple dysbiosis to primary immunodeficiency in Crohn's disease / R. Dessein // World J Gastroenterol. - 2011. - Vol.17, N 5. -P.567-571.

109. Cho, J.H. Inflammatory bowel disease: Genetic and epidemiologic considerations / J.H. Cho // World J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, N 3. - P. 338-347.

110. Chu, H. Human a-Defensin 6 Promotes Mucosal Innate Immunity Through Self-Assembled Peptide Nanonets / H. Chu, M. Pazgier, G. Jung, S-P. Nuccio et al // Science. - 2012. - Vol. 337, N 6093. - P. 477-481.

111. Chung-Faye, G. Fecal M2-pyruvate kinase(M2-PK): a novel marker of intestinal inflammation / G. Chung-Faye, B. Hayee, S. Maestranzi // Inflamm. Bowel. Dis. - 2007. - Vol. 13. - P. 1374-1378.

112. Cohen, R.D. The cost of hospitalization in Crohn' s disease / R.D. Cohen, L.R. Larson, J.M. Roth et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95, N 2. - P. 524-530.

113. Cole, A.M. Retrocyclin: a primate peptide that protects cells from infection by T- and M-tropic strains of HIV-1 / A.M. Cole // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2002. -. N 99. -P.1813-1818.

114. Colombel, J.F. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial / J.F. Colombel, W.J. Sandborn, P. Rutgeerts et al. //Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P. 52-65.

115. Connie, T. Cytokeratins mediate epithelial innate defense through their antimicrobial properties / T. Connie, J. James, J. David. Evans and Suzanne M.J. Fleiszig J // Clin Invest. - 2012. -Vol. 122, N 10. - P. 3665-3677.

116. Cosnes, J. Epidemiology and Natural History of Inflammatory Bowel Diseases / J. Cosnes et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, N 6. - P. 17851794.

117. Costa, F. Calprotectin is a stronger predictive marker of relapse in ulcerative colitis than in Crohn's disease / F. Costa // Gastroenterology. - 2005. - N 102. - P. 37-42.

118. Cucchiara, S. Interactions between intestinal microbiota and innate immune system in pediatric inflammatory bowel disease / S. Cucchiara, L. Stronati, M. Aloi // J Clin Gastroenterol. - 2012. - Vol. 46, N1. - P. 64-66.

119. Cunliffe, R.N. Expression and regulation of antimicrobial peptides in the gastrointestinal tract / R.N. Cunliffe, Y.R. Mahida // Journal of Leukocyte Biology. - 2004. - Vol. 75, N 1. - P. 49-58.

120. Czub, E. Fecal pyruvate kinase: a potential new markers for intestinal inflammation in children with inflammatory bowel disease / E. Czub, K.H. Herzing, A. Szaflarska-Popawska et al. // Scand. J. Gasnroenterol. - 2007. - Vol. 42, N10.-P. 1147-1150.

121. Desai, D. Review Article: Biological Activity Markers in Inflammatory Bowel Disease / D. Desai, W.A. Faubion, WJ. Sandborn // Aliment Pharmacol Ther. - 2007. - N 25. - P. 247-255.

122. Dolwani, S. Diagnostic accuracy of faecal calprotectin estimation in prediction of abnormal small bowel radiology / S. Dolwani et al. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2004. - N 20. - P. 615-621.

123. Easton, D.M. Potential of immunomodulatory host defense peptides as novel anti-infectives / D.M. Easton, M.L. Nijnik, E.W Mayer // Trends in Biotechnology. - Vol. 27, N 10. - P. 582-590.

124. Eckmann, L. Defence molecules in intestinal innate immunity against bacterial infections / L. Eckmann // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2005. - N 21. -P.147-151.

125. Edwards, C.A. Intestinal flora during the first months of life:new perspectives / C.A. Edwards, A.M. Parret // Br. J. Nutr. - 2002. - Vol.88, N 11. -P. 11-18.

126. El-Badry, A. Faecal Calprotectin in Differentiating between Functional and i i

Organic Bowel Diseases / A. El-Badry, H. Sedrak, and L. Rashed // Arab Journal

of Gastroenterology. - 2010. - N 11. - P. 70-73.

127. Ericksen , B. Antibacterial activity and specificity of the six human a-defensins / B. Ericksen, Z. Wu, W. Lu, R.I. Lehrer // Antimicrob Agents

Chemother. - 2005. - Vol.1, N 49. - P. 269-275.

128. Ewaschuk, J.B. Probiotics and prebiotics in chronic inflammatory bowel diseases / J.B. Ewaschuk, A. Levinus // World J Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, N37.-P. 5941-5950.

129. Fedorak, R.N. Probiotics and the management of inflammatory bowel disease / R.N. Fedorak, K.L. Madsen // Inflamm Bowel Dis. - 2004. - Vol. 10, N 3.-P. 286-299.

130. Feillet, H. Increased Incidence of Inflammatory Bowel Disease: The Price of the Decline of Infectious Burden? / H. Feillet, J.-F. Bach // Curr Opin Gastroenterol. - 2004. - Vol. 6, N 20. - P. 560-564.

131. Feller, M. Long-term antibiotic treatment for Crohn's disease: systematic review and meta-analysis of placebo-controlled trials / M. Feller, K. Huwiler, A. Schoepfer, A. Shang, H. Furrer, M. Egger // Clin Infect Dis. - 2010. - Vol. 4, N 50. - P. 473-480.

132. Feng, T. Microbiota: dual-faceted player in experimental colitis / T. Feng, C.O. Elson, Y. Cong // Gut Microbes. - 2010. -Vol. 1, N. 6. - P. 388-391.

133. Ferwerda, G. Engagement of NOD2 has a dual effect on pro IL-1 beta mRNA transcription and secreation of bioactive IL-1 beta / G. Ferwerda, M. Kramer, D. de Jong et al. // Eur J. Immunol. - 2008. -Vol. 38, N 1. - P. 184-191.

134. Fiocchi, C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis / C. Fiocchi // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 115. - P. 182-205.

135. Ganz, T. Extracellular release of antimicrobial defensins by human polymorphonuclear leukocytes / T. Ganz // Infect Immun. - 1987. - N 55. - P. 568-571.

136. Gentschew, L. Role of nutrition and microbiota in susceptibility to inflammatory bowel diseases / L. Gentschew, L.R. Ferguson // Mol Nutr Food Res. - 2012. - Vol. 56, N 4. - P. 524-535.

137. Halfvarson, J. Genetics in twins with Crohn's disease: less pronounced than previously believed? / J. HalfVarson // Inflamm Bowel Dis. - 2011. - Vol. 17, N 1. -P. 6-12.

138. Hanauer, S.B. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities / S.B. Hanauer // Inflamm Bowel Dis. - 2006. - Vol. 12, Suppl. 1.-P.3-9.

139. Hang, U. Sensitivity and specificity of fecal, tumor M2-pyruvate kinase for detection of colorectal adenomas in a large screening study / U. Hang, S. Hundi, H. Brenner // Br. J. Career. - 2008. - Vol. 99, № 1. - P. 133-135.

140. Ho, S. Antimicrobial peptides and colitis / S. Ho, C. Pothoulakis, H.W. Koon // Curr Pharm Des. - 2013. - Vol. 19. N 1. - P. 40-47.

141. Holt, P.R. Is Ki-67 a better proliferative marker in the colon then proliferating cell nuclear antigen? / P.R. Holt, S.F. Moss, A.M. Kapetanakis // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 1997. - Vol. 2, N 6. - P. 131135.

142. Howell, M D. The role of human beta defensins and cathelicidins in atopic dermatitis / M.D. Howell // Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology. -2007. - Vol. 7, N 5. - P. 413-417.

143. Husebye, E. Biological variability of fecal calpro: tectin in patients referred for colonoscopy without colonic inflamma: tion or neoplasm / E. Husebye, H. Ton, B. Johne // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — N 96. —P. 2683-2687.

144. Irvine , E.J. Quality of life in inflammatory bowel disease and other chronic diseases / E.J. Irvine // Scand. J. Gastroenterol.- 1996. - V. 31. - P. 26-28.

145. Joly, S. Human P-defensin 2 and 3 demonstrate strain-selective activity against oral microorganisms / S. Joly, C. Maze, P.B. McCray, J.M. Guthmiller // J. Clin. Microbiol. -2004. - Vol. 42, N 3. P. 1024-1029.

146. Jonkers, D. Probiotics and inflammatory bowel disease / D. Jonkers, R. Stockbriigger // J R Soc Med. - 2003. - Vol. 96, N 4. - P. 167-171.

147. Jostins, L. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of

i

inflammatory bowel disease / L. Jostins, S. Ripke, R.K. Weersma et al. // Nature. -2012. - Vol. 491, N 7422. - P. 119-124.

148. Kalita, A. Role of Human Neutrophil Peptide-1 as a Possible Adjunct to Antituberculosis Chemotherapy / A. Kalita, I. Verma, G.K. Khuller // J. Infectious

Diseases. — 2004. Vol. 190.-P. 1476-1480.

149. Kaser, A. Inflammatory Bowel Disease / A. Käser, S. Zeissig, R.S. Blumberg // Annu. Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 28. - P. 573-621.

150. Kaser, A. Innate immunity in inflammatory bowel disease / A. Kaser, E. Nieuwenhuis, L. Glimcher // Falk symposium. — 2006. — P. 23-4.

151. Khalili, H. Geographical variation and incidence of inflammatory bowel disease among US women / H. Khalili, E.S. Huang, A.N. Ananthakrishnan, L. Higuchi et al. // Gut. - 2012. - Vol. 61, N 12. - P. 1686-1692.

152. Kiesslich, R. Chromoendoscopy: what is its true value for ulcerative colitis surveillance? / R. Kiesslich // Digestive diseases. - 2010. - Vol. 28, N 3. - P. 44551.

153. Kim , J.Y. Protease inhibitors from plants with antimicrobial activity / J.Y. Kim, S.C. Park, I. Hwang, H. Cheong et al. // Int. J. Mol. Sei. -2009. -N 10. -P.2860.

154. Kim, M.J. Monitoring and Safety of Azathioprine Therapy in Inflammatory Bowel Disease / M.J. Kim, Y.H. Choe // Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. -2013. - Vol. 16, N 2. - P. 65-70.

155. Kitazawa, H. Immunostimulatory oligonucleotide, CpG-like motif exists in Lactobacillus delbrueckii ssp bulgaricus NIAI B6 / H. Kitazawa, H.Watanabe, T. Shimosato et al. // Int. J. Food Microbiol. - 2003. - Vol. 85, N 1 - 2. - P. 11-21.

156. Kuwano, K. Apoptosis signaling pathways in lung diseases / K. Kuwano, M.Yoshimi, T. Maeyama // Med. Chem. — 2005. - Vol. 1, N 1. - P. 49-56.

157. Landers, C.J. Selected loss of tolerance evidenced by Crohn's disease associated immune responses to auto— and microbial antigens / C.J. Landers, O. Cohavy, R. Misra // Gastroenterology. - 2002. - N 123. - P. 689-699.

158. Langan, R.C. Ulcerative Colitis: Diagnosis and Treatment / R.C. Langan et al. // American Family Physician. - 2007. - Vol. 76, N 9. - P. 1323-1330.

159. Langhorst, J. Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases: performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP, and clinical indices / J. Langhorst, S.

Elsenbruch, J. Koelzer et al. // Am J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103, N 1. - P. 162-169.

160. Laukoetter, M.G. Role of the intestinal barrier in inflammatory bowel disease / M.G. Laukoetter, P. Nava, A. Nusrat // World J Gastroenterol. - 2008. -Vol. 14, N3.-P. 401-407.

161. Lehrer, R. a-Defensins in human innate immunity / R. Lehrer, W. Lu // Immunol. Rev. - 2012. - Vol. 245. - P. 84-112.

162. Levy, O. Antimicrobial proteins and peptides: anti-infective molecules of mammalian leukocytes / O. Levy // J. of Leukocyte Biology. - 2004. - N 76 - P. 909-926.

163. Linzemeier, R.M. Human defensin gene copy number polymorphisms: comprehensive analysis of independent variation in a- and (3-defensin regions at 8p22-23 / R.M. Linzemeier, T. Ganz // Genomics. - 2005. - N 86. — P. 423- 430.

164. Liu, L. The human (3-defensin-l and a-defensins are encoded by adjacent genes: two peptide families with differing disulfide topology share a common ancestry / L. Liu, C. Zhao, H.H.Q. Heng, T. Ganz // Genomics. - 1997. - Vol. 43 P. 316-320.

165. Loftus, E.V. Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences / E.V. Loftus Jr. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, N 6. - P. 1504-1517.

166. Loh, G. Role of commensal gut bacteria in inflammatory bowel diseases / G. Loh, M. Blaut // Gut Microbes. - 2012. - Vol. 3, N 6. - P. 544-555.

167. Love, J.R. Quality of life in inflammatory bowel disease// Irvine E.J., Fedorak R.N. //. J. Clin. Gastroenterol. - 1992. - Vol.14. - P. 15-19.

168. Luces, C. Economic burden of inflammatory bowel disease: a UK perspective / C. Luces, K. Bodger // Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. -2006. - Vol. 6, N 4. - P. 471-482.

169. MacDonald, T.T. The cytokine network in IBD / T.T. MacDonald // Falk symposium. - 2006. - P. 24.

170. Macfarlane, S. Intestinal bacteria and inflammatory bowel disease / S.

Macfarlane, H. Steed, G.T. Macfarlane / Crit Rev Clin Lab Sci. - 2009. - Vol. 46, N l.-P. 25-54.

171. Mahida, Y.R. Defensins and mucosal protection / Y.R. Mahida, R.N. Cunliffe // Novartis Found Symp. - 2004. - Vol. 263. - P. 71-77.

172. Marc, A.A. randomized, placebo-controlled trial of low molecular weight heparin in active ulcerative colitis / A. Marc, De Bievre, A. Anton et al. // Gastroenterology.— 2003.—Vol. 124, N 4. - Suppl. 1. - P. 543.

173. Mars, W.M. Inheritance of unequal numbers of the genes encoding the human neutrophil defensins HP-1 and HP-3 / W.M. Mars //J. Biol. Chem. — 1995. -Vol. 270. - P. 30371-30376.

174. Mazmanian, S.K. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease / S.K. Mazmanian, J.L. Round, D.L. Kasper // Nature. -2008. - Vol. 453. - P. 620-625.

175. Mitsuyama, K. Gut microflora: a new target for therapeutic approaches in inflammatory bowel disease / K. Mitsuyama, M. Sata // Expert Opin Ther Targets. -2008.-Vol. 12, N3.-P. 301-312.

176. Molodecky, N.A. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review / N.A. Molodecky , I.S. Soon , D.M. Rabi et al. // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, N 1. - P. 46-54.

177. Montalto, M. Fecal calprotectin in first-degree relatives of patients with ulcerative colitis / M. Montalto // Am J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102, N1. -P. 132-136.

178. Ng, S.C. Genetics of inflammatory bowel disease in Asia: systematic review and meta-analysis / S.C. Ng, K.K. Tsoi, M.A. Kamm et al. // Inflamm Bowel Dis. -2012.-Vol. 18, N6.-P. 1164-1176.

179. Nikolaus, S. Diagnostic of inflammatory bowel disease / S. Nikolaus, S. Shreibers // Gastroenterol. - 2007. - Vol. 135, N 5. - P. 1670-1689.

180. Nishimura, M. Effect of defensin peptides on eukaryotic cells: primary epithelial cells, fibroblasts and squamous cell carcinoma cell lines / M. Nishimura, Y. Abiko, Y. Kurashige et al. // J Dermatol. Sci. -2004. - Vol. 36. -P. 87-95.

181. Nizet, V. Antimicrobial Peptide Resistance Mechanisms of Human Bacterial Pathogens/ V. Nizet // Curr. Issues Mol. Biol. - 2006. - N. 8. - P. 11-26.

182. Orholm, M. Concordance of inflammatory bowel disease among Danish twins. Results of a nationwide study / M. Orholm, V. Binder, T.I. Sorensen et al. // Scand J Gastroenterol. - 2000. - Vol. 35. - P. 1075-1081.

183. Paul, J. Role Of Gut Flora In Inflammatory Bowel Disease- A State Of Art / J. Paul, A.K. Verma, R. Verma // Communicating Current Research and Educational Topics and Trends in Applied Microbiology. - 2007. - Vol. 2. - P. 705-718.

184. Perdigon, G. Interaction of lactic acid bacteria with gut immune system / G. Perdigon, C.M. Galdeano, J.C. Valdez et al. // Eur. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 56, Suppl. 4.-P. 21-28.

185. Perencevich, M. Use of Antibiotics in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease / M. Perencevich, R. Burakoff // Inflammatory Bowel Disease. - 2006. -Vol. 12, N7.-P. 651-664.

186. Peyrin-Biroulet, L. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation is required for maintenance of innate antimicrobial immunity in the colon / L. Peyrin-Biroulet, J. Beisner , G. Wang, S. Nuding, S.T. Oommen, D. Kelly, E. Parmentier-Decrucq, R. Dessein, et al. // Proc Natl Acad Sci. - 2010. -N.107(19).-P. 8772-877.

187. Pineto de Chambrun, G. Pathogenic agents in inflammatory bowel diseases / G. Pineto de Chambrun. // Curr Opin Gastroenterol. - 2008. -Vol. 24, N 4. - P. 440-447.

188. Prantera, C. Antibiotics and probiotics in inflammatory bowel disease: why,

when, and how? / C. Prantera, M.L Scribano // Curr Opin Gastroenterol. - 2009. -

Vol. 25, N4.-P. 329-333.

i i

189. Puetsep, K. Deficiency of antibacterial peptides in patients with morbus

Kostmann: an observation study / K. Puetsep, G. Carlsson, H. Boman // Lancet. -2002. - Vol. 360. - P. 1144-1149.

190. Qin, X. Etiology of inflammatory bowel disease: A unified hypothesis / X.

Qin // World J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, N 15. - P. 1708-1722.

191. Quelette, A J. Defensin-mediated innate immunity in the small intestine / A.J. Quelette // Best Prac Res Clin Gastroenterol. - 2004. - N 18. - P. 405-419.

192. Rachmilewitz, D. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulfasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomized trial / D. Rachmilewitz // Br Med J. - 1989. - Vol. 298. - P. 82-86.

193. Rakoff-Nahoum, S. Innate and adaptive immune connections in inflammatory bowel diseases / S. Rakoff-Nahoum , A. Bousvaros // Curr Opin Gastroenterol. - 2010. - Vol. 26, N 6. - P. 572-577.

194. Reed , J.C. Bcl-2 and regulation of programmed cell death / J.C. Reed // J. Cell. Biol. -1994. - Vol. 124. - P. 1-6.

195. Rescigno, M. The pathogenic role of intestinal flora in IBD and colon cancer / M.Rescigno // Curr Drug Targets. - 2008. - Vol. 9, N 5. - P. 395-403.

196. Rheenen, P.V. Faecal Calprotectin for Screening of Patients with Suspected Inflammatory Bowel Disease: Diagnostic Meta-Analysis / P.V. Rheenen, E. Van-De-Vijve, V. Fidler // BMJ. -2010. - Vol. 341. - P. 567-569.

197. Rhodes, J.M. The role of Escherichia coli in inflammatory bowel diseas /J.M. Rhodes // Gut. - 2007. - Vol. 56, N 5. - P. 610-612.

198. Roon, A.C.V. Diagnostic Precision of Fecal Calprotectin for Inflammatory Bowel Disease and Colorectal Malignancy / A.C.V. Roon // Am J Gastroenterol. -2007.-102.-P. 803-813.

199. Roseth, A.G. Assessment of disease activity in ulcerative colitis by faecal calprotectin, anovel granulocyte marker protein / A.G. Roseth // Digestion. -1997. -N58.-P. 176-180.

200. Roseth, A. Normalization of Faecal Calprotectin: a Predictor of Mucosal Healing in Patients with Inflammatory Bowel Disease / A. Riseth, A. Aadland, K. Grzyb // Scand. J. Gastroenterol. - 2004. - N 10. - P. 10-20.

201. Sakamoto, N. Dietary risk factors for inflammatory bowel disease: a multicenter case-control study in Japan / N. Sakamoto, S. Kono, K. Wakai // Inflamm Bowel Dis. - 2005. - Vol. 11, N 2. - P. 154-163.

202. Sandborn, W.J. Adalimumab induction therapy for Crohn's disease previously treated with infliximab. A randomized trial / W.J. Sandborn, P. Rutgeerts, R Enns // Ann Intern Med. - 2007. - Vol. 146. - P. 829-838.

203. Sands, B.E. Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease and Overview of Pathogenesis / B. E. Sands, S. Grabert // Medicine & health Rhode island - 2009. -Vol. 92, N3.-P. 73-77.

204. Sartor, R.B. Microbial influences in inflammatory bowel diseases / R.B. Sartor // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134. - N 2. -P. 577-594.

205. Sartor, R.B. Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, probiotics and prebiotics / R.B. Sartor // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126. - P. 1620-1633.

206. Satsangi, J. Genetics of inflammatory bowel disease: scientific and clinical implications / J. Satsangi, N.B. Morecroft // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterology. - 2003. - Vol. 17. - P. 3-18.

207. Schirbel, A. Targeting the innate immune system in pediatric inflammatory bowel disease / A. Schirbel, C. Fiocchi // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. -2011.-Vol. 5, N 1. -P. 33-41.

208. Schmidt, C. Etiology and pathogenesis of inflammatory bowel disease / C. Schmidt, A. Stallmach // Minerva Gastroenterol Dietol. - 2005. - Vol. 51, N 2. -P. 127-145.

209. Schultsz, C. The intestinal mucus layer from patients with inflammatory bowel disease harbors high numbers of bacteria compared with controls / C. Schultsz, F.M. Van Den Berg, F.W. Ten Kate . // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 117, N5.-P. 1089-1097.

210. Seksik, P. Gut microbiota and IBD / P. Seksik // Gastroenterol Clin Biol. -

2010. - Vol. 34, Suppl 1. - P. 44-51.

i i

211. Shanahan, F. The evolving epidemiology of inflammatory bowel disease / F.

Shanahan, C.N. Bernstein // Curr Opin Gastroenterol. - 2009. - Vol. 25. - P. 301305.

212. Sheil, B. Probiotic Effects on Inflammatory Bowel Disease / B. Sheil, F.

Shanahan, L. O'Mahony // J. Nutr. - 2007. - Vol. 137, N 3. - P. 819-824.

213. Shi, J. Porcine epithelial ß-defensin-1 is expressed in the dorsal tongue at antimicrobial concentrations / J. Shi et al. // Infect. Immun. - 1999. -Vol.67. -P.3121-3127.

214. Siegmund, B. Innate and adaptive immunity in inflammatory bowel disease / B. Siegmund , M. Zeitz // World J Gastroenterol. -2011. - Vol. 17, N 27. - P. 3178-3183.

215. Sinh, P. Clostridium difficile Infection and Inflammatory Bowel Disease: A Review / P. Sinh, T.A. Barrett, L. Yun // Gastroenterology Research and Practice. -Vol. 2011.-P.il.

216. Sipponen, T. Correlation of faecal calprotectin and lactoferrin with an endoscopic score for Crohn's disease and histological findings / T. Sipponen, P. Karkkainen, E. Savilahti // Aliment Pharmacol Ther. - 2008. - Vol. 28. - P. 12211229.

217. Spehlmann, M.E. Epidemiology of inflammatory bowel disease in a German twin cohort: results of a nationwide study / M.E. Spehlmann, A.Z. Begun, J. Burghardt // Inflamm Bowel Dis. - 2008. - Vol. 14. - P. 968-976.

218. Standaert-Vitse, A. Candida albicans colonization and ASCA in familial Crohn's disease / A. Standaert -Vitse, B. Sendid, M. Joossens // Am J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 104, N 7. - P. 1745-1753.

219. Steinstraesser, L. Host defense peptides and their antimicrobial-immunomodulatory duality / L. Steinstraesser // Immunobiology. - 2010. — N. 3. -P. 12.

220. Sutherland, A.D. Review of fecal biomarkers in inflammatory bowel disease / A.D. Sutherland, R.B. Gearry, F.A. Frizelle // Dis Colon Rectum. - 2008. - Vol. 51, N 8. -P. 1283-1291.

221. Swidsinski, A. Comparative study of the intestinal mucus barrier in normal and inflamed colon / A. Swidsinski, V. Loening-Baucke, F. Theissig // Gut. -2007. - Vol. 56, N 3. - P. 343-350.

222. Swidsinski, A. Mucosal flora in Crohn's disease and ulcerative colitis - an

overview / A. Swidsinski, V. Loening-Baucke, A. Herber // J Physiol Pharmacol. -2009. - Vol. 60, Suppl. 6. - P. 61-71.

223. Tang , Y.Q. A cyclic antimicrobial peptide produced in primate leukocytes by the ligation of two truncated P-defensins / Y.Q. Tang // Science. -1999. -Vol. 286. -P.498-502.

224. Tannock, G.W. Molecular analysis of the intestinal microflora in IBD / G.W. Tannock // Mucosal Immunol. - 2008. - Vol. 1, Suppl. 1. - P. 15-18.

225. Thjodleifsson, B. Subclinical intestinal inflammation: an inherited abnormality in Crohn's disease relatives? / B. Thjodleifsson // Gastroenterology. -2003. Vol. 124, N 7. - P. 1728-1737.

226. Thompson, N.P. Genetics versus environment in inflammatory bowel disease: results of a British twin study / N.P. Thompson, R. Driscoll, R.E. Pounder et al. // BMJ. - 1996. - Vol. 312. - P. 95-96.

227. Tlaskalova-Hogenova, H. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases / Tlaskalova-Hogenova H // Immunol Lett. - 2004. - Vol. 93. - P. 97-108.

228. Travis, S.P. Remission in trials of ulcerative colitis: what does it mean? / S.P. Travis, L. Dinesen // Pract Gastroenterol. - 2010. - Vol. 30. - P. 17-20.

229. Tsuji, M. Dynamic interaction between bacteria and immune cells leading to intestinal IgA synthesis / M. Tsuji, K. Suzuki, K. Kinoshita // Semin. Immunol. - 2008. - Vol. 20, N 1. - P. 59-66.

230. Tysk, C. Ulcerative colitis and Crohn's disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and the influence of smoking / C. Tysk, E. Lindberg, G. Jarnerot. // Gut. - 1988. - Vol. 29. - P. 990996.

231. Underhill, D. Current understanding of fungal microflora in inflammatory

i

bowel disease pathogenesis / D. Underhill, J. Braun // Inflamm Bowel Dis. - 2008. -Vol. 14, N8.-P. 1147-1153.

232. Van der Heide, F. Effects of active and passive smoking on Crohn's disease and ulcerative colitis in a cohort from a regional hospital / F. Van der Heide, M.

Wassenaar, K. Van der Linde et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2011. - Vol. 23, N3.- P. 255-261.

233. Verma, R. Real-Time Analysis of Mucosal Flora in Patients with Inflammatory Bowel Disease in India / R. Verma, A.K. Verma, V. Ahuja, J. Paul et al. // J. Clin. Microbiol. - 2010. - Vol. 48, N 11. - P. 4279-4282.

234. Vidal, K. Lipoteichoic acid from Lactobacillus johsonii strain Lai and Lactobacillus acidophilus strain LalO antagonize the responsiveness of human intestinal epithelial HT29 cells to lipopolysaccharide and gram-negative bacteria / K. Vidal, A. Donnet-Hughes, D. Granato // Infect.Immun. - 2002. - Vol. 70, N 4. -P. 2057-2064.

235. Vongsa, R.A. CCR6 regulation of the actin cytoskeleton orchestrates human beta defensin-2- and CCL20-mediated restitution of colonic epithelial cells / R.A. Vongsa, N.P. Zimmerman, M.B. Dwinell // J Biol Chem. - 2009. - N. 284. -P.10034-10045.

236. Vucelic, B. Inflammatory Bowel Diseases: Controversies in the Use of Diagnostic Procedures / B. Vucelic // Dig Dis. - 2009. — N 27. - P. 269-277.

237. Wehkamp, J. Defensin - immunology in inflammatory bowel disease / J. Wehkamp, E.F. Stange, K. Fellermann // Gastroenterol Clin Biol. - 2009. - N 3. -P. 137-144.

238. Wehkamp, J. Deficiency, intestinal microbes, and the clinical phenotypes of Crohn'sdisease / J. Wehkamp, M. Schmid, K. Fellermann // Journal of Leukocyte Biology - 2005. -Vol. 77, N 4. - P. 460^65.

239. Wines, B.D. IgA receptors in health and disease / B.D. Wines, P.M. Hogarth // Tissue Antigens. - 2006. - Vol. 68, N 2. - P. 103-114.

240. Witthoft, T. Enhanced human beta-defensin-2 (hBD-2) expression by corticosteroids is independent of NF-kappaB in colonic epithelial cells (CaCo2) / T. Witthoft, C.S. Pilz , K. Fellermann, M. Nitschke , E.F. Stange , D. Ludwig // Digestive Diseases and Sciences - 2005. - Vol. 50, N 7 - P. 1252-1259.

241. Wu, F. Genome-wide gene expression differences in Crohn's disease and ulcerative colitis from endoscopic pinch biopsies: insights into distinctive

pathogenesis / F. Wu, T. Dassopoulos, L. Cope et al. / Inflamm Bowel Dis. - 2007. -Vol. 13, N 7. -P. 807-821.

242. Xiao-guang, Li. Fecal calprotectin in differential diagnosis of IBS / Li Xiao-guang // J. Peking Univ. (Health sciences). - 2006. - Vol. 38, N 3. - P. 310-313.

243. Yamaguchi, N. Concentrations of a- and P-defensins in plasma of patients with inflammatory bowel disease / N. Yamaguchi, H. Isomoto, H. Mukae, et al. // Inflamm Res. - 2009. -N. 58 (4). - P. 192-197.

244. Yamamoto-Furusho, J.K. Innate immunity in inflammatory bowel disease / J.K. Yamamoto-Furusho, D.K. Podolsky // World J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13,N42.-P. 5577-5580.

245. Yanagi, S. Significance of human P-defensins in the epithelial lining fluid of patients with chronic lower respiratory tract infections/ S. Yanagi, J. Ashitani, K. Imai // Clin Microbiol Infect. - 2007. -N 13. - P. 63-69.

246. Yang, D. Human neutrophil defensins selectively chemoattract naive T and immature dendritic cells / D. Yang, Q. Chen, O. Chertov, J.J. Oppenheim // J. Leukoc. Biol. - 2000. - Vol. 68. - P. 9-14.

247. Yang, D. Multiple roles of antimicrobial defensins, cathelicidins, and eosinophil-derived neurotoxin in host defense / D. Yang, A. Biragyn, D.M. Hoover, J. Lubkowski, J.J. Oppenheim // Annal Rev. Immunol. -2004. -Vol. 22. -P. 181-215.