Клиническое и диагностическое значение молекул адгезии при дисплазии соединительной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Гладких, Любовь Николаевна

• Гладких, Любовь Николаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Гладких, Любовь Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. НАРУШЕНИЕ КЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Соединительная ткань и клеточная регуляция соединительнотканного гомеостаза

1.1.1. Строение и функции соединительной ткани

1.1.2. Регуляторы клеточных взаимодействий

1.2. Дисплазия соединительной ткани: основные клинико-морфологические проявления

1.2.1. Костно-мышечная система

1.2.2. Сердечно-сосудистая система

1.2.3. Иммунная система

1.3. Регуляторы клеточных взаимодействий как биомаркёры скелетных, сердечно-сосудистых и иммунных нарушений при дисплазии соединительной ткани

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Методы исследования

2.3.1. Диагностика диспластических синдромов и фенотипов

2.3.2. Эходопплеркардиография

2.3.3. Суточное мониторирование ЭКГ и артериального давления

2.3.4. Получение биологических образцов для специального исследования

2.3.5. Определение уровня Е-, L- и Р-селектинов, ICAM-1, PEC AM-1 и VCAM-1 в плазме крови

2.3.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РАСТВОРИМЫЕ МОЛЕКУЛЫ АДГЕЗИИ ПРИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ (СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ)

3.1.Плазменный уровень молекул адгезии и особенности диспластического фенотипа

3.2. Плазменный уровень молекул адгезии при ассоциированных с дисплазией соединительной ткани кардиоваскулярных и иммунных нарушениях

3.2.1. Ремоделирование миокарда

3.2.2. Аритмический синдром

3.2.3. Нарушение регуляции АД

3.2.4. Хронические очаги инфекции верхних дыхательных путей

3.3. Алгоритм стратификации пациентов с дисплазией соединительной ткани в группы риска дисбаланса адгезивных молекул и ассоциированных с ним осложнений

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ - атриовентрикулярный (ая)

АД - артериальное давление

АМПП - аневризма межпредсердной перегородки

АРХ - аномально расположенная хорда

ВДГК - воронкообразная деформация грудной клетки

ГМС - гипермобильность суставов

ДАК - двустворчатый аортальный клапан

ДИ - доверительный интервал

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

ИФА - иммуноферментный анализ

КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ООО - открытое овальное окно

ОШ - отношение шансов

ПМК - пролапс митрального клапана

ПТК - пролапс трикуспидального клапана

СА - синоатриальный (ая)

ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЦИ - циркадный индекс

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиограмма

CLC - Клерка-Леви-Критеско (феномен/синдром)

ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии 1 типа

РЕСАМ-1 — тромбоцитарно-эндотелиальная адгезивная молекула 1 типа

Se - чувствительность

Sp - специфичность

VCAM-1 - сосудистая молекула адгезии 1 типа

WPW - Вольфа-Паркинсона-Уайта (феномен/синдром)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое и диагностическое значение молекул адгезии при дисплазии соединительной ткани»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Понятие «дисплазия соединительной ткани» включает структурно-функциональные нарушения соединительнотканного каркаса организма человека полигенно-мультифакториальной природы, объединённые на основе общности внешних и/или висцеральных признаков, которые не классифицируются в конкретные наследственные синдромы [46]. В связи с тем, что клинические проявления ДСТ, представленные, например, долихостеномелией, деформациями позвоночника и грудной клетки, арахнодактилией, гипермобильностью суставов, плоскостопием, ПМК, миопией, нефроптозом, во многом идентичны наследственным моногенным синдромам, выделяют следующие диспластические фенотипы: марфано- и элеросоподобный, марфаноидную внешность, доброкачественную гипермобильность суставов, неклассифицируемый фенотип [46].

Значительная популяционная частота (9,8—48,0%), высокая распространённость среди лиц молодого возраста, вероятность развития осложнений, преимущественно кардиоваскулярных, привлекают внимание клиницистов к проблеме ДСТ [28, 48, 68]. Вместе с тем данная патология остаётся недостаточно изученной, что отчасти обусловлено её клинической гетерогенностью и несовершенством критериев диагностики. Это диктует целесообразность внесения дополнений в стандарты обследования пациентов с дисплазией соединительной ткани, а также решения вопросов стратификации индивидуального риска диспластикозависимых осложнений и сопутствующих заболеваний.

Поскольку в основе системного дефекта соединительной ткани со свойственными этому состоянию внешними и/или висцеральными аномалиями лежат нарушения синтеза и распада белков экстрацеллюлярного матрикса, дисфункция клеточных регуляторов вполне ожидаема. В ряде исследований подтверждена возможность участия в

формировании скелетных и кардиальных дисплазий полипептидных медиаторов межклеточных взаимодействий - цитокинов [12, 14, 67, 101]. Роль в становлении диспластического фенотипа молекул адгезии, представленных селектинами, интегринами, иммуноглобулинами (1САМ-1, РЕСАМ-1, УСАМ-1) и способных контролировать морфогенез, эмбриональное развитие, формирование и деградацию внеклеточного матрикса, дифференцировку стволовых клеток, эндотелиальную функцию, иммунный ответ, - практически не изучена [120]. Между тем имеются данные, например, об увеличении экспрессии субъединиц интегрина в межпозвоночных дисках с грыжеобразованием [171]. Доказано участие Е-селектина и 1САМ-1 в развитии возникающих на фоне бронхопульмональной дисплазии воспалительных заболеваний [104].

Современные исследования свидетельствуют о существовании тесной взаимосвязи адгезивных молекул с сердечно-сосудистой патологией. Так, доказано, что гиперэкспрессия УСАМ-1 является предиктором постоперационной фибрилляции предсердий; высокие уровни 1САМ-1, УСАМ-1 и Р-селектина обычно предшествуют ретромбозу после стентирования у больных ишемической болезнью сердца, а гиперпродукция Е-селектина лежит в основе ремоделирования миокарда [3, 25, 160].

Следует отметить, что знания о молекулярных механизмах патологии в конечном счёте оказываются ключевыми в определении тактики ведения больных. В связи с этим изучение клинического и диагностического значения молекул адгезии при ДСТ представляет несомненный теоретический и практический интерес, так как не только позволит конкретизировать механизмы развития соединительнотканных нарушений, установить их связь с клиническими проявлениями и особенностями эволюции ДСТ, но и даст возможность обосновать предпосылки к формированию ассоциированной патологии, а, возможно, и предложить новые критерии дифференцированного диагностического подхода и формирования групп диспансерного наблюдения.

6

Цель исследования

Установить клиническое значение молекул адгезии при дисплазии соединительной ткани для повышения возможностей диагностики и оценки индивидуального риска диспластикозависимых осложнений.

Задачи исследования:

1. Определить содержание Е-, Ь-, Р-селектинов, молекул адгезии 1 типа (межклеточной, сосудистой, тромбоцитарно-эндотелиальной) в плазме крови у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

2. Установить взаимосвязь дисбаланса адгезивных молекул с особенностями диспластического фенотипа.

3. Выявить наиболее значимые отклонения адгезивных молекул, определяющих ремоделирование миокарда и крупных сосудов, возникновение аритмий, дисрегуляцию артериального давления, присутствие у пациентов с соединительнотканной дисплазией хронических очагов инфекции.

4. Разработать алгоритм стратификации пациентов с дисплазией соединительной ткани для выделения групп риска дисбаланса адгезивных молекул и ассоциированных с ним осложнений.

Научная новизна работы. Впервые представлены данные о плазменном содержании Ь-, Е-, Р-селектинов, 1САМ-1, РЕСАМ-1, УСАМ-1 у пациентов с дисплазией соединительной ткани. Выявлено высокое содержание Е-селектина, 1САМ-1, УСАМ-1 и низкий уровень РЕСАМ-1, что характеризует механизмы дисрегуляции соединительнотканного гомеостаза и дополняет существующие представления о клинических и патофизиологических проявлениях ДСТ.

Впервые определены особенности дисбаланса адгезивных молекул в

зависимости от характера диспластического фенотипа и профиля

кардиальных аномалий, а также от наличия ассоциированных с дисплазией

7

соединительной ткани сосудистых проявлений - «гипертонии белого халата», артериальной гипотензии, от присутствия хронических очагов инфекции верхних дыхательных путей.

Впервые определены возможности индивидуального прогнозирования у больных с дисплазией соединительной ткани прогрессирующего ремоделирования миокарда левого желудочка, аритмических осложнений с использованием пороговых значений Е-селектина, 1САМ-1 и УСАМ-1.

Впервые разработан и научно обоснован алгоритм стратификации пациентов с дисплазией соединительной ткани для ранней диагностики дисбаланса адгезивных молекул и формирования групп больных, подлежащих диспансерному наблюдению.

Практическая значимость работы

Разработан оригинальный алгоритм обследования пациентов с ДСТ, основанный на сочетании клинических признаков с содержанием молекул адгезии в плазме крови. Использование данного алгоритма позволяет на первом этапе осуществлять предварительную (клиническую) оценку возможного дисбаланса адгезивных молекул, выделяя таким образом группы риска сердечно-сосудистых осложнений для выработки индивидуальной стратегии диспансерного наблюдения. С этих позиций классифицируемый диспластический синдром/фенотип может быть использован в качестве скрининг-стратификации высоких уровней Е-селектина и УСАМ-1; гемодинамически значимый ПМК, множественные малые аномалии сердца, «гипертония белого халата», артериальная гипотензия - в качестве показателей возможной гиперпродукции 1САМ-1; хронический тонзиллит - в виде признака высокого уровня Е-селектина.

Доказана целесообразность (при наличии соответствующих

клинических данных) последующего определения «пороговых» значений Е-

селектина для выделения больных с высокой вероятностью

прогрессирования ремоделирования миокарда левого желудочка,

8

увеличения диаметра аорты на уровне синусов Вальсальвы, развития гемодинамически значимого аритмического синдрома. Доказана аналогичная необходимость определения уровня 1САМ-1 для диагностики ремоделирования миокарда, дисрегуляции АД и определения содержания УСАМ-1 в плазме крови - для оценки повышенной чувствительности ритма сердца к симпатическим влияниям, возможности возникновения желудочковой экстрасистолии.

Результаты исследований могут быть использованы для совершенствования диагностических и профилактических подходов к молодым пациентам с дисплазией соединительной ткани.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Увеличение при дисплазии соединительной ткани плазменных концентраций Е-селектина, 1САМ-1, УСАМ-1 и снижение уровня РЕСАМ-1. Сопряжённость классифицируемого диспластического синдрома/фенотипа (преимущественно синдрома пролапса митрального клапана) с максимальным содержанием Е-селектина и УСАМ-1.

2. Связь высокого уровня Е-селектина в плазме крови больных ПМК с увеличением среднего диаметра аорты на уровне синусов Вальсальвы. Особенности концентрации растворимых молекул адгезии при различных вариантах кардиальных аномалий. Значение повышенного уровня 1САМ-1 в диагностике ремоделирования миокарда, а высокого содержания Е-селектина в плазме крови - в его прогрессировании у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

3. Взаимосвязь повышенного уровня Е-селектина и УСАМ-1 с риском нарушений сердечного ритма, в том числе гемодинамически значимых тахиаритмий, а высокого уровня 1САМ-1 в случаях соединительнотканной дисплазии - с дисрегуляцией АД в виде «гипертонии белого халата» и артериальной гипотензии.

4. Алгоритм обследования пациентов с дисплазией соединительной ткани, включающий предварительную оценку уровня адгезивных молекул на основании фенотипических и клинических признаков и последующую стратификацию риска сосудистых осложнений на основе количественного определения отдельных молекул в плазме крови.

Личный вклад автора

Диссертантом лично составлен обзор литературы, охватывающий современные представления о нарушении клеточной регуляции при дисплазии соединительной ткани. Автор самостоятельно провела сбор и анализ жалоб обследуемых, анамнестических данных, выполнила фенотипическое обследование. Курировала больных в течение всего времени наблюдения, участвовала в проведении лабораторных и инструментальных исследований. Результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных. Статистическая обработка и, анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно. На основе всего этого сделаны достоверные, обоснованные выводы и практические рекомендации.

Практическое использование полученных результатов

Результаты исследования внедрены в практику работы врачей ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница», «Городская клиническая поликлиника № 1» г. Ставрополя.

Теоретические положения и практические рекомендации используются при обучении студентов 5 и 6 курсов лечебного факультета, клинических ординаторов, аспирантов на кафедрах госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ (Медицинский вестник Северного Кавказа, 2014, 2015; Вестник аритмологии, 2014; Анналы аритмологии, 2014). Материалы исследования доложены и обсуждены на I съезде терапевтов Республики Дагестан (Махачкала, 27 июня 2014 г.), II съезде терапевтов Северо-Кавказского Федерального округа (Ставрополь, 11 сентября 2014 г.), 11-й научно-практической конференции врачей Карачаево-Черкесской республики с международным участием «Инновационные технологии в медицине» (Черкесск, 3 октября 2014 г.), межвузовской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием на английском языке «Актуальные вопросы медицины» (Ставрополь, 30 апреля 2015 г.).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней Ставропольского государственного медицинского университета (Ставрополь, 2015).

ГЛАВА 1. НАРУШЕНИЕ КЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Соединительная ткань и клеточная регуляция соединительнотканного гомеостаза

1.1.1. Строение и функции соединительной ткани

Соединительная ткань по своей значимости занимает в организме человека особое место [114]. Составляя около 50 % массы тела, она формирует наружные покровы (кожа), опорный каркас (скелет), внутреннюю среду организма [7, 33]. По причине вездесущности соединительную ткань можно представить как сеть, распределённую по всему организму, сохраняющую при этом свою целостность и обеспечивающую единство всех прочих анатомических структур.

Соединительная ткань

Рис. 1.1. Основные структурные элементы соединительной ткани.

Основными компонентами соединительной ткани являются коллагеновые и эластические волокна, интегративно-буферная метаболическая среда (основное вещество) и клеточные элементы, создающие и поддерживающие количественное соотношение состава неклеточных структур (рис. 1.1).

Соотношение клеток и неклеточных структур, а также физико-химические свойства межклеточного вещества определяют разновидность соединительной ткани: собственно соединительная ткань, соединительная ткань со специальными свойствами и скелетная ткань.

Обычно выделяют рыхлую неоформленную и плотную оформленную соединительную ткань. К первой относятся подкожная клетчатка, межорганные прослойки, межмышечные фасциальные прослойки, строма паренхиматозных органов, которые выполняют роль «биологической упаковки». Плотная оформленная соединительная ткань представлена дермальным слоем кожи, сухожилиями, связками, наружными капсулами внутренних органов, хрящевой тканью всех видов, фиброзными капсулами суставов, клапанами сердца, кровеносными сосудами. Соединительная ткань данного типа обеспечивает прочность и выдерживает значительные механические воздействия [74].

Специальными видами соединительной ткани являются синовиальные и фиброзные оболочки, подслизистый слой стенки полых органов, дентин, пульпа, роговица, склера, базальные мембраны сосудов и эпителия, система нейроглии головного мозга [33].

Особенности клеток и межклеточных структур обусловливают и разнообразие функций соединительной ткани: морфогенетическую, биомеханическую, защитную, пластическую и трофическую [33, 76].

Морфогенетическая функция проявляется в формировании структуры органов и тканей в эмбриогенезе и постнатальном периоде.

Биомеханическая функция обеспечивается коллагеновыми и эластическими волокнами, образующими основы всех органов, составом и физико-химическими свойствами межклеточного вещества скелетных тканей.

Защитная функция заключается в предохранении организма от

нефизиологических механических воздействий и в обезвреживании

чужеродных веществ, поступающих извне или образующихся внутри

13

организма. Это обеспечивается физической защитой (костной тканью), а также иммунными реакциями.

Пластическая функция соединительной ткани выражается в адаптации к меняющимся условиям существования, регенерации.

Трофическая функция связана с регуляцией питания различных тканевых структур, участием в обмене веществ и с поддержанием гомеостаза внутренней среды организма.

Таким образом, соединительная ткань представляет собой сложную интегративную систему, выполняющую многообразные функции в организме, сводящиеся к поддержанию тканевого гомеостаза. Любой дисбаланс в тонко настроенной системе соединительной ткани может приводить к скелетным, сердечно-сосудистым и иммунным аномалиям. Регуляция функций соединительной ткани осуществляется на всех уровнях организации - на уровне клетки, органа, организма. Для того, чтобы ограничиться механизмами, которые обеспечивают регуляцию функций соединительной ткани на клеточном уровне, мы проанализируем роль медиаторов клеточных взаимодействий в поддержании соединительнотканного гомеостаза.

1.1.2. Регуляторы клеточных взаимодействий

Клетки постоянно находятся в контакте друг с другом или с внеклеточным матриксом. Взаимодействия «клетка-клетка» и «клетка-матрикс» существенны для поддержания стабильности тканей и их функционирования [120]. Имеется в виду не только механическая связь, но и коммуникационная (передача и обмен информацией).

Среди биологически активных молекул, регулирующих межклеточные взаимодействия важные для поддержания постоянной структуры тканей, одно из ведущих мест занимают цитокины - низкомолекулярные пептиды

или гликопротеиды, продуцируемые практически всеми типами клеток.

14

Выделяют несколько групп цитокинов, из которых в отношении влияния на метаболизм соединительной ткани наиболее изучены интерлейкины, фактор некроза опухоли а, интерферон-у и некоторые ростовые факторы [12, 14, 71, 142, 151, 156].

Интерлейкин-1 р стимулирует пролиферацию фибробластов, увеличивает синтез коллагена, активирует синтез коллагеназы и других ферментов, являющихся основными факторами в процессе деградации коллагена и его высвобождения из тканей. Интерлейкин-4 стимулирует фибробласты, а интерлейкин-10, наоборот, ингибирует экспрессию коллагена [70, 78]. Интерлейкин-6 снижает синтез коллагена и повышает активность матриксных металлопротеиназ, тем самым способствуя распаду внеклеточного матрикса [6]. Фактор некроза опухоли а индуцирует ослабление синтеза коллагена, повышает активность металлопротеиназ и вызывает деградацию коллагена, нарушает межклеточные контакты и усиливает продукцию фибробластов в строме миокарда [70]. Интерферон-у ингибирует синтез коллагена, инактивирует синтез коллагеназы фибробластами [70]. Трансформирующий фактор роста р и основной фактор роста фибробластов стимулируют образование коллагена, фибробластных клеток, осуществляют ремоделирование внеклеточного и внутриклеточного матрикса [93, 128,132,161,168].

В реализации межклеточных взаимодействий ключевая роль также принадлежит молекулам адгезии, к числу которых относят связанные с плазматической мембраной белки, представленные несколькими структурными семействами, в том числе селектинами, интегринами и иммуноглобулинами (рис. 1.2) [16,45, 144, 155].

Селектины - адгезивные молекулы, лектинподобный домен которых обеспечивает адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам. Группа включает L-селектин, Р-селектин и Е-селектин [16].

: к 7• " лаз*" ----- --------'-^ЗШЩ

вттшт В.ОИу Ж ^н-мдс там«« ямам зММЕямйм усами

Рис. 7.2. Молекулы адгезии в регуляции клеточных взаимодействий. Источник: [133].

Ь-селектин (ЬАМ-1, В621, ЬЕСАМ-1) представлен на поверхности большинства лейкоцитов, опосредует эффект «катящихся» нейтрофилов вдоль сосудистой стенки микроциркуляторного русла - первый этап адгезии лейкоцитов к эндотелию при воспалении [25, 39]. Е-селектин (ЕЬАМ-1, СБ62Е, ЬЕСАМ-2) локализован на эндотелии, усиливает способность клеток к миграции [25, 39]. Р-селектин (вМР-НО, СБ62Р, РАБОЕМ, ЬЕСАМ-З) обнаружен на поверхности тромбоцитов и эндотелия, способствует адгезии лейкоцитов к активированному эндотелию в процессе острого воспаления [39].

Интегрины - гетеродимерные молекулы, функционируют как клеточно-субстратные и как межклеточные адгезивные рецепторы.

Суперсемейство иммуноглобулинов имеет сходство по строению с антителами к иммуноглобулинам. К нему принадлежит ряд эндотелиальных адгезивных молекул, в том числе молекулы межклеточной адгезии 1 типа (1САМ-1), тромбоцитарно-эндотелиальные адгезивные молекулы 1 типа (РЕСАМ-1), молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (УСАМ-1) [144, 166].

ICAM-1 (CD54) конститутивно представлена на венозном эндотелии и некоторых лейкоцитах. После стимуляции провоспалительными цитокинами ICAM-1 экспрессируют большинство клеток организма [157]. Основная функция заключается в обеспечении взаимодействия иммунокомпетентных клеток и их адгезии на активированном эндотелии сосудов с последующей миграцией клеток в очаг воспаления [39]. Молекула является лигандом для лейкоцитарного интегрина LFA-1, опосредующего адгезию между клетками и клеток к экстрацеллюлярному матриксу.

РЕСАМ-1 (CD-31) локализована на эндотелии, тромбоцитах, Т-лимфоцитах, нейтрофилах, моноцитах, способствует адгезии лейкоцитов, тромбоцитов к сосудистому эндотелию. Считается важным иммуногистохимическим маркёром состояния ангиогенеза кровеносных сосудов [39].

VCAM-1 (CD 106) на неактивированном эндотелии экспрессирована минимально, но существенно возрастает при активации эндотелиальных клеток, обеспечивает адгезию лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов [157]. Аналогично ICAM-1 молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа служит лигандом для некоторых интегринов [157, 164].

Вследствие «шеддинга» с поверхности клеток образуются растворимые формы молекул адгезии, определяемые в плазме [144, 157]. Следовательно, увеличенные плазменные уровни молекул адгезии отражают активацию эндотелия [124, 170]. Более того, доказана взаимосвязь плазменных уровней адгезивных молекул с их клеточной экспрессией [144].

Адгезивные молекулы контролируют морфогенез, эмбриональное

развитие, формирование и деградацию внеклеточного матрикса,

дифференцировку стволовых клеток, иммунный ответ [120]. Они играют

важную роль в межклеточном взаимодействии эндотелия, моноцитов,

гладкомышечных клеток, тромбоцитов, а также во взаимодействии

лейкоцитов, тромбоцитов и фибробластов с внеклеточным матриксом [39,

45, 144, 155]. Характерно, что повышенную экспрессию Е-, Р-селектинов,

17

1САМ-1, УСАМ-1 индуцируют цитокины интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли а [122]. Однако конкретных данных о влиянии молекул адгезии на метаболизм соединительной ткани в литературе недостаточно.

Представленное выше краткое описание функций медиаторов клеточных взаимодействий позволяет предположить многочисленные молекулярные механизмы, через которые могли бы возникнуть соединительнотканные нарушения и ассоциированные с ними состояния. Вполне очевидно, что дисрегуляция межклеточных взаимодействий ведет к «повреждению» привычных клеточных коопераций и, как следствие, к развитию патологического процесса, нарушению специализированных функций органов и тканей.

Таким образом, многообразие и сложность морфологии и функций соединительной ткани предопределяет активное участие основных её элементов в развитии многих видов патологии. Эмбриональное развитие, поддержание постоянной структуры органов и тканей, иммунный ответ, программированная пролиферация клеток, их дифференцировка и гибель контролируются рядом молекул межклеточного взаимодействия, в частности цитокинами. Практически не изученной остаётся роль молекул адгезии в обеспечении соединительнотканного гомеостаза. Есть основания полагать, что раннее выявление нарушений межклеточных взаимодействий при ДСТ не только будет способствовать более детальному пониманию формирования различных диспластических изменений, но и прогнозировать характер их течения, риск развития ассоциированных заболеваний и осложнений.

1.2. Дцсплазия соединительной ткани: основные клннико-морфологические проявления

Повсеместное присутствие соединительной ткани обусловливает разнообразие проявлений, связанных с её дефектами [34]. Для исключения

терминологического расхождения в обозначении врождённой патологии соединительной ткани экспертами Российского кардиологического общества рекомендовано использовать термины «наследственные нарушения соединительной ткани» и «дисплазия соединительной ткани» [46].

Под наследственными нарушениями соединительной ткани понимают гетерогенную группу заболеваний, обусловленных мутациями генов белков внеклеточного матрикса (коллагены различных типов, фибриллин, тенасцин и др.) или ферментов их биосинтеза (матриксные металлопротеиназы), а также генов белков, участвующих в морфогенезе соединительной ткани [46]. Наследственные нарушения соединительной ткани разделяют на моногенные наследственные синдромы и диспластические фенотипы [30]. В этой связи термин «дисплазия соединительной ткани» может быть использован как синоним «наследственных нарушений соединительной ткани» [46].

Наследственные моногенные синдромы отождествляют с синдромами Марфана, Элерса-Данло, несовершенного остеогенеза, гипермобильности суставов и другими [46, 102, 162]. Диспластические фенотипы - это нарушения соединительной ткани полигенно-мультифакториальной природы, объединённые на основе общности внешних и/или висцеральных признаков. К наиболее распространённым диспластическим фенотипам относят МАБЗ-подобный фенотип (марфаноподобный фенотип), марфаноидную внешность, элерсоподобный фенотип, доброкачественную гипермобильность суставов, неклассифицируемый фенотип [46].

При выявлении нескольких клинически значимых, но не классифицируемых в конкретный синдром или фенотип, признаков выносится заключение о повышенной диспластической стигматизации или повышенной, преимущественно висцеральной, диспластической стигматизации [46].

Следует отметить, что наследственные моногенные синдромы встречаются редко (1:5000 - 1:10000-15000) и диагностируются довольно легко. Наиболее распространёнными являются диспластические фенотипы (9,8-48 %) [28, 43, 48, 163]. Их клиническая и прогностическая ценность к настоящему времени остаётся не уточнённой, что связано с полиморфизмом и перекрыванием клинических спектров, многообразием патогенетического каскада нарушений структуры и функции соединительной ткани.

Типичной является распространённость поражения с одновременным вовлечением в патологический процесс нескольких систем [30, 56]. При всём разнообразии поражений органов и систем у пациентов с врождёнными нарушениями соединительной ткани ведущими в определении качества и прогноза жизни являются костно-мышечные, сердечно-сосудистые и иммунные нарушения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гладких, Любовь Николаевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян К. Г. Роль латентного воспаления в патогенезе фибрилляции предсердий / К. Г. Адамян, С. В. Григорян, Л. Г. Азарапетян // Вестн. аритмол. 2008. № 54. С. 34-41.

2. Акатова Е. В. Идиопатический пролапс митрального клапана — результаты 15-летнего наблюдения: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е. В. Акатова. М, 2010. 46 с.

3. Акимцева Е. А. Маркеры эндотелиальной дисфункции как предикторы развития ретромбозов коронарных стентов / Е. А. Акимцева, Е. Ф. Котовщикова// Фундаментальные исследования. 2012. № 8. С. 271-273.

4. Аникин В. В. Изменение цитокинового профиля как механизм адаптации при соединительнотканной дисплазии [Электронный ресурс] / В. В. Аникин, Н. С. Беганская // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 3. Режим доступа: Ьир://ш\улу.5Ыепсе-education.rU/l 09-9567/ (дата обращения: 29.01.2015).

5. Аникин В. Соединительнотканная дисплазия и повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям / В. Аникин, Н. Беганская //Врач. 2014. № 1. С. 65-66.

6. Беловол А. Н. Клеточные, молекулярные и структурные механизмы ремоделирования левого желудочка при сердечной недостаточности / А. Н. Беловол, И. И. Князькова // Практическая ангиология. 2013. № 4. С. 53-65.

7. Бельгов А. Ю. Соединительнотканные дисплазии сердечно-сосудистой системы / А. Ю. Бельгов. СПб., 2003. 48 с.

8. Булгаков М. С. Изменение эндотелиальной функции и сосудистой жесткости у молодых людей с нейроциркуляторной астенией / М. С. Булгаков, А. Г. Автандилов, И. А. Крутовцев // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2014. № 3 (прил. 1). С. 10-10.

9. Викторова И. А. Синдром гипермобильности суставов в аспекте риска возникновения остеоартроза / И. А. Викторова, Н. В. Коншу, Д. С. Киселева // Справочник врача общей практики. 2013. № 2. С. 27—35.

10. Вилкенсхоф У. Справочник по эхокардиографии / У. Вилкенсхоф, И. Крук: пер. с нем. М., 2007. 240 с.

11. Возрастные аспекты структурно-функциональных изменений артерий у лиц с дисплазией соединительной ткани / А. А. Семёнкин [и др.] // Архивъ внутренней медицины. 2013. № 3. С. 46-50.

12. Вторушина В. В. Иммунные аспекты формирования малых аномалий развития сердца: автореф. ... канд. мед. наук / В. В. Вторушина. М., 2006. 23 с.

13. Гладких Н. Н. «Гипертония белого халата» при недифференцированной дисплазии соединительной ткани: конституциональная характеристика и эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Росс, кардиол. журн. 2007. № 2. С. 61-65.

14. Гладких Н. Н. Пролапс митрального клапана: клинико-патогенетический анализ с позиции дисплазии соединительной ткани: автореф. дас. ... д-ра мед. наук /Н. Н. Гладких. Ставрополь, 2009. 40 с.

15. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц: пер. с англ. М., 1999. 459 с.

16. Голенченко В. А. Биологические мембраны // Биохимия: учеб. для вузов / В. А. Голенченко / под ред. Е. С. Северина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. С. 245-248.

17. Григорян Я. С. Клинико-фенотипическая характеристика и нарушение длительности С?Т интервала у пациентов с малыми аномалиями сердца: дис.... канд. мед. наук / Я. С. Григорян. Ставрополь, 2011.22 с.

18. Гусева Е. И. Карбокситерминальный телопептид коллагена I типа как предиктор нарушений ритма сердца у беременных женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е. И.

Гусева, Н. В. Ларёва // Сибирский медицинский журнал. 2013. № 7. С. 86-89.

19. Давтян К. У. Диспластические синдромы и фенотипы как возможный предиктор развития фибрилляции предсердий у больных с ишемической болезнью сердца: автореф. ... канд мед. наук / К. У. Давтян. СПб, 2010. 22 с.

20. Двустворчатый аортальный клапан и расширение восходящего отдела аорты. Часть I. Анатомические особенности и этиопатогенез / Н. Д. Гаврилюк [и др.] // Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. 2013. С. 5-11.

21. Дегтярева Е. А. Актуальные вопросы детской спортивной кардиологии / Е. А. Дегтярева, Б. А. Поляев. М.: РАСМИРБИ, 2009. 132 с.

22. Дефицит магния и нарушения тонуса сосудов / О. А. Громова [и др.] // Кардиология. 2014. № 7. С. 66-72.

23. Диастолическая дисфункция правого желудочка у больных с манифестным синдромом и электрокардиографическим феноменом Вольфа-Паркинсона-Уайта / И. А. Хамнагадаев [и др.] // Вестн. аритмол. 2012. № 68. С. 21-27.

24. Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение / Г. И. Нечаева [и др.] // Лечащий врач. 2008. № 2. 48-52.

25. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца / Н. Э. Закирова [и др.] // Рационал. фармакол. и кардиол. 2008. № 4. С. 23-27.

26. Дисфункция эндотелия у пациентов с дисплазиями соединительной ткани / А. И. Мартынов [и др.] // Лечащий врач. 2015. № 2. С. 18-21.

27. Домницкая Т. М. Аномально расположенные хорды сердца / Т. М. Домницкая. М., 2007. 96 с.

28. Земцовский Э. В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце / Э. В. Земцовский. СПб., 2007. 80 с.

29. Земцовский Э. В. Диспластические синдромы и фенотипы как предикторы пароксизмов фибрилляции предсердий у пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца / Э. В. Земцовский, М.Ю.Лобанов, К.У. Давтян // Вестн. аритмол. 2009. № 56. С. 14-19.

30. Земцовский Э. В. Общая характеристика наследственных нарушений (дисплазий) соединительной ткани / Э. В. Земцовский, В. Н. Горбунова // Бюллетень ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова. 2013. С. 47-55.

31. Земцовский Э. В. Пролапс митрального клапана / Э. В. Земцовский. СПб.: Общество «Знание» Санкт-Петербурга и Ленинградской области, 2010. 160 с.

32. Земцовский Э. В. Системное вовлечение соединительной ткани и вовлечение соединительной ткани сердца как важная характеристика первичного пролапса митрального клапана / Э. В. Земцовский, Э. Г. Малев, С. В. Реева // Росс, кардиол. журн. 2014. № 9. С. 54-60.

33. Кадурина Т. И. Дисплазия соединительной ткани / Т. И. Кадурина, В. Н. Горбунова. СПб.: Элби-СПб, 2009. 704 с.

34. Кадурина Т. И. Дисплазия соединительной ткани: путь к диагнозу / Т. И. Кадурина, Л. Н. Аббакумова // Вестник Ивановской медицинской академии. 2014. № 3. С. 5-11.

35. Каргаполова М. П. Распространенность факторов риска каротидного атеросклероза при дисплазии соединительной ткани у лиц с нормальным артериальным давлением и артериальной гипертонией / М. П. Каргаполова, А. В. Сорокин // Врач-аспирант. 2012. № 1-2. С. 238244.

36. Каргаполова М. П. Структурно-функциональные особенности резистивных сосудов в зависимости от наличия дисплазии соединительной ткани при различных уровнях артериального давления / М. П. Каргаполова, А. В. Сорокин // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2012. № 2. С. 28-36.

37. Кардиальные аспекты дисплазии соединительной ткани у лиц призывного возраста / Э. Р. Сабирзянова [и др.] // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. 2012. № 2. С. 91-93.

38. Клеменов А. В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани: клинические проявления, возможности диагностики и патогенетического лечения / А. В. Клеменов. М., 2005. 136 с.

39. Кузник Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / Б. И. Кузник. Чита: Экспресс-издательство, 2010. 832 с.

40. Макаров Л. М. Холтеровское мониторирование / Л. М. Макаров. М., 2008. 74 с.

41. Малые аномалии сердца / Э. В. Земцовский [и др.] // Росс, кардиол. журн. 2012. № 1.С. 77-81.

42. Мартынов А. И. Клиническая эффективность оротата магния у пациентов с нарушениями ритма и артериальной гипертонией при пролапсе митрального клапана / А. И. Мартынов, О. П. Николин, Е. В. Акатова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 8. С. 9-12.

43. Масловская М. В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани и малые аномалии сердца как предиктор развития нарушений ритма у пациентов с ишемической болезнью сердца / М. В. Масловская, В. А. Лоллини // Вестник ВГМУ. 2014. № 3. С. 69-76.

44. Медиаторы межклеточных взаимодействий и эндотелиальная функция при миксоматозном пролапсе митрального клапана / А. В. Ягода [и др.] //Росс, кардиол. журн. 2013. № 1. С. 28-32.

45. Молекулы адгезии [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://laboratorv.rusmedserv.com/files/41 Мо1еки1у Adgezii.pdf (дата обращения 30.01.2014).

46. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (I пересмотр). Росс, кардиол. журн. 2013. № 1 (прил. 1). 32 с.

47. Нечаева Г. И. Возможности применения бисопролола для контроля частоты сердечных сокращений у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани / Г. И. Нечаева, О. В. Дрокина // Кардиология. 2014. № 5. С. 54-57.

48. Нечаева Г. И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов / Г. И. Нечаева, И. А. Викторова. Омск: Типография БЛАНКОМ, 2007. 188 с.

49. Нечесова Т. А. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки / Т. А. Нечесова, И. Ю. Коробко, Н. И. Кузнецова // Мед. новости. 2008. № 11. С. 7-13.

50. Новикова М. В. Нарушения сердечного ритма и проводимости у молодых пациентов с диспластическими синдромами и фенотипами / М. В. Новикова // Вестник молодого ученого. 2013. № 2. С. 5-9.

51. Новикова М. В. Особенности фенотипа и возможности обследования молодых пациентов с дисплазией соединительной ткани и аритмическим синдромом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. В. Новикова. Ставрополь, 2014. 18 с.

52. Норма в медицинской практике: справочное пособие. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 144 с.

53. О частоте нарушений ритма сердца и показателях его вариабельности у лиц с марфаноидной внешностью / Э. В. Земцовский [и др.] // Вестн. аритмол. 2010. № 59. С. 47-52.

54. Одинец Ю. В. Клинико-биохимические сопоставления при синдроме дисплазии соединительной ткани сердца у детей / Ю. В. Одинец, Е. А. Панфилова//Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2005. № 5. С. 28-31.

55. Онищенко Е. Ф. Открытое овальное окно и инсульт в клинической практике / Е. Ф. Онищенко. СПб.: ЭЛБИ, 2005. 192 с.

56. Особенности качества жизни у лиц молодого возраста с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н. Ю. Тихомирова [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. 2014. № 6. С. 87-90.

57. Персонифицированная оценка риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани / И. В. Друк [и др.] // Кардиология. 2015. №3. С. 75-78.

58. Плоскостопие и остеопороз как признаки системного вовлечения соединительной ткани у лиц молодого возраста / Э. В. Земцовский [и др.] // Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. 2013. С. 56-61.

59. Признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца, имевших нейроциркуляторную дистонию в анамнезе [Электронный ресурс] / Л. А. Демидова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 1. Режим доступа: Ы1р://\у\у\¥.зс1епсе-education.ru/109-9567/ (дата обращения: 29.01.2015).

60. Прогнозирование электрической нестабильности миокарда у пациенток с пролапсом митрального клапана / М. Ю. Сметанин [и др.] // Справочник врача общей практики. 2014. № 10. С. 43—46.

61. Распространённость Гентских критериев синдрома Марфана у студентов ЧелГМА и их связь с малыми аномалиями развития сердца и сосудов / Кардиология: от науки — к практике: материалы Рос. нац. конгресса кардиологов. СПб., 2013. С. 163-163.

62. Распространенность костно-суставных признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста / Н. Ю. Тихомирова [и др.] // Современная наука: актуальные проблемы и пути их решения. 2015. № 2. С. 59-63.

63. Реактивность сосудов микроциркуляторного русла на эндотелий-зависимые вазоактивные вещества при сочетании артериальной гипертонии с дисплазией соединительной ткани / К. Ю. Николаев [и др.] // Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани : мат. I Всерос. науч.-практ. конф. Омск, 2005. С.

' 115-118.

64. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2002. 312 с.

65. Рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца по ведению пациентов с приобретенными пороками сердца. Кардиология. 2010. № 6 (прил.). 88 с.

66. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии Европейского общества по гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) (перевод Российского медицинского общества по артериальной гипертонии). М., 2013. 104 с.

67. Роль трансформирующего ß-фактора роста в патогенезе пролапса митрального клапана / Э. Г. Малев [и др.] // Кардиология. 2012. № 12. С. 34-39.

68. Рубанова Н. А. Распространенность дисплазии соединительной ткани в Ставропольском крае / Н. А. Рубанова, Е. М. Кокора, О. В. Короткова // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2013. № 2. С. 14-16.

69. Сарапулова О. Н. Маркеры воспаления при желудочковых нарушениях ритма у пациентов с артериальной гипертонией, их прогностическая значимость: автореф. дис.... канд. мед. наук / О. Н. Сарапулова. Пермь, 2011.23 с.

70. Система цитокинов: теоретические и клинические аспекты / под. ред. В.А. Козлова, C.B. Сенникова. Новосибирск, 2004. 324 с.

71. Снижение способности лимфоцитов крови продуцировать интерферону у больных с идиопатическим пролабированием митрального клапана / И. Д. Суркина [и др.] // Тер. архив. 2005. № 9. С. 74-75.

72. Соколов В. А. Структурные особенности соединительнотканных дисплазий при хронических соматических заболеваниях и заболеваниях суставов у взрослых / В. А. Соколов // Медицинский альманах. 2013. № 6. С. 202-204.

73. Сторожаков Г. И. Стратификация риска и выбор клинической тактики у пациентов с пролапсом митрального клапана / Г. И. Сторожаков, Г. С. Верещагина, Н. В. Малышева // Сердечная недостаточность. 2001. № 6. С. 287-290.

74. Сулимов А. Ф. Дисплазия соединительной ткани в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии / А. Ф. Сулимов, Р. К. Савченко, Э. Ш. Григорович. М.: Медицинская книга, 2004. 134 с.

75. Татаркина Н. Д. Системная гемодинамика при синдроме недифференцированной соединительнотканной дисплазии / Н. Д. Татаркина, А. А. Татаркина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 4 (прил. 2). С. 474-474.

76. Торшин И. Ю. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния / И. Ю. Торшин, О. А. Громова // Русский медицинский журнал. 2008. № 4. С. 230-238.

77. Трисветова Е. Л. Анатомия малых аномалий сердца / Е. Л. Трисветова, О. А. Юдина. Минск: Белпринт, 2006. 104 с.

78. Царегородцева Т. М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова. М., 2003. 96 с.

79. Шубик Ю. В. Суточное мониторирование ЭКГ при нарушениях ритма и проводимости сердца / Ю. В. Шубик. СПб.: ИНКАРТ, 2001. 216 с.

80. Ягода А. В. Малые аномалии сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких. Ставрополь: СтГМА, 2005. 248 с.

81. Ягода А. В. Недифференцированная диеплазия соединительной ткани, ассоциированная с хроническими заболеваниями JIOP-органов: особенности фенотипа и уровень сывороточных цитокинов / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, А. Б. Семенова // Медицинская помощь. 2007. № 2. С. 29-32.

82. Ягода А. В. Первичный пролапс митрального клапана у взрослых. Диагностика, вопросы диспансеризации и врачебной экспертизы / А. В. Ягода, Н. А. Пруткова, Н. Н. Гладких. Ставрополь: СГМА, 2007. 72 с.

83. Ягода А. В. Цитокины при малых аномалиях сердца: роль в формировании эндотелиальной дисфункции / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клин. мед. 2007. № 7. С. 31-34.

84. Яковлев В. М. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани / В. М. Яковлев, А. В. Глотов, А. В. Ягода. Ставрополь, 2005. 234 с.

85. Яковлев В. М. Клинико-визуальная диагностика клапанных синдромов и подклапанных аномалий развития наследственной соединительнотканной дисплазии сердца / В. М. Яковлев, А. И. Мартынов, А. В. Ягода. Ставрополь: СтГМУ, 2014. 214 с.

86. Яковлев В. М. Основы клинической диагностики дисплазии соединительной ткани: руководство для практического врача / В. М. Яковлев, Г. И. Нечаева, Е. Г. Бакулина. Ставрополь: АГРУС, 2011. 408 с.

87. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive, and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2 / B. L. Loeys [et al.] // Nat. Genet. 2005. Vol. 37. P. 275e81.

88. Abnormalities of ventricular repolarization in mitral valve prolapse / S. Diegos-Hasnier [et al.] // Ann. Noninvasive Electrocardiol. 2005. Vol. 10. P. 297-304.

89. Adhesion molecule expression and ventricular remodeling in chronic

rheumatic heart disease: a cause or effect in the disease progression - a pilot

126

study / U. N. Saikia [et al.] // Cardiovascular Pathology. 2012. Vol. 21. P. 83-88.

90. Alterations in cell adhesion molecules and other biomarkers of cardiovascular disease in patients with metabolic syndrome / Rosso L. G. [et al.] //Atherosclerosis. 2008. Vol. 199. P. 415^23.

91. An epidemiological approach to ambulatory blood pressure monitoring: the Belgian population study / J. A. Staessen [et al.] // Blood Pressure Monitoring. 1996. Vol. 1. P. 13-26.

92. Andersen-Tawil syndrome: a model of clinical variability, pleiotropy, and genetic heterogeneity / M. R. Donaldson [et al.] // Ann. Med. 2004. Vol. 36. P. 92-97.

93. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor / B. L. Loeys [et al.] //New Eng. J. Med. 2006. Vol. 355. P.788-798.

94. Anterior mitral valve length is associated with ventricular tachycardia in patients with classical mitral valve prolapse / M. Akcay [et al.] // Pacing Clin. Electrophysiol. 2010. Vol. 33. P. 1224-1230.

95. Atrial fibrillation is associated with endothelial dysfunction which does not improve with cardioversion / S. R. Willoughby [et al.] // Heart, Lung and Circulation. 2009. Vol. 18. P. S271.

96. Atrial septal aneurism as a cardioembolic source in adult patients with stroke and normal carotid arteries / A. V. Mattioli [et al.] // Eur. Heart J. 2001. Vol. 22. P. 261-268.

97. Blankenberg S. Adhesion molecules and atherosclerosis / S. Blankenberg, S. Barbaux, L. Tiret // Atherosclerosis. 2007. Vol. 170. P. 191-203.

98. Bone mineral density in sixty adult patients with Marfan syndrome / J. M. Le Parc [et al.] // Osteoporos Int. 1999. Vol. 10. P. 475^199.

99. Chen H. Y. Relationship of heart rate turbulence, heart rate variability and the number of ventricular premature beats in patients with mitral valve prolapse and non-significant regurgitation / H. Y. Chen // Int. J. Cardiol. 2009. Vol. 135. P. 269-271.

100. CMR predictors of mitral regurgitation in mitral valve prolapse / F. N. Delling [et al.] //J. Am. Coll. Cardiol. Img. 2010. Vol. 3. P. 1037-1045.

101. Comparison of clinical presentations and outcomes between patients with TGFBR2 and FBN1 mutations in Marfan syndrome and related disorders / D. Attias [et al.] // Circulation. 2009. Vol.120. P. 2541-2549.

102. Contribution of molecular analyses in diagnosing Marfan syndrome and type I fibrillinopathies: an international study of 1009 probands / L. Faivre [et al.] // J. Med. Genet. 2008. Vol. 45. P. 384-390.

103. Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome / E. R. Neptune [et al.] // Nat. Genet. 2003. Vol. 33. P. 407^11.

104. Early clinical markers for the development of bronchopulmonary dysplasia: soluble E-selectin and ICAM-1 / P. L. Ramsay [et al.] // Pediatrics. 1998. Vol. 102. P. 927-932.

105. Early repolarization and risk for ventricular arrhythmias with coronary artery disease: a meta-analysis / Garzon M. [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63. P. 335-335.

106. Echocardiography and biochemical predictors of ventricular arrhythmias in young patients with mitral valve prolapse / E. Malev [et al.] // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34 (Suppl. 1). P. 4747-4747.

107. Effects of basic fibroblast growth factor and transforming growth factor-beta on maturation of human pediatric aortic cell for tissue engineering of cardiovascular structures // P. Fu [et al.] // ASAIO J. 2004. Vol. 50. P. 9-14.

108. Electrocardiographic characteristics of patients with false tendon: possible association of false tendon with J waves // M. Nakagawa [et al.] // Heart Rhythm. 2012. Vol. 9. P. 782-788.

109. Emmel M. Ventricular preexcitation associated with dilated cardiomyopathy: a causal relationship? / M. Emmel, S. Balaji, N. Sreeram // Cardiol. Young. 2004. Vol. 14. P. 594-599.

110. Epidemiology of left ventricular false tendons: clinical correlates in the Framinghame Heart Study / S. Kenchaiah [et al.] // J. Am. Soc. Of Echocardiogr. 2009. Vol. 22. P. 739-745.

111. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation (EACPR) / J. Perk [et al.] // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 1635-1701.

112. Fibroblast growth factor homologous factors in the heart: a potential locus for cardiac arrhythmias / E. Q. Wei, A. S. Barnett, G. S. Pitt, J. A. Hennessey // Trends Cardiovasc. Med. 2011. Vol. 21. P. 199-203.

113. Functional assessment of mitral regurgitation by transthoracic echocardiography using standardized imaging planes / J-L. Monin [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 46. P. 302-309.

114. Fyre D. R. Collagens and cartilage matrix homeostasis / D. R. Fyre // Clin. Orthop. Relat. Res. 2004. Vol. 427. P. 118-122.

115. Galkina E. Vascular adhesion molecules in atherosclerosis / E. Galkina, K. Ley // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2007. Vol. 27 (11). P. 2292-2301.

116. Geometry of the proximal isovelocity surface area in mitral regurgitation by 3-dimensional color Doppler echocardiography: difference between functional mitral regurgitation and prolapse regurgitation / Y. Matsumura [et al.] // Am. Heart J. 2008. Vol. 155. P. 231-238.

117. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated / K. Ley, C. Laudanna, M. I. Cybulsky, S. Nourshargh // Nat. Rev. Immunol. 2007. Vol. 7. P. 678-689.

118. Guo Y. Inflammation in atrial fibrillation / Y. Guo, G. Y. H. Lip, S. Apostolakis // Journal of the American College of Cardiology. 2012. Vol. 60. P. 2263-2270.

119. Hahurij N. D. Accessory atrioventricular myocardial connections in the developing human heart. Relevance for perinatal supraventricular tachycardias / N. D. Hahurij, A. C. Gittenberger-De Groot, D. P. Kolditz // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 2850-2858.

120. Heisenberg C-P. Cell-cell adhesion and extracellular matrix: diversity counts / C-P. Heisenberg, R. Fassler // Current Opinion in Cell Biology. 2012. Vol. 24. P. 559-561.

121. High levels of adhesion molecules are associated with impaired endothelium dependent vasodilation in patients with peripheral arterial disease / G. Brevetti [et al.] // Thromb. Haemost. 2001. Vol. 85. P. 63-66.

122. Human cardiac fibroblasts express ICAM-1, E-selectin and CXC chemokines in response to proinflammatory cytokine stimulation / N. A. Turner [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2011. Vol. 43. 1450-1458.

123. Induction of cardiovascular pathology in a novel model of low-grade chronic inflammation / B. J. Smith [et al.] // Cardiovascular Pathology. 2009. Vol. 18. P. 1-10.

124. Intercellular adhesion molecule-1 in the heart / H. Niessen [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. 2002. V. 973. P. 573-585.

125. Isolated mitral valve prolapse is an independent predictor of aortic root size in a general population / J. R. Matos-Souza [et al.] // Eur. J. Echocardiogr. 2010. Vol. 11. P. 302-305.

126. Jackson V. Matrix metalloproteinase 14 and 19 expression is associated with thoracic aortic aneurisms / V. Jackson, T. Olsson, S. Kurtovic // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2012. Vol. 144. P. 459-466.

127. Jeffrey A. J. Transforming growth factor-beta signaling in thoracic aortic aneurysm development: a paradox in pathogenesis / A. J. Jeffrey, F. G. Spinale, J.S. Ikonomidis // J. Vase. Res. 2009. Vol. 46. P. 119-137.

128. Kaartinen V. Fibrillin controls TGF-beta activation / V. Kaartinen, D. Warburton//Nature Genet. 2003. Vol. 33. P. 331-332.

129. Khan R. Fibrosis in heart disease: understanding the role of transforming

130

growth factor-pi in cardiomyopathy, valvular disease and arrhythmia / R. Khan, R. Sheppard // Immunology. 2005. Vol. 118. P. 10-24.

130. Left ventricular non-noncompaction: the mitral valve prolapse of the 21st centure? / G. Captur [et al.] // International Journal of Cardiology. 2013. Vol. 164. P. 3-6.

131. Li J. Dysregulation of cell adhesion proteins and cardiac arrhythmogenesis / J. Li, V. V. Patel, G. L. Radice // Clin. Med. Res. 2006. Vol 4. P. 42-52.

132. Lijnen P. Transforming growth factor-beta 1-induced collagen production in cultures of cardiac fibroblast is the result of the appearance of myofibroblasts / P. Lijnen, V. Petrov // Meth. Find Exp. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 24. P. 333-344.

133. Mackay C. R. Adhesion molecules and chemoattractants in autoimmunity / C. R. Mackay, U. H. von Andrian // The autoimmune diseases / edited by Rose N. R., Mackay I. R. Elsevier. 2014. Chapter 22. P. 297-308.

134. Marie P. J. FGF and FGFR signaling in chondrodysplasias and craniosynostosis / P. J. Marie, J. D. Coffin, M. M. Hurley // J. Cell. Biochem. 2005. Vol. 96. P. 888-896.

135. Matrix metalloproteinase expression in the ascending aorta and aortic valve / E. Wilton [et al.] // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2008. Vol. 7. P. 3741.

136. Mild expression of mitral valve prolapse in the Framingham offspring: expanding the phenotypic spectrum / Delling F. N. [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. 2014. Vol. 27. P. 17-23.

137. Mitral valve prolapse syndrome as cause of sudden death in young adults / S. Anders, S. Said, F. Schulz, K. Puschel // Forensic. Sci. Int. 2007. Vol. 171. P. 127-127.

138. Mitral valve prolapse with mid-late systolic mitral regurgitation: pitfalls of evaluation and clinical outcome compared with holosystolic regurgitation / Y. Topilsky [et al.] // Circulation. 2012. Vol. 125 (13). P. 1643-1651.

139. Miyazaki S. Early repolarization syndrome - a new electrical disorder associated with sudden cardiac death / S. Miyazaki', A. J. Shah , M. HaTssaguerre // Circ. J. 2010. Vol. 74. P. 2039-2044.

140. Myocardial deformation and rotational profiles in mitral valve prolapse / C. Zito [et al.] // Am. J. Cardiol. 2013. Vol. 112. P. 984-990.

141. Natural histoiy of asymptomatic mitral valve prolapse in the community / J-F. Avierinos [et al.] // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 1355-1361.

142. Non syndromic mitral valve prolapse: evidence of TGF-beta pathway activation in surgically resected leaflets / S. Rizzo [et al.] // Circulation. 2008. Vol. 118. P. SI072.

143. Oliveira G. H. Novel serologic markers of cardiovascular risk / G. H. Oliveira // Curr. Atheroscler. Rep. 2005. Vol. 7. P. 148-154.

144. Pak V. M. Circulating adhesion molecules in obstructive sleep apnea and cardiovascular disease / V. M. Pak, M. A. Grandner, A. I. Pack // Sleep Medicine Reviews. 2014. Vol. 18. P. 25-34.

145. Paulus W. J. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation / W. J. Paulus, C. Tschope // JACC. 2013. Vol. 62. P. 263-271.

146. Pimenta E. Prehypertension: epidemiology, consequences and treatment / E. Pimenta, S. Oparil // Nat. Rev. Nephrol. 2010. Vol. 6. P. 21-30.

147. Predictor of ventricular arrhythmias in patients with mitral valve prolapse / Y. Turker [et al.] // Int. J. Cardivasc. Imaging. 2010. Vol. 26. P. 139-145.

148. QT variability strongly predicts sudden cardiac death in asymptomatic subjects with mild or moderate left ventricular dysfunction: a prospective study / G. Piccirillo [et al.] // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 1344-1350.

149. Rajamannan N. M. Myxomatous mitral valve disease bench to bedside: LDL-density-pressure regulates Lrp5 / N. M. Rajamannan // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2014 Vol. 12. P. 383-392.

150. Recommendations for chamber quantification. A report from the American society of echocardiography's nomenclature and standards committee, the Task Force on chamber quantification and the European association of echocardiography / R. Lang [et al.] // Eur. J. Echocardiogr. 2006. Vol. 7. P. 79-108.

151. Santibanez J. F. TGF-P/TGF-P receptor system and its role in physiological and pathological conditions / J. F. Santibanez, M. Quintanilla, C. Bernabeu // Clin. Sci. 2011. Vol. 121. P. 233-251.

152. Segmental dyskinesia in Wolff-Parkinson-White syndrome: a possible cause of dilatative cardiomyopathy / G. Fazio [et al.] // Int. J. Cardiol. 2008. Vol. 11. P. 31-34.

153. Serum levels of circulating soluble adhesion molecules and nitrites in patients with prehypertension / A. F. Rubio-Guerra [et al.] // American J. of Hypertension Research. 2013. Vol. 1. P. 23-25.

154. Shan P. M. Current concepts in mitral valve prolapse - diagnosis and management// J. Cardiol. 2010. Vol. 56. P. 125-133.

155. Sheikh F. Cell-cell connection to cardiac disease / F. Sheikh, R. S. Ross, J. Chen // Trends Cardiovasc. Med. 2009. Vol. 19. P. 182-190.

156. Shinoda C. Interleukin-1 beta, interleukin-6, and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in the synovial fluid of the temporomandibular joint with respect to cartilage destruction / C. Shinoda, S. Takaku // Oral Dis. 2000. Vol. 6. P. 331-334.

157. Smith C. W. Adhesion molecules and receptors / C. W. Smith // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121. P. 375-379.

158. Soluble adhesion molecule E-selectin predicts cardiovascular events in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus / K. Matsumoto [et al.] // Metabolism Clinical and Experimental. 2010. Vol. 59. P. 320-324.

159. Successful catheter ablation to accessory atrioventricular pathway as cardiac resynchronization therapy in a patient with dilated cardiomyopathy / T.

Iwasaku [et al.] // Europace. 2009. Vol. 11. P. 121-123.

133

160. Systemic vascular cell adhesion molecule-1 predicts the occurrence of postoperative atrial fibrillation / H. Verdjeo [et al.] // Int. J. Cardiol. 2014. Vol. 150. P. 270-276.

161. TGF-betal induces proliferation in human renal fibroblasts via induction of basic fibroblast growth factor (FGF-2) / F. Strutz [et al.] // Kidney Int. 2001. Vol. 59. P. 579-592.

162. The genetic basis of the joint hypermobility syndromes / F. Malfait [et al.] // Rheumatology. 2006. Vol. 45. P. 502-507.

163. The prevalence and clinical significance of mitral valve prolapse in childhood and adolescence / V. Papaioannou [et al.] // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32 (Suppl. 1). P. 1078-1078.

164. The role of VCAM-l/VLA-4 interaction in virus-induced dilated cardiomyopathy / S. Brunner [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59. P. 908-908.

165. Three-dimensional transmural organization of perimysial collagen in the heart / A. J. Pope [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008. Vol. 295. P. H1243-H1252.

166. Vestweber D. Adhesion and signaling molecules controlling the transmigration of leukocytes through endothelium / D. Vestweber // Immunol. Rev. 2007. Vol. 218. P. 178-196.

167. Watson T. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow's triad revisited / T. Watson, E. Shantsila, G. Y. Lip // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 155-166.

168. Wenner C. E. Biphasic role of TGF-betal in signal transduction and crosstalk / C. E. Wenner, S. Yan // J. Cell. Physiol. 2003. Vol. 196. P. 42-50.

169. White coat hypertension vs. primary hypertension: the predictive role of ambulatory blood pressure monitoring on the indices of endothelial function /M. Aydini [et al.] //J. Hypertens. 2003. Vol. 21. P. 161-161.

\

170. Witkowska A. M. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1): an overview / A. M. Witkowska, M. H. Borawska // Eur. Cytokine Netw. 2004. Vol. 15. P. 91-98.

171. Xia M. Expression of integrin subunits in the herniated intervertebral disc / M. Xia, Y. Zhu // Connect. Tissue Res. 2008. Vol. 49. P. 464-469.