"Взаимосвязь факторов эндотелиальной дисфункции и клинико-морфологических проявлений хронического гломерулонефрита". тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Баядурова Карина Михайловна

• Баядурова Карина Михайловна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Баядурова Карина Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ 5

ГЛАВА 1. ЗНАЧЕНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В 13 РАЗВИТИИ РАЗЛИЧНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕУРЛОНЕФРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Актуальность 13

1.2. Дисфункция эндотелия и хроническая болезнь почек 14

1.3. Роль молекул клеточной адгезии в развитии хронической 18 болезни почек

1.4. Факторы эндотелиальной дисфункции и хроническая болезнь 21 почек

1.5. Гепарансульфат и его роль в развитии хронической болезни 28

почек

1.6. Заключение 32

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 33

2.1. Дизайн исследования 33

2.2. Характеристика обследованной группы пациентов 35

2.3. Методы исследования 40 2.3.1. Клинико-лабораторное и инструментальное обследование 40

2.3.2. Определение молекулы межклеточной адгезии - 1, сосудистой 41 молекулы адгезии - 1 и гепарансульфата

2.3.3. Чрескожная нефробиопсия и морфологическиое исследование 43 нефробиоптата

2.3.4. Статистическая обработка результатов 47 ГЛАВА 3. ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЯ 1САМ-1, УСАМ-1 И 49 ГЕПАРАНСУЛЬФАТА КРОВИ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ,

ОТРАЖАЮЩИХ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ

ХАРАКТЕРИСТИКИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

3.1. Взаимосвязь уровня 1САМ-1 крови и показателей, отражающих 49 клинико-морфологические характеристики хронического гломерулонефрита

3.2. Взаимосвязь уровня УСДМ-1 крови и показателей, отражающих 68 клинико-морфологические характеристики хронического гломерулонефрита

3.3. Взаимосвязь уровня гепарансульфата крови и показателей, 86 отражающих клинико-морфологические характеристики хронического гломерулонефрита

ГЛАВА 4. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ 107

ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ФИБРОЗА ПРИ

ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ

4.1. Гепарансульфат и развитие тубулоинтерстициального фиброза у 107 больных с ХГН

4.2. 1САМ-1 и развитие тубулоинтерстициального фиброза у 114 больных с ХГН

4.3. УСАМ-1 и развитие тубулоинтерстициального фиброза у 118 больных с ХГН

4.4. Заключение 126 ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ УРОВНЕЙ ГЕПАРАНСУЛЬФАТА, 1САМ-1 И 127 УСАМ-1 КРОВИ НА ПОЧЕЧНУЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ И РАЗВИТИЕ РЕМИССИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ

5.1. Влияние уровня гепарансульфата крови на почечную 127 выживаемость при хроническом гломерулонефрите

5.2. Влияние уровня 1САМ-1 крови на почечную выживаемость при 128 хроническом гломерулонефрите

5.3. Влияние уровня УСАМ-1 крови на почечную выживаемость при 131 хроническом гломерулонефрите

5.4. Связь уровней гепарансульфата, 1САМ-1 и УСАМ-1 и динамики 132 изменений клинико-лабораторных показателей у больных ХГН

5.5. Взаимосвязь уровней гепарансульфата, УСАМ-1 и 1САМ-1 с 136 морфологическими признаками ХГН и достижением ремиссии

5.6. Заключение 150

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЯ

151

167

170

171

172

191

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

На cегодняшний день, проблема прогрессирования хронической болезни почек (ХБП), приводящей к терминальным стадиям хронической почечной недостаточности (ХПН), а также требующей перехода к методам почечно -заместительной терапии, является одной из важнейших проблем здравоохранения [100].

По последним данным 1 из 10 человек в мире страдает ХБП [26, 149]. При этом распространенность всех стадий ХБП среди населения варьирует от 7 до 12% в разных регионах мира [80]. По прогнозам азиатских ученых, к 2035 году распространенность ХБП увеличится в 2 раза [127]. Помимо масштаба распространения данной патологии, ХБП является одной из ведущих причин смертности в США, Китае и Корее [92, 117, 165].

Согласно последним международным данным. ХБП является глобальной проблемой, постепенно приобретая масштабы эпидемии и оказывая существенное негативное влияние на социально-экономическое развитие европейских стран [37, 78].

Независимо от причин, у большинства пациентов с ХБП со временем наблюдается прогрессирующее снижение функции почек за счет формирования тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ). Одной из главных причин развития фиброза почечной ткани с развитием в дальнейшем ХПН - является хронический гломерулонефрит (ХГН) [51, 56, 144].

В настоящее время установлено, что множество факторов эндотелиальной дисфункции, в том числе сосудистая молекула клеточной адгезии - 1 (VCAM-1) и межклеточная молекула адгезии - 1 (ICAM-1). ICAM-1 и УСАМ-1 принимают участие в имунном воспалении в очечной ткани и развитии интерстициального

фиброза, обуславливая адгезию лейкоцитов к эндотелию и их миграцию в субэндотелиальное пространство. Иммунологически-опосредованнное воспаление, развивающееся при ХГН, является процессом, предвещающим развитие фиброгенеза в почечной паренхиме. Индукция выработки различных провоспалительных цитокинов (интерлейкин (ГЬ) -6, ГЬ-8, ГЬ-10, фактор некроза опухоли-а) и молекул адгезии (ГСАМ-1 и УСАМ-1), развивающаяся при ХГН, запускает трансмиграцию макрофагов и Т-клеток из кровообращения в интерстиций. Эндотелиальные клетки, а также интерстициальные и клубочковые макрофаги в свою очередь, через экспрессию То11-рецепторов, опосредуют накопление белков внеклеточного матрикса в интерстиции, являясь ключевыми медиаторами развития интерстициального фиброза почек [74, 114, 161].

В течение последнего десятилетия стало очевидно, что гепарансульфат известный как профиброгенный фактор, также участвует в процессе накопления лейкоцитов на эндотелии. При повреждении гломерулярных эндотелиальных клеток, гепарансульфат локализуясь в клубочковом эндотелиальном гликокаликсе играет центральную роль в представлении и олигомеризации хемокинов и в связывании селектинов и интегринов, экспрессируемых лейкоцитами [53]. Исследования роли гепарансульфата в развитии эндотелиального повреждения подтверждают, что гепарансульфат обладает не только профиброгенным действием, но и участвует в процессе адгезии иммунокомпетентных клеток на эндотелии, тем самым способствуя развитию эндотелиальной дисфункции [44,159].

Таким образом, изучение влияния сывороточных уровней УСАМ-1, ICAM-1 и гепарансульфата может дать ценную информацию не только в отношении оценки активности воспалительного процесса в почечной ткани, но и отражать роль данных факторов в механизме развития ТИФ у данной группы больных.

Цель исследования

Определить уровни адгезивных молекул УСАМ-1, ICAM-1 и гепарансульфата в сыворотке крови больных ХГН и уточнить их значение для оценки активности и прогрессирования различных клинико-морфологических проявлений и особенностей течения ХГН.

Задачи исследования

1. Оценить взаимосвязи уровней 1САМ-1, VCAM-1 и гепарансульфата сыворотки крови и показателей, отражаюших клинико-морфологические характеристики ХГН.

2. Изучить взаимосвязь уровней УСАМ-1, ICAM-1 и гепарансульфата сыворотки крови с выраженностью воспаления гломерулярного аппарата и интерстициальной ткани почек.

3. Выявить влияние изучаемых молекул адгезии на вероятность обнаружения ТИФ у больных ХГН.

4. Разработать подходы к прогнозированию развития ремиссии ХГН и изучить влияние уровней 1САМ-1, VCAM-1 и гепарансульфата крови на показатели выживаемости по признакам ТИФ и гломерулосклероза.

Научная новизна

Впервые проведено исследование уровня адгезивных молекул - VCAM-1, ICAM-1 и гепарансульфата в сыворотке крови больных ХГН с различной активностью заболевания, проведена оценка взаимосвязи данных факторов с клиническими и морфологическими признаками ХГН. Впервые было продемонстрировано, что повышенные уровни молекул адгезии и гепарансульфата связаны в большей степени с нефритическими формами ХГН.

Впервые проведена оценка взаимосвязи факторов эндотелиальной дисфункции - ICAM-1 и УСАМ-1, а также гепарансульфата в крови больных ХГН

с наличием и выраженностью ТИФ, сформированы подходы для оценки вероятности развития ТИФ у больных с ХГН.

У пациентов с высокими уровнями гепарансульфата в крови чаще встречались морфологические признаки трансформации тубулоинтерстиция в фиброзную ткань, подтверждающие роль данного фактора в развитии профиброгенных процессов в почечной паренхиме.

Проанализировано влияние трех исследуемых факторов на выживаемость по признаку ТИФ и гломерулосклероза, продемонстрирована возможность использования данных маркеров для оценки риска развития почечной недостаточности при ХГН.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Установлено, что повышение уровня ГСАМ-1 и УСАМ-1 происходит преимущественно при пролиферативных формах ХГН, а именно при ^А-нефропатии. Повышенные уровни ГСАМ-1 в сыворотке крови были ассоциированы с наличием склероза мезангиального пространства, фокусов фибриноидного пропитывания в клубочках, накоплением фибриногена в капиллярных петлях клубочков и интерстции, а также с мезангиальной гиперклеточностью в клубочках.

Повышенные уровни УСАМ-1 ассоциировались с такими морфологическими показателями, как: мезангиальная гиперклеточность, отложение депозитов ^А и фибрина в капиллярных петлях, мезангиальное свечение компонента С3, утолщение стенок капилляров.

Повышение уровня гепарансульфата в крови наблюдалось также преимущественно при ^А-нефропатии и нефритическом синдроме у больных с ХГН. Его повышенные уровни были связаны с развитием ТИФ, сегментарной пролиферацией эндотелиальных клеток, набуханием эндотелия, мезангиальной гиперклеточностью, эндотелиальной гиперклеточностью, фокусами сглаживания малых отростков, свечением С3 компонента комплемента в капиллярных петлях,

отложением фибриногена в капиллярных петлях, что демонстрирует важную роль гепарансульфата в процессе ремоделирования тубулоинтерстиция, а также в процессе развития гломерулярного повреждения и подоцитопатий.

Установлено, что повышение уровней всех трех исследуемых факторов было связано со снижением почечной выживаемости у больных с ХГН. Вышеизложенные результаты исследований подтверждают участие УСАМ-1, ICAM-1 и гепарансульфата в развитии патологических профиброгенных процессов, происходящих при повышении их концентрации в совокупности с другими морфологическими признаками трансформации тубулоинтерстиция.

Сформированы клинические модели прогноза, а также специальные инструменты (уравнения линейной и логистической регрессии) для прогнозирования влияния различных факторов, как клинических, так и морфологических на вероятность достижения ремиссии ХГН, развития ТИВ и ТИФ и ряда других клинических и морфологических проявлений ХГН с учетом сывороточных уровней ICAM-1, VCAM-1 и гепарансульфата.

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре внутренних болезней №1 и №2 ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, а также нашли применение в практической работе отделения нефрологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. Выявлен спектр сывороточных маркеров, отражающий активность воспалительного процесса и вероятность развития процессов фиброза в интерстиции почечной ткани, позволивший выявить среди больных ХГН группу пациентов с высоким риском формирования ТИФ и как следствие с неблагоприятным прогнозом течения заболевания.

Методология и методы исследования

Методология данной диссертационной работы основана на данных зарубежной и отечественной литературы, посвященных вопросу изучения развития эндотелиальной дисфункции при ХБП, и в частности при ХГН, а также вопросам ее связи с различными проявлениями гломерулопатий.

Проведенный анализ литературных данных подтвердил гипотезу о необходимости более детального исследования влияния тех или иных факторов эндотелиальной дисфункции, а также профиброгенных факторов на морфологические проявления ХГН, включая развитие фиброза почечной ткани, прогноза вероятности развития ремисии ХГН. На втором этапе проводилось подтверждение данной гипотезы.

Объектом исследования были 80 пациентов с ХГН в стадии обострения до начала патогенетичсекой терапии, предметом исследования являлись факторы ЭД. Для подверждения выдвинутой гипотезы, была избрана совокупность анамнестических данных, данных клинико-лабораторного обследования, включающие сбор жалоб и данных анамнеза, изучение медицинской документации за период амбулаторного и стационарного наблюдения за пациентами, объективный осмотр пациентов, исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови, определение уровня УСАМ-1, 1САМ-1 и гепарансульфата, общего анализа мочи, анализа мочи на суточную протеинурию, данных патоморфологического исследования биоптатов почечной ткани. Выводы сделаны на основании обработки полученных данных с применением современных методов статистического анализа медико-биологических данных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Повышенные концентрации 1САМ-1 и УСАМ-1 чаще сопровождают нефритические формы ХГН, в частности такую форму ХГН, как 1§А-нефропатия.

2. Высокие уровни гепарансульфата наблюдаются преимущественно при ^А-нефропатии и нефритическом синдроме, но ассоциируются с большим количеством морфологических признаков трансформации почечной ткани в

фиброзную, что подтверждает роль гепарансульфата в развитии профиброгенных процессов в почечной ткани.

3. Определено влияние повышенного уровня исследуемых факторов в крови в совокупности с наличием ТИФ в почечной ткани на выживаемость по признаку ТИФ, гломерулосклероза.

4. Определение уровней молекул адгезии и гепарансульфата в крови в совокупности с клиническими и морфологическими данными могут стать удобным и простым инструментом для определения возможности наступления ремиссии ХГН.

5. Определение всех трех исследуемых факторов является новым информативным неинвазивным способом прогноза наличия тех или иных морфологических проявлений гломерулопатий, признаков ремоделирования тубулоинтерстиция.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных в ходе проведения исследования результатов и выводов обеспечена за счет обследования достаточно многочисленной группы больных, с использованием комлекса современных методов лабораторной и морфологической диагностики, современных методов лечения, а также применения современных методов статистического анализа медико-биологических данных. Полученные результаты исследования согласуются с современными представлениями об изучаемой теме и исследованиями данной проблемы других авторов.

Апробация результатов исследования и публикации

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры внутренних болезней № 2 и научно-координационного совета «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний внутренних органов» ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России

(протокол №6 от 13.06.2019г.).

Материалы диссертации представлены на V научно-практической конференции молодых ученых, посвященной проблемам внутренней патологии «Воробьевские чтения» (г. Ростов-на-Дону, 2018), 5-й итоговой научной сессии молодых учёных РостГМУ (г. Ростов-на-Дону, 2018), межрегиональной конференции терапевтов Южного федерального округа «Инновационные технологии в терапии: от клинических исследований к практике» (г. Ростов-на-Дону, 2018), VI научно-практической конференции молодых ученых, посвященной проблемам внутренней патологии «Воробьевские чтения» (г. Ростов-на-Дону, 2019), съезде нефрологов Южного Федерального Округа (г. Ростов-на-Дону, 2019). По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве высшего образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 195 страницах компьютерного текста, содержит 43 таблицы, иллюстрирована 42 рисунками, дополнена 2 приложениями. Состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы», «Результаты исследования», заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы включает в себя 173 литературных источника, из них 17 отечественных и 156 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ЗНАЧЕНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В РАЗВИТИИ РАЗЛИЧНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕУРЛОНЕФРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Взаимосвязь факторов эндотелиальной дисфункции и клинико-морфологических проявлений хронического гломерулонефрита".»

1.1. Актуальность

В последние годы актуальной проблемой в мире является высокая распространенность ХБП среди населения [41, 168]. По данным на 2017 год 1 из 10 человек в мире страдает ХБП [21]. Распространенность всех стадий ХБП варьирует от 7 до 12% в разных регионах мира [80]. По международным данным ХБП приобрела масштабы эпидемии в последние десятилетия и отвечает всем необходимым критериям, которые следует рассматривать в качестве основной проблемы общественного здравоохранения [37, 78]. При этом в США третьей наиболее распространенной причиной ХБП является гломерулонефрит [51, 56]. В Китае гломерулонефрит также является наиболее распространенной причиной ХПН терминальной стадии [144]. По официальным данным, основной причиной смерти пациентов на додиализном и диализном этапе являются заболевания сердечно-сосудистой системы [14, 39, 154]. В научной литературе встречаются сведения о состоянии эндотелия у больных ХБП и факторах ЭД, и их связи с клинико-морфологическими проявлениями гломерулопатий [32, 81, 91]. На сегодняшний день доказано, что одной из основных причин прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний являются эндотелиальная дисфункция (ЭД) и атеросклероз [3, 148, 173].

Полученные данные говорят об актуальности исследования факторов ЭД у больных с ХГН, указывают на необходимость выявления факторов риска развития морфологических изменений в почечной ткани, поскольку они могут оказывать влияние на течение и клинико-морфологические проявления ХГН, а также на процесс последующего формирования ХПН.

1.2. Дисфункция эндотелия и хроническая болезнь почек

Под ЭД подразумевают дисрегуляцию функций эндотелиальных клеток, включая нарушение барьерных функций, вазодилатацию, нарушения пролиферативной способности, миграционные, а также, ангиогенные свойства, ослабление синтетической функции и сдерживание лейкоцитов от адгезии и диапедеза [97]. В процессе активации эндотелия выделяют две фазы: обратимую, характеризующуюся экзоцитозом содержимого телец Вейбла-Паладе, и необратимую фазу [89]. Необратимая фаза активации эндотелия наступает в результате длительного воздействия стимула и характеризуется изменением рецепторного аппарата и экспрессией генов с преимущественной выработкой ингибиторов фибринолиза, вазоконстрикторов и прокоагулянтов, а также структурными повреждениями клеток. Результатом перечисленных выше процессов является постепенное истощение метаболизма эндотелиоцитов, которое приводит к формированию извращенного ответа на физиологические стимулы, резкой смены направленности эндокринной активности эндотелия в сторону вазоконстрикции и прокоагуляции. Таким образом, становится ясным, что «хроническое» состояние активности эндотелия является основой для формирования ЭД [1]. Целостность слоя эндотелиальных клеток играет ключевую роль во многих аспектах сосудистой функции, например, в контроле сосудистого тонуса и проницаемости, при этом последнее имеет первостепенное значение, особенно в отношении гломерулярных капилляров. Однако несмотря на функциональное разнообразие эндотелиальных клеток, в разных сосудистых компартментах общей чертой является их способность синтезировать различные факторы, влияющие на тонус и защиту сосудистой стенки [144]. ЭД является многогранным расстройством, которое играет центральную роль в осложнениях, связанных с заболеваниями почек. Вклад ЭД сосудов в развитие и прогрессирование различных заболеваний, включая заболевания почек, трудно переоценить [84]. В одном из исследований было продемонстрировано, что

наличие ХБП со снижением фильтрационной функции является важным фактором, который ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией и нарушает целостность эндотелиальной выстилки сосудов [62]. ЭД у пациентов с ХБП является результатом дисбаланса между вазоконстрикторными и вазодилатирующими факторами, между фибринолитическими и прокоагулянтными медиаторами, факторами роста и их ингибиторами [111]. По данным российских ученых одним из главных факторов прогрессирования ХБП является нарушение процесса вазодилатации, в первую очередь, зависимой от эндотелия, при этом изменение параметров эндотелий-зависимой вазодилатации происходит параллельно с уменьшением величины СКФ и связано с уровнями биомаркеров воспаления [6]. Недавно опубликованные данные говорят о том, что наряду с хорошо установленной системной эндотелиальной дисфункцией, связанной с ХБП, активация почечного эндотелия принимает непосредственное участие в фиброгенезе. Более двадцати лет назад было установлено, что ЭД присутствует на ранних стадиях почечной недостаточности [63, 93]. Об этом говорится и в более поздних исследованиях, в которых подтверждается идея о том, что ЭД присутствует на ранних стадиях ХБП [64, 127].

ЭД ослабляет процессы вазодилатации и сопровождается инфильтрацией воспалительными клетками стенок кровеносных сосудов. В исследовании Satoh M. говорится о важности и необходимости принятия превентивных мер на ранней стадии ЭД для предотвращения развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХБП [38, 137].

У пациентов с ХБП многие факторы риска тесно взаимосвязаны и играют важную роль в прогрессировании сосудистых осложнений, которые приводят к высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [131]. У пациентов с ХБП намного чаще патология почек сопряжена с сердечно-сосудистыми заболеваниями в отличии от пациентов с сохранной функцией почек [3, 40, 66]. По данным российских и зарубежных исследований, ЭД занимает немаловажное место в развитии осложнений со стороны заболеваний сердечно-сосудистой

системы у пациентов с ХБП и может быть рассмотрена, как один из ведущих факторов, приводящих к риску развития сердечно-сосудистых катастроф [5, 58].

Известно, что ЭД представяет собой дисбаланс между продукцией вазодилататоров и вазоконстрикторов, антикоагулянтных и прокоагулянтных факторов, факторов роста и их ингибирования, ангиогенных факторов и их ингибиторов, в результате которого происходит нарушение равновесия противоположно действующих контуров, в норме поддерживающих эндотелиальный гомеостаз. Исходя из этого различают вазомоторную, тромбофилическую, адгезивную и ангиогенную формы ЭД [11]. Адгезивная форма ЭД обусловлена нарушением взаимодействия иммунокомпетентных клеток и эндотелия и реализуется путем активации адгезивных молекул. На поверхности эндотелиальных клеток секретируются Р- и Е-селектины, которые также являются факторами ЭД, при участии которых осуществляется задержка и неполная остановка лейкоцитов на эндотелии - процесс роллинга. Экспрессия самих адгезивных молекул происходит под влиянием медиаторов воспаления, противовоспалительных цитокинов, тромбина и других стимулов. Затем 1САМ-1 и УСАМ-1, взаимодействуя с соответствующими лигандами, локализующимися на лейкоцитах (LFA-1 и УЬА-4), обеспечивают их полную остановку -и непосредственно адгезию на поверхности эндотелия [17].

Еще в начале 20го столетия значительный интерес был сфокусирован на идентификации циркулирующих маркеров, связанных с ЭД. К ним относятся эндотелин-1 (ЕТ-1), метаболиты N0 (нитриты, нитраты), маркеры фибринолиза и антикоагулянтной активности (ингибитор активатора плазминогена 1, растворимый тромбомодулин) и растворимые молекулы адгезии эндотелия ^Е-селектин, s-ICAM, Б-УСАМ) [45].

В связи с этим, на сегодняшний день, продолжается активное исследование биологических маркеров раннего почечного повреждения, среди которых активно изучаются такие показатели ЭД, как ЕТ-1, асимметричный диметиларгинин (АОМА), циркулирующий фактор Виллебранда, ингибитор активатора

плазминогена 1 (РА1-1), гомоцистеин, молекулы клеточной адгезии ^1САМ-1, sICAM-2, sVCAM-1), тромбомодулин, С-реактивный белок.

В нескольких исследованиях было подтверждено, что биомаркеры ЭД, оказывающие влияние на воспалительный процесс и тромбооразование, коррелируют со снижением функции почек [24, 96, 172].

У пациентов с ХГН пусковым фактором развития системной является локальная ЭД, развивающаяся в почечных клубочках при гломерулопатиях. Почечный эндотелий является одновременно и мишенью заболевания, и фактором, влияющим на развитие почечных и системных сердечно-сосудистых осложнений в последующем [71]. При повреждении эндотелия, как следствие любой начальной почечной патологии, иммунные клетки проникают в поврежденную почечную ткань в ответ на хемотаксические факторы. Повреждение тканей также высвобождает ранее «скрытые» антигены, которые могут распознаваться аутореактивными Т-клетками. Данное формирование аутоиммунитета было предложено в качестве механизма, поддерживающего иммунный ответ при ХГН [128]. Прогрессирующее ремоделирование почечного эндотелия в конечном итоге приводит к атрофии канальцев и интерстициальному рубцеванию, которые клинически проявляются как ухудшение почечной функции [104]. Факторы ЭД, оказывая свое поврежадющее действие на эндотелий почечного клубочка, запускают развитие системной ЭД непосредственно за счет циркулирующих эндотелиальных клеток. [129]. Футракул и соавторы продемонстрировали, что повышенный уровень циркулирующих эндотелиальных клеток, повышенный трансформирующий фактор роста бета (TGF-P) наблюдались у пациентов с фокально-сегментарным гломерулонсклерозом (ФСГС), и они предположили, что повреждение эндотелиальных клеток может быть связано с повышением TGF-P, который способен вызывать апоптоз подоцитов, повреждение тубулярного эпителия. [77]. Повреждение гломерулярных капилляров и разрушение эндотелиальных клеток происходят при

1§А-нефропатии и могут способствовать развитию гематурии, протеинурии и почечной дисфункции. [ 61].

Рабелинк и др. предположили, что активация тубулярных эндотелиальных клеток может привести к прогрессирующему развитию ХБП [130]. В различных исследованиях сообщалось, что ЭД составляет патофизиологическую основу ХБП [137, 138]. Дисбаланс между локальным ангиогенезом в почке и факторами, связанными с эндотелиальными клетками является основным механизмом прогрессирующего эндотелиального повреждения в том числе перитубулярных капилляров при ХБП. Кроме того, ослабление ЭД и восстановление процесса ангиогенеза и защиты почечных эндотелиальных клеток имеют определенное значение для улучшения почечной функции и нивелирования почечного повреждения [147, 129].

Поскольку изучение взаимосвязи сывороточных концентраций маркеров 1САМ-1 и УСАМ-1 с различными клинико-морфологическими характеристиками гломерулярного и тубулоинтерстициального поражения в почечной ткани при ХГН является одной из задач данного исследования, далее представлен раздел, посвященный рассмотрению роли данных факторов в развитии ЭД, а также воспалительного процесса в почечной ткани.

1.3. Роль молекул клеточной адгезии в развитии хронической болезни почек

Еще на рубеже ХХ-ХХ1 веков было установлено, что растворимые молекулы клеточной адгезии (САМ), к которым относятся 1САМ-1, 1САМ-2, УСАМ-1 и РЕСАМ-1, представляют собой перспективные биомаркеры, которые могут отражать эндотелиальную активацию и процессы воспаления стенки сосудов [33, 101].

1САМ-1 представляет собой трансмембранную молекулу гликопротеина суперсемейства иммуноглобулинов и характеризуется пятью различными иммуноглобулиноподобными доменами, трансмембранным доменом и

цитоплазматическим хвостом. 1САМ-1 существует в виде мембраносвязанного и растворимого ^1САМ-1) гликопротеина. Было показано, что он экспрессируется также в лейкоцитах и эндотелиальных клетках. Этот белок имеет внеклеточную часть (присоединенную к одной гидрофобной трансмембранной области из 24 остатков), трансмембранный и короткий цитоплазматический хвост из 28 остатков. Пять внеклеточных доменов (от D-1 до D-5) содержат 453 аминокислоты, в основном гидрофобные, и его структура Р-листа стабилизируется дисульфидной связью. 20D1 и D3 взаимодействуют со своими лигандами LAF-1 и Мас-1 на лейкоцитах соответственно, а тирозиновый остаток цитоплазматического хвоста опосредует сигнальный путь. Трансэндотелиальная миграция лейкоцитов в область воспаления происходит в четыре этапа: скручивание и присоединение лейкоцитов, интегрирующих интегрин (эндотелиальное связывание Е- и Р-селектина), активация интегринов хемокинами (повышенная адгезия к лигандам), устойчивая адгезия (LFA - 1, Mac-1) и миграция лейкоцитов в субэндотелиальную поверхность. 1САМ-1 вызывает трансмиграцию лейкоцитов за счет ослабления и сокращения молекул соединительной адгезии эндотелиальных клеток через индукцию внутриклеточных уровней Са 2+ [105]. 1САМ-1 играет важнейшую роль в процессе адгезии лейкоцитов к эндотелию и их трансэндотелиальной миграции, а также является дополнительным фактором активации иммунных клеток. Данный фактор ЭД известен, непосредственно как маркер индуцированной активности эндотелия [31]. 1САМ-1 является хорошо известной идентифицированной критической молекулой, секретируемой эндотелием во время сосудистого воспаления и способствующей связыванию всех типов лейкоцитов с эндотелием [76, 106]. По результатам одного из исследований, полиморфизм гена 1САМ-1 связан со степенью интерстициального фиброза у реципиентов почек [49]. Данные полученные в одном из японских исследований свидетельствуют о том, что гломерулярная гиперфильтрация является основной причиной гломерулосклероза и опосредуется частично экспрессией 1САМ-1 и

инфильтрацией макрофагов [98]. В работе Shimizua et а1 установлено, что развитие тубулоинтерстициального повреждения в почечной ткани может быть связано с процессом индукции 1САМ-1 в почке [95]. Некоторые исследования говорят о связи экспрессии 1САМ-1 и выраженности протеинурии. Повышение уровня 1САМ-1 в крови крыс положительно коррелировало с протеинурией [59]. Ингибирование связывания 1САМ-1 с его рецепторами снижало экскрецию белка с мочой у крыс [88].

В 1989 году УСАМ-1 была впервые идентифицирована как гликопротеин на поверхности эндотелиальных клеток [55,133]. Экспрессия УСАМ-1 активируется провоспалительными цитокинами, в том числе Т№а, а также АФК, окисленным липопротеином низкой плотности [46]. При высоком уровне воспаления и хронических состояниях при некоторых заболеваниях УСАМ-1 также экспрессируется на поверхности других клеток, включая тканевые макрофаги, дендритные клетки, фибробласты костного мозга, миобласты, ооциты, клетки Купфера, клетки Сертоли и раковые клетки [35, 166]. Присутствие УСАМ-1 на трубчатых клетках в воспаленной почке указывает на способность этих клеток взаимодействовать с мононуклеарными клетками либо в качестве вспомогательных клеток, либо в качестве цитотоксических мишеней. Отсутствие УСАМ-1 в эндотелиальных клетках почечных сосудов свидетельствует о локальных различиях в эндотелиальных клетках этого органа, что контрастирует с другими тканями (например, кожей и синовиальной оболочкой) [139]. Прямое взаимодействие LFA-1, который является лигандом для УСАМ-1 на клетках НК-2 активировало передачу сигналов ЕЯК1 / 2 и как итог - ускорение эпителиально-мезенхимального перехода в почечной паренхиме [156]. УСАМ-1, содержащийся в моче, выступает в качестве надежного индикатора активности волчаночного нефрита - к такому выводы пришли ученые из США [164]. На экспериментальной модели гломерулонефрита продемонстрировано присутствие интегрина УЬА-4, являющегося лигандом УСАМ-1, в эндотелии клубочков почек, а также показано значительное повышение экспрессии УСАМ-1 на эндотелии [7]. Повышенные

уровни циркуляции растворимых форм ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина были обнаружены в ряде исследований у пациентов с ХБП, в том числе ХБП 5 стадии на гемодиализе [99]. В одном из исследований IL-13 оказывал влияние исключительно на растворимую и поверхностную экспрессию VCAM-1, причем последний стимулируется IL-13 в сочетании с TNF-a. Экспрессия ICAM-1 была значительно увеличена за счет влияния TNF-a, IL-1 [153]. В общей популяции СКФ обратно связана с циркулирующими молекулами адгезии VCAM-1 и MCP-1 и несколькими маркерами воспаления [82]. Повышение адгезивности эндотелия имеет большое значение в развитии ЭД, главным образом за счет высокой активности молекул клеточной адгезии - VCAM-1 и ICAM-1, приводящих к скоплению на эндотелии различных клеточных популяций с последующим развитием индуцированных воспалительных процессов [4]. Сывороточные уровни растворимых молекул адгезии sVCAM-1, sICAM-1 в одном из исследований коррелировали положительно со стадией заболевания почек. Также их уровни сыворотки положительно коррелировали с C-реактивным белком [25]. Уровни сыворотки ICAM-1 и VCAM-1 постепенно повышались у пациентов с ХПН и у пациентов на гемодиализе [42]. Молекулы семейства CAM - ICAM и VCAM, являются важными независимыми предикторами смертности от всех причин у пациентов с трансплантацией почки [60]. Все вышеизложенное говорит о важности и актуальности дальнейшего исследования уровней молекул клеточной адгезии у больных ХГН для уточнения их роли в развитии тех или иных клинических и морфологических проявлений заболевания.

1.4 Факторы эндотелиальной дисфункции и хроническая болезнь почек

Эндотелий является эндокринным аппаратом сосудов, который синтезирует несколько групп факторов, различающихся по скорости образования и направлению секреции. Существуют факторы, образующиеся и секретируемые постоянно, к ним относят оксид азота и простациклин. Фактор Виллебранда и

тканевой активатор плазминогена накапливаются и выделяются эндотелиальными клетками только при действии веществ-стимуляторов, а также при повреждении целостности эндотелия. В обычных условиях синтез молекул адгезии (1САМ-1, УСАМ-1) и эндотелина - 1 не происходит, но при активации эндотелия их выработка значительно увеличивается. Тканевой фактор плазминогена относится к факторам ЭД, которые синтезируются и накапливаются в эндотелии непрервыно. Тромбомодулин и рецептор протеина С представляют собой белки с мембанной локализацией, являющиеся рецепторами эндотелия.

В физиологическом состоянии эндотелий играет роль эндокринного органа, функцией которого является поддержание постоянного гомеостаза между выработкой тех или иных веществ в ответ на различные физиологические стимулы. Задача эндотелиальных клеток состоит в правильной и попеременной выработке про- и противовоспалительных медиаторов, вазодилататоров и вазоконстрикторов, про- и антиагрегантов, про- и антикоагулянтных веществ, про- и антифибринолитиков, факторов пролиферации и ингибиторов роста. В нормальных физиологических условиях преобладают процессы вазодилатации, синтез ингибиторов агрегации, коагуляции и активаторов фибринолиза, антиадгезивных веществ. Дисфункция сосудистых клеток создает дисбаланс и запускает процессы вазоконстрикции, адгезии лейкоцитов к эндотелию, активации тромбоцитов, что приводит к развитию воспаления [7]. Именно баланс между выделяемыми эндотелием сосудов факторами является основой для нормального функционирования и взаимодействия веществ, секретируемых эндотелием, защиты эндотелия от повреждения и предотвращения развития воспалительных реакций.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является основным регулятором роста кровеносных сосудов и играет важную роль в обеспечении выживания эндотелия и поддержании микроциркуляторного русла. Почка представляет собой орган с высокой степенью васкуляризации и имеет две важные микроциркуляторные системы: клубочковые и перитубулярные капилляры.

Потеря этих капилляров тесно связана с прогрессированием ХБП до терминальной стадии. На некоторых моделях животных с заболеваниями почек было показано, что экспрессия VEGF в почечной ткани снижается, а введение VEGF обладает вазопротективными свойствами. Недавние клинические наблюдения показали, что уровень VEGF в плазме у пациентов с диабетической нефропатией увеличивается и блокирование VEGF улучшает течение диабетической нефропатии у животных. Повышенные уровни VEGF в плазме были зарегистрированы у пациентов с ХБП. Негативные эффекты VEGF были продемонстрированы при атеросклерозе и сепсисе, которые являются частыми осложнениями у пациентов с ХБП. Введение VEGF или новых лекарств, которые повышают экспрессию VEGF, может усугубить ХБП [134]. В исследованиях Морозова и соавторов не было выявлено различий между концентрацией VEGF в крови и в моче обследуемых пациентов с гломерулосклерозом, ТИФ, амилоидозом почки, и другими различными формами ХГН [116]. В одном из исследований соотношение VEGF / креатинин в суточной моче предсказывало ухудшение течения ХБП у пациентов с гломерулярными заболеваниями [157]. Повышенный уровень растворимого рецептора VEGF-1 (sVEGFR-1) и сниженный уровень VEGFR-2 были связаны со смертностью у пациентов на диализе [171]. Исследование Erturk I. демонстрирует значимость sVEGFR-1 у пациентов с терминальной ХПН, а также связь с сопутствующими заболеваниями, приемом лекарств. sVEGFR-1 и VEGF могут быть важными маркерами в патофизиологии терминальной ХПН [167]. В исследовании Anderson et al VEGF-A и пентраксин-3 были значительно выше у пациентов с ХБП, чем в контрольной группе, в то время как соотношение между ангиопоэтином-1 / VEGF-A было значительно ниже у пациентов с ХБП, чем в контрольной группе [150]. Исследования на животных показали, что повышенная экспрессия VEGF-A вызывает гломерулярную гипертрофию, пролиферацию подоцитов, пролиферацию мезангиальных клеток, экспансию внеклеточного матрикса, интерстициальный фиброз и протеинурию [74].

Достаточно известным фактором ЭД является эндотелин-1 (ЕТ-1). ЕТ-1 представляет собой пептид из 21 аминокислоты, который был описан как самый мощный вазоконстриктор в организме человека. ЕТ-1 вырабатывается почти каждым типом клеток в почках. Тем не менее, данные свидетельствуют о том, что большая часть продукции производится эндотелиальными и канальцевыми клетками, прежде всего основными клетками внутреннего медуллярного собирательного протока [68]. Гломерулярные эндотелиальные клетки, вероятно, являются основным источником почечного происхождения ЕТ-1 и это может влиять на ряд локальных типов клеток, включая подоциты, мезангиальные клетки, другие гломерулярные эндотелиальные клетки и воспалительные клетки. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что большинство патологических эффектов ЕТ-1, по крайней мере, в почках, опосредованы через ЕТ-А рецептор. ЕТ-1 вызывает изменения в актиновом цитоскелете подоцитов, стирание ножек подоцитов и потерю белков, таких как нефрин, которые поддерживают щелевую диафрагму. Это способствует развитию протеинурии, мощного маркера прогрессирования почечной недостаточности. ЕТ-1 активирует мезангиальные клетки для высвобождения провоспалительных и профибротических цитокинов; он стимулирует пролиферацию клеток и увеличивает выработку матричных белков, которые могут привести к гломерулярному склерозу. ЕТ-1 также является хемоаттрактантом для лейкоцитов, включая макрофаги, которые проникают в клубочек или интерстиций и могут дополнительно способствовать воспалению почечной ткани [52]. Хроническая инфузия эндотелина в непрессорных дозах увеличивает экспрессию провоспалительных медиаторов, таких как молекула межклеточной адгезии-1 (1САМ-1) и хемотаксический белок-1 моноцитов (МСР-1), а также присутствие макрофагов в почечной ткани, что подтверждается некоторыми исследованиями [69, 135] и аналогичные эффекты были получены на модели диабетического воспаления почек [67, 163]. Инфузия непрессорных доз ЕТ-1 также усиливает изменение структуры подоцитов и экскрецию альбумина с мочой [72].

Сверхэкспрессия ET-1 при многих заболеваниях почек может быть неспецифическим явлением, вторичным по отношению к повреждению почек, включая различные механизмы, которые приводят к гломерулосклерозу [27]. Не смотря на то, что ET-1 первоначально был описан как вазоконстриктор, происходящий из эндотелия, теперь очевидно, что пептид продуцируется и действует практически на все типы клеток в организме. Как правило, у здоровых объектов связывание с ET-1 способствует клеточной пролиферации, гипертрофии, воспалению и накоплению внеклеточного матрикса, которые являются важными факторами в развитии ХБП [26]. Экскреция ET-1 с мочой увеличивается у пациентов с первичным фокально-сегментарным гломерулосклерозом, а экспрессия клубочкового ET-1 повышается при экспериментальных моделях этого заболевания [74].

Одним из факторов, которые регулируют тонус сосудов и влияют на ЭД, является оксид азота. Это соединение синтезируется в эндотелии сосудов под действием фермента синтазы оксида азота (NOS) [96]. В почках NO участвует в регуляции сопротивления почечных сосудов, СКФ, экскреции воды и натрия и поддержании структурной целостности почек [118]. В нескольких работах индуцируемая синтаза оксида азота была определена в качестве ключевого фактора в патогенезе метаболических заболеваний почек [20, 90]. Неоднократно подтверждался факт снижения выработки NO при ХБП [140], которое способствует развитию сердечно-сосудистых событий и дальнейшему прогрессированию повреждения почек [28]. В ряде других исследований уменьшение синтеза или снижение биодоступности NO являлся одним из фундаментальных механизмов развития ЭД [57, 120]. Прогрессирующее заболевание почек связано со снижением продукции NO эндотелием, что способствует нарушению функции и структуры почек [19].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баядурова Карина Михайловна, 2020 год

- P. 5-11.

86.Heparan Sulphate as a Regulator of Leukocyte Recruitment in Inflammation / A.

Kumar, S. Katakam, A.-K. Urbanowitz [et.al] // Current Protein and Peptide Science. -2015. - Vol. 16. - P. 77-86.

87.Heparanase mediates renal dysfunction during early sepsis in mice / M.I. Lygizos, Y. Yang, C. J. Altman [et al.] // Physiol Rep. - 2013. - Vol. 1, N 6. Mode of access: doi: 10.1002 / phy2.153.

88. High-salt diet enhances leukocyte adhesion in association with kidney injury in young Dahl salt-sensitive rats / H. Takahashi, S. Nakagawa, Y. Wu [et al.] // Hypertens Res. -2017/ - Vol. 40, N 11. - P. 912-920.

89.Hunt, B. J. Endothelial cell activation: a central pathophysiological process / B. J. Hunt., K. M. Jurd // British Medical Journal. - 1998. - Vol. 316., N 7141. - P. 1328.

90. Hypoxia in the diabetic kidney is independent of advancedglycation end-products / L. Nordquist, P. Liss, A. Fasching [et al.] // Adv Exp Med Biol. - 2013. - Vol. 765. - P. 185-193.

91. Immunosupression endothelial dysfunction, proteinuria and left ventricular structure in patients with glomerulonephritis / H. Zbigniew, Z. Zbigniew, E. Aleksandrowicz [et al] // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2017 - Vol. 32. N 3. - P. 489.

92.Impact of chronic kidney disease on mortality: A nationwide cohort study / K.M. Kim, H.J. Oh, H.Y. Choi [et al.] // Kidney Res Clin Pract. - 2019. - Vol. 38, N 3. - P. 382390.

93.Impaired renal function is associated with markers of endothelial dysfunction and increased inflammatory activity / F. Stam, C. van Guldener, C.G. Schalkwijk [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2003 - Vol. 18. N 5. - P. 892-898.

94. Increased levels of glycosaminoglycans during septic shock: relation to mortality and the antibacterial actions of plasma / A. Nelson, I. Berkestedt, A. Schmidtchen [et al.] //Shock. - 2008. - Vol. 30, N 6. - P. 623-627.

95. Indoxyl sulfate upregulates renal expression of ICAM-1 via production of ROS and activation of NF-kB and p53 in proximal tubular cells / Sh. Hidehisa, Y.Maimaiti, H. [et.al.] // Life sciences.:, - 2013. - Vol. 92. N 2. - P. 143-148.

96. Inflammation, kidney function and albuminuria in the Framingham Offspring cohort / A. Upadhyay, M.G. Larson, C.Y. Guo, [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2011. -Vol. 26, N 3. - P. 920-926.

97. Inflammatory and endothelial dysfunction markers and proteinuria in persons with type 1 diabetes mellitus / K. Sahakyan, B.E. Klein, R.E. Lee [et al.] // Eur J Endocrinol. -2010. - Vol. 162, N 6. - P. 1101-1105.

98.Intercellular adhesion molecule-1 plays a critical role in glomerulosclerosis after subtotal nephrectomy / Y. Kido, D. Ogawa, K. Shikata [et al.] // Clinical and Experimental Nephrology. - 2011. - Vol. 15, N 2. - P. 212-219.

99. Interrelationship of Multiple Endothelial Dysfunction Biomarkers with Chronic Kidney Disease / J. Chen, L.L. Hamm, E.R. Mohler [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, N 7. - P. 10-14.

100. Jack, K-C. Ng. Chronic kidney disease epidemic: How do we deal with it? // Jack K-C. Ng, Philip K-T. Li. // APS Nephrology. - 2018. - Vol. 23, N 4. - P. 116-120.

101. Kanasaki, K. Diabetic nephropathy: the role of inflammation in fibroblast activation and kidney fibrosis / K. Kanasaki, G. Taduri, D. Koya // Front Endocrinol (Lausanne). - 2013. - Vol. 4. Mode of access: doi:10.3389/fendo.2013.00007.

102. Kidney function and multiple hemostatic markers: cross sectional associations in the multi-ethnic study of atherosclerosis / R. Dubin, M. Cushman, A.R. Folsom [et al.] // BMC Nephrol. - 2011. - Vol. 12, N 3. Mode of access: doi:10.1186/1471-2369-12-3.

103. Klein, T. Prostacyclin synthase: upregulation during renal development and in glomerular disease as well as its constitutive expression in cultured human mesangial cells / T. Klein, G. Klaus, M. Komhoff // Mediators Inflamm. - 2015. - Vol. 2015, Mode of access: http://dx.doi.org/10.1155/2015/654151.

104. Kurtc, C. The immune system and kidney disease: basic concepts and clinical implications / C. Kurts, U. Panzer, H.J. Anders, A.J. Rees // Nat Rev Immunol. - 2013. - Vol. 13, N 10. -P. 738-53

105. Lawson, C. ICAM-1 signaling in endothelial cells / C. Lawson, S. Wolf //

Pharmacol Rep. - 2009. - Vol. 61, N 1. - P. 22-23.

106. Ley, K. Monocyte and macrophage dynamics during atherogenesis / K. Ley, Y.I. Miller, C.C. Hedrick // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2011. - Vol. 31, N 7.- P. 1506-1516.

107. Li, Q. Mechanisms and consequences of endothelial nitric oxide synthase dysfunction in hypertension / Q. Li, J.Y. Youn, H. Cai // J Hypertens. - 2015. - Vol. 33, N 6. - P. 1128-1136.

108. Ma, L.J. PAI-1 and kidney fibrosis / L.J. Ma, A.B. Fogo // Front Biosci (Landmark Ed). - 2009. - Vol. 14. - P. 2028-2041.

109. Malgorzewicz, S. Plasminogen activator inhibitor-1 in kidney pathology (Review) / S. Malgorzewicz, E. Skrzypczak-Jankun, J. Jankun //Int J Mol Med. - 2013.

- Vol. 31, N 3. - P. 503-510.

110. Malgorzewicz, S. Adipokines, endothelial dysfunction and nutritional status in peritoneal dialysis patients. / S. Malgorzewicz, M. Lichodziejewska-Niemierko // Scand J Urol Nephrol. - 2010. - Vol. 44, N 6. - P. 445-451.

111. Malyszko, J. Mechanism of endothelial dysfunction in chronic kidney disease [Text] / J. Malyszko // Clin Chim Acta. - 2010. - Vol. 11, N 19-20. - P.1412-1420

112. Martens, C.R. Peripheral Vascular Dysfunction in Chronic Kidney Disease / C.R. Martens, D.G. Edwards // Cardiology Research and Practice. - 2011. - Vol. 1. - P. 2 -6.

113. Martin, F. A. Thrombomodulin and the vascular endothelium: insights into functional, regulatory, and therapeutic aspects / F.A. Martin, R. P. Murphy, P.M. Cummins // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2013.

- Vol. 304, N 12. - P. 1585-1597.

114. Meran, S. Fibroblasts and myofibroblasts in renal fibrosis / S. Meran, R. Steadman // Int J Exp Pathol. - 2011. - Vol. 92, N 3. - P. 158-167.

115. Modulation of the von Willebrand factor-dependent platelet adhesion through alternative proteolytic pathways / N.Wohner, A. Kovacs, R. Machovich [et al.] //

Thromb. Res. - 2012. -Vol. 129, N 4. - P. 41-46.

116. Morozov, D.A. Pathogenetic bases and modern possibilities of early diagnosis of nephrosclerosis in children with vesicoureteral reflux / D.A. Morozov, V.V. Morrison, O.L. Morozova // Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal. - 2011. - Vol. 7, N 1. - P. 151-157.

117. Mortality risk of chronic kidney disease: A comparison between the adult populations in urban China and the United States / J. Wang, F. Wang, R. Saran [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, N 3. Mode of access: doi:10.1371/journal.pone.0193734.

118. Mount, P.F. Nitric oxide in the kidney:functions and regulation of synthesis / P.F. Mount, D.A.Power // Acta Physiol (Oxf). - 2006. - Vol. 187, N 4. - P. 433-446.

119. Nelson, A. Circulating glycosaminoglycan species in septic shock / A. Nelson, I. Berkestedt, M. Bodelsson // Acta Anaesthesiol Scand. - 2014. - Vol. 58, N 1. - P. 3643.

120. Nitric oxide status in patients with chronic kidney disease / Y.S. Reddy, V.S. Kiranmayi, A.R. Bitla // Indian J Nephrol. - 2015. - Vol. 25, N 5. - P. 287-291.

121. Norman J.T. Hypoxia promotes fibrogenesis in human renal fibroblasts / J.T. Norman, I.M. Clark, P.L. Garcia // Kidney Int. - 2000. - Vol 58. N 6. - P. 2351-2366.

122. O'Callaghan, P. Heparan sulfate proteoglycans as relays of neuroinflammation / P. O'Callaghan, X. Zhang, J. P. Li // J. Histochem. Cytochem. - 2018. - Vol. 66, N 4. -P. 305-319.

123. Okaka, E.I. Factors associated with blood pressure control in predialysis chronic kidney disease patients: short-term experience from a single center in Southern Nigeria / E.I. Okaka, O.E Ojeh-Oziegbe, E.I. Unuigbe // Niger J Clin Pract. - 2017. - Vol. 20, N 5. - P. 537-541.

124. Orally active prostacyclin analogue beraprost sodium in patients with chronic kidney disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II dose finding trial / A. Koyama, T. Fujita, F. Gejyo [et al.] // BMC Nephrol. - 2015. - Vol. 16. Mode of access: doi:10.1186/s 12882-015-0130-5.

125. Oxidative stress biomarkers and left ventricular hypertrophy in children with chronic kidney disease / D. Drozdz, P. Kwinta, K. Sztefko [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2016. Mode of access: doi:10.1155/2016/7520231

126. Plasmin cleavage of von Willebrand factor as an emergency bypass for ADAMTS13 deficiency in thrombotic microangiopathy / C. Tersteeg, S. De Maat, S.F. De Meyer [et al.] // Circulation. - 2014. - Vol. 129, N 12. - P. 1320-1331.

127. Projecting the Burden of Chronic Kidney Disease in a Developed Country and Its Implications on Public Health / L. Y. Wong, A. S. T. Liew, W. T. Weng [et al.] // International Journal of Nephrology. - 2018. -Mode of access: doi: 10.1155 / 2018/5196285.

128. Rabb, H. The promise of immune cell therapy for acute kidney injury/ H. Rabb // J Clin Invest. - 2012. - Vol. 122, N 11. 3852-3854.

129. Rabelink, T.J. Endothelial activation and circulating markers of endothelial activation in kidney disease / Rabelink, H.C. de Boer, A.J. van Zonneveld // Nat Rev Nephrol. - 2010. - VoL. 6, N 7. - P. 404-414.

130. Rabelink, T.J. Peritubular endothelium: the Achilles heel of the kidney? / T.J. Rabelink, D.C. Wijewickrama, E.J. de Koning // Kidney Int. - 2007/ - Vol. 72, N 8. -P. 926-930.

131. Rebic, D. Chronic kidney disease and endotelium / D. Rebic, A. Hadzovic-Dzuvo, A. Valjevac // EMJ Nephrol. - 2015. - Vol. 11, N 3. - P. 111-117.

132. Renne, T. High molecular weight kininogen utilizes heparan sulfate proteoglycans for accumulation on endothelial cells / T. Renne, J. Dedio, G. David, W. Müller-Esterl // Journal of biological chemistry. - 2000. - Vol. 275, N 43. - P. 3368833696.

133. Rice, G.E. An inducible endothelial cell surface glycoprotein mediates melanoma adhesion. / G.E Rice, M.P. Bevilacqua // Science. - 1989. - Vol. 246 (4935). - P. 13031306.

134. Role of vascular endothelial growth factor in kidney disease / K. Doi, E. Noiri,

T. Fujita [et al.] // Curr Vasc Pharmacol. - 2010. _ Vol. 8, N 1. - P. 122-128.

135. Romi, M.M. Uric acid causes kidney injury through inducing fibroblast expansion, Endothelin-1 expression, and inflammation / N. Arfian, U. Tranggono, W.W. Setyaningsih // BMC Nephrol. - 2017. - Vol. 18, N 1. - P. 326.

136. Sadler, J.E. Von Willebrand factor: two sides of a coin / OroYro Sadler // J. Thromb. Haemost. - 2005. Vol. 3, N 8. - P. 1702-1709.

137. Satoh, M. Endothelial dysfunction as an underlying pathophysiological condition of chronic kidney disease // Clin Exp Nephrol. - 2012. - Vol. 16, N 4. - P. 518-521.

138. Satoh, M. Endothelial dysfunction exacerbates renal tubular cell injury through inflammasome activation in hypertensive model mice / M. Satoh, K. Kidokoro, H.Nagasu, // Journal of Hypertension. - 2018. - Vol. 36. Mode of access: doi: 10.1097/01.hjh.0000548299.47618.f.

139. Seron, D. Expression of VCAM-1 in the Normal and Diseased Kidney, / D. Seron, J. S. Cameron, D. O. Haskard // Nephrology Dialysis Transplantation. - 1991. -Vol. 6, N 12. - P. 917-922.

140. Serum nitric oxide is associated with the risk of chronic kidney disease in women: Tehran lipid and glucose study / Z. Bahadoran, P. Mirmiran, Z. Tahmasebi Nejad [et al.] // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. - 2016. - Vol. 76, N 4. - P. 304-308.

141. Shedding of the endothelial glycocalyx in patients undergoing major vascular surgery with global and regional ischemia / M. Rehm, D. Bruegger, F. Christ [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116, N 17. - P. 1896-1906.

142. Soluble VCAM-1 and E-Selectin in PD Patients: The Additive Value of the Free Diffusion Coefficient in the Assessment of Local Peritoneal Production / D.L. Barreto, A.M. Coester, A. Heijne [et al.] // Peritoneal Dialysis International : Journal of the International Society for Peritoneal Dialysis. - 2015/ - Vol. 35, N 1. - P. 90-93.

143. SP356 Soluble thrombomodulin in relation to mineral-bone disorders, microinflammation and artery calcification in chronic kidney disease patients / M. Krzanowski, K. Krzanowska, M. Gajda [et al.] // Nephrology Dialysis Transplantation.

- 2017, - Vol. 32. Mode of access: doi: 10.1093/ndt/gfx147.SP356.

144. Sydney C-W Tang. CKD prevention: Perspectives in Hong Kong, Nephrology / Sydney C-W Tang // APS Nephrology. - 2018. - Vol. 23, N 4. - P. 72-75.

145. Tang, E.H. Endothelial dysfunction: a strategic target in the treatment of hypertension / E.H. Tang P.M. Vanhoutte // Pflugers Arch. - 2010. - Vol. 459, N 6. - P. 995-1004.

146. Tarbell, J.M. The glycocalyx and its significance in human medicine / J.M. Tarbell, L.M. Cancel // J Intern Med. - 2016. - Vol. 280, N 1. - P97-113.

147. Targeting endothelium-pericyte cross talk by inhibiting VEGF receptor signaling attenuates kidney microvascular rarefaction and fibrosis / S.L. Lin, F.C. Chang, C. Schrimpf [et al.] // Am J Pathol. - 2011. - Vol. 178, N 2. - P. 911-923.

148. Targeting vascular (endothelial) dysfunction / A. Daiber, S. Steven, A.Weber [et al.] // Br J Pharmacol. - 2017; - Vol. 174, N 12. - P.1591-1619.

149. Temporal and demographic trends in glomerular disease epidemiology in the southeastern United States 1986-2015 / M.M. O'Shaughnessy, S.L. Hogan, C.J. Poulton [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2017. - Vol. 12, N 4. - P. 614- 623.

150. The association of angiogenic factors and chronic kidney disease / C.E. Anderson, L.L. Hamm, G. Batuman [et al.] // BMC Nephrol. - 2018. - Vol. 19, N 1. Mode of access: doi: 10.1186/s12882-018-0909-2.

151. The endothelial glycocalyx: a potential barrier between health and vascular disease / M. Nieuwdorp, M.C. Meuwese, H. Vink [et al.] // Curr Opin Lipidol. - 2005. -Vol. 16, N 5. - P. 507-511.

152. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization / S. Reitsma, D.W. Slaaf, H. Vink, M.A. Zandvoort [et al.] // Pflugers Arch. - 2007. - Vol. 454, N 3. - P. 345-359.

153. The human glomerular endothelial cells are potent pro-inflammatory contributors in an in vitro model of lupus nephritis / D. Paraskevi, Rachael D. Wright, Kelly L. Budge, A. Midgley [et al.] // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9, N 1. Mode of access:

doi: 10.1038/s41598-019-44868-y.

154. The cardiovascular burden in end-stage renal disease / M. Cozzolino, A. Galassi, F. Pivari [et al.] // Contrib. Nephrol. - 2017; - Vol. 191. - P. 44-57.

155. The circulating glycosaminoglycan signature of respiratory failure in critically ill adults / E.P. Schmidt, G. Li, L. Li [et al.] // J Biol. Chem. - 2014. - Vol. 289, N 12. -P. 8194-8202.

156. The interaction of LFA-1 on mononuclear cells and ICAM-1 on tubular epithelial cells accelerates TGF-ß1-induced renal epithelial-mesenchymal transition / Y. Morishita, M. Watanabe, E, Nakazawa [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, N 8. Mode of access: doi: 10.1371/journal.pone.0023267.

157. The predictive value of urinary vascular endothelial growth factor (VEGF) on worsening kidney function in proteinuric chronic kidney disease / N. Avgustin, Z. Rotar, J. Pajek [et al.] // Clin Nephrol. - 2017 . - Vol. 8, N 13. - P. 10-13.

158. The reduction of heparan sulphate in the glomerular basement membrane does not augment urinary albumin excretion / S. Aoki, A. Saito-Hakoda, T. Yoshikawa [et al.] // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2018. - Vol. 33, N 1. - P. 26-33.

159. The Role of Heparan Sulfate in Inflammation, and the Development of Biomimetics as Anti-Inflammatory Strategies / Brooke L. Farrugia, Megan S. Lord, J. Melrose // Journal of Histochemistry & Cytochemistry. - 2018. - Vol. 66, N 4. https://doi.org/10.1369%2F0022155417740881.

160. Thrombomodulin as a New Marker of Endothelial Dysfunction in Chronic Kidney Disease in Children / D. Drozdz, M. Katka, T. Drozdz [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2018. Mode of access: doi:10.1155/2018/1619293.

161. Toll-like receptor activation: from renal inflammation to fibrosis / W.H. Yiu, M. Lin, S.C. Tang [et al.] // Kidney international supplements^ - 2014. - Vol. 4, N 1. - P. 20-25

162. Treatment of chronic kidney disease / J.M. Turner, C. Bauer, M.K. Abramowitz [et al.] // Kidney Int. - 2012. - Vol. 81, N 4. - P. 351-362.

163. Unlike each drug alone, lisinopril if combined with avosentan promotes regression of renal lesions in experimental diabetes / E. Gagliardini, D. Corna, C. Zoja [et al.] // Am J Physiol Renal Physiol. - 2009. - Vol. 297, N 5. - P. 1448-1456.

164. Urine VCAM-1 as a marker of renal pathology activity index in lupus nephritis / S. Singh, T. Wu, C. Xie [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2012 . - Vol. 14, N 4. Mode of access: doi: 10.1186/ar3912.

165. US Renal Data System 2016 Annual Data Report: Epidemiology of kidney disease in the United States / R.Saran, B.Robinson, K.C. Abbott [et al] // Am. J. Kidney Dis. - 2017; - Vol. 69, Suppl 3.

166. Vascular adhesion molecule-1 and intercellular adhesion molecule-1 expression on rat liver cells after lipopolysaccharide administration in vivo / M. Van Oosten, E. van de Bilt, H.E. de Vries [et al.] // Hepatology. - 1995 . - Vol. 22, N 5. - P. 15381546.

167. Vascular endothelial growth factor and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in patients with end-stage renal disease. Associations with laboratory findings, comorbidities, and medications / I. Erturk, F. Yesildal, R. Acar [et al.] // Saudi Med J. - 2018. - Vol. 39, N 6 . - P. 586-591.

168. World Kidney Day: Chronic Kidney Disease. 2015., Accessed December 10, 2017 / [Electronic resource] // https://www.worldkidneyday.org/facts/chronic-kidney-disease.

169. Xu, D. Demystifying heparan sulfate-protein interactions / D.Xu, J.D. Esko // Annu Rev Biochem. - 2014. - Vol. 83. - P. 129-157.

170. Yang, Y. Fibroblast growth factor signaling mediates pulmonary endothelial glycocalyx reconstitution / Yang, Y. S.M. Haeger, M.A. Suflita // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2017. - Vol. 56, N 6. - P. 727-737.

171. Yuan, J. Circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptor 1 (sVEGFR-1) are associated with inflammation and mortality in incident dialysis patients / J. Yuan, Q. Guo, A.R. Qureshi, [et al.] // Nephrol Dial Transplant. -2013. - Vol. 28, N 9. - P. 2356-2363.

172. Zoccali, C. Endothelial dysfunction in CKD: a new player in town? // Nephrol. and Dialys. - 2008. - Vol. 23, N 3. - P. 783-785.

173. Zyga, S. Cardiovascular Disease and Chronic Inflammation in End Stage Kidney Disease. / S. Zyga, P. Kolovos // International Journal of Caring Sciences. - 2013.-Vol. 6, N 1. - P. 29-36

Приложение 1

Приложение 2

Примечание: Ш - гепарансульфат; ИРБЕ - гепараназа; ТЬЯ - 1:о11-подобный рецептор ; ТСБ-Р - трансформирующий фактор роста-бета; ЕОБ2 -фактор роста фибробластов; 1САМ-1 - межклеточная молекула адгезии-1; УСЛМ-1 -сосудистая молекула адгезии-1; ТИФ - тубулоинтерстициальный фиброз; ЭМТ-эпительально-мезенхимальный переход; - синдекан;