Оценка прогностической значимости уровней молекул адгезии sICAM-1, sVCAM-1 и других маркеров воспаления у больных c хронической ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Раичевич, Наталия

• Раичевич, Наталия
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Раичевич, Наталия

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Цель исследования

Задачи исследования

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Атерогенез как системная воспалительная реакция

1.2. Молекулы адгезии: краткая характеристика, участие в процессе воспаления

1.3. Взаимосвязь уровня молекул адгезии с традиционными сердечнососудистыми факторами риска

1.4. Развитие и дестабилизация атеросклеротической бляшки

1.5. Изменение уровня молекул адгезии при различных формах ИБС

1.6. Повышение уровня других маркеров воспаления при различных формах ИБС

1.7. Уровни маркёров воспаления как предикторы состоятельности коронарных шунтов, стентов

1.8. Полиморфизм генов САМб и риск развития атеросклероза

1.9. Влияние терапии на уровни молекул адгезии

1.10. Уровни молекул адгезии при других заболеваниях сердца

1.11. Заключение

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Схема исследования

2.2. Критерии включения и исключения больных

2

2.3. Методы исследования

2.4. Общая характеристика пациентов

2.5. Методы статистического анализа

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Уровень молекул адгезии, маркеров воспаления и показателей липидного спектра у обследованных пациентов

3.1.1. Уровни молекул адгезии

3.1.2. Уровень С-реактивного белка, фактора некроза опухолей альфа, интерлейкина-6, фибриногена, СОЭ

3.1.3. Анализ показателей липидного спектра

3.2. Анализ взаимосвязей исследуемых маркеров воспаления между собой и с клиническими и лабораторными показателями у больных ИБС и в контрольной группе

3.2.1. Анализ взаимосвязей изучаемых показателей у больных ИБС

3.2.2. Анализ взаимосвязей изучаемых показателей в контрольной группе

3.3. Изучение подгрупп исследованных групп

3.3.1. Сравнение подгрупп больных хронической ИБС

3.3.2. Сравнение подгрупп лиц группы контроля

3.4. Характеристика периода наблюдения

3.5. Оценка прогноза развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической ИБС

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ

БИБЛИОГРАФИЯ

Список сокращений

АГ

АВ-блокада

АФК

ВчСРБ

да

жкт жэ

ИБС ИЛ-6 ИМ ИМТ

кт

ЛПВП

лпнп нжэ оке онмк

ОР СД

соэ

СПИД

СРБ

УЗИ

пике

ФИО-ос ФП

Артериальная гипертензия Атриовентрикулярная блокада Активные формы кислорода

С-реакгивный белок, определенный высокочувствительным методом

Доверительный интервал

Желудочно-кишечный тракт

Желудочковая экстрасистолия

Ишемическая болезнь сердца

Интерлейкин-6

Инфаркт миокарда

Индекс массы тела

Компьютерная томография

Липопротеины высокой плотности

Липопротеины низкой плотности

Наджелудочковая экстрасистолия

Острый коронарный синдром

Острое нарушение мозгового кровообращения

Относительный риск

Сахарный диабет

Скорость оседания эритроцитов

Синдром приобретенного иммунодефицита

С-реактивный белок

Ультразвуковое исследование

Постинфарктный кардиосклероз

Фактор некроза опухоли а

Фибрилляция предсердий

хсн эгдс

ЭКГ AUC

ICAM-1

ROC

sIC AM-1

sVCAM-1

VCAM-1

Хроническая сердечная недостаточность

Эзофагогастродуоденоскопия

Электрокардиография

Area under the curve; Площадь под характеристической кривой

Intercellular adhesion molecule type 1; Молекулы межклеточной адгезии 1 типа

Receiver Operator Characteristic analysis; Метод построения характеристических кривых Растворимые молекулы ICAM-1 Растворимые молекулы VCAM-1

Vascular cellular adhesion molecule 1; Молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка прогностической значимости уровней молекул адгезии sICAM-1, sVCAM-1 и других маркеров воспаления у больных c хронической ишемической болезнью сердца»

Введение

Актуальность темы

В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из основных причиной смертности взрослого населения в Российской Федерации и в других экономически развитых странах [10, 53, 61]. Основным морфологическим субстратом ИБС является атеросклеротическое поражение коронарных артерий.

На сегодняшний день не вызывает сомнений, что атеросклероз представляет собой хроническое, прогрессирующее, воспалительное заболевание [8, 36, 39, 123, 190]. Как при любом патологическом состоянии, вызывающем воспалительный ответ организма на повреждающие факторы, как эндогенные, так и экзогенные, при атеросклерозе и ИБС отмечается повышение экспрессии маркеров воспаления, таких как СРБ (С-реактивный белок), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), фибриноген, интерлейкин-6 и др. [39, 123,190].

В последнее время внимание исследователей привлекает прогностическая значимость маркеров воспаления при хронической ИБС и, в частности, молекул адгезии, основными из которых являются молекулы межклеточной адгезии 1 типа (intercellular adhesion molecule type 1, ICAM-1) и молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (vascular cellular adhesion molecule 1, VCAM-1).

Молекулы адгезии, или адгезины, представляют собой связанные с плазматической мембраной белки, обеспечивающие механическое взаимодействие клеток друг с другом. Молекулы адгезии играют важнейшую роль в обеспечении адгезии и миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Все стадии адгезии и миграции зависят от активации эндотелиальных клеток, которая проявляется усилением экспрессии на них адгезивных молекул. Активация эндотелиальных клеток опосредована цитокинами и другими

7

провоспалительными молекулами (IL-1, TNF, IFN, IL-4) [172, 173]. Адгезины могут существовать в виде растворимых молекул (sICAM-1, sVCAM-1). sICAM-1h sVCAM-1 отражают уровень экспрессии этих молекул эндотелием сосудов и клетками тканей и могут служить неинвазивными маркёрами активности воспалительного процесса [157, 174]. Поэтому повышение уровней sICAM-1 и sVCAM-1 может служить диагностическим маркёром активности атерогенеза, тесно связанного с процессом воспаления [11, 41, 125, 196].

В настоящее время мало изученным остается изучение маркеров воспаления, в том числе молекул адгезии sICAM-1, sVCAM-1 у больных хроническими формами ИБС. Повышение концентрации данных маркеров может отражать интенсивность хронического воспалительного процесса при атеросклерозе.

Таким образом, определив прогностическую значимость маркеров воспаления у больных хронической ИБС, можно определить новые подходы к тактике лечения больных данной патологией, что с учетом большой распространенности заболевания является актуальной задачей.

Цель исследования:

Изучить прогностическую значимость молекул адгезии sICAM-1 и sVCAM-1 и других маркеров воспаления в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической ИБС.

Для достижения данной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Определить и сравнить уровни молекул адгезии sICAM-1 и sVCAM-1 и других маркеров воспаления (ФНО-а, ИЛ-6, СРБ, фибриноген, лейкоциты, СОЭ) у больных хронической ИБС и в контрольной группе.

2. Сопоставить уровни молекул адгезии з1САМ-1 и бУСАМ-1 и других маркеров воспаления (ФНО-а, ИЛ-6, СРБ, фибриноген, лейкоциты, СОЭ) между собой, с клиническими и лабораторными данными у больных хронической ИБС и в контрольной группе.

3. Оценить прогностическую значимость молекул адгезии б1САМ-1 и бУСАМ- 1 и других изучаемых клинико-лабораторных параметров в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 5 лет периода наблюдения.

4. Провести сравнительный анализ прогностической значимости каждого из изучаемых маркеров воспаления. Выявить оптимальное сочетание показателей для определения прогноза у больных хронической ИБС.

Научная новизна исследования

Данная работа позволила впервые, в рамках единого проспективного исследования, с длительным периодом наблюдения у больных хронической ИБС изучить прогностическую значимость широкого спектра маркеров воспаления и сравнить их между собой.

Установлены маркеры воспаления с независимой предсказательной способностью и выявлено оптимальное их сочетание для определения долгосрочного прогноза (5 лет) в отношение развития основных сердечнососудистых осложнений (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, ОНМК) в группе больных хронической ИБС.

Разработаны рекомендации по оценке прогноза развития сердечнососудистых осложнений у пациентов хронической ИБС с учетом молекул адгезии.

Практическая значимость

Данная работа предоставляет возможность среди больных хронической ИБС выделять группу пациентов высокого риска развития сердечнососудистых осложнений в течение 5 лет наблюдения по уровню в плазме крови таких маркеров воспаления, как СРБ, ФНО-альфа, а также молекул адгезии б1САМ-1 и бУСАМ-1. Группу наибольшего риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий возможно определить по уровню СРБ и ФНО-альфа в плазме крови.

Положения, выносимые на защиту

У больных хроническими формами ИБС отмечается более высокий уровень маркеров воспаления, в том числе молекул адгезии з1САМ-1 и бУСАМ-1, по сравнению с практически здоровыми лицами.

Прогностическими свойствами в отношении риска развития сердечнососудистых осложнений (смерть, ОНМК, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) в течение 5 лет обладают уровни молекул адгезии б1САМ-1 и бУСАМ-1 и таких маркеров воспаления, как СРБ и ФНО-альфа.

Независимыми прогностическими факторами развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 5 лет периода наблюдения являются уровни СРБ и ФНО-альфа в плазме крови.

Разработана модель определения прогноза у больных хронической ИБС в течение 5 лет периода наблюдения.

Глава I. Обзор литературы

1.1. Атерогенез как системная воспалительная реакция.

В настоящее время атеросклероз рассматривается не только как заболевание, обусловленное нарушениями метаболизма и транспорта липидов,4 но и как длительное, вялотекущее хроническое воспаление сосудистой стенки, в которое вовлечены несколько типов иммунокомпетентных клеток (моноциты, лимфоциты, тучные клетки) и гуморальные реакции. Это подтверждается обнаружением в крови больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего ИБС, повышенного уровня маркеров системного воспалительного ответа [39, 123, 190].

Выделяют ряд последовательных стадий образования и прогрессирования атеросклеротической бляшки.

1.2. Молекулы адгезии: краткая характеристика, участие в процессе воспаления.

В основе атеросклероза лежит повреждение, дисфункция эндотелия [190], которая приводит к повышению экспрессии протромботических факторов, провоспалительных молекул адгезии, цитокинов и др.хемотактических факторов. Это выражается в преобладании вазоконстрикторого, пролиферативного и тромбогенного эффектов.

Молекулы межклеточной адгезии - это связанные с плазматической мембраной белки, обеспечивающие механическое взаимодействие клеток друг с другом. Выделяют молекулы адгезии суперсемейства иммуноглобулинов, интегрины и селектины.

К первым относятся молекулы адгезии эндотелиальных клеток: молекулы межклеточной адгезии 1 и 2 типа (1САМ-1, 1САМ-2) и др, молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (УСАМ-1), молекулы

адгезии ВЭВ лимфоидных образований в слизистой оболочке (mucosal adressin cellular adhesion molecule 1) [56, 63, 191,218].

ICAM-1 связывается с интегринами аМ/в2 (Мас-1) (на поверхности моноцитов, нейтрофилов) и аЬ/в2 (LFA-1) на поверхности большинства типов лейкоцитов [46,47, 135], опосредуя адгезию и распространение по эндотелиальной поверхности. Экспрессия ICAM-1 на покоящемся эндотелии невелика и значительно увеличивается на участках воспалённого эндотелия крупных сосудов как in vivo [149], так и клетках культуры эндотелия микро- и макрососудов после стимуляции медиаторами воспаления такими как ФНО-альфа и 1Ь-1бета [48, 172, 173]. Повышенная экспрессия ICAM-1 запускает трансмиграцию нейтрофилов, что доказывает роль этих молекул в трансэндотелиальной миграции [193]. Более того, в областях атеросклеротического поражения сосудов, экспрессия ICAM-1 также повышена, что коррелирует с локальным воспалением и возросшей лейкоцитарной инфильтрацией [32, 70, 154]. Блокирование функции ICAM-1 специфическими антителами приводит к уменьшению адгезии лейкоцитов и снижению лейкоцитарной инфильтрации интимы в опытах на животных [85, 201]. Взаимодействие между ICAM-1 и LFA-1 на лейкоцитах зависит от состояния активации рецепторов [74] и димеризации ICAM-1 [91, 179]; последние исследования показывают, что мономер не связывается с рецепторами, в отличие от димера.

Для VCAM-1 рецепторами являются молекулы интегринов а4/в1 (VLA-4) на поверхности лимфоцитов и некоторых типов фагоцитов, а так же а4/в7 (LPAM-1) на поверхности некоторых субпопуляций Т-лимфоцитов. Молекула является важным звеном в процессе воспаления, так как экспрессия значительно возрастает при стимуляции воспалительными цитокинами. В нескольких исследованиях показана роль VCAM-1 в индукции образования активных форм кислорода (АФК) [35, 44]. Роль АФК может состоять как в ■ участии во внутриклеточных сигнальных каскадах, так и в модуляции

12

активности внеклеточных металлопротеиназ [44]; также происходит АФК-зависимая активация протеинкиназыС-альфа, что необходимо для эффективной трансэпителиальной миграции [15]. Вышеперечисленные процессы приводят к временному ослаблению межэндотелиальных контактов, усилении лейкоцитарной трансмиграции.

Адгезины могут существовать в виде растворимых молекул (sICAM-1, sVCAM-1), образуясь в результате протеолитического отщепления или альтернативного сплайсинга молекул адгезии. Уровни растворимых ICAM-1 и VCAM-1 (sICAM-Ih sVCAM-1) отражают уровень экспрессии этих молекул эндотелием сосудов и клетками тканей (например, при дилатационной кардиомиопатии [158]) и могут служить неинвазивными маркёрами активности воспалительного процесса.

Интегрины - белки на поверхности лейкоцитов, участвующие в связывании клеток со структурами внеклеточного матрикса, эндотелием, другим клеткам иммунной системы.

Селектины являются трансмембранными гликопротеинами и состоят из единственной полипептидной цепи. Существует 3 подгруппы селеьсгинов: Е-селектин (присутствующий в эндотелиальных клетках), L-селектин (в лейкоцитах) и Р-селектин (в эндотелиальных клетках и тромбоцитах). Селектины также существуют в растворимом виде в кровотоке.

В норме лейкоциты, циркулирующие с кровью, мигрируют во все ткани организма. Миграция из кровотока зависит от экспрессии на клетках эндотелия молекул адгезии. За формирование пула лейкоцитов в венозных сосудах ЖКТ, легких и других органах в отсутствие воспаления ответственны молекулы адгезии ICAM-2 [59]. В противоположность ICAM-1, высокий уровень экспрессии на клетках ICAM-2 наблюдается и без стимуляции цитокинами и подвержен обратной регуляции, например, ФНО-альфа [144], что свидетельствует о роли ICAM-2 в конститутивной трансмиграции лейкоцитов [119]. Однако имеются данные и о повышении уровня экспрессии

13

1САМ-2 после цитокиновой стимуляции [60, 79]. Кроме стимуляции миграции лейкоцитов, доказано участие 1САМ-2 в ангиогенезе [80].

Остальные эндотелиальные адгезионные молекулы, о которых идёт речь (1САМ-1, УСАМ-1, Р-селектин и Е-селектин), являются индуцибельными — их уровень возрастает при активации эндотелия (вследствие воспалительных изменений или дисфункции эндотелия, имеющих место при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, основным из которых является ишемическая болезнь сердца с лежащим в основе атеросклеротическим поражением сосудов) [56, 82, 124].

Уровень экспрессии молекул адгезии регулируется рядом гуморальных агентов (в первую очередь, про- и противовоспалительных цитокинов и хемокинов).

Р-селектин (тромбоцитарный) стимулируется тромбином, и Е-селектин (эндотелиальный) - интерлейкином-1 и ФНО-альфа. Экспрессия как 1САМ-1 макрофагами и клетками эндотелия, так и УСАМ-1 эндотелиоцитами индуцируется такими провоспалительными цитокинами как интерлейкин-1, ФНО-альфа, интерферон-гамма [48, 52, 70, 172, 173]. Эндотелиальные клетки также продуцируют МСР-1, моноцитарный колониестимулирующий фактор и интерлейкин-6, которые амплифицируют воспалительный каскад [70, 232].

Кинетика экспрессии трех выше перечисленных молекул различна: ФНО раньше всего усиливает экспрессию Е-селектина - за 2-4 часа до максимальной экспрессии УСАМ-1 и 1САМ-1. Только экспрессию 1САМ-1 повышает ПТМ, а 1Ь-4 индуцирует только УСАМ-1. Сочетанный эффект ШЫ и 1Ь-4 усилением и пролонгированием действия ФНО в условиях хронического иммуно-опосредованного воспаления. Протеолиз, например, металл опротеиназами [57] определяет повышение уровня САМб и растворимых форм 1САМ-1, так же как и УСАМ-1, в сыворотке людей с воспалительными заболеваниями, включая атеросклероз [28] и некоторые формы рака [51, 161]. Среди механизмов ингибирования процессов

14

активации эндотелиальных клеток описаны эффекты ТвБ, который ингибирует продукцию 1Ь-8, снижает 1Ь-8-зависимую трансмиграцию нейтрофилов через эндотелий, ингибирует экспрессию Е-селектина и адгезивность эндотелиальных клеток для нейтрофилов и лимфоцитов. Эффекты ТОБ противоречивы: он стимулирует хемотаксис лейкоцитов, но препятствует их трансмиграции через эндотелий [147]. Недавние исследования показывают, что тромбин вызывает деградацию и инактивацию УСАМ-1, что может быть подтверждением связи между свёртывающей системой, включая протеазы, и системой межклеточного взаимодействия [21].

При повышении количества таких молекул на эндотелии при его активации их распознают рецепторы активированных лимфоцитов или фагоцитов, в результате чего происходит миграция воспалительных клеток в интиму и их накопление.

Движение лейкоцитов в очаг воспаления (в частности, в интиму при формировании атеросклеротической бляшки) начинается с серии адгезионных событий.

Фаза «скольжения» циркулирующих лейкоцитов по эндотелиальным клеткам сосудистой стенки обеспечивается взаимодействием вначале Р-, а затем Ь- и Е-селектинов с углеводными компонентами мембран клеток [25]. Скользящие лейкоциты при контактах с поверхностью эндотелия получают сигналы активации, что ведет к их иммобилизации.

Вторая фаза прочной адгезии, опосредованная усилением способности лейкоцитарных интегринов связываться с лигандами из суперсемейства иммуноглобулинов на эндотелиальных клетках. Взаимодействие клеток с их окружением (другие клетки, матрикс) происходит при помощи интегринов -гетеродимеров гликопротеинов, состоящих из комбинаций альфа- и бета-цепей (описано более 20 представителей интегринов, на лейкоцитах экспрессированы: ЬРА-1, Мас1, р 150,95) [25]. На поверхности

15

эндотелиальных клеток лигандами интегринов служат молекулы, имеющие структурную гомологию с иммуноглобулинами. К ним относятся интерклеточные адгезионные молекулы: 1САМ-1, 1САМ-2, 1САМ-3, васкулярно-клеточная адгезионная молекула - УСАМ-1. Последняя экспрессируется преимущественно на активированных эндотелиальных клетках. Лигандами для ЫА-1 (аЬ/в2) являются: 1САМ-1, 1САМ-2, 1САМ-3, для Мас1 (аМ/в2) - 1САМ-1 [46, 47, 70, 102, 135]. Эти интегрины опосредуют адгезию к эндотелию нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. В отличие от нейтрофилов остальные типы клеток могут адгезироваться к цитокин-активированным эндотелиальным клеткам через интегрины УЬА-4 к лигандам УСАМ-1 [25].

Следующая после прочной адгезии стадия трансмиграции лейкоцитов через эндотелий контролируется частично теми же интегринами, взаимодействующими с молекулами 1САМ-1, расположенными и на внутренней, и на латеральной, и на базальной поверхности эндотелиальных клеток. Описаны и другие молекулы, облегчающие трансмиграцию лейкоцитов: С031 (РЕСАМ-1), СО 18, после активации эндотелиальных клеток под влиянием 1Ь-1 и ФНО трансмиграция идет при участии интегринов 41, взаимодействующих с молекулой УСАМ-1 [25].

1.3. Взаимосвязь уровня молекул адгезии с традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска.

Экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелия способны индуцировать и усиливать различные факторы, оказывающие повреждающее действие на эндотелий сосудов.

Уровни молекул адгезии в сыворотке крови коррелируют с наличием традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии [197]. У курильщиков уровень з1САМ-1 выше по сравнению с некурящими

[31, 45]. Также в литературе встречаются сообщения о том, что уровень бУСАМ-1 у курильщиков с ИБС выше, чем у некурящих [33]. Уровни растворимых молекул адгезии коррелируют с количеством пачек-лет (г = 0.30.4, р < 0.0001, однако различия значимы только у женщин) [45].

Независимые связи обнаружены между уровнем молекул адгезии и индексом массы тела [31], в т.ч. при СД [62], соотношением окружности талии и окружности бёдер [45].

Несмотря на более частое развитие атеросклероза у мужчин, показано отсутствие значимой разницы уровней б1САМ-1и бУСАМ-1 у мужчин и женщин [45].

Несомненное повреждающее действие на сосудистый эндотелий оказывают такие факторы, как артериальная гипертония и сахарный диабет.

Полагают, что артериальная гипертензия сама по себе является сильным провоспалительным агентом, способным посредством механического растяжения эндотелия стимулировать активацию и ядерную транслокациюфактора транскрипции ядерного фактора кВ [120], который в свою очередь оказывает влияние на транскрипцию провоспалительных цитокинов, факторов роста и молекул оксидативного стресса в клетках сосудистой стенки, включая клетки эндотелия, гладкомышечные клетки и воспалительные клетки [155]. Взаимодействие этих факторов регулирует экспрессию молекул 1САМ-1 и УСАМ-1, так же как Е-селектина и МСР-1. Показано, что индукция 1САМ-1 при гипертензии является ранним и преходящим событием, начинающимся немедленно после появление повышенного давления и предшествующим фибро-воспалительным изменениям и ремоделированию миокарда. Кроме того, локализация макрофагальных инфильтратов соответствует расположению зон повышенной секреции 1САМ-1 в артериолах. Другие исследователи также отмечают роль артериальной гипертензии в повышении экспрессии 1САМ-1 [219].

В работе Palomo и соавт. показано, что также существует значимая разница уровней sVCAM-1 в плазме у лиц, страдающих АГ, и лиц контрольной группы [166]. Причиной этого явления также может служить активация эндотелия при повышенном давлении крови. Противоположные данные получены в работе Cavusoglu и соавт. [33].

Сахарный диабет связан с эндотелиальной дисфункцией и высоким риском развития атеросклероза. Проводимые в последние годы исследования показали, что при сахарном диабете типа 2 атеросклеротические изменения сосудистой системы морфологически сходны с таковыми у лиц без СД, однако имеются некоторые различия, в том числе более раннее развитие и быстрое прогрессирование процесса, мультисегментарность и симметричность поражения дистально расположенных артерий среднего и малого калибра [1, 2, 3]. У пациентов обнаруживается быстропрогрессирующая форма артериосклеротических изменений. В качестве ее причины обсуждается дисфункция эндотелия [10, 14].

Была показана связь между высокими концентрациями глюкозы и повышением экспрессии ICAM-1 in vitro [22, 206]. Также показана взаимосвязь между гипергликемией и растворимыми молекулами адгезии при 2 типе СД [139,141], и уровень этих молекул ассоциирован с концентрациями инсулина и инсулинорезистентностью [30]. Jude и соавт. показали, что для больных СД также характерно увеличение уровня sICAM-1 (но не sVCAM-1) при развитии макрососудистой патологии по сравнению с группой без макрососудистой патологии (РЮ.0007) [90].

Возможный механизм может быть связан с нарушениями синтеза оксида азота [202] и эндотелий-зависимой дилатации [223]. Гипергликемия приводит к активации протеинкиназы С [86,110, 223], которая в свою очередь усиливает транскрипцию генов, в т.ч. молекул адгезии [94]. Показано, что гиперинсулинемия увеличивает цитокин-индуцированную • экспрессию VCAM-1 в эндотелиальных клетках [133, 134].

Соответственно, измерение уровня sICAM-1 и sVCAM-1 может иметь прогностическую значимость при динамическом наблюдении и оценке осложнений СД (прогрессирование атеросклероза [162] и, как следствие, ишемический инсульт [96], ИБС [203]). Корреляция между высокими уровнями sICAM-1 и sVCAM-1 и наличием ретинопатии может служить ещё одним подтверждением того, что клеточная адгезия и неоваскуляризация являются связанными процессами [101, 159]).

1.4. Развитие и дестабилизация атеросклеротической бляшки.

Эволюция атеромы модулируется внутренним и адаптивным иммунным ответом [27, 69, 71].

Клеточный инфильтрат атеросклеротической бляшки состоит преимущественно из CD4+ Т-лимфоцитов, распознающих антигены в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II макрофагов и обеспечивающих иммунный ответ [123]. Фагоцитирующие липиды макрофаги при этом провоспалительные цитокины, усиливающие местный воспалительный ответ.

Атеросклероз, лежащий в основе ИБС, не является линейно протекающим процессом, его течение характеризуется периодами стабильного течения и обострений, во время этих обострений развивается клиника острого коронарного синдрома (ОКС). В ответ на различные метаболические, механические, гемодинамические, химические или инфекционные повреждения возникает повреждение эндотелия и воспаление.

Процесс дестабилизации атеросклеротической бляшки можно отнести к классической воспалительной реакции, в которой непосредственное участие принимают эндотелиальные клетки, макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы и гладкомышечные клетки [97]. Воспалительные процессы в атеросклеротической бляшке, приводящие к её дестабилизации, условно можно разделить на несколько этапов [123]. При дисфункции эндотелия и

увеличении экспрессии на его поверхности молекул адгезии усиливается адгезия и трансмиграция лейкоцитов и моноцитов вглубь интимы. Выделяемые лейкоцитами и лимфоцитами провоспалительные медиаторы и хемоаттрактанты дополнительно привлекают моноциты и стимулируют их превращение в макрофаги. Накопление окисленных липопротеинов в макрофагах ведёт к их преобразованию в пенистые клетки. Растёт липидное ядро. Под влиянием цитокинов и факторов роста формируется межклеточный матрикс и покрышка бляшки [13].

Главными патобиологическими детерминантами разрыва являются факторы, ослабляющие покрышку, механические воздействия и новообразование микрососудов. Продуцируемые макрофагами и Т-лимфоцитами цитокины (интерлейкины— HJI-1, ИЛ-10, ФНО-альфа) оказывают цитотоксическое действие на гладкомышечные клетки, ингибируют их пролиферацию и синтез коллагена, способствуя дестабилизации атеросклеротической бляшки [122]. Макрофаги и пенистые клетки синтезируют ферменты-коллагеназы, матриксные металлопротеиназы, что приводит к истончению покрышки бляшки и облегчает её повреждение. Среди механических факторов выделяют скорость кровотока [20, 212], вазоспазм [126] и circumferential stress (давление крови на бляшку пропорционально произведению внутрипросветного давления на радиус сосуда - таким образом, теоретически вероятность разрыва бляшки с тонкой покрышкой выше в сосуде с более лёгкой степенью стеноза). Показано, что воспаление адвентиции также способствует нестабильности бляшки [78, 108, 222]. Помимо активированного эндотелия сосудов, экспрессирующего повышенные уровни молекул адгезии [148], новообразованные микрососуды также экспрессиуют значительное количество VCAM-1, ICAM-1, Е-селектина и провоспалительных цитокинов и хемокинов [42, 132, 145], металлопротеиназ [180], Неоваскуляризация и экспрессия молекул адгезии способствуют мононуклеарной инфильтрации бляшки [42] и приводит к её

20

дестабилизации. Взаимодействие между Т-лимфоцитами и макрофагами инициирует высвобождение тканевого фактора, обладающего мощными прокоагулянтными свойствами. После разрыва атеросклеротической бляшки тканевой фактор запускает процесс тромбообразования, что приводит к развитию серьёзных осложнений атеросклероза [12, 137]. В усилении Т-клеточного ответа также могут принимать участие белки теплового шока эндогенного или микробного происхождения [23].

Таким образом, воспалительные процессы в сосудистой стенке с участием молекул клеточной адгезии играют существенную роль в повреждении стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией и развитием сердечно-сосудистых осложнений [41, 125, 196].

1.5. Изменение уровня молекул адгезии при различных формах

ИБС.

Учитывая, что экспрессия 1САМ-1 и УСАМ-1 повышается при воспалительных процессах различного характера, в т.ч. атерогенезе, следует ожидать повышение уровней з1САМ-1 и бУСАМ-1 при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в частности при ИБС (стенокардии стабильной и нестабильной, инфаркте миокарда и других формах ИБС).

Уровни з1САМ-1, бУСАМ-1 в сыворотке крови значительно выше у людей с различными клиническими проявлениями коронарного атеросклероза (инфарктом миокарда, нестабильной и стабильной стенокардией) по сравнению с контрольной группой (р < 0.001, р < 0.004, р < 0.0002 для 31САМ-1, р < 0.007, р < 0.003, р < 0.004 для бУСАМ-1) [31]. Отдельные исследования показывают значимые различия только для бУСАМ-1 [157, 174] или для б1САМ-1 [67]. Результаты других исследований отрицают роль б!САМ-1 как маркёра заболеваний сердечно-сосудистой системы [165].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Раичевич, Наталия, 2014 год

Библиография

1. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // ЖСН. — 2004. — Т. 4, № 1.-С. 21-22.

2. Анциферов М.Б., Староверова Д.Н. Методы диагностики и лечения диабетической макроангиопатии // РМЖ. - 2003. - Т. 11, № 27. - С. 1-7.

3. Арутюнов Г.Л. Коронарный атеросклероз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему // Сердце. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 4-11.

4. Баранов А., Обухов А., Шаркова Н., Бузин А. Аторвастатин в лечении облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей // Врач. - 2007.- Т. 9. - С.66-69.

5. Зыков К.А., Нуралиев Э.Ю., Казначеева, Е.И. Кузнецова Т.В., Яровая Е.Б., Масенко В.П., Кухарчук В.В. от имени исследовательской группы «Атеросклероз и воспаление». Динамика воспалительного процесса у больных с ОКС и стабильной стенокардией. Сообщение II. Биохимические, иммунологические и клинические аспекты // Кардиологический вестник,-2001. - Т. VI (XVIII). - С.23-27.

6. Королева О.С., Затейщиков Д.А. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления // Фарматека. - 2007. - Т. 8, №9. -С. 30-36.

7. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. - М.: Медицина. - 2006. - 544 е.- ISBN 5-22504579-0.

8. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза // Тер. арх. -2002.-№5.-С. 80-85.

9. Оганов Р.Г., Поздняков Ю.М., Волков B.C. Ишемическая болезнь сердца. —М.: Синергия. - 2002. — С. 7-20.

10. Татарченко И.П., Позднякова Н.В., Дудукина Е.А., Морозова О.И. Комплексная оценка эпизодов ишемии и вазомоторной функции сосудистого

эндотелия у больных сахарным диабетом 2-ш типа // Кардиология. - 2007. — №4.-28-31.

11. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса // Российский кардиологический журнал. -1999. - № 5. - С. 15-18.

12. Шахнович P.M. «Маркеры воспаления, NT-proBNP и инфекционный фактор у больных с острым коронарным синдромом и значение их определения для прогноза исходов заболевания». - Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - Москва. - 2011. — 26 с.

13. Шахнович P.M. Острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST: руководство для врачей. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - 376 с.

14. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? // РМЖ. - 2001. - № 9. - С. 2226.

15. Abdala-Valencia Н., Cook-Mills J.M. VCAM-1 signals activate endothelial cell protein kinase Calpha via oxidation // J. Immunol. - 2006. - V. 177.-P. 6379-6387.

16. Alwi I. Serum adhesion molecule levels in acute coronary syndrome among Indonesian patients // Acta. Med. Indones. - 2008. - V. 40., N 3. - P. 135138.

17. Aminian В., Abdi Ardekani A.R., Arandi N. ICAM-1 polymorphisms (G241R, K469E), in coronary artery disease and myocardial infarction // Iran. J. Immunol. - 2007. - V. 4, N 4. - P. 227-235.

18. Anderson R., Dart A.M., Starr J., Shaw J., Chin-Dusting J.P. Plasma C-reactive protein, but not protein S, VCAM-1, von Willebrand factor or P-selectin, is associated with endothelium dysfunction in coronary artery disease // Atherosclerosis. -2004. -V. 172, N2. - P. 345-351.

19. Asahara Т., Murohara Т., Sullivan A., Silver M., van der Z.R., Li Т., Witzenbichler В., Schatteman G., Isner J.M. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis // Science. - 1997. -V. 275. - P. 964-967.

20. Assoian R.K., Sporn M.B. Type beta transforming growth factor in human platelets: release during platelet degranulation and action on vascular smooth muscle cells // J. Cell. Biol. - 1986. - V. 102. - P. 1217-1223.

21. Barthel S.R., Johansson M.W., Annis D.S., Mosher D.F. Cleavage of human 7-domain VCAM-1 (CD 106) by thrombin // Thromb. Haemost. - 2006. -V. 95.-P. 873-880.

22. Baumgartner-Parzer S.M., Wagner L., Pettermann M., Waldhauzl W. Modulation by high glucose of adhesion molecules expression in cultured endothelial cells // Diabetologia. - 1995. - V. 38. - P. 1367-1370.

23. Benagiano M., D'Elios M.M., Amedei A., et al. Human 60-kDa heat shock protein is a target autoantigen of T cells derived from atherosclerotic plaques // J. Immunol. - 2005. - V. 174. - P. 6509-6517.

24. Bermudez E.A., Rifai N., Buring J., et al. Interrelationships among circulating interleukin-6, C-reactive protein, and traditional cardiovascular risk factors in women // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2002. - V. 22. - P. 16681673.

25. Bevilacqua M. Endothelial cell-leukocyte adhesion molecules // Annu. Rev. Immunol. - 1993. -V. 11. -P. 767-773.

26. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1999. - V. 19, N 10. -P. 2348-2354.

27. Binder C.J., Chang M.K., Shaw P.X., et al. Innate and acquired immunity in atherogenesis // Nat. Med. - 2002. - V. 8. - P. 1218-1226.

28. Blankenberg S., Barbaux S., Tiret L. Adhesion molecules and atherosclerosis//Atherosclerosis.-2003.-V. 170.-P. 191-203.

29. Blankenberg S., Rupprecht H.J., Bickel C., Peetz D., Hafner G., Tiret L., Meyer J. Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery disease // Circulation. - 2001. - V. 104, N 12. - P. 1336-1342.

30. Bluher M., Unger R., Passoul F., Richter V., Paschke R. Relation between glycaemic control, hyperinsulinaemia and plasma concentrations of soluble adhesion molecules in patients with impaired glucose tolerance or Type II diabetes // Diabetologia. - 2002. - V. 45. - P. 210-216.

31. Bossowska A., Kiersnowska-Rogowska B., Bossowski A., Galar B., Sowinski P. Assessment of serum levels of adhesion molecules (sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectin) in stable and unstable angina and acute myocardial infarction // Przegl. Lek. - 2003. - V. 60, N 7. - P. 445-450.

32. Bourdillon M.C., Poston R.N., Covacho C., Chignier E., Bricca G., McGregor J.L. ICAM-1 deficiency reduces atherosclerotic lesions in doubleknockout mice (ApoE/ICAM-1) fed a fat or a chow diet // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - V. 20. - P. 2630 -2635.

33. Cavusoglu Y., Timuralp B., Us T., Akgün Y., Kudaiberdieva G., Gorenek B., Unalir A., Goktekin O., Ata N. Cigarette smoking increases plasma concentrations of vascular cell adhesion molecule-1 in patients with coronary artery disease // Angiology. - 2004. - V. 55, N 4. - P. 397-402.

34. Chopra V., Eagle K.A. Cardiac biomarkers in the diagnosis, prognosis and management of coronary artery disease: a primer for internists // Indian. J. Med. Sci. -2010. - V. 64, N 12. - P. 561-573.

35. Cook-Mills J.M. VCAM-1 signals during lymphocyte migration: role of reactive oxygen species // Mol. Immunol. - 2002. - V. 39. - P. 499 -508.

36. Corson M.A. Darapladib: an emerging therapy for atherosclerosis // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. - 2010. - V. 4, N 4 - P. 241-248.

37. Cybulsky M.I., Gimbronejr M.A. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis // Science. - 1991. -V. 251.-P. 788-791.

38. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta- analyses // BMJ. -2000.-V. 321.-P. 199-204.

39. Danesh J., Whincup P., Walker M., Lennon L., Thomson A., Appleby P., Rumley A., Lowe G.D. Fibrin D-dimer and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis // Circulation. - 2001. - V. 103, N 19. - P. 2323-2327.

40. Davani E.Y., Dorscheid D.R., Lee C.H., van Breemen C., Walley K.R. Novel regulatory mechanism of cardiomyocyte contractility involving ICAM-1 and the cytoskeleton // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2004. - V. 287. - P. H1013-H1022.

41. Davies MJ. Pathophysiology of acute coronary syndromes // Indian. Heart. J. - 2000. - V. 52, N 4. - P. 473-479.

42. de Boer O.J., van der Wal A.C., Teeling P., Becker A.E. Leucocyte recruitment in rupture prone regions of lipid-rich plaques: a prominent role for neovascularization? // Cardiovasc. Res. - 1999. - V. 41. - P. 443-449.

43. de Lemos J.A., Hennekens C.H., Ridker P.M. Plasma concentration of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and subsequent cardiovascular risk // JACC. - 2000. - V. 36. - P. 423^126.

44. Deem T.L., Cook-Mills J.M. Vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) activation of endothelial cell matrix metalloproteinases: role of reactive oxygen species // Blood. - 2004. - V. 104. - P. 2385-2393.

45. Demerath E., Towne B., Blangero J., Siervogel R.M. The relationship of soluble ICAM-1, VCAM-1, P-selectin and E-selectin to cardiovascular disease risk factors in healthy men and women // Ann. Hum. Biol. - 2001. - V. 28, N 6. - P. 664-678.

46. Diamond M.S., Staunton D.E., de Fougerolles A.R., Stacker S.A., Garcia- Aguilar J., Hibbs M.L., Springer T.A. ICAM-1 (CD54): a counter-receptor for Mac-1 (CDlib/CD 18) // J. Cell. Biol. - 1990. - V. 111. - P. 3129 -3139.

47. Diamond M.S., Staunton D.E., Marlin S.D., Springer T.A. Binding of the integrin Mac-1 (CDllb/CD18) to the third immunoglobulin-like domain of ICAM-1 (CD54) and its regulation by glycosylation // Cell. - 1991. —V. 65. - P. 961-971.

48. Dustin M.L., Rothlein R., Bhan A.K., Dinarello C.A., Springer T.A. Induction by IL 1 and interferon-gamma: tissue distribution, biochemistry, and

function of a natural adherence molecule (ICAM-1) // J. Immunol. - 1986. - V. 137.-P. 245-254.

49. Edelberg J.M., Tang L., Hattori K., Lyden D., Rafii S. Young adult bone marrow-derived endothelial precursor cells restore aging-impaired cardiac angiogenic function // Circ. Res. - 2002. - V. 90. - P. e89-e93.

50. Empana J.P., Jouven X., Canoui'-Poitrine F., Luc G., Tafflet M., Haas B., Arveiler D., Ferrieres J., Ruidavets J.B., Montaye M., Yarnell J., Morange P., Kee F., Evans A., Amouyel P., Ducimetiere P. C-reactive protein, interleukin 6, fibrinogen and risk of sudden death in European middle-aged men: the PRIME study //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2010. - V. 30, N 10. - P. 2047-2052.

51. Fa M., Schalkwijk C., van Hinsbergh V.W. Distinct accumulation patterns of soluble forms of E-selectin, VCAM-1 and ICAM-1 upon infusion of OHOalpha in tumor patients // Thromb. Haemost. - 2003. - V. 89. - P. 1052-1057.

52. Feletou M., Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder (The Wiggers Award Lecture) // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. // 2006. -V. 291. -P. H985-H1002.

53. Fraker T.D. Jr., Fihn S.D.; 2002 Chronic Stable Angina Writing Committee; American College of Cardiology; American Heart Association, Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee K., Daley J., Deedwania P.C., Douglas J.S., Ferguson T.B. Jr., Gardin J.M., O'Rourke R.A., Williams S.V., Smith S.C. Jr., Jacobs A.K., Adams C.D., Anderson J.L., Buller C.E., Creager M.A., Ettinger S.M., Halperin J.L., Hunt S.A., Krumholz H.M., Kushner F.G., Lytle B.W., Nishimura R., Page R.L., Riegel B., Tarkington L.G., Yancy C.W. 2007 chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to develop the focused update of the 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - V. 50, N 23. -P. 2264-2274.

54. Frijns C.J., Kappelle L.J. Inflammatory cell adhesion molecules in ischemic cerebrovascular disease // Stroke. - 2002. - V. 33, N 8. - P. 2115-2122.

55. Fukushima S., Coppen S.R., Varela-Carver A., Yamahara K., Sarathchandra P., Smolenski R.T., Yacoub M.H., Suzuki K. A Novel Strategy for Myocardial Protection by Combined Antibody Therapy Inhibiting Both P-Selectin and Intercellular Adhesion Molecule-1 Via Retrograde Intracoronary Route // Circulation. - 2006. - V. 114. - P. 1-251-1-256.

56. Galkina E., Ley K. Vascular adhesion molecules in atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. - V. 27, N 11. - P. 2292-2301.

57. Garton K.J., Gough P.J., Philalay J., Wille P.T., Blobel C.P., Whitehead R.H., Dempsey P.J., Raines E.W. Stimulated shedding of vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) is mediated by tumor necrosis factor-alphaconverting enzyme (ADAM 17) // J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278. - P. 37459 -37464.

58. Geertsma M.F. Role of pulmonary surfactant in the antibacterial functions of human monocytes // Proefschrifi Leiden. - 1993.

59. Geijtenbeek T.B., Krooshoop D.J., Bleijs D.A., van Vliet S.J., van Duijnhoven G.C., Grabovsky V., Alon R., Figdor C.G., van Kooyk Y. DC-SIGN-ICAM-2 interaction mediates dendritic cell trafficking // Nat. Immunol. - 2000. — V. 1.-P. 353-357.

60. Gerwin N., Gonzalo J.A., Lloyd C., Coyle A .J., Reiss Y., Banu N., Wang B., Xu H., Avraham H., Engelhardt B., Springer T.A., Gutierrez-Ramos J.C. Prolonged eosinophil accumulation in allergic lung interstitium of ICAM-2 deficient mice results in extended hyperresponsiveness // Immunity. — 1999. - V. 10.-P. 9-19.

61. Gibbons R.J. Nitroglycerin: should we still ask? // Ann. Intern. Med. -2003.-V. 139, N12.-P. 1036-1037.

62. Glowinska B., Urban M., Peczynska J., Szczepanska-Kostro J. (Selected adhesion molecules: sICAM-1 and sVCAM-1 as markers of endothelial dysfunction in diabetic children and adolescence) // Pol. Merkur. Lekarski. — 2003. -V. 14, N81.-P. 205-209.

63. Grundtman C., Hollan I., Forre O.T., Saatvedt K., Mikkelsen K., Lundberg I.E. Cardiovascular disease in patients with inflammatory rheumatic disease is associated with up-regulation of markers of inflammation in cardiac microvessels and cardiomyocytes // Arthritis. Rheum. - 2010. — V. 62, N 3. — R 667-673.

64. Guray U., Erbay A.R., Guray Y., Yilmaz M.B., Boyaci A.A., Sasmaz H., Korkmaz S., Kutuk E. Poor coronary collateral circulation is associated with higher concentrations of soluble adhesion molecules in patients with single-vessel disease // Coron. Artery. Dis. - 2004. - V. 15, N 7. - P. 413-417.

65. Guray U., Erbay A.R., Guray Y., Yilmaz M.B., Boyaci A.A., Sasmaz H., Korkmaz S., Kutiik E. Levels of soluble adhesion molecules in various clinical presentations of coronary atherosclerosis // Int. J. Cardiol. - 2004. - V. 96, N 2. - P. 235-240.

66. Guray U., Erbay A.R., Guray Y., Yilmaz M.B., Boyaci A.A., Sasmaz H., Korkmaz S., Kutiik E. Levels of soluble adhesion molecules in various clinical presentations of coronary atherosclerosis // Int. J. Cardiol. - 2004. - V. 96, N 2. - P. 235-240.

67. Hajilooi M., Sanati A., Ahmadieh A., Ghofraniha A., Massoud A. Circulating ICAM-1, VCAM-1, E-selectin, P-selectin, and OHORII in patients with coronary artery disease // Immunol. Invest. - 2004. - V. 33. - N 3. - P. 263275.

68. Halim A., Kanayama N., el Maradny E., Maehara K., Terao T. Coagulation in vivo microcirculation and in vitro caused by endothelin-1 // Thromb. Res. - 1993. -V. 72. - P. 203-209.

69. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. - 2005. - V. 352. - P. 1685-1695.

70. Hansson G.K., Libby P. The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - V. 6. - P. 508-519.

71. Hansson G.K., Libby P., Schonbeck U., Yan Z.Q. Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis // Circ. Res. - 2002. - V. 91. - P. 281-291.

72. Hartford M., Wiklund O., Mattsson Hulten L., Perers E., Person A., Herlitz J., Hurt-Camejo E., Karlsson T., Caidahl K. CRP, interleukin-6, secretory phospholipase A2 group IIA, and intercellular adhesion molecule-1 during the early phase of acute coronary syndromes and long-term follow-up // Int. J. Cardiol. -2006. -V. 108, N 1. - P. 55-62.

73. Hartford M., Wiklund O., Mattsson Hulten L., Persson A., Karlsson T., Herlitz J., Caidahl K. C-reactive protein, interleukin-6, secretory phospholipase A2 group IIA and intercellular adhesion molecule-1 in the prediction of late outcome events after acute coronary syndromes // J. Intern. Med. - 2007. - V. 262, N 5. — P. 526-536.

74. Hibbs M.L., Xu H., Stacker S.A., Springer T.A. Regulation of adhesion of ICAM-1 by the cytoplasmic domain of LFA-1 integrin beta subunit // Science. -1991.-V.251.-P. 1611-1613.

75. Hillis G.S., Flapan A.D. Cell adhesion molecules in cardiovascular disease: a clinical perspective // Heart. - 1998. - V. 79, N 5. - P. 429-431.

76. Hoffman M., Blum A., Baruch R., et al. Leukocytes and coronary heart disease //Atherosclerosis. - 2004. -V. 172. - P. 1-6.

77. Hong Y.J., Jeong M.H., Hachinohe D., Ahmed K., Choi Y.H., Cho S.H., Hwang S.H., Ko J.S., Lee M.G., Park K.H., Sim D.S., Yoon N.S., Yoon H.J., Kim K.H., Park H.W., Kim J.H., Ahn Y., Cho J.G., Park J.C., Kang J.C. Comparison of effects of rosuvastatin and atorvastatin on plaque regression in Korean patients with untreated intermediate coronary stenosis // Circ. J. - 2011. - V. 75, N 2. - P. 398-406.

78. Houtkamp M.A., de Boer O.J., van der Loos C.M., van der Wal A.C., Becker A.E. Adventitial infiltrates associated with advanced atherosclerotic plaques: structural organization suggests generation of local humoral immune responses // J. Pathol. - 2001. - V. 193. - P. 263-269.

79. Huang M.T., Larbi K.Y., Scheiermann C., Woodfin A., Gerwin N., Haskard D.O., Nourshargh S. ICAM-2 mediates neutrophil transmigration in vivo: evidence for stimulus specificity and a role in PEC AM-1 -independent transmigration // Blood. - 2006. - V. 107. - P. 4721- 4727.

80. Huang M.T., Mason J.C., Birdsey G.M., Amsellem V., Gerwin N., Haskard D.O., Ridley A .J., Randi A.M. Endothelial intercellular adhesion molecule (ICAM)-2 regulates angiogenesis // Blood. - 2005. - V. 106. - P. 1636 -1643.

81. Hui-he L., Zheng-qiang S., YI W., Li Z. Levels of soluble adhesion molecules in patients with various clinical presentations of coronary atherosclerosis // Chinese. Medical. Journal. - 2010. - V. 123, N 21. - P. 31233126.

82. Huo Y., Ley K. Adhesion molecules and atherogenesis // Acta. Physiol. Scand. -2001. - V. 173, N 1.-P. 35-43.

83. Hwang S.J., Ballantyne C.M., Sharrett A.R., Smith L.C., Davis C.E., Gottojr A.M., et al. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1,and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study // Circulation. - 1997. - V. 96. -P. 4219-4225.

84. Ilhan H., Alatas O., Tokar B., (jOlak O., Pa§aoglu O., Koku N. Effects of the anti-ICAM-1 monoclonal antibody, allopurinol, and methylene blue on intestinal reperfusion injury // J. Pediatr. Surg. - 2003. - V. 38, N 11. - P. 15911595.

85. Imhof B.A., Aurrand-Lions M. Adhesion mechanisms regulating the migration of monocytes // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - V. 4. - P. 432- 444.

86. Inoguchi T., Xia P., Kunisaki M., Higashi S., Feener E.P., King G.L. Insulin, s effect on protein kinase C and diacylglycerol induced by diabetes and glucose in vascular tissues //Am. J. Physiol. - 1994. - V. 267. - P. E369-E379.

87. Inoue T., Hoshi K., Yaguchi I., Iwasaki Y., Takayanagi K., Morooka S. Serum levels of circulating adhesion molecules after coronary angioplasty // Cardiology. - 1999. - V. 91. - P. 236-242.

88. Jager A., van Hinsbergh V.W., Kostense P.J., Emeis J.J., Nijpels G., Dekker J.M., et al. Increased levels of soluble vascular cell adhesion molecule 1 are associated with risk of cardiovascular mortality in type 2 diabetes: the Hoorn study // Diabetes. - 2000. - V. 49. - P. 485^91.

89. Jha H.C., Divya A., Prasad J., Mittal A. Plasma circulatory markers in male and female patients with coronary artery disease // Heart. Lung. - 2010. — V. 39, N4.-P. 296-303.

90. Jude E.B., Douglas J.T., Anderson S.G., Young M.J., Boulton A.J. Circulating cellular adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, P- and E-selectin in the prediction of cardiovascular disease in diabetes mellitus // Eur. J. Intern. Med. -2002.-V. 13, N3.-P. 185-189.

91. Jun C.D., Shimaoka M., Carman C.V., Takagi J., Springer T.A. Dimerization and the effectiveness of ICAM-1 in mediating LFA-1-dependent adhesion // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2001. - V. 98. - P. 6830-6835.

92. Justicia C., Martin A., Rojas S., Gironella M., Cervera A., Panés J., Chamorro A., Planas A.M. Anti-VCAM-1 antibodies did not protect against ischemic damage either in rats or in mice // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. - 2006. - V. 26, N3.-P. 421-432.

93. Kablak-Ziembicka A., Przewlocki T., Sokolowski A., Tracz W., Podolec P. Carotid intima-media thickness, hs-CRP and OHO-a are independently associated with cardiovascular event risk in patients with atherosclerotic occlusive disease//Atherosclerosis.-2011.-V. 214, N 1.-P. 185-190.

94. Kado S., Wakatsuki T., Yamamoto M., Nagata N. Expression of ICAM-1 induced by high glucose concentrations in human aortic endothelial cells // Life. Sci. - 2001. - V. 68. - P. 727-737.

95. Kalka C., Masuda H., Takahashi T., Kalka-Moll W.M., Silver M., Kearney M., Li T., Isner J.M., Asahara T. Transplantation of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2000. - V. 97. - P. 3422-3427.

96. Kanai A., Kawamura T., Umemura T., Nagashima M., Nakamura N., Nakayama M., Sano T., Nakashima E., Hamada Y., Nakamura J., Hotta N. Association between future events of brain infarction and soluble levels of intercellular adhesion molecule-1 and C-reactive protein in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes. Res. Clin. Pract. - 2008. - V. 82, N 2. - P. 157-164.

97. Kaski J.S., Zouridakis E.G. Inflammation, infection and acute coronary plaque events //Eur. Heart. J. Suppl. -2001. - V.3. - P. 110-115.

98. Kawada T., Otsuka T., Endo T., Kon Y. Aging, components of metabolic syndrome and serum C-reactive protein showed significant relationship with carotid atherosclerosis //Aging. Male. - 2012. - V. 15, N 1. - P. 42-47.

99. Kawamoto A., Tkebuchava T., Yamaguchi J., Nishimura H., Yoon Y.S., Milliken C., Uchida S., Masuo O., Iwaguro H., Ma H., Hanley A., Silver M., Kearney M., Losordo D.W., Isner J.M., Asahara T. Intramyocardial transplantation of autologous endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization of myocardial ischemia // Circulation. - 2003. - V. 107. - P. 461- 468.

100. Kerner T., Ahlers O., Reschreiter H., Biihrer C., Môckel M., Gerlach H. Adhesion molecules in different treatments of acute myocardial infarction // Crit. Care. — 2001. — V. 5, N 3. — P. 145-150.

101. Khalfaoui T., Lizard G., Ouertani-Meddeb A. Adhesion molecules (ICAM-1 and VCAM-1) and diabetic retinopathy in type 2 diabetes // J. Mol. Histol. - 2008. - V. 39, N 2. - P. 243-249.

102. Khan B.V., Harrison D.G., Olbrych M.T., Alexander R.W., Medford R.M. Nitric oxide regulates vascular cell adhesion molecule 1 gene expression and redoxsensitive transcriptional events in human vascular endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1996. -V. 93. -P. 9114-9119.

103. Kim S.Y., Ryu H.M., Yang J.H., Kim M.Y., Ahn H.K., Lim H.J., Shin J.S., Woo H.J., Park S.Y., Kim Y.M., Kim J.W., Cho E.H. Maternal Serum Levels of VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin in Preeclampsia // J. Korean. Med. Sci. -2004.-V. 19.-P. 688-692.

104. Kind V., Panovsky R., Meluzin J., Semenka J., Groch L., Tomcikova D., Jarkovsky J., Dusek L. Association between laboratory markers and presence of coronary artery disease // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olomouc. Czech. Repub. - 2010. -V. 154, N 3. - P. 227-233.

105. Kocher A.A., Schuster M.D., Szabolcs M.J., Takuma S., Burkhoff D., Wang J., Homma S., Edwards N.M., Itescu S. Neovascularization of ischemic myocardium by human bone-marrow-derived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis, reduces remodeling and improves cardiac function // Nat. Med. — 2001. -V, 7.-P. 430^36.

106. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation // Eur. Heart. J. - 1999. - V. 1, Suppl. T. - P. 19-26.

107. Koenig W, Sund M., Fröhlich M., Fischer H.G., Löwel H., Döring A., Hutchinson W.L., Pepys M.B. C-Reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992 // Circulation. - 1999. - V. 99, N 2. - P. 237-242.

108. Kohchi K., Takebayashi S., Hiroki T., Nobuyoshi M. Significance of adventitial inflammation of the coronary artery in patients with unstable angina: results at autopsy // Circulation. - 1985. -V. 71. - P. 709-716.

109. Kokura S., Wolf R.E., Yoshikawa T., et al. Postanoxic T lymphocyteendothelial cell interactions induce tumor necrosis factor-a production and neutrophil adhesion // Circ. Res. - 2000. - V. 86. - P. 1237-1244.

110. Koya D., King G. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications // Diabetes. - 1998. - V. 47. - P. 859-866.

111. Krauss T., Azab H., Dietrich M., Augustin H.G. Fetal plasma levels of circulating endothelial cell adhesion molecules in normal and preeclamptic pregnancies // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1998. - V. 78. - P. 41-45.

112. Kuller L.H., Tracy R.P., Shaten J., Meilahn E.N. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study.

Multiple Risk Factor Intervention Trial //Am. J. Epidemiol. - 1996. - V. 144, N 6. -P. 537-547.

113. Kume N., Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Jr. Lysophosphatidylcholine, a component of atherogenic lipoproteins, induces mononuclear leukocyte adhesion molecules in cultured human and rabbit arterial endothelial cells // J. Clin. Invest. -1992.-V. 90.-P. 1138-1144.

114. Labarrere C.A., Lee J.B., Nelson D.R., Al-Hassani M., Miller S.J., Pitts D.E. C-reactive protein, arterial endothelial activation, and development of transplant coronary artery disease: a prospective study // Lancet. - 2002. - 360, N 9344. - P. 1462-1467.

115. Lai C.L., Ji Y.R., Liu X.H., Xing J.P., Zhao J.Q. Relationship between coronary atherosclerosis plaque characteristics and high sensitivity C-reactive proteins, interleukin-6 // Chin. Med. J. (Engl). - 2011. - V. 124, N 16. - P. 24522456.

116. Landsberger M., Wolff B., Jantzen F., Rosenstengel C., Vogelgesang D., Staudt A., Dahm J.B., Felix S.B. Cerivastatin reduces cytokine-induced surface expression of ICAM-1 via increased shedding in human endothelial cells // Atherosclerosis. - 2007. - V. 190, N 1. - P. 43-52.

117. Laufs K. Effects of statins on endothelium and signaling mechanisms // Stroke. — 2004. - V. 11, N 1. - P. 2708-2711.

118. Lawson C., Wolf S. ICAM-1 signaling in endothelial cells // Pharmacol. Rep. - 2009. - V. 61, N 1. - P. 22-32.

119. Lehmann J.C., Jablonski-Westrich D., Haubold U., Gutierrez-Ramos J.C., Springer T., Hamann A. Overlapping and selective roles of endothelial intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and ICAM-2 in lymphocyte trafficking // J. Immunol. - 2003. - V. 171. - P. 2588 -2593.

120. Lemarie C.A., Esposito B., Tedgui A., Lehoux S. Pressure-induced vascular activation of nuclear factor-kappaB: role in cell survival // Circ. Res. -2003.-V. 93.-P. 207-212.

121. Li J.J., Fang C.H. C-reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular diseases // Med. Hypotheses. — 2004. - V. 62.-P. 499-506.

122. Libbi P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. —2002.-V. 105.-P. 1135-1143.

123. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. - 2002. - V. 420. - P. 868-874.

124. Libby P. Multiple mechanisms of thrombosis complicating atherosclerotic plaques // Clin. Cardiol. - 2000. - V. 23, Suppl. 6. - P. VI-3-7.

125. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K.; Leducq Transatlantic Network on Atherothrombosis. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. -V. 54, N 23. - P. 2129-2138.

126. Lin C.S., Penha P.D., Zak F.G., Lin J.C. Morphodynamic interpretation of acute coronary thrombosis, with special reference to volcano-like eruption of atheromatous plaque caused by coronary artery spasm // Angiology. - 1988. - V. 39.-P. 535-547.

127. Lindmark E., Diderholm E., Wallentin L., Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy // JAMA. - 2001. — V. 286.-P. 2107-2113.

128. Liu Z.P., Huo Y., Li J.P., Zhang Y., Xue L., Zhao C.Y., Hong X.M., Huang A.Q., Gao W. Polymorphism K469E of intercellular adhesion molecule-1 gene and restenosis after coronary stenting in Chinese patients // Chin. Med. J. (Engl).-2004.-V. 117, N2.-P. 172-175.

129. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amiloid A protein in patients with severe unstable angina // New. Engl. J. Med. - 1994. - V. 331. - P. 417-424.

130. Lu S.F., Lu H., Shen W.Y., Zhang J.F., Liu P., Wang Y.R., Wang L.X., Yang H., Li J.Y. (Effects of proteasome inhibitor bortezomib on NF-kappaB

activity and icam-1 mRNA expression of k562 cells.) // Zhongguo. Shi. Yan. Xue. Ye. Xue. Za. Zhi. - 2008. - V. 16, N 5. - P. 1006-1009.

131. Luc, G., Arveiler, D., Evans, A., PRIME Study Groupet al. Circulating soluble adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 and incident coronary heart disease: the PRIME Study //Atherosclerosis. - 2003. - V. 170. - P. 169-176.

132. Mach F., Schonbeck U., Fabunmi R.P., et al. T lymphocytes induce endothelial cell matrix metalloproteinase expression by a CD40L-dependent mechanism: implications for tubule formation //Am. J. Pathol. - 1999. - V. 154. -P. 229-238.

133. Madonna R., Massaro M., De Caterina R. Insulin potentiates cytokine-induced VCAM-1 expression in human endothelial cells // Biochim. Biophys. Acta. -2008. -V. 1782, N 9. - P. 511-516.

134. Madonna R., Pandolfi A., Massaro M., Consoli A., De Caterina R. Insulin enhances vascular cell adhesion molecule-1 expression in human cultured endothelial cells through a pro-atherogenic pathway mediated by p38 mitogen-activated protein-kinase // Diabetologia. - 2004. - V. 47, N 3. - P. 532-536.

135. Makgoba M.W., Sanders M.E., Ginther Luce G.E., Dustin M.L., Springer T.A., Clark E.A., Mannoni P., Shaw S. ICAM-1 a ligand for LFA-1-dependent adhesion of B, T and myeloid cells // Nature. - 1988. - V. 331. - P. 8688.

136. Malik I., Danesh J., Whincup P., Bhatia V., Papacosta O., Walker M., Lennon L., Thomson A., Haskard D. Soluble adhesion molecules and prediction of coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis // Lancet. - 2001. -V. 358, N 9286. - P. 971-976.

137. Maly M., Vojacek J., Hrabo V., Kvacnicka J., Salai P., Durdil V. Tissue Factor, Tissue Factor Pathway Inhibitor and Cytoadhesive Molecules in Patients with an Acute Coronary Syndrome // Physiol. Res. - 2003. - V. 52. P. 719-728.

138. Maple-Brown L.J., Cunningham J., Nandi N., Hodge A., O'Dea K. Fibrinogen and associated risk factors in a high-risk population: urban Indigenous Australians, the DRUID Study // Cardiovasc. Diabetol. - 2010. -V. 9. - P. 69.

139. Marfella R., Esposito K., Giunta R., Coppola G., de Angelis G., Farzati B., Paolisso G., Giuglano D. Circulating adhesion molecules in humans. Role of hyperglycemia and hyperinsulinemia // Circulation. -2000. - V. 101. - P. 22472251.

140. Masood A., Jafar S.S., Akram Z. Serum high sensitivity C-reactive protein levels and the severity of coronary atherosclerosis assessed by angiographic gensini score // J. Pak. Med. Assoc. - 2011. - V. 61, N 4. - P. 325327.

141. Matsumoto K., Sera Y., Nakamura H., Ueki Y., Miyake S. Serum concentrations of soluble adhesion molecules are related to degree of hyperglycemia and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes. Res. Clin. Pract. - 2002. -V. 55. - P. 131-138.

142. McCarron R.M., Wang L., Stanimirovic D.B., Spatz M. Endothelin induction of adhesion molecule expression on human brain microvascular endothelial cells // Neurosci. Lett. - 1993. - V. 156. - P. 31-34.

143. McGlinchey P.G., Spence M.S., Patterson C.C., Allen A.R., Murphy G., Belton C., McKeown P.P. The intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) gene K469E polymorphism is not associated with ischaemic heart disease: an investigation using family-based tests of association // Eur. J. Immunogenet. — 2004. -V. 31, N 5. - P. 201-206.

144. McLaughlin F., Hayes B.P., Horgan C.M., Beesley J.E., Campbell C.J., Randi A.M. Tumor necrosis factor (OHO)-alpha and interleukin (IL)-lbeta downregulate intercellular adhesion molecule (ICAM)-2 expression on the endothelium // Cell. Adhes. Commun. - 1998. - V. 6. - P. 381- 400.

145. Melter M., Reinders M.E., Sho M., et al. Ligation of CD40 induces the expression of vascular endothelial growth factor by endothelial cells and monocytes and promotes angiogenesis in vivo // Blood. - 2000. — V. 96. - P. 38013808. •

146. Mestas J., Ley K. Monocyte-endothelial cell interactions in the development of atherosclerosis // Trends. Cardiovasc. Med. - 2008. - V. 18, N 6. -P. 228-232.

147. Metzger H. The receptor with high affinity for IgE // Immunol. Rev. -1992.-V. 125.-P. 37-42.

148. Mofidi R., Crotty T.B., McCarthy P., Sheehan S.J., Mehigan D., Keaveny T.V. Association between plaque instability, angiogenesis and symptomatic carotid occlusive disease // Br. J. Surg. - 2001. - V. 88. - P. 945-950.

149. Mulligan M.S., Vaporciyan A.A., Miyasaka M., Tamatani T., Ward P.A. Tumor necrosis factor alpha regulates in vivo intrapulmonary expression of ICAM-1 //Am. J. Pathol. - 1993. - V. 142. - P. 1739 -1749.

150. Mulvihill N., Foley J.B., Crean P.,Walsh M. Prediction of cardiovascular risk using soluble cell adhesion molecules // Eur. Heart. J. - 2002. - V. 23. — P. 569-574.

151. Mulvihill N.T., Foley J.B., Murphy R., et al. Evidence of prolonged inflammation in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. -2000. -V. 36. - P. 1201-1206.

152. Mulvihill N.T., Foley J.B., Murphy R.T., Curtin R., Crean P.A., Walsh M. Risk stratification in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction using soluble cell adhesion molecules // Heart. — 2001. - V. 85. - P. 623-627.

153. Nagesh C.M., Roy A. Role of biomarkers in risk stratification of acute coronary syndrome // Indian. J. Med. Res. - 2010. - V. 132, N 5. - P. 627-633.

154. Nakashima Y., Raines E.W., Plump A.S., Breslow J.L., Ross R. Upregulation of VCAM-1 and ICAM-1 at atherosclerosis-prone sites on the endothelium in the ApoE-deficient mouse // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1998. — V. 18.-P. 842-851.

155. Nicoletti A., Michel J.B. Cardiac fibrosis and inflammation: interaction with hemodynamic and hormonal factors // Cardiovasc. Res. - 1999. - V: 41. - P. 532-543.

156. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. -2005.-V. 352.-P. 29-38.

157. Nomoto K., Oguchi S., Watanabe I., Kushiro T., Kanmatsuse K. Involvement of inflammation in acute coronary syndromes assessed by levels of high-sensitivity C-reactive protein, matrix metalloproteinase-9 and soluble vascular-cell adhesion molecule-1 // J. Cardiol. - 2003. - V. 42, N 5. - P. 201-206.

158. Noutsias M., Hohmann C., Pauschinger M., Schwimmbeck P.L., Ostermann K., Rode U., Yacoub M.H., Kühl U., Schultheiss H.P. sICAM-1 correlates with myocardial ICAM-1 expression in dilated cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. - 2003. - V. 91, N 2-3. - P. 153-161.

159. Nowak M., Wielkoszynski T., Marek B., Kos-Kudla B., Swietochowska E., Sieminska L., Kajdaniuk D., Glogowska-Szelag J., Nowak K. Blood serum levels of vascular cell adhesion molecule (sVCAM-1), intercellular adhesion molecule (sICAM-1) and endothelial leucocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1) in diabetic retinopathy // Clin. Exp. Med. - 2008. - V. 8, N 3. - P. 159-164.

160. O'Malley T., Ludlam C.A., Riemermsa R.A., Fox K.A.A. Early increase in levels of soluble inter-cellular adhesion molecule-1 (sICAM-1). Potential risk factor for the acute coronary syndromes // Eur. Heart. J. - 2001- V. 22. - P. 12261234.

161. O'Hanlon D.M., Fitzsimons H., Lynch J., Tormey S., Malone C., Given H.F. Soluble adhesion molecules (E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1) in breast carcinoma // Eur. J. Cancer. - 2002. - V. 38. - P. 2252-2257.

162. O'Brien K.D., Allen M.D., McDonald T.O., Chait A., Harlan J.M., Fishbein D., et al. Vascular cell adhesion molecule-1 is expressed inhuman coronary atherosclerotic plaques. Implications for the mode of progression of advanced coronary atherosclerosis // J. Clin. Invest. - 1993. -V. 92. - P. 945-951.

163: Oguchi S., Dimayuga P., Zhu J., Chyu K.Y., Yano J., Shah P.K., Nilsson J., Cercek B. Monoclonal antibody against vascular cell adhesion molecule-1 inhibits neointimal formation after periadventitial carotid artery injury in

genetically hypercholesterolemic mice // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. -V.20.-P. 1729-1736.

164. Okamura T. Dyslipidemia and cardiovascular disease: a series of epidemiologic studies in Japanese populations // J. Epidemiol. - 2010. - V. 20, N 4. -P. 259-265.

165. Osmancik P., Kvasnicka J., Widimsky P., Tarnok A. Diurnal variation of soluble E- and P-selectin, and intercellular adhesion molecule-1 in patients with and without coronary artery disease // Cardiology. - 2004. - V. 102, N 4. - P. 194199.

166. Palomo I., Marin P., Alarcón M., Gubelin G., Viñambre X., Mora E., Icaza G. Patients with essential hypertension present higher levels of sE-selectin and sVCAM-1 than normotensive volunteers // Clin. Exp. Hypertens. - 2003. - V. 25, N8.-P. 517-523.

167. Paseen V., Cheng J.S., Willerson J.T., Yeh E.T. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs // Circulation. - 2001. - V. 103, N 21.-P. 2531-2534.

168. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. - 2000. - V. 102, N 18. -P. 2165-2168.

169. Patel V.B., Robbins M.A., Topol E.J. C-reactive protein: a 'golden marker' for inflammation and coronary artery disease // Cleve. Clin. J. Med. -2001. -V. 68, N 6. -P. 521-524, 527-34.

170. Pearson T.A., Mensah G.A., Hong Y., Smith S.C. Jr.; CDC; AHA. CDC/AHA Workshop on Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease: Application to Clinical and Public Health Practice: overview // Circulation. — 2004. -V. 110, N25. - P. e543-e544.

171. Phalitakul S., Okada M., Hara Y., Yamawaki H. Vaspin prevents OHO-a-induced intracellular adhesion molecule-1 via inhibiting reactive oxygen species-

dependent NF-kB and PKC0 activation in cultured rat vascular smooth muscle cells // Pharmacol. Res. - 2011. - V. 64, N 5. - P. 493-500.

172. Pober J.S., Gimbrone M.A. Jr., Lapierre L.A., Mendrick D.L., Fiers W., Rothlein R., Springer T.A. Overlapping patterns of activation of human endothelial cells by interleukin 1, tumor necrosis factor, and immune interferon // J. Immunol. — 1986. - V. 137.-P. 1893-1896.

173. Pober J.S., Lapierre L.A., Stolpen A.H., Brock T.A., Springer T.A., Fiers W., Bevilacqua M.P., Mendrick D.L., Gimbrone M.A. Jr. Activation of cultured human endothelial cells by recombinant lymphotoxin: comparison with tumor necrosis factor and interleukin 1 species // J. Immunol. - 1987. - V. 138. - P. 33193324.

174. Postadzhiyan A.S., Tzontcheva A.V., Kehayov I., Finkov B. Circulating soluble adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 and their association with clinical outcome, troponin T and C-reactive protein in patients with acute coronary syndromes // Clin. Biochem. - 2008. -V. 41, N 3. - P. 126-133.

175. Rafii S., Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and regeneration // Nat. Med. - 2003. - V. 9. - P. 702712.

176. Rallidis L.S., Gika H.I., Zolindaki M.G., Xydas T.A., Paravolidakis K.E., Velissaridou A.H. Usefulness of elevated levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 in predicting in-hospital prognosis in patients with unstable angina pectoris // Am. J. Cardiol. - 2003. - V. 92, N 10. - P. 1195-1197.

177. Rehman J., Li J., Orschell C.M., March K.L. Peripheral blood "endothelial progenitor cells" are derived from monocyte/macrophages and secrete angiogenic growth factors // Circulation. - 2003. - V. 107. - P. 1164 -1169.

178. Reilly M.P., Wolfe M.L., Dykhouse J., Reddy K., Localio A.R., Rader D.J. Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) gene variant is associated with coronary artery calcification independent of soluble ICAM-1 levels // J. -Investig. Med. - 2004. - V. 52, N 8. - P. 515-522.

179. Reilly P.L., Woska J.R. Jr., Jeanfavre D.D., McNally E., Rothlein R., Bormann B.J. The native structure of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) is a dimer. Correlation with binding to LFA-1 // J. Immunol. - 1995. — V. 155. - P. 529-532.

180. Reinders M.E., Sho M., Robertson S.W., Geehan C.S., Briscoe D.M. Proangiogenic function of CD40 ligand-CD40 interactions // J. Immunol. - 2003. -V. 171.-P. 1534-1541.

181. Ridker P.M. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease // Circulation. -2001. - V. 103.-P. 1813-1818.

182. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D. et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy // N. Engl. J. Med. - 2005. - V. 352. - P. 20-28.

183. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., Tracy R.P., Hennekens C.H. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // N. Engl. J. Med. - 1997. - V. 336, N 14. - P. 973-979.

184. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction // Circulation. - 1998. - V. 97. - P. 2007-2011.

185. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // New. Engl. J. Med. - 2000. - V. 342. - P. 836-843.

186. Ridker P.M., Hennekens C.H., Roitman-Johnson B., Stampfer M.J., Allen J. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men // Lancet. - 1998. -V. 351,N9096.-P. 88-92.

187. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M., Downs J.R., Weis S.E., Miles J.S., Gotto A.M. Jr.; Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events // N. Engl. J. Med. — 2001. - V. 344, N 26. - V. 1959-1965.

188. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events // N. Engl. J. Med. - 2002. - V. 347. - P. 1557-1565.

189. Roivainen M., Viik-Kajander M., Palosuo T., Toivanen P., Leinonen M., Saikku P., Tenkanen L., Manninen V., Hovi T., Mánttari M. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease // Circulation. - 2000. - V. 101, N3.-P. 252-257.

190. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. -1999.-V. 340.-P. 115-126.

191. Rubio-Guerra A.F., Vargas-Robles H., Serrano A.M., Lozano-Nuevo J.J., Escalante-Acosta B.A. Correlation between the levels of circulating adhesion molecules and atherosclerosis in type-2 diabetic normotensive patients: circulating adhesion molecules and atherosclerosis // Cell. Adh. Migr. - 2009. - V. 3, N 4. - P. 369-372.

192. Rus H.G., Niculescu R, Vlaicu R. Tumor necrosis factor-alpha in human arterial wall with atherosclerosis //Atherosclerosis. - 1991. -V. 89. - P. 247-254.

193. Sans E., Delachanal E., Duperray A. Analysis of the roles of ICAM-1 in neutrophil transmigration using a reconstituted mammalian cell expression model: implication of ICAM-1 cytoplasmic domain and Rhodependent signaling pathway // J. Immunol. - 2001. - V. 166. - P. 544 -551.

194. Schmidt C., Hulthe J., Fagerberg B. Baseline ICAM-1 and VCAM-1 Are Increased in Initially Healthy Middle-Aged Men Who Develop Cardiovascular Disease During 6.6 Years of Follow-Up // Angiology. - 2009. - V. 60, N 1). - P. 108-114.

195. Serrano-Martinez M., Palacios M., Martinez-Losa E., Lezaun R., Maravi C., Prado M., Martínez J.A., Martinez-Gonzalez M.A. A Mediterranean dietary style influences OHO-alpha and VCAM-1 coronary blood levels in unstable angina patients // Eur. J. Nutr. - 2005. - V. 44, N 6. - P. 348-354.

196. Shah P.K. Pathophysiology of coronary thrombosis: role of plaque rupture and plaque erosion // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2002. - V. 44, N 5. — P. 357368.

197. Shai I., Pischon T., Hu F.B., Ascherio A., Rifai N., Rimm E.B. Soluble intercellular adhesion molecules, soluble vascular cell adhesion molecules, and risk of coronary heart disease // Obesity. (Silver. Spring). - 2006. - V. 14, N 11. - P. 2099-2106.

198. Simpson P.J., Fantone J.C., Mickelson J.K., Gallagher K.P., Lucchesi

B.R. Identification of a time window for therapy to reduce experimental canine myocardial injury: suppression of neutrophil activation during 72 hours of reperfusion // Cire. Res. - 1988. -V. 63. - P. 1070-1079.

199. Singh N., Gemmel C.H., Daly R.A., Yeo E.L: Elevated platelet-derived microparticle levels during unstable angina // Can. J. Card. - 1995. - V. 11. - P. 1015-1021.

200. Smith A., Quarmby J.W., Collins M., Lockhard S.M., Burnand K.G. Changes in the levels of soluble adhesion molecules and coagulation factors in patients with deep venous thrombosis // Thromb. Haemost. - 1999. - V. 82. - P. 1593-1599.

201. Smith C.W. Endothelial adhesion molecules and their role in inflammation // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1993. - V. 71. - P. 76-87.

202. Sobrevia L., Mann G.E. Dysfunction of the endothelial nitric oxide signalling pathway in diabetes and hyperglycemia // Exp. Physiol. - 1997. - V. 82. -P. 423-452.

203. Soedamah-Muthu S.S., Chaturvedi N., Schalkwijk C.G., Stehouwer

C.D., Ebeling P., Fuller J.H. Soluble vascular cell adhesion molecule-1 and soluble E-selectin are associated with micro- and macrovascular complications in Type 1 diabetic patients // J. Diabetes. Complications. - 2006. -V. 20, N 3. - P. 188-195.

204. Stocker R., Keaney J.F. Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis // Physiol. Rev. - 2004. - V. 84. - P. 1381-1478.

205. Sun D.I., Nizamutdinova I.T., Kim Y.M., Cai X.F., Lee J.J., Kang S.S., Kim Y.S., Kang K.M., Chai G.Y., Chang K.C., Kim H.J. Bisacurone inhibits adhesion of inflammatory monocytes or cancer cells to endothelial cells through down-regulation of VCAM-1 expression // Int. Immunopharmacol. - 2008. - V. 8, N9.-P. 1272-1281.

206. Takami S., Yamashita S., Kihara S., Kameda-Takimura K., Matsuzawa Y. High concentration of glucose induces the expression of intercellular adhesion molecule-1 in human umbilical vein endothelial cells //Atherosclerosis. - 1998. -V. 38.-P. 35-41.

207. Tan J., Hua Q., Gao J., et al. Clinical implications of elevated serum interleukin-6, soluble CD40 ligand, metalloproteinase-9, and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction//Clin. Cardiol.-2008.-V. 31.-P. 413-418.

208. Tanindi A., Sahinarslan A., Elbeg S., Cemri M. Relationship Between MMP-1, MMP-9, TIMP-1, IL-6 and Risk Factors, Clinical Presentation, Extent and Severity of Atherosclerotic Coronary Artery Disease // Open. Cardiovasc. Med. J. -2011. -V. 5. — P. 110-116.

209. Tchernof A., Nolan A., Sites C.K., Ades P.A., Poehlman E.T. Weight loss reduces C-reactive protein levels in obese postmenopausal women // Circulation. -2002. - V. 105, N 5. - P. 564-569.

210. Teplyakov A.I. Endothelin-1 involved in systemic cytokine network inflammatory response at atherosclerosis // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2004. V. 44, Suppl. 1. - P. S274-S275.

211. Tousoulis D., Davies G.J., Asimakopoulos G., Homaei H., Zouridakis E., Ahmed N., Kaski J.C. Vascular cell adhesion molecule-1 and intercellular adhesion molecule-1 serum level in patients with chest pain and normal coronary arteries (syndrome X) // Clin. Cardiol. - 2001. - V. 24, N 4. - P. 301-304.

212. Turitto V.T., Hall C.L. Mechanical factors affecting hemostasis and thrombosis // Thromb. Res. - 1998. - V. 92, Suppl. 2. - P. S25-S31.

213. Turner N.A., Das A., O'Regan D.J., Ball S.G., Porter K.E. Human cardiac fibroblasts express ICAM-1, E-selectin and CXC chemokines in response to proinflammatory cytokine stimulation // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2011. - V. 43, N 10.-P. 1450-1458.

214. Urbich C., Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology // Circ. Res. - 2004. - V. 95. - P. 343-353.

215. Vallely M.P., Bannon P.G., Hughes C.R, Kritharides L. Endothelial expression of intercellular adhesion molecule 1 and vascular cell adhesion molecule 1 is suppressed by postbypass plasma containing increased soluble intercellular adhesion molecule 1 and vascular cell adhesion molecule 1 // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. ~ 2002. - V. 124, N 4. - P. 758-767.

216. van der Harst P., Voors A.A., Volbeda M., Buikema H., van Veldhuisen D.J., van Gilst W.H. Usefulness of preoperative C-reactive protein and soluble intercellular adhesion molecule-1 level for predicting future cardiovascular events after coronary artery bypass grafting // Am. J. Cardiol. - 2006. - V. 97, N 12. - P. 1697-1701.

217. Voisard R., Hob J., Baur R., Herter T., Hannekum A., Hombach V. Edge restenosis: impact of low dose irradiation on cell proliferation and ICAM-1 expression // BMC. Cardiovascular. Disorders. - 2006. - V. 6. - P. 32.

218. Walter T., Szabo S., Kazmaier S., Swoboda S., Suselbeck T., Brueckmann M., Borggrefe M., Beyer M.E., Hoffmeister H.M. Effect of clopidogrel on adhesion molecules, hemostasis, and fibrinolysis in coronary heart disease // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2008. - V. 51, N 6. - P. 616-620.

219. Wang H., Nawata J., Kakudo N., Sugimura K., Suzuki J., Sakuma M., Ikeda J., Shirato K. The upregulation of ICAM-1 and P-selectin requires high blood pressure but not circulating renin-angiotensin system in vivo // J. Hypertens. -2004.-V. 22, N7.-P. 1323-1332.

220. Wang L., Zhang L., Yu Y., Wang Y., Niu N. The protective effects of taurine against early renal injury in STZ-induced diabetic rats, correlated with

inhibition of renal LOX-1-mediated ICAM-1 expression // Ren. Fail. - 2008. - V. V. 30, N8.-P. 763-771.

221. Wiklund O., Mattsson-Hulten L., Hurt-Camejo E., Oscarsson J. Effects of simvastatin and atorvastatin on inflammation markers in plasma // J. Intern. Med. - 2002. - V. 251. - P. 338-347.

222. Wilcox J.N., Scott N.A. Potential role of the adventitia in arteritis and atherosclerosis // Int. J. Cardiol. - 1996. -V. 54, Suppl. - P. S21-S35.

223. Williams B., Gallaher B., Patel H., Orme C. Glucose-induced protein kinase C activation regulates vascular permeability factor mRNA expression and peptide production by human vascular smooth muscle cells in vitro // Diabetes. — 1997.-V. 46.-P. 1497-1503.

224. Williams S.B., Goldfine A.B., Timimi F.K., Ting H.H., Roddy M.A., Simonson D.C., Creager M.A. Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilation in humans in vivo // Circulation. - 1998. - V. 97. - P. 16951701.

225. Xie Y., Zhou T., Shen W., Lu G., Yin T., Gong L. Soluble cell adhesion molecules in patients with acute coronary syndrome // Chinese. Medical. Journal. -2000. - V. 13, N 3. - P. 286-288.

226. Xu Y.L., Li J.J., Xu B., Zhu C.G., Yang Y.J., Chen J.L., Qiao S.B., Yuan J.Q., Qin X.W., Ma W.H., Yao M., Liu H.B., Wu Y.J., Chen J., You S.J., Dai J., Xia R., Gao R.L. Increased plasma C-reactive protein level predicts rapid progression of non-target atherosclerotic lesions in patients with stable angina after stenting // Chin. Med. J. (Engl.). - 2011. - V. 124, N 19. - P. 3022-3029.

227. Xu Y.L., Li J.J., Xu B., Zhu C.G., Yang Y.J., Chen J.L., Qiao S.B., Yuan J.Q., Qin X.W., Ma W.H., Yao M., Liu H.B., Wu Y.J., Chen J., You S.J., Dai J., Xia R., Gao R.L. Role of plasma C-reactive protein in predicting in-stent restenosis in patients with stable angina after coronary stenting // Chin. Med. J. (Engl.). - 2011. -V. 124, N6.-P. 845-850.

228. Yamazaki T., Seko Y., Tamatani T., Miyasaka M., Yagita H., Okumura K., Nagai R., Yazaki Y. Expression of intercellular adhesion molecule-1 in rat heart

with ischaemia/reperfusion and limitation of infarct size by treatment with antibodies against cell adhesion molecules // Am. J. Pathol. - 1993. - V. 143. - P. 410-418.

229. Tip H.K., Wu C.J., Hang C.L., Chang H.W., Yang C.H., Hsieh Y.K., Fang C.Y., Fu M., Yeh K.H., Chen M.C. Levels and values of inflammatory markers in patients with angina pectoris // Int. Heart. J. - 2005. - V. 46, N 4. - P. 571-581.

230. Youker K., Smith C.W., Anderson D.C., Miller D., Michael L.H., Rossen R.D, Entman ML. Neutrophil adherence to isolated adult cardiac myocytes. Induction by cardiac lymph collected during ischemia and reperfusion. J. Clin. Invest. - 1992. - V. 89. - P. 602- 609.

231. Zee R.Y., Cheng S., Erlich H.A., Lindpaintner K., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M. Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1) Lys56Met and Gly241 Arg gene variants, plasma-soluble ICAM1 concentrations, and risk of incident cardiovascular events in 23,014 initially healthy white women // Stroke. - 2007. -V. 38,N 12.-P. 3152-3157.

232. Zeiher A.M., Fisslthaler B., Schray-Utz B., Busse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured human endothelial cells // Circ. Res. - 1995. -V. 76. - P. 980-986.

233. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis // Circulation.-2001.-V. 103,N9.-P. 1194-1197.