Клинико-патогенетические варианты остеопении у детей с сахарным диабетом 1-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Тыртова, Людмила Викторовна

• Тыртова, Людмила Викторовна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Тыртова, Людмила Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.«

ГЛАВА L ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..

I. I Современные методы ранней диагностики н профилактики сахарною диабета I гиги у детей

I 2 Современные концепции метаболизма костной тканн у детей 23 1.3 J 1окя 1 не об остеопоро те н ост еопеннн у лезем н Jюдросткон ] 4 Роль генетических факторов « формировании «псогаром у детей. .„„ни,,.

15 Особенности костного метаболизма н роль нарушенного гомеоста'м колыхни в развитии остеопатии I остеоггороза остеоненнн ) у детей с сахарный диабетом I thiol. т.,ii.у.,,.,.,.

ГЛАВА II БАЗА, ПРОГРАММА. МЕТОДИКА И ОРГАНИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. ДИАГНОСТИКА Я РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ОСТЕОПЕШИ У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ f ТИПА ОСОБЕННОСТИ МИНЕРАЛИЗАЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

3 1 Особенности диагностики и частота выявления остеоненнн у детей с сахарным диабетом I типа. 108 3.2. Связь выявленной остеоненнн с возможными клиническими про* влемия ми нарушений со стороны достой системы .— 1 П

3.3 Связь остеоненнн с длительностью сахарного диабета и степенью его компенсации.

3 4 Роди диабетической микроанс нопатнн и сопутствующей хронической соматической патологии ti формировании остеоненнн у детей с сахарным диабетом I тап». М

3 5. Особенности минерализации костной тканн по результатам костной лененточетрнн поясничного отдела позвоночника у детей с сахарным диабетом I типа.

ГЛАВА IV МЕТАБОЛИЗМ КОСТНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I ТИПА

-4 ] Фосфорно-кальцнсвмй обмен у детей с сахарным диабетом I типа, в зависимости от пола и «треста 132 4.2 Фосфорно кальинсаый обмен у детей с сахарным диабетом Г тина * зависимости от степени компенсации сахарного диабете

4 3 Фосфорно калышеамй обмен у детей е сахарным диабетом I ТИГ111 Н МНИСИМОСТИ Ot ПИЛНЧНЯ хронической iaCtpOHIfl№>fHILnbHDii патологии.

А •! Фосфорно кальциевый обмен у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от наличия обменной нефропатни

4 5 Свть ленсигометрнчсскнх показателей и частоты остсопенин у детей с сахарным диабетом 1 типа с биохимическими маркерами фосфорно кальциевого метаболизма

4.6 Особенности процессов костного моделирования, ремеделнровани* у лет ей с сахарным диабетом 1 типа но показателям маркеров остеосшгтеэа н резорбции кости

ГЛАВА V РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПОВ И АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ. ОПЕРИРУЮЩИХ В КОСТНОМ МЕТАБОЛИЗМЕ, И ИХ ВЛИЯНИЕ НА МИНЕРАЛИЗАЦИЮ СКЕЛЕТА У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ J ТИПА.

5 1 Распределение генотипов и алдельных вариантов генов, оперирующих в костном метаболизме, у детей с сахарным диабетом I iniia в иви-еимости от пола, возраста и наличия остсопении

5.2 Денснтометрнческие показатели поясничного отдела позвоночни-кя у детей с сахарным диабетом I типа при различных генотипах генов рецептора витамина Д и остеокальцнна

5.3, Распределение детей с сахарным диабетом I типа п зависимости от результат on денснтометрнческого и молекудшрно гентнческого исследований.*.

ГЛАВА VI. ФАКТОРЫ. ВЛИЯЮЩИЕ НА ФОРМИРОВАНИЕ И СТЕПЕНЬ ВЫРАЖЕННОСТИ ОСТЕОПЕНИИ У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I ТИПА.■-„-„-.

6 I Связь показателей концентрации остеокальни на в крови с денен-томстрическими характеристиками гмснмнОго отдела позвоночника и генотипами гена остеокальцниа у детей с различной длительностью сахарного диабетаIтипа.

6.2. Сыпь показателей концентрации осгеокильиина и крови и дснси-гометричеекмч показателей с показателями кон нею ранни парзтнреоиднога гормона а крови у детей с сахарным диабетом I типе

6.3. Связь показателей концентраций остеокалинина. паратирсондно-го гормона в крови и дснснгтометрмчсскич характеристик поясничного отдела т]нс]1!оч11нкц с бкпхн м н'[«гким н илрифамн h*ii ч рсюриинн у дсцн с 1( чарнич .табетчч I | г сруппьчс йслопенней и б« огп*щсннк

6 4 Aecuj mai нтн ri.ic снязн I ю Kil ni tc.jch iipi: .i.-cr f.ii . грилиэ и 2S - OK р.и' i ч -: ■ :i Дс [ tLb[m н I law k ы ii : M'l-Uil варнэн i;i у и гена pciicirrapa шпичина Д у летейс ейяарныи лиабетои I тип

6.5. .'ч'п НОЫПАДОСЫОГО шпиня ркятшнх Oi> | ров a :[ J";vк IPHK йсгйяи. у ДСТТЙ с сахарным | типа

ГЛАВА VII ДИНАМИЧЕСКОЕ НАКЛЮДЕНИЕ ЭА ПАЦИЕНТАМИ С САХАРНЫМ ДИАКЕТОМ t ТИПА С ВЫЯВЛЕННОЙ 0СТ10ПЕНИЕЙ И ПАЦИЕНТАМИ. ИМЕЮЩИМИ MOJICK УЛЯРНП - ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ. АССОЦИИРУЮЩИЕСЯ С НАРУШЕНИЕМ МИНЕРАЛИЗАЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ

ГЛАВА V[[l АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ. ВЕРИФИКАЦИИ И . МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ ОСТЕОПЕНИН У ДЕТЕЙ С

САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I ТИПА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические варианты остеопении у детей с сахарным диабетом 1-го типа»

-1 Ш|'1Ш»№Л» прой. IftMи.

Прогрессивное увеличение числа больных остеопоротом в популяции обусловлено не столько «старением» населения, сколько «омоложением» заболевания. До недавнего времени развитие остеопороза связывали с потерей костной массы, поэтому он считался боапныа пожилых людей В настоящее время докалит, что истоки остеопороза лежат в детском возрасте, когда интенсивно накапливается костная масса В зтом плане особое значение придают периоду полового созревания, так как к его завершению уровень костной массы во многих участках скелета достигает 86%. а в отдельных участках - 100% костной массы взрослого человека [ Cassidy JT, 1999, Rizzoli R. Bonjour I, Ferraiy S L., 2001, Nelson K.M. 2Q03 ] Есть мнение, что остеопороз чаше развивается в тех случаях, когда костная масса не набирает генетически детерминированной величины [Rnzzoti R„ Bonjour S.L., 2001] Диагностированный в детстве остеопороз, как правило, является следствием наследственной предраположе нности, в реализации которой важную роль могут сыграть внешние факторы или хроническая патология, негативно влияющая на костный метаболизм По «(«нню классика отечественной ортопедии С.А. Рейн-берга ( 1965 > «нк одна система ис подвергается таким глубоким и, главное, быстрым елвигаы и изменениям, как костная Это "зеркало**, отражающее нормiLiиные и патологические процессы в других органах, системах и во всем организме а целом» Грели заболевании, отягощающих минерализацию костной ткани у детей, значительное месго занимает сахарный диабет ] типа, при котором метаболические нарушения приводят к развитию изменений s костной ткани, проявляющихся дефицитом костной массы и формированием клиническн значимой остсопеним [ Чечурнм P L. Дметоо А,С,, 1*399, StinoY. 2000. Пстсриога В А и др . 2002; Проняхоаа О,В. 2004].

Своевременное выявление остсонсмнческого синдрома н педиатрии имеет крайне нижи ос nia-icnitc Метаболические нарушения. затрвгивлющие активно развивающуюся костную г кань, приводит к наиболее значимым последствиям, нежели патологические изменения к сформированной костной ткани взрослого человека jFraisse F, 2001, Gordon С М . 2003, Кривцова Л,А,, 20041. При этом исследования. комплексно оценивающие состояние костной ткани у детей с еа*арным диабетом I типа. немногочисленны

Большинство исследователей полагают, что причиной диабетической остеопении является абсолютный или относительный дефицит инсулина и указышиот на взаимосвязь степени компенсации метаболических процессов и вы раже и ностн процессов деминерализации костной ткани При сахарном диабете I типа возможно развитие относительного гипогтаратиреоцдюма. который способствует поддержанию хронической гипокальпиемни, и, еледова-тс,Ш№. и грае I роль в возникновении патологических изменений в костной ткани tarsia М Т. 2001, Петсркова В А., 2002, Пронякова O ft, 2004] Кроме того, неоспорима роль «алыцтгриола и минеральном обмене и в патогенезе остсопенического синдрома у детей и подростков [Крнвцона Л. А и др , 2004]

На сегодняшний день остается нерешенным вопрос, всегда ли формирующаяся остеопення на фоне сахарного диабета является его осложнением или она в большей степени обусловлена имеющейся наследственной предрасположенностью Формирование лефипиза массы коеги может ртливатьси вследствие нарушении процесса коегеобразования По данным некоюрых исследователей при сравнении показателей статической t истоморфометрни у больных ювенильиым остеопоротом со здоровыми лннамн обнаружено уменьшение отношения осте о нд ном поверхности к плошали, занятой остеобластами *>гог параметр, по общем)1 мнению, является одним иг пазовых для оценки интенсивности пронесся костеобразоваинд Обнаруженный у пациентов с данной формой остсопороза дефицит остеокальимн:) {маркер коетеобра-яшамин i н подавление ш vitro еншеи остеобластами коллагена ггод воздействием сыворотки крови детей н подростком, страдающих сахарным диабетом подтверждают первичность нарушения процесса костеобразовання [ Родионова С .С , А Ф.Колондаев А Ф , ВН. Меркулов ВН., 2002 J.

Г1о современным представлениям в развитии остсопороза нграюч роль изменении структуры множества генов, продукты которых оперируют в костном метаболизме [Kim S., 2002, Naves М.,2005J Изучение связи молекулер-но-генетических маркеров генов с формированием остеопоро^а представляет-сн особенгю актуальным именно у детей и подростков, поскольку влияние генетической предрасположенности а зрелом возрасте может модифицироваться многолетним воздействием факторов внешней среды Большинство современных исследований посвящено изучению ассоциации полиморфизма гена рецептора витамина Д [Naves Е,. 2003, Kurabayachi Т ,2004, Takkitvstam А , 2005). гена остеокальцина [Colin Е, М. 2004, Norppa Н , 2004. Р Nordstrom. 2005} с биохимическими маркерами костного ре моделирования и степенью деминерализации костной ткани в основном у взрослых.

На сегодняшний день в России практически отсутствуют комплексные исследования. солсржашне анализ данных клинического, биохимического и молскулярмо-гепстичсского обследования, позволяющий осуществлять доклиническую диагностику остеопеннчсского синдрома и уточнять характер ранних нару шений костного метаболизма у детей с сахарным диабетом [ тина

Только своевременное выявление маркеров остсопеннн, выяснение механизма ее развития позволяет прогнозировать течение остеопенин и риск развития таких жилievгрржаюших осложнений, как переломы шейки бедра, тел позвонков, а также проводить целенаправленную профилактику и оотими-чировап. лечение ет* исс ичкшания: изучить возможные варианты развитии остсоненнн у детей с сахарным диабетом I типа н разработать клнннко-лабораторный алгоритм диагностики, верификации и .течения ранних нарушений костной системы. lathмы ttcc-iedotemtu:

I. Изучить денситомстрнческис характеристики поясничного отдела позвоночника в зависимости от пата и возраста и выявить пае готу остеом сим и у летен с сахарным диабетом 1 типа

2 Проапализировззъ зависимость данных дснситометрин и частоты остео-пении у мальчиков н девочек с сахарным диабетом I тнна от длительности течения сахарного диабета, степени ею компенсации, микрососудистых осложнений, сопутствующей хронической патологии гастроишестинальной и мочевыделительнон систем

3 Прошлншрошъ биохимические маркеры костного метаболизма и показателей. характеризующих минеральную плотность кости в зависимости от пола, возраста и клинических особенностей сахарного диабета

1 Оценит), информативность различных маркеров остеосннтета и реэорб-цин кости, кальцнйрегулнруюшнх гормонов у детей с остсоцснней и без таковой в зависимости от пола

5 Определить частоту гоютмк» и вдлепыилх вариантов генов рецептора вигами на Д и остеокалъцнка по Bsml. Taq t Apal, Hind Ш сайтам рестрикции у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от остеопенического синдрома, пола и возраста

6 Проанализировать дснеигомегрнчсские показа (или поясничного отдела позвоночника при различных генотипах генов рейс»пора витамина Д н остсо-капъиина по соответствующим сайтам рестрикции

7 Выявить возможную взаимосвязь чолекулярно-гснетнчсскнч маркеров с днэгностированной остеопенней у детей с сахарным диабетом 1 типа

8 Выявить наиболее значимые факторы, влияющие на развитие оетеопе-нни н определяющие пуп» се развития у детей с сахарным диабетом I типа на основании комплексного анализа клинических, инструментальных, биохимических и генетических методов

9 Разработать клнннко-лабораторный алгоритм обследования детей с сахарным диабетом I типа с целью ранней диагностики и адекватного лечения выпаленных нарушений костного метаболизма

Научная принта, впервые у детей с сахарным диабетом I типа, проживающих в Севере - Западном регионе России» проведен комплексный анализ состояния кост*юй системы на основании результатов деиситометрии поясничного отдела позвоночника и изучения показателей маркеров кос re об разорения, рсюрбнин кости и кальцнйрегулнруюшнх гормонов в зависимости от пола и возраста Установлено, что распространенность остсопеннн у детей с сахарным диабетом I типа составляет J5 % и имеет возрастные и половые различия Памшю, что («смотря на отсутавие остеопеют у большинства пациентов с СД I типа, значения их минеральной плотности kocih поясничного отдела позвоночника достоверна ниже., чем у здоровых Выявлены половые н возрастные особенности дсиситометрнчеекнх показателей пояснимного отдела позвоночника: общее содержание минерала у мальчиков 15 - 17 лет достоверно выюе, чем у девочек аналогичного возраста, наиболее высокие показатели минеральной плотности кости отмечаются у мальчиков 16-17 лет и у девочек 17 дет Установлена мнотофакторнальная природа формировании остеопенки у детей с сахарным диабетом 1 типа гю показателям биохимических маркеров костного метаболизма: доминирование конкретного фактора сопряжено с определенным возрастом и полом

Впервые у детей с сахарным диабетом I типа проведено определение полиморфизма гена рецептора витамина Д и гена остеокальинна по сайтам рестрикции дли Bsml, Apat, Tag I. Hmd til рсетрнктаз. проанализирована частота встречаемости генотипов и алдсльных вариантов генов, оперирующих в костном метаболизме, я так же проведен анализ ассоциации их с показателями ленентомепрни. уровнями биохимических маркеров костного метаболизма и клиническими данными. Установлены половые и возрастные различия н распределении генотипов изученных генов Генотипы АА. ВВ , к гена рецептора витамина Д и Н-аллсль гена остелкал ьцина чаще, чем другие генотипы отмечены у пациентов с остсопенией

Выявлены генетические маркеры, играющие псрмиссивную роль в реализации остеопении у детей с сахарным диабетом 1 типа под влиянием негативных факторов, сопряженных с сахарным диабетом Установлена связь низкой минеральной плотности кости поясничного отдела позвоночника с В аллелей по рестрикциоиному сайту Bsml гена i'Pft и Н аллсльным вариантом по сайту рестрикции Hind III гена остеокальинна независимо от пола и возраста, а так же - с генотипами АА и у девочек допубертатного возраста Отмечено, что 38% пациентов с сахарным диабетом I типа имею! Н - аллель гена оетеокальцина и АА, ВВ. и тютипы гена VDR. гфн этом у 6 % диагностирована ос1гопсния

На основании выявленных устойчивых взаимоотношений бнохнмиче-скичмлрксров kocthoi о метаболизма, данных молскулярно генетического и клинического обследования выделены различные патогенетические варианты остсопении у детей с сахарный диабетом I типа рактнчлым шачи.чисть иися&кыант и внедрение резу. итатм рчЛчти я практику.

Отработан алгоритм диагностики. верификации н медикаментозжж коррекции остсопенин у детей с сахарным диабетом I типа С целью коррекции остсопении и профилактики ее прогресснровання, в качестве препаратов первой линии рекомендованы препараты кальция н активные метаболиты ии-тмина Д. Препараты других групп назначаются с учетом ведущего пут формировании остсопенин Выявлены факторы риска формирования остсопенин. позволяющие формировать группы риска по этой патологии

Результаты работы, алгоритмы ранней диагностики изменений костной ткани у детей с сахарным диабетом I тики, разработанные схемы обследовании. медикаментозной коррекции и динамического наблюдения за больными внедрены в практическую деятельность врачей клиники ГОУ ВГ10 иСПбГПМА». консультативно- диагностического центра ГОУ В ПО «СП6ГИМА», используются » работе врачей Городского челмко-генетнческого Центра, эндокринологического отделения ДГБ № 19. Ленинградской Областной детской клинической больницы, детских поп и клиник Санкт-Петербурга и Ле нинградской области Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедрах поликлин ической, факультетской и госпитальной педиатрии ГОУ ВПО СП6ГТ1МА

Материя,1!ы диссертации представлены в моншрафии «(Проблемы ос-теопороза у детей ». ( Учебно- методическое пособие. > СГ16 ГПМА. 2005. - 48 етр- По гене диссертации опубликовано 33 научные работы, а том числе - в изданиях, рецензируемых ВАК, 5 - в зарубежных изданиях, к материалах асе-российских и международных конференций и симпозиумов

Апробация работы.

Материалы и основные положения исследования доложены и обсуждены

- /«J ояйнх; Ш Всероссийский смял эндокринологов ( Москва, 1996 ),

III съезд генетиков к селекционеров России "Генетика в XXI веке Современное состояние и перспективы развигняЧ Москва. 2004 К X съезд педиатров России "Пути повышения эффективности медицинской помощи детям" < Москва. 2005

- на конгрессах: Нвропсйский конгресс педиатров (Париж. 1994); II Всероссийский национальный дна&сгологкческнй конгресс "Сахариыйдив&ст и сердечно - сосудистые осложнения" ( Москва. 2002), XII Итернацнональный конгресс "Гены, семейства генов и нзоферменты" (Берлин. 2003); XI Кои-ipecc детских гастроэнтерологов России "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей" ( Москва. 2004 ). X конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатр ним { Москва, 2006 ). Y Всероссийский конгресс эндокринологов ( Москва. 2006 ); I Национальный конгресс терапевтов «.Новый курс консолидация усилий по охране здоровья нацию» { Москва. 2006 }

- конференциях научные конференции "Студенческая Наука -1999. 2000.2002"(Cai ikt-Петербург, 1999. 2000, 2002); Юбилейная Российская конфсренцня, посвященная IОО-легмо академика АМН СССР В.Г Баранова "Актуальные вопросы эндокринологии" ( Свяхг- Петербург.2000); Всероссийская научно- праккческая конференция"Клиническая эндокринология- достижения и перспективы, посвященная НО- летаю со дня рождения профессора Д.Я Щурыгнна"( Санкт- Петербург. 2003); Научно- практическая конференция 'Современное состояние и перспективы развития медико-генетической службы и прекатальной диагностики" { Санкт -Петсрбург.2004); Европейская конференция гентиков'Мсдииннская генетика человека" { Прага,2005), Научно-практическая конференция с международным участием "Сахарный диабет и его осложнения (морфология, патогенл, клиника)" ( Саранск. 2005 ); Международная научна практическая конференция «Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение» ( Украина, Евпатория, 2006 ) - совещаниях Всероссийское совещание эндокринологов ( Туда, 1995 }.

Личный *Kiw) а*тира я приведенном цеатшаниц.

Самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной н зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследовании. изучены и проанализированы анамнестические данные, собраны данные из первичной медицинской документации, проведено клиническое обследование. изучение данных семейного анамнеза Составление программы и чатематико-статистичсской обработки материала и обработка проводились с личным участием автора Анализ, нщергтретацич. изложение полученных данных, формулирование выводов н практических рекомендаций в основном выполнены автором лично Доля участия автора в накоплении информации 100 %, в математико-статнстической обработке около 70 %, а в обобщении и анализе материала - 100%

Основные по.тжегшм, вытыги.чые пи шщиту:

1 Дия выявления ранних доклинических стадий оставлении у детей и подростков с сахарным диабетом I типа необходима комплексная оценка: данных семенного анамнеза, клинического, лабораторного обследования с определением маркеров костного метаболизма, результатов костной дсиситометрии поясничного отдела позвоночника, данных молекулярно- генетического исследования

2 Прогнозирование течения формирующейся остеопенни в каждом конкретном случае возможно только на основании оценки взаимоотношений данных лснситомегрни с кяльцийрегулнрующнмн гормонами, биохимическими маркерами остсосиктсга и резорбции кости и аллсльнымн вариантамн генов» контролирующих костный метаболизм.

3 Выбор алгоритмов медикаментозной коррекции остеопенни, имеющей различные механизмы развития, определяется сочетанием индивидуальных факторов риска развили* остеопороза у детей и подростков с сахарным диабетом I типа

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Тыртова, Людмила Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Выявлены полопые н возрастные особенности денситометрических показателей поясничного отдела позвоночника у детей с сахарным диабетом I типа Общее содержание минерала в поясничном отделе позвоночника у мальчиков 15-17 дет достоверно выше, чем у девочек аналогичного возраста Наиболее высокие показатели минеральной плотности кости отмечаются у м аз ьчнков 16-17 лет и у девочек 17 дет

2 Распространенность остеопенин у детей с сахарным диабетом 1 типа составляет (5 % и имеет возрастные и половые различия наиболее часто ос-тсопения встречается у мальчиков 11-13 лет Несмотря па отсутствие остеопенин у большинства пациентов с СД I тина, значения их минеральной плотности костн достоверно ниже, чем у здоровых

3. Не отмечено половых различий в денснтометрнчсскнх показателях и частоте остеопенин от длительности течения сахарного диабета, степени его компенсации, мнкрососуднстых осложнений В группе детей, имеющих соче-танную патологию (МАП с ХГИП) отмечаются более низкие показатели BMD по сравнению со значением этого показателя в группе детей с изолированной ХГИП во всех возрастных группах и достигающие достоверных различий у детей в возрасте 15-17 лет

J В группе детей с остеопенней обнаружены половые различия между конце тгтрапиен Са++ и показателями глнкозмлнроаанною гемоглобина Обратная зависимость между показателем HbAl и ионизированным кальцием выявлена у детей без оетеопении независимо от пола Девочки с остеопенисй на фоне некомпенсированного СД имеют концентрацию фосфора сыворотки крови выше, чем девочки с компенсированным СД (р < 0,05). Не отмечено достоверных различий * уровня х ПТГ у детей с разной степенью компенсации СД а зависимости от пола Отмечаются выраженные половые различия в кон-пентрапнях Ci++, Р и уровнях ПТГ в группах детей к подростков с сопутствующей хронической соматической патологией и без нее независимо от ос-теопснического синдрома

5. Повышенные уровни биохимических маркеров резорбции костной ткани достоверно чаше встречаются у детей, имеющих денситометрическне проявления остеопенни по сравнению с уровнями аналогичных показателей у пациентов без таковой Сравнительный анализ уровней кальцийрегуднрую-шнх гормонов, маркеров остеосинтсза и костной резорбции у детей с сахарным диабетом 1 типа в группах детей с остсопенней и без нее свидетельствуют в пользу многофакторнальной природы формирования остеопенни Доминирование конкретного фактора сопряжено с определенным возрастом и полом.

6 Выявлены половые и возрастные различия в распределении генотипов изученных генов, оперирующих в костном метаболизме У пациентов с остсопенней выше частота генотипов АА, ВВ. н гена VDR, и И аллеля гена остеокальцина как у мальчиков, так и у девочек При этом определяются возрастные различия

7 Установлена связь низкой минеральной плотности кости поя спичного отдела позвоночника у детей с сахарным диабетом 1 типа с В-аллелем по рестрнкцноиноыу сайту Bsm I гена рецептора витамина Д и Н-аллельным вариантом гю сайту рестрикции Hind ИГ независимо от пола и возраста, а так же с генотипами А А н п у девочек допубертатного возраста Отмечено, что 38 % пациентов с сахарным диабетом 1 типа имеют Н-аллель гена остеокальцина и

ЛА, 8В, и генотипы гена рецептора витамина Д, ассоциированные с остеопо-розом, при этом у 6 % диагностирована остеопення

8 Комплексный анализ результатов клинического, инструментального, биохимического и генетического обследования выл вил наиболее значимые факторы, влияющие на формирование остеопенин у детей с сахарным диабетом I типа. Устойчивые сочетания индивиду ал иных факторов риска позволили выявить наиболее частые пути формирования остеопенин у детей с сахарным диабетом 1 типа н факторы, влияющие на се прогрссенрованне Развитие остеопенин в большинстве случаев сопровождается изменением уровня биохимических маркеров костного метаболизма, при тгом у одних пациентов доминируют снижение маркеров остсоскнтезя. а у друтнх маркеров резорбции кости Выявленные генетические особенности, в отдельных случаях, играют пермисенвную роль в развитии остеопенин у детей СД 1типа

9 Разработан алюритм доклинической диагностики н медикаментозной коррекции остеопороза для детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа с учетом комплексного анализа устойчивых сочетаний молекулярно-гсистнчсскнх. конституциональных, и метаболических факторов риска ратаи-1ня остеолороза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I С целью выявления ранних бессимптомных стадий остсопорога у детей с сахарным диабетом I типа в обязательном порядке необходимо проведение костной дснситометрнн поясничного отдела позвоночника Для более объективной опенки минерализации скелета и избежания гипердиагностики остео-пепии результаты денситометрин следует сопоставлять со станлартизованны-ми по ддкне тела нормативами

2. Для уточнения генсза остеопеннн, прогнозирования её течения, выбора тактики медикаментозной коррекции; для выделения групп риска по развитию остсопенин всем детям с сахарным диабетом \ типа необходимо проведение ряда последовательных этапов обследования, исследование фосфорно-кальциевого обмена, концентрации парвтнреоидного пормона, 25-гнлрокси витамина Д. каль-цитрнола в крови, биохимических маркеров остеотенеза (остеокальцина) и резорбции кости ([i-cross Laps крови или деоксипирнлинолина мочи}

3 Учитывая значимую роль генетической предрасположенности в развитии остеопороза, для протезирования характера выявленных метаболических изменений, обоснования профилактического лечения и оптимизаций проводимой терапии, рекомендуется использование доступных молекудярно-генстичсскнх методов диагностики с определением генотипов генов VDR и остеокальнина, ассоциированных с развитием остеопорозд

4 Пациенты с сахарным диабетом I типа с выявленной остеопенней и находящиеся в группе риска по развитию остеопороэа, подлежат динамическому наблюдению с контрольным проведением денеитометрии и исследованием маркерок костного метаболизма на фоне профилактических мероприятии или проводимой терапии

5, С целью коррекции остсопении н профилактики ее прогрссснровання. в качестве препаратов первой линии рекомендованы препараты кальция и активные метаболиты витамина Д Препарат других гру пп должны назначаться с учетом ведущего пути формирования остеопороза.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Тыртова, Людмила Викторовна, 2007 год

1. Варанов А. А Возрастные особенности изменений биохимических маркеров костного ремоделировання у детей I Баранов А А., Щеплягнна Л.А, Баканов М.Н //Российский педиатрический журнал. 2002. • № 3.- С 7-10

2. Бенсвозснсках ЛИ, Общие принципы профилактики остеопороза и перс-домов У/Тезисы третьего Российского симпозиума по остсопорозу. СПб Бостон-спектр, -2000 -С 58-60

3. Беневоленская Л И Осгеопороз. Проблема остеопороза в современной медицине .//Consilium medicunt 2004 - Том 6 - № 2,- С 96-99

4. Беневоленская Л.И. Руководство по остсопорозу М Бином, 2003 524 с

5. Беневоленская Л.И. Генетика остеопороза изучение роли некоторых генов в возникновении и развитии остеопороза./Беневоленская ЛИ. Финогенова С. А //Остсопороз и остеопатии. 1999 -№4.-С 19-21

6. Беневоленская Л И. Ге тгешка остеопороза I Исследование значимости генетических факторов в детерминации заболевания (Обзор литерату-ры>'Ъеисволенская Л.И Финогенова С А ^'Остсопороз и остеопатии -19992.- С. 23-25

7. Ю Вест С Дж Секреты ревматологии пер с англ СПб Невский диалект, 1999г. 768 с.

8. Вельтишсв ЮЬ" Рост ребенка: закономерности, нормальные варна-uhh.comutoi ип.нарушення и их коррекция Лекции для врачей / приложение к Ж. Российский вестник перннеотолгни н нелнотрии Москва. 2000. - С- 79

9. Голованова Н Ю Лечение и нрофнзактнка остеопороза у детей с диффузными заболеваниями соединительной ткани / Голованова Н.Ю, Лыскнна Г, А-, Широка А А //Международный журнал медицинской практики 2000-№11 С 56-57

10. Горелы шева В А Поражение костной системы при сахарном диабете / Горелы шелл В.А., Смирнова ОМ , Дедов ИИ // Проблемы Эндокринологии. -1996 -Т 42, №6 С 26-30

11. Дамбакер М А Остеопороз и активные метаболиты витамина Д /Дамбахер М.А Шахт Е.// EULLAR Publishers Basl - Switzerland. 1996

12. Дмитриев Л Ф Костный метаболизм и витамин Д ' Дмитриев Л Ф Всрхов-ский М О. I/ Биохимия 1990 - Г 55, №2 - С 2025-2030

13. Доскнн В.А , Келлер X., Муриенко И М, Тонкова-Ям польская РВ. Мог-pho functional Constant of Children'' Moscow. 1997

14. Дрсвадь А 1} Методы раннего выявления сахарного диабета I типа / Дре-паль А.В., Рнмарчук Г.В., Лосева Г А. / //Проблемы эндокринологии 1997 -Jfc2.-C.3-5.

15. Дедов И И Остсопороз и остеоисння /Дедов НИ Кураева Т.Л, Петерко-ва В. А., Щеренчсва Л.П //Сахарный диабет у детей и подростков.'У Руководство для врачей. М. 2002. С 288 295

16. Забелина В.Д Кальций и его дефицит насколько важно гго для здоровья человекв?^Со№|Иит medicwm M.t- 2003 -Том 3.-№7-С. 74-77

17. Ермакова И П Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза./ Ермакова И.П . Пронченко Н А. ft Остсопороз и остеопатии -1998-№1 С 24-27

18. Кравец Е.Б Факторы риска развития сахарного диабета / Кравеи Е.Б. Кондратьева Е Н , Мурованный А Н. И 1-й Российск диабет Конгресс Москва. 1998 - С 169

19. Кудрявцев ПС. Методы и аппаратура дня ультразвуковой денскточетрии // Остсопороз и оетеогглтии. 1999 - №2 - С 44-47

20. Кураева Т.Л Понуляцнонно- генетические и иммунологические аспекты риска развития ИЗСД автореф днсс докт мед. наук Москва, 1998.

21. Кураева Т.Л Иммунологические аспекты риска развития сахарного диабета у детей / Кураева Т.Л . Носиков В .В. Сергеев А,С и др, // 1-й Российск Диабет Конгресс Москва. 1998 -С 182

22. Кураева Т.Л. Роль генетических факторов в развитии ИЗСД /Кураева Т.Л. Петеркова В. А., Носиков В В // Сахарный диабет 1998 - №1 - С 34-38

23. Курмачева II.А Иммуноогнческне маркеры сахарного диабета в диагностике доклинических станднн сахарного диабета / Курмачева Н А., Грнненко

24. АЛ., Поляков В,К и лр. U 1-й Российек Диабет Конгресс Москва, 1998 -С, 184.

25. Квдурина Т.Н. Наследственные коллагенопатнн (клиника, диагностика. Лечение, диспансеризация) СПб Невский диалект 2000, - 271 с.

26. Конюхова М.Б, Дснситометрия в диагностике и лечении больных с эндокринологической патологией/ Конюхова МБ., Карманов ME, Юрасова Ю Б //Вопроси современной педиатрии 2004 том 3 - приложение I. - С. 213

27. Крысь-Путач А.П Остсогкннчсский сннлром и остеопороз у детей н под» ростков /Крысь-Пугач Л П., Кннчая-Полншук Т.А.//Ортопедия, травматоло-i-ня н протезирование. • 2000 № 2 . - С.35-38

28. Кучнсцова Г В Минеральная плотность костной тклнн детей в завнеичо-сги ог уровня физического развития .'Кузнецова Г В . Круглова И В , Щепля -гнна Л А/'Вопросы современной педиатрии 2004 том 3 - приложение L- С229

29. Кривцова Л А Фосфорно кальциевый обмен при сахарном диабете у детей / Кривцова ДА., Гирш Я В „ Казакова А.Г . Высокогорский ИВ // Педиатрия. -20(М.№ 4,-С. 38-41

30. Марченкова Д А Остеопороз достижения и перспективы (материалы Всемирного конгресса по остсопороту, 15-18 июня 2ООО г., г Чикаго, США)//Остеопороз н остеопатии 2000 -Jfc З.-С- 31-34

31. Меркулов В Н. Ювенильный остеопороз как возможная причина компрессионных переломов тел позвонков у летен < Меркулов В Н., Родионова СС , Жнгачева А.В Н Лечащий врач 2000 - № 10 - С 2-5

32. Меркулов В,Н Повреждения грудного и поясничного отделов позвоночника на фоне юней ильного остеогмроза/Меркулов В Л. Родионова С .С., Ильина В К ^/Вестник травматологии н ортопедии им. Н-Н. Приорова 2002 -№ 1.-С, 21-24

33. Моисеева Т.Ю Минерализация костной ткани мальчиков-подростков/ Моисеева Т Ю, Щеплягина Л. А . Круглова И В , Арсеньева Е Н , Панина Т В //Вопросы современной педиатрии 2004 том 3,- приложение I -С 291

34. Моисеева T Ю Особенности минерал н мни и костной ткани растущего ор-таннтм а ■ Диссертация доктора Мед May к Москва. 504с.

35. Мальцев С II Физиология и патология минерального обмена у детей.,'/ Казан Мед Журнал -1997 Л- 5. - С321 328

36. МинчснкоБ И Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. Часть II, Образование кости / МинченкоБ И, Бемевалснекий Д,С, Тншсннна Р.С // Клиническая лабораторная диагностика 1999 - №4 -С. 11 — 17

37. Михаилов Е Е. Частота переломов проксимального отдела белренной кости и лнетального отдела предплечья среди городского населения России./ Михайлов ЕЕ, Беневоленская Л.И,.,Аникин С-Г И Осгеопороз и остеопатии 1999 - №3. - С. 2-6.

38. Михаилов Е Е Эпидемиология остеопороза и переломов / Михайлов Е Е,, Бениваленская Л.И Л Руководство по остеопорозу М , Бноком ,2003.-С 10 -53

39. Насонова В А Между народная декада, посвяшешга* костмо-еуставныч нарушенням {The Bone and Jouil Decade 2000-2010)./' Русский медицинский журнал 2000 - Том 8 - № 9 С 369-371

40. Насонов К.Д Проблема остеопороза в ревматологии /Насонов E.J1., С'крнпникова Н А. Насонова В А Москва. "Стонн" - 1997 -С. 11-35.

41. Никитина Ю.П Вопросы профилактики сахарного диабета / Никитина Ю.Л , Мштахнна Е С. Казека Е Р. // 1-й Росснйск Днабет Конгресс Москва. I99S -С 232

42. Псрелыгнна А А (Особенности течения остсоартропатии у больного сахарным диабетом / Псрелыгнна А А, Бухман АН. Герасимов А А- // Проблемы эндокринологии 1986 -Т. 32, -С. 53-54.

43. Пегсркоаа В Л. Распространенность сахарного л набеги I тнма у де-гей Петеркова В А Щербачсва Л.Н . Гуннов Ю Н, // 1-й Российск Диабет Конгресс Москва. 199& - Г 245

44. ГТронякова О,В Остсопснический синдром при сахарном диабете типа I и методы его коррекции // Автореферат на соискание степени лектора медиа инских наук Самара. 2004

45. Рожи некая ЛЯ Основные принципы и перспективы профилактики и лечения остеопороза И Остсопороз и остеопатии. 1998 - №1 - С 36-38

46. Рожннская Л Я Системный остеолорот Практическое руководство для врачей М Издатель Мокеев -2000 -196с

47. Рожинская Л Я Роль кальция и витамина D в профилактике и лечении остеопороза. .7 Русский медицинский журнал 2003 Том П-№5 - С 290-293.

48. Роль активных метаболитов витамина Д в патогенезе и лечении метаболических остеопатии Методическое пособие Под рел Мировой Е И Москва, 1997-43 с

49. Руденко Э.В Оетеопороз, диагностика, лечение и профилактика Минск -2001 - 153 с.

50. Спиричев В. Б Минеральные вещества и их роль в поддержании юмеоста-за. Сгфаяочнкк по диетологии. Под ред Тутельяна В.А,, Самеопова М А -Москва."Медицина" 2002- - С, 59-76.

51. Спиричев В Б Фосфор в рационе современного человека и возможные последствия его несбалансированного с кальцием потребления.'' Спиричев В. Б., Рахманов А С. Бакулин А.В Вопросы питания - 1989 - №1 - С 4-9

52. Сандил К., Лоуренс Р.Б., Джозеф М IB. Клинический спектр оетсопороаа Спб БИНОМ. 2000 г

53. Торопцова Н В Остеопороэ современные подходы в профилактике остео-пороза и переломов.'1 Торопцова Н В , {Беневоленская Л И. // Русский медицинский журнал 2003, Том II - № 7 - С 398-401

54. Трофименко Е В. Эпидемиология ИЗСД у детей / Трофименко Е В Лебедев Н В, Губанов Н.В. и др Н Проблемы эндокринологии 1994 - №4 - С 61-64

55. Трофименко К В. Некоторые эпидемиологические и иммунологические показатели ИЗСД у детей г Москвы: Автореф. дисс. канд мед наук. Москва. 1995

56. Трофименко Е В Иммунологические показатели ИЗСД у детей / Трофименко Е В Злобнна Е.Н., Лебедев Н В и др // Проблемы эндокринологии -1994 Т.40.№2 -С 18-20

57. Франке Ю , Рунге Г Остеотюроз М: Медицина, 1995.- 299 с.

58. Чернова Т-0. Методы нсинвалнвной количественной оценки минеральной плотности костной ткани (МКПК) И Остеотюроз и остеопатии. 2002 - №2 • С. 31-37.

59. Чечурнн Р ЕСихврнын диабет I типа н осгепороз (обзор литературы)/ Че-чурин РЕ. Амегов А.С, // Остсопороз и остепатии 1999 - №1. - С. 2-5.

60. Щеплвгина Л Л Минеральная плотность кости у детей и подростков / Щеплягина Л А. Моисеева Т.Ю., Богатырева А О- И Актуальные проблемы подростковой медицины Под ред Румянцева А.Г, Панкоаа Д.Д. Москва -2002.-С 110-117

61. Щеплягина Л.А. Снижение минеральной плотности кости у детей: взгляд педиатра,1 Щеплягина Л. АМоисеева Т Ю Я Лечашни врач 2002 - №9. - С 26-30

62. Щеплягина Л А Возрастные особенности минерализации костной ткани у детей / Щеплягинв Л. А., Моисеева Т. (О. Кругл о ва ИВ. /'Российский педиатрический журнал 2002 - № б - С37-39

63. Щеплягина Л.А, Проблемы оетеопороза в педиатрии возможности профилактики / Щепля тина Л. А., Моисеева ТЮ И Русский медицинский журнал 2003 - Т II-№27(199) - С. 1554-1556

64. Цеачягина Л.А. Кальций и кость: профилактика и коррекция нарушений минерализации костной ткани / Щеплягина Л,А,. Моисеева ТЮ Consilium inedtcunt. Приложение «Педиатрия» 2003 - № I. - С- 29-32

65. Щеплягнни Л.А Профниактнки оетеонеинн у детей дошкольного возраста.'1 Щеплягина Л. А .Марченко Т.К., Моисеева Т Ю , Кругдова И В. /.''Вопросы современной педиатрии 2004 том 3 - приложение I - С. 474

66. Щепля ганя Л-А Костная минеральны плотность у девочек подростков ,' Щсплягнна Л.А, Моисеева ТЮ, Цаболова ИХ. Кругяояа И В //Вопросы современной педиатрии 2004 том 3.- приложение I. • С 475

67. Щепллгнна Л.А. Показатели остеокальцнна в сыворотке крови у здоровых детей раннего и дошкольного возраста Щепля гина Л.А„ Марченкоаа О Н . Арсеньева Е.Н,//Вопросы современной педиатрии 2004 том 3,- приложение I -С. 475

68. Aanstoot Hi И Caracten/ation of sntoanligens in type t Diabetes Mellrtus -Alblasserdam. . 993. P 249.

69. Adams J.S. Resolution of Vitamin D Insufficiency' in Osieopenic Patients Results in Rapid Recovery of Bone Mineral Density / Adams J.S., Kantorovich V., Wu С Jt Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999 Vol.84 N'um 8, Aug. 1, p. 2729-30

70. Adormi L, Immunomodulatory effects of vitamin D receptor ligands in autoimmune diseases,// Int. linmunopharmacol- 2002. Jun, Vol- 2 (7), p. Ю17-28

71. Ali N Siktberg L Osteoporosis prevention m female adolescents: calcium intake and exercise participation./ All N. Siktberg L.// Pediatr Nurs. 2001 Mar-Apr, Vol, 27(2), pp 132, 135-9

72. Acrsscns J Polymorphisms of I be VDR, ER and COLIAI genes and osteoporotic hip fracture in elderly postmenopausal women / Aersscns J. Detjuekcr J, Pcetcrs j jf Osteoporqs Int 2000, Vol J 1(7), p 583-91

73. Allgrove J Use of bispbosphonates in children and adolescents V/ } Pediatr EndocriooL Metab, 2002; Vol 15, Supp 13. p 921- 8

74. Arnold A Molecular pathogenesis of primary hyperparathyroidism / Arnold A, Sbattuck TM, Mallya SM, Krebs U.U J Bone Miner Res. 2002, Nov. 17, Suppl. 2, p 30-6

75. Abe E humutiomodulatocy effects of vitamin D receptor hgands I Abe E.Yanamoto M.,Taguchi Y J/J Bone Miner. Res. 2000 - Vol 15 - P 663-673.

76. Ames S Genetic determinants of bone mineral content / Ames S , Ellis К .Gurm S et el HI Bone Miner Res 1999 - Vol 14 - P 740-746.

77. Ammann P Primer on Metabol ic Bone Disease and Disorders of Mineral Metabolism/ Ammnim P., Ri/.oilj R.r Meyer J M., U Osteoporosis Int. 1996. - Vol 16 -P 219-227

78. Anderson F.H. Osteoporosis and nutntion./,AndersociF.H.,Francis R M , Faulkner К //Bone 1996 - Vol 18 -P 171-177

79. Backstrom MC Genetic determinants of bone mineral content in premature in-ftntsV Backstrom MC, Mahoncn A Ala-Houhala M //Arch Dis Child Fetal, Neonatal Ed 2001 Nov, Vol 85(3), p 2H-6

80. BisctvofTFcrrari H.A Vitamin D receptor expression in human muscle tissue decreases with age./ BischolT-FcrTan H.A, BoTthers M. Gudat F, Durmuller LI / J Bone Miner. Res 2004 Feb, Vol 19^2), p 265-9

81. Braga V Relationship Among VDR (Bsml and Fofcl), COIJA1, and CTR Polymorphisms with Bone Mass, Bone Turnover Markers, and Sex Hormones m Men / Braga V. Sangalh A. Maletba G, Mtntcs M. Mirandola SV/ Calcif Tissue tot 2002 Jim VoL 70 (6). p 457-62

82. Bagi С M Low bone mass in hypogonadatmales effect of tcstosieronc substitution therapy, a densitometry: study / Bagi С. M Ammann P., Rizolh R. // Calcif Tiss Int 1997. - Vol 61 - P 336-344

83. Bagi С M Bone mass in hirsute women with androgtn execess / Bagi С M., DeLeon E, Amrnann P //Anal. Rec 1996 - Vol 245 - P 633-644

84. Baltazar G Interrelationship amwvg vnonin D metabolism, true calcium ab-sorbtion, paralfiyroid function, and age in women ' Baltazar G . Ardakani S . Dean J,J. //Clin Chem 1995, - Vol 41. - P 1560-1566

85. П1 Baran D.T Histomorfomelne analysis of bone in metabolic bone disease . Baran D.T . Bergfctd MA. Teheltwum S.L //Calcif Ties Int. 1978 - Vol 25 -P 103-106

86. Barnard R A sbon course of recombinant humcn grow th hormon treatment stimulation osteoblasts and activates bone remodeling in normal humtn vol unices Barnard R , Ng VLE. Martin TJ // Endocrinology 1997 - Vol 128 - P. 14591464

87. Barsairti S The efleet of growth hormon (GH) on histomorphometnc indices of structure and bone turnover tn GH-deficient men/ Barsanti S . Bcrtcltom S-. Sor-irntino M.C. //Hormon. Res 1996 - Vol 46.M2 -P 78

88. Bascbctn R. Dietary supplementation m elderly patients with fractured neck of tine femur Bascbetn R, Keiji Y„ Sedayoshi Y // Lanset 1998 - Vol 325 № 9135.-P 1223-1224

89. П 7. Bauer D C . Sklann P, Stone K.L. ei at The study of Osteoporomc ractures Grup Reproductive correlates of bone mass in elderly women // J. Bone Miner Res 1999 - Vol 14 -P 1404-1410.

90. S Bcchenm L Vitamin D receptor, oestrogen receptor-{alpha} and calcium-sensing receptor genotypes, bone mineral density and biochemical markers in Panel's disease of bone / Bechenru L . Gcimsn I., Masi L. U Hum Vfol Genet 2000 -Vol. 9 -P 2043-2050

91. Behre H.M Studies of the mcchanisrn by widi androgens enhance Autogenesis and differentiation in bone cells / Behre H.M. Kliesh S., I.ctikc E. Hi. Clin. Endocrinol Metab 1997 - Vol 82 - P 2386-2390.

92. Bellido Г Insulin and bone A clinical and sciniific review / Behre H.M, Kliesh S , Uifke E . Endocrinology 1997 - Vol 138 - p 3666-3676

93. Bellido T. Inhibition of osleoblaslogcncsis and promotion ofapoptosis of osteoblasts and osicocyles by glucocorticoids ' Bellido T, Jilka R I., Boyee B.F // J Clin Invest. 1995 - Vol 95 - P 2886-2895

94. Bellido T Mineral Metabolism and Bone Disease / Belhdo T.Siahl N. Far-rugella Г J HI Clin Invest 1996 - Vol 97 - P. 431-437

95. Berg J Р Glucocorticoid induced osteoporosis, pangenesis and management .Stahl N. Farrugella T.J. ei at. H Proceedings of (lie Annual Meeting of die Endocrine Society. 2000. - Abstr 1743.

96. Bilezikian J.p Effect of calcium jn sketeial development, bone loss? And risk of fractures,/ Bilertkian J P. Monstuma A . BeH J , // N, Engl J Med 1998 ■ Vol, 339 - P 599-603

97. Bmgley P.J Diabetes inellitus and osteoporosis// Diabetes Care 1996 -№1 -P 45

98. Bfand R H Peptides and groqdi regulatory factors in bone.// Cbn. Set. -2000 Vol 98 - P 217-240

99. Bonewald LE Pnnciplcs of bone biology / Bonewald J. F, Eds J P Bilcatian Bonewald L F Щ, Cell Biochcm 1994 - Vol 55, - P 350-357

100. Bonewald L F. Dallas S.L Modulation ofgrowth factor incorporation into ECM of human osteoblasi-ldte cells m vitro by 17p-esmuiiot'/ J Cell Biochem. ■ 19% -Voi 55,-P 350-357

101. Bonifacio E Intestinal absorbnon of 25-hydroxyv itamin D in osteomalacia in pnmaiy biliary crrThosiv/ Bonifacio E , Btngfey PJ., Dean B.M H Lansel 1990 -Vol 335, №8682 -P 147-149

102. Bonjnor J P Formation of non-cyclooxygencsc-den ved prostanoids in plasma and low density lipoprotein exposed to oxidanve sires in vitro. > Bonjuor j. P., Came A L , Ferrari S //Clin Invest 1997 - Vol 99 - P 1287-1294

103. Buchs В Bone mineral status in growth hormon deficient males with isolated anl multiple pituitary deficiences of childhood onset./ Buchs В., Tbeintz G , // J Chn. Endocrmol Metab 1991 - Vol. 73,№3. - P 555-563

104. Boot A A Modulatio of osteoclast differentiation / Boot A A , dc Ridder MAS , Pols HA p //j. Clin. Endocrinol Metab 1997 -№l - P 57-62

105. Boulton TG. Ascorbic acid oxidation prodact(s) protect humtn low density lipoprotein against alerogentc modification / Boultori T O , Stahl N. Yancoponlos D. ft}. Biol С hem 1994 - Vol 274 - P 19301-19308

106. Впэрл V М Further charactcnzalion of interaction be ween bone sialopcotein and collagen./ Braga V M„ Lro VJ/Cakit Tiss Int 2000 - Vol 67 - P 361-366

107. Branca F Relationship between usual nutrient intake and bone mineral content J Branca F , Veiucrm S H Public Health Nutr -2001 Vol 4 -it Ijl- P 117-123

108. Broadus A.E IVirncr on Metabolic Bone Disease and Disorders of Mineral Metabolism !/ Raven Press, New York 1993 - P 41-16

109. Campbell A Aye-related bone lass and senile osteoporosis / Campbell A., Remkcil J., Allan В , Marline/. J. // Age Ageing 1981 - Vol. 10, - P 264-270

110. Canatis F Normal bone mineral density following cure of Cashing^ syndrom //J. Clin. Endocrinol. Metab 1996 - Vol 81. - P 3441-3447

111. Canahs E Osteoporosis / Canalis E., Eds R,, Marcus E,/ Son Diego, 1996 ■ P 261-279,

112. Conalis C. Patogeiicsis of osteoporosis./ Canalis С , Qin К , Simoni M /./ Na-hire Med. 1997 - Vol. 337 - P. 91-95.

113. Calling T Managclmenl of Jyacftires in patients with osteoporosis / Calling Т., Rtttad J„ Kindmttk A. // Surgery. 1997. - Vol. 122 - P 1101-I I05{discu&sion P 1106)

114. Carting Т., Ridefcld P. Hellman P et al Osteoporosis in m clinical practice / Carting T, Ride teld P, HeUman P //J Clrn Endocrinol Metab 1997 - Vol 82 -P. 1772-1775.

115. Carmclli D Skeletal integrity in pre- am. postmenopausal women on long-tern L-thyroxme therapy: Carmclli D , Kelly-Hayes M, Wolf P.A HI. Gerontol 2000 - Vol 55A - P B49-B53

116. Chapuy MC Cffect of calcium on skeletal development. bone toss, risk of frachtures / Chapuy M C , Pamphile R , Pans E Osteoporosis Int 2001 - Vol 13. - P 257-264

117. Chiumcllo G. Osteoporosis tn children and adolescent girls case report of idiopathic juvenile osteoporosis and review of the literature / Chiumcllo G., Bognetti E . Mcsch F. // PaedutL Croat 1997 - Vol 41, №2 - P 105

118. Christian J,С Osteoporosis: past, present and future / Christian J.C., Yu P-L, Stcmcnda С W . // Am J Hum Genet 1990 - Vol 44 - P 429-433

119. Compston J E Magnesium deficiency inducts bone loss in the mJt Phisiol Rev -2001 Vol 81 -P 419-447

120. Cooper M S Pathogenesis and treatment of steroid osteoporosis i Cooper M S , Hewinson M , Stewan P M //J Endocrinol 1999 - Vol 163 -P 159-164

121. Culler J В Bone hislomorphometty m carticosicrotd-iriduced osteoporosis Ji i Steroid Bioc hem Mot Вю1 1997 - Vol 61 - 141-144

122. Danielson M. Role of hyperbilirubinemia in inhibition of osteoblast proliferation in patients with chronik cholestatic jaundice >' Danielson M.E., Cauley J.A, Baker С E//J Bone Miner Res 1999 - Vol 14 - P 102-110.

123. Darnell J.J Osteoporosis and osteopenia // Science 1997 - Vol. 277 - P t630-l635.

124. Dawson-Hughes В., Hams SS. Krall EA.The prevention and treatment of osteoporosis./ Dawson-Hughes В , Harris S S, Krall E A. // N, Engl J Med -1997 Vol 337. - P 670-676

125. Dusso AS Vitamin D receptor and analogs / Dusso AS. Thadhniu R, Slatopol-sky E.// Seinm Neplirol 2004, Jan. Vol 24 (I), p 10-6

126. Dvomyk V. Differentiation of Caucasians and Chinese at bone mass candidate genes: implication for ethnic difference of bone mass./ Dvornyk V, Liu XH, Shen H, Lei SF // Ann Hum Genet 2003. May; Vol 67 (Pt 3), p 216-27

127. Dietary Reference makes for Calcium. Phosphorus. Magnesium, Vitamin D and Fluoride-Institute of Medicine, Naoonaf Academy Press. Washington. DC, 1997

128. Dickson I К Enhancement of mineralization tn human osteoblast-! ike cells by vitamin К ( mtnatatrenon ) t Dickson I R .Gwilham R . Arora M // Bone Miner, -1994 Vol. 24 -P I8I-1S8

129. Ettinger В Evidcnsc of paned cartilagCi'booe turnover in patients with active ankylosing spondihtts Ertmger В , Black D. Cummmgs S, // Osteoporosis bit -1998 Vol 8 - P 11

130. Feran S,t Bonjour J-P. Riiolh R.Osteoporosis tn hypogonadal men. // Trends Endocrinol Metab 1998 - Vol 9 - P 259-265

131. Feran S„ Manen D , Bonjour J -P et al, //J, Clin Endocnnol Metab 1999 -Vol, 84,-P 2043-2048.

132. Ferari S. Role ofdescreased plasma 1,25-dihydroxy-vilamm D, calcium me-tabsorption and bone formation.'' Ferart S, Rizolh R , Manen D.// J Bone Miner Res 1998 - Vol 13. - P 925-930

133. J S3. Fogelman I Hip fractures a word wide problem today and tomorrow I Fogel-man I, Ryan PI/ Bone 1992 - Vol 13. ■ P 23-29

134. FrancLs M R. Mechanisms of (he regulation of EGF receptor gene expression by caleitnol and parathyroid hormone in UMR 106-01 cells Francis MR, Harrington F . Turner E // Gin. Kndocnnol 1997 - Vol 46 - P m 83-86

135. Frazer L.T. Gonzeteit P, Hawk В // Ibid 1998 - Vol 21 - P 744-746.

136. Frost H M Bone Remodeling Its Relationship to Metabolic Bone Disease Springfield. 1998

137. Fraisse F. The syndrome оГ anorexia, amenorrhea and osteoporosis in die female adolescent athlete //Arch Pediatr 2003, May, Vol. 10 Suppl t. p 209s-2l0s

138. Galin R I Overdiagnosis of osteoporosis in children due to misinterpretation of dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA)V Gafiu R!, Baron I. // J. Pediatr 200-1, Feb, Vol 144 (2), p 253-7

139. Gen пал L Genetics of osteoporosis role of steroid honnone receptor gene polvmorpbisms / Gennan L, Bechermi L, FalclicTtt A, Masi \Ji) Steroid Biochem Mol. Biol 2002. May, Vol 81 (1), p 1-24

140. Gianmni S The effects of vitamin D receptor polymorphism on secondary hyperparathyroidism and bone density after renal transplantation'' Giomttni S. D"Angel о A, Mobile M. Carraro G, //J Bone Miner Res 2002, Oct; 17 (10), p 1768-73

141. Goertz Б Vitamin D receptor genotypes arc not associated with rheumatoid anhntis or biochemical parameters of bone turnover in German RA patients ) Goertz B, F ass bender WJ. Williams iCj! Clin. Exp Rheumatol 2003, May-Jun; Vol 21 (3), p. 333-9

142. Gonzalez EA Mechanisms of the regulation of EGF receptor gene expression by calcitriol and parathyroid hormone in UMR 106-01 cells /Gonzalez EA. Distha-banc hong S. Kowafewsfci R7/ Kidney Int 2002. May, Vol 61 (5), p. 1627-34

143. Gordon CM. .Amenorrhea and bone health m adolescents and young women Gordon CM- // Nelson LM. Curr Opm Obstet Gynecol 2003. Oct Vol 15(5). p 377-84,

144. Gorn В Genetics of osteoporosis / Gortz B, Fassbcndcr WJ.// Orthopode 2001, Jul; Vol 30 (7K p 412-7

145. Gouldmg A Children who avoid drinking cow's rrulk are at increased risk for prepubertal bone fractures J Gouldmg A, Rockell JE, Black RE. // J. Am Diet Assoc 2004, Feb; Vol 104 (2), p 250-3.

146. Grundberg E Genetic variation m the human vitamin D receptor is associated with muscle strength. On mass and body weight in Swedish women ./ Gmodbcrg E, Brandstrom H, Riborn E/L // Eur. J Endocrinol 200», Mar Vol 150(3), p 323-8

147. Gtsan/ V Diabetes mellttus and osteoporosis /Овапг V , Rogers J . 8ilc/.ik tan H // Proceedings of die Annual Meeting of lite American Endocrine Society San Diego- 1999 - Abstr. OR23-2

148. Gafrn R 1. Osteoporosis m children and adolescent girts case report of idiopathic juvenile osteoporosis and review of the literature / Gafru R.L, Kauffinan RP , Overtoil Т.Н. //J. Pedtatr 2004 - P 253-257

149. Gao Y.H. Calcium supresses cell abhcsHMi to osteoponnn by attenuating binding affenly for nUegrin alpha v beffi»3,/ Gao Y,HShinki T . Yuasa S // Bio-chem Biophis. Res Commun. 1998 - Vol 252 - P. 697-702

150. Gamero P. Bone -formm celts in clinical conditions / Garrvero P., Borel O. // J Bone Miner Res 1998 - Vol 13. - P 813-817

151. Gcusens P Biochemical bone turnover markers in patients with ankylosing spondylitis / Geusens P . Vandevyver C,, VanboofJ. Hi. Bone Miner Res 1997 -Vol 12 .-P. 2082-2088

152. Gigucrc V. The physiologic and pathogenetic significance of bone histomor-phometnc data./ Giguerv Y , Dodin S . Blanchel С. // J. Bone Miner Res 2000 -VoL 15, - P 1076-1086.

153. Gillberg P Methamsms of bone adaptation to the mechanical environment/ Gillbcrg P., Johansson A. G„ l.jungall S ff Caleif Tias Int 1999 - Vol 64 - P 209-213.

154. Ganeno S G A , de Souza J.M. P Gisaru V . Rogers J , Bilezikian J P etal, it Proceedings of the .Annual Meeting of the American Endocnne Society San Diego 1999 - Abstr. OR23-2

155. Globus R.K-, Doty SB, Lull J С et al ft J Cell Sci -m 1998 Vol 111. - P. 1385-1393.

156. Gon ¥ Low bone mass in hypogonadal males: elect of testostcron substitution therapy, a densitomclnc study. / Gon F., Hotbauer L,C., Khosla S // Lndocnnol-ogy 1999 - Vol 140 - P 5579-5586

157. Gough A. Osteoartntis and risk og rates of bone loss and osteoporotic frac-uies J Gough A„ Delvin J., Lit ley J Hi Rheumatol. 1998 - Vol 25. - P. 864-868

158. Graafinans W,C. Peptides and growth regulatory factors in bone /Graaftnans W,C„ Lips P , Ooms M E // J Bone Miner Res 1997 - VoL 12 - P 12411245,

159. Greenspan SL Vitamin 1С: moduluters proliferation and function of osteoblastic cells in vitro /Greenspan S.L., Parker R.A . Ferguson R // J Bone Miner Res 1998 - Vol 13. - P 1431-1438

160. Gross С Regulation of bone remodeling./ Gross С. Mussiol 1.М., Ecclcshall T R. // Biocbem. Biophis Res Commun 1998 - Vol 242 - P 467Ц73.

161. Gmmbacb MM Tile localization of androgen receptors in humen bone./ Grumbach M M, Auchus R J. //J. Clin. Endocrinol Metab 1999 - Vol 84 - P 4677-4694

162. Grzesik W J. Ultrastructural inmtunolocaltiation of osteopontm in metaphy-seal and conical bone / Griesik W.J., Gehron R P U Principles of Bone Biology / Eds J P BUnakfian et al San Diego. 1996 -P 217-230

163. Gunnes M The role of bushite and dicalcium phosphate diliydrate in apatite formation Gunnes M4 Berg J P HI Clin Endocnnol Metab 1997 - Vol 82 -P 851-855

164. Guslavson A. Osteocalcin gene polymorphism in related ю bone density m healthy adolescent females J Gusiavson A , Nordstrom P, Lorcmtijn R , Lemtr U-H.// Osteoporosis tm . Vol 1I/-2000 P 847-851

165. Habdous M Glutathione S-transferases genetic polymorphisms and human diseases: overview of epidemiological stodies./Habdous M. Siesl G, //Ann. Biol Clin (Pans) 2004, Jan-Feb. Vol. 62 {IX p. 15-24

166. Harrington M. The effect of a high-protein, lugh-sodiurn did on calcium and bone metabolism in postmenopausal women and its interaction with vitamin D receptor genotype / Harrington M. Bennett T. Jakobscn J.// Br J Nutr 2004, Jan; Vol 91 (l),p 41-51

167. Hosoi T Osteoporosis in the genome era Nippon. Rinsho 2002, Jan. Vol 60 (IX P 161-7

168. Huang Q.R. Association of Ара 1 polymorphism of vitamin D receptor gene with bone mass m men / Huang (JR. /hang ZLt Qin Y J U Zhonggtio Yi Xue Kc Xue Yuan Xue Bao 2003 Jun; Vol 25 (3). p 254-7

169. Hatiooc M Association between estrogen receptor gene polymorphisms and curve seventy of idiopathic scoliosis /Hanoue M, Minami S, Nakaia Y, Kitahara НУ/ Spine 2002. Nov I; Vol 27 (21), p. 2357-62

170. Han К О Slues of the mechanism by which androgens enhance mitogenests and differentiation in bone cells / Han К О., Moon G. Kang Y.S // J. Clin Endocrinol Metab E997 - Vol 82 - P 991-995

171. Han Z.N Dietary intake and bone mineral density t Han Z N, Palnitkar S, U J Bone Miner Res ■ 1996 Vol. II - P 1067-1075

172. Harris S.S. Afp dependent of estrogenresponsiveness / Hams S.S., Patel M S , Cole D.E , // Calcif Tiss 1 2000 - Vol. 66 ■ P 268-271

173. Hausslcr С A Stimulation of fracture repair by recombinant human basis fibroblast growth factor m normal and streptozolocm- diabetic rats / Hausslcr C-A, Yurutka P.W. // J Endocrinol 1997 - Vol 154 - Suppl - P 57-73

174. Hausslcr С A Enhancement of mineral tHttton in hamen osteoblast-likc cells by vitamin К Whitfield G.K-, Hausslcr С A //J Bone Miner Res 1998 - Vol 13 - P 325-349

175. Hawkes CJ, Pathophysiology' and clinical aspects of diabetic osteopenia./ Hawk» С J. Wasmcier С. Chnstie M R. // Diabetes 19% - Vol 45-№9 - P 1187-1192.

176. Heikkinen A.Si Osteocalcin nwcer of bone metabolism in endocrine diseases/ Hetkkinen A M ., Kroegcr H . Niskanen L U Diabetes - 1998 - Vol 47 - P 33-41.

177. Hitman G. A Matcmalb inherited diabetes and dealncs:-. is distinct subtype of diabetes and associates with singl poml mutation in tl»e mitochondrial tRNA LeufUUR) gene J Hitman G.A. Lemkes НЛ, // Diabetes 1998 - Vol. 47. < P 688-690

178. Harris М/ Hormon target cells interactions in htimcn bone / Hams M,t Nguyen Т. H J Bone Miner Res 1998 - Vol 13. - P 1318-1327

179. Hustrayer F.G The incidence ofhit fracture in Europe,/ Hustmyer F G., Liu G ,. Johnston C.C //Osteoporos bt- 1999 - Vol 9 - P 346-350

180. Habdous M Glutathione S-transferases genetic polymorphisms and human diseases. overview of epidemiological studies / Habdous M. Stest G. Hcrbcth В //Ann Biol Clin (Paris) 2004. Jan-Feb Vol 62 (l),p 15-24

181. Jurada S The physiologic and pathogenetic significance of bone histomor-phnmetnc date / Jurada S., Marc J. PrtTelj JЛ J- Steroid Biocheni Mai Biol -2001 Vol 78 - Р 5-20

182. Kannos ? Effect of vitamin Г) receptor and estrogen receptor gene polymorphism on die relationship between dietary calcium and bone mineral density:/ Kan-nus P. Palvanen M , Karpio J U Br Med J. 1999 - Vol 319 - P 1334-1337.

183. Kaspwk С Role anabolic steroids for bone formation / Kaspcrk CT I telm-botdt A. // Calcif Tiss Int. 1997 - Vol 61 - P 46-1-473

184. Kaspcrt С Sex steroids and osteoporosis • Kasperk C-. Wergedal J //J Chn Endocrinol. Metab 1995. - Vol 82 - P 2386-2390

185. Kasperk CH, Wakley G К , Hierl T, Zicgler R. The localization of androgen receptors tn humen bone //J Bone Miner Res 1997 - Vol. 12 - P 464-471

186. Keen R. W Effect of vitamin D receptor and estrogen receptor gene polymorphism on the relationship between dietary calcium and bone mineral density./ Keen R.W., Egger P. Fall С // Calcif Tiss Jnt -1997 Vol 60 - P 233-235,

187. Kiel D P, Myers R h, Cupples L. Л ei al Intestmal calcium absorption and serum vitamin D metabolites in normal subjects and osteoporotic patients. //J- Bone Miner Res 1997 - Vol 12. - P 1049-1057

188. Ktluchi R The relationship between diet and bone mineral contcny of multiple skeletal sites in eldcry Japanese / Kiluchi R , Uemura T, Gorai I. H Calcif Tiss. Int- 1999 Vol 64 -P 102-106

189. Kim S. The ralationship of nutritional copper to the development of postmenopausal osteoporosis./ Kim S , Rhee Y // J. Bone Miner. Res. 2002. - Vol. 17.- Suppi I P S324

190. Koller D.L, Liu G , Eeons M J el al. //J. Bone Miner Res 2001 - Vol 16 - P 985-991

191. Komon T Cellular mechanisms of osteoporosis / Komon Т., Yagj H . No-muia S. //Cell. 1997 - Vol 89 - P 755-764

192. Kulak C.A. Molecular basis and cluneal application of biological markers of bone turnover / Kulak C.A., Btlenkian J P. // Inl J. Fertil. Womens Med 1998 -Vol 43, №2 - P 56-64

193. Kaluaman H Lack of association between vitamin D receptor gene polymorphism (Bsml) and osteomalacia Kahraman II, Duman BS. Alagol F, Tanakol R.// J Bone Miner Metab 2004, 22(1), p 39-43

194. Katsumata K, Association of gene polymorphisms and bone density in Japanese girls / Katsumata K. Ntshr/awa K. Urmo A, Fujita Y.//J Bone Miner Metab 2002. 20(3}.p 164-9

195. Kauffhmn R P Osteoporosis m children and adolescent girls: ease report of idiopathic juvenile osteoporosis and review of tike literature / Kauflman R P. Overton Т.Ш/ Obstet.Gynecol. Surv 2001, Aug; Vol 56 (8), p 492-504

196. Kavak US. Bone mineral density tn children with untreated and treated celiac disease / Kavak U,S, Yuce A, Kocak N.//J Pcdiatr Gastroenterol Nutr. 2003, Oct; Vol 37(4), p 434-6

197. Kawaguchi Y The association of fuinbar disc disease with viiarnin-d receptor gene polymorphism.' Kawaguchi Y, Kanamon M // J Bone Joint Surg Ant 2002, Nov, Vol. 84-A(II). p. 2022-8

198. Krassas GE Idiopathic juvenile osteoporosis AnmNY Acad Sci. 2000, Vol 900, p 409-12

199. Kullenberg R Reference database for dual X-ray and laser Calscan bone densitometer //J. Clin Dens it om. 2003. Winter Vol 6 (4). p 367-72.

200. Kurabayashi T Association of vitamin D and estrogen receptor gene polymorphism with the effects of tonglerm hormone replacement therapy on bone mineral density / Kurabayashi T, Matsushita H. Tomita M, SM Bone Miner Metab. 2004.22 (3). P 241-7.

201. Kurabayashi T. Effect of vitamin D receptor and estrogen receptor gene polymorphism on the relationship between dietary calcium and bone mineral density m Japanese women Kurabayashi T, Matsushita H, Kato N Jf J. Bone Miner Metab 2004, 22 (2),p 139-47

202. Lea С К Bone disease with vitamin D receptor abnormality / Lea C.K., Flanagan A M. It J Endocrinol 1999 - Vol (69 - P. И |-117

203. Leonard M В Osteoporosis in children with gastroenterolog diseases./ Leonard MB. Ptopert KJ, Zcmel B.S, // J. Pediair 1999 - Vol 135, -P 182-188

204. Ltvshii* G , Yakovenko C.( Kobyliansky E- H Am J Med Genet 2000 - -Vol 94 - Р 324-33 L

205. LorentKon M Circulating calcium concentrations and bone mineral density./ Lorenizon M , Lorentxon R, Nordstrom P. // J. Clin Endocrinol. Metab 2000 - -Vol 85 -P 1666-1670

206. Lorcntzon M Circulating osteocalcin, and parathyroid hormone in healthy adolescent girls / LorentKon M , Lorenteon R . Nordstrom P H Calcif. Tiss Ini -2001 -Vol. 19 -P 302-307

207. Leger J Vitamin D receptor genotype and bone mineral density in Caucasian children with congenital hypothyroidism./ Leger J, Towel C. Rut/ JC,// J Pediatr Endocnnol Metab 2000. Jun; Vol t3 (6), p, 599-603

208. Lisker R Association of vitamin D receptor polymorphisms with osteoporosis in mcxtcan postmenopausal women./ Lisker R, Lopez MA.// Hum Biol. 2003, Jun. VoL 75{3),p 399-403

209. Long J R. Association of estrogen receptor alpha and vitamin D receptor gene polymorphisms with bone mineral density in Chinese males / Long J R, Zhang Y Y. bu P Y,// Calcif Tissue Int 2004. Mar, VoL 74 (3), p. 270^

210. Lorenc RS Idiopathic juvenile osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2002, May, Vol 70 (5). p 395-397

211. Lorenc RS. Osteoporosis in children/ Lorenc RS , Olszaniccka M// Przegl Lek 2000, Vol 57(2), p. 127-130

212. Lorentzon М Calcium sensing receptor gene polymorphism, circulating calcium concentrations and bone mineral density in healthy adolescent girls,/ Lorentzon M, Lorentzon R, Lemer UHV/ J Hndocrmol 2001, Mar, Vol 144 (3), p 257-261

213. Lorentzon M Vitamin D receptor gene polymorphism is related to bone density, circulating osteocalcin, and parathyroid hormone en healthy adolescent girls ' lorentzon M, Lorentzon R, Nordstrom ?U J. Bone Miner Metab 2001, Vol 19(5), p302-307

214. Lu H.J. Association of die vitamin D receptor gene start codon polymorphism with vitamin D deficiency rickets / Lu H.J, Li H.L. Нао Р7/ Zlwnphua Er Ke Za Zhi 2003. Jul; Vol 41 (7), p 493-496

215. Mateovic V Calcium reguremenls for growth Are current reccomendations adequate'?.1' Matcovw V , IhchJZ. // Nutr Rev 1993 - Vol. 51. - P. 171-180

216. Matcovtc V Potassium magnesium and fruit and vegetable ш takes are associated with greater bone mineraldensiny in elderly men and women./ Matcovtc V., Jetic T, //J Clia Invest 1994 - Vol 93 - P 799-808

217. Matsura N. Mitochondrial diabetes mellitus./ Matsura N., Fukuda K, Okuno A// Diabetes Care 1998 - Vol 21 ,№10 - P 1632-1636

218. McDonald H M Stuics of the mechanism by which androgens enhance mito-genesis and differentiation in bone cells./ McDonald H M , McGuigan F,A И I Bone Miner Res -2001 Vol 16 - P 1634-1641

219. Miyao M. Effect of VDR gene polymorphisms on osteocalcin secretion in cakitnol-stimulated human osteoblasts / Miyao M , Hosoi T , none S,// Calcif Tiss Int 1998 - Vol 63 -P 306-311

220. Morrison N.A, Vitamin D receptor gene polymorphism and bone metabolism in young women./ Morrison N.A., Qi J.L, Tokata Л // Nature 1994 - Vol. 367. -P 284-287

221. Momson N А-Леипап R, Kelly P J // PNASS -1992 Vol 9 ■ P. 6665-6659

222. Mosselman S . Polman J, Dijkema RJf FEBS Lett -1996 Vol 392 - P. 49-53

223. Mundy G.R.Periarticular osteoporosis m ostcoartrms of the knee.// Rheum Dis Clin North Amer 1994. - Vol 20 - P 577-592

224. Mundy G.R. Osteoporosis // J Stevenson and R. Lindsay. Chapman & Hall Medical London - 1998 -P 365-376

225. Mallet E Osteoporosis in adolescents // Arch Pediatr 2003r May; Vol 10, Suppl. 1. p. 204-205

226. Martin К Candidate genes colocali/ed to linkage regions m inflammatory bowel disease .'Martin K, Radlmayr Mf Boichers R.// Digestion, 2002, Vol 66 {2), p 121-6

227. Masi L Association of low bone mess wilh vicimm D receptor gene and calcitonin receptor gene polymorphisms in juvenile idiopathic arthritis7 Masi L, Cinuu R. Simomm G. Bindi G //J Rheumatol 2002, Oct; Vol 29 (10). p 2225-31

228. Matsushita H Effects of vitamin D and estrogen receptor gene polymorphisms on the changes in lumbar bone mineral density with multiple pregnancies in Japanese women ./Matsushita II. Kurabayashi T.// Hum Reprod 2004. Jan, Vol 19 (I ).p 59-64

229. McGuigan. Genetic and environmental determinants of peat bone mass in young men and women/ McGuigan FEr Murray L, Gallagher A.//J, Bone Miner Res 2002, Jul, Vol 17(7). p, 1273-9

230. Misof B.M Targeted overcxpression of viiamtn D receptor in osteoblasts increases calcium concentration without affecting structural properties of bone mineral crystals,/ Misof B.M, Rosehger P. Tesch W //Calcif Tissue lot 2003. Sep; Vol 73 (3),p 251-7

231. Nakamura O. Potential role of vitamin D receptor gene polymorphism in determining bone phenotype in young mafe athletes t Nakamura O. Ishn T, Ando YЛ J AppI Physiol 2002, Dec Vol. 93 (6), p. 1973-1979

232. Naves M, Effect of VDR gene polymorphisms on osteocalcin secretion in cal-citnol'Strmulated human osteoblast / Nnves M, Alvarez-Hernandez D. H Kidney Int Suppl 2003. Jun. Vol (85), p. 23-7

233. N'akasfuma "Г S Diabetes melhtus and osteoporosis./ Nakashtma T S., Tsuboi M // Endocrinology 1998 - Vol 139. - P 2032-2040

234. Nccr R M Mitochondrial genom vaneting and the origin of modem humans I Neer R.M , Amaud C // Proceedings of die annual Meeting of the American Endocrine Society 2000 - Abstr 173,

235. Nistico L. Gcncnc detrminants of bone mass,/ Nistico L.* Btuxctti R. Pritehard L.E // Hum Mol. Cferwt 1996 - Vol 5Jb7 - P 1073-1080

236. OBnen CA, Gubrij 1. Lm S -C et al. I/ J Biol Chem 1999 - Vol 274 -P 1930Ы9308

237. Office Guide to diagnosis and classification of diabetes melhtus and othcr categones of glucose intolerance f Diabetes Саге 19%.-Vol 19- Suppl. №1 - P 4

238. Ohlson C.B., Isaksson O G Anabolic effect of insulm on bone sugct a role for chromium picohnate in preservation of bone densit / Ohlson С В., Isaksson O.G. // Endocr Rev. -1998 Vol 19 - Op. 55-79

239. Olna M. Effects of essential trace elements on bone turnover-m relation to the osteoporosis Olrta M.,Obayashi H If Clin Chem.- 996 Vol 42,№12- P 1975-1978

240. Ongphiphodhanakul В Pathogenes and treatment of steroid osteoporosis / Ongpluphadhanakul В., Rajalanav in KM J. Endocrinol. Invest. 1997 - Vol. 20. - P 392-596

241. Ongphiphodhanakul В , Chanprascnyothm S Modulatio of osteoclast differentiation'' J. Endocrinol Invest 1998 - Vol. 49 - P. 803-809

242. Ota N. Association qf vitamin D receptor and estrogen reccplor-alpba gene polymorphism with peak bone mass and bone size in Young Japanese women.,''Ota N , NaJcajima T It Hum Genet 2000 - Vol, I - P 260-264

243. Oberinayer-Pieisch BM Association of the vitamin D receptor genotype BB with low bone density in hyperthyroidism/ Obermayer-Pietsch BM. Fnihauf GEЛ J Bone Miner. Res 2000, Oct, Vol 15 {10), p. 1950-5

244. O'Bnen К О Calcium absorption is significantly higher in adolescents dunng pregnancy than in «be early postpartum period/ O'Bnen К О. Nathanson M.SJ/ Am. J dm. Nutr 2003. Dec; Vol 78 (6), p 1188-93

245. Ohtera K. Influence of the vitamin D receptor alleles on human osteoblastTike cells /Ohtera K. Ishii S. Matsuyama IV/J Bone Joint tag. Br 2001. Jan; Vol. 83 (l),p. t34-8.

246. Omasu F. The Influence of VDR Genotype and Exercise on Ultrasound Parameters m Young Adult Japanese Women / Omasa F, Kitagawa J. Koyama К J Л Physiol Anthropol Appl Human Sci 2004, Mar. Vol, 23 {2). p 49-55

247. Pacifici R Insulin and bone: a clinical and scientific review // Endocnnologv 1998 - Vol. 139. - P 2659-2661

248. Palmer G. Androgens and bone / Palmer G , Caverzasio J.// Endocnnology -1997 Vol 138.-P. 5202-5209

249. Pastore M R Mitochondrial diabetes mellitus /Pastore M R, Ba^igaluppi E // Diabetee Care. 1998. - Vol. 21J45-19 - P 1445-1450

250. Pcaston R.T. Membrane anhoxidanl3.//Clin Chem -1997- Vol 43 S 6 P 185

251. Prentice A. Soy protein and isoflavones iheirefTects on blood lipids and bone density // J Nutr 2003 - Vol 133 - P 1693-1699

252. Price C P The Rale of bmshhc and diealcium phosphate dihydrate ш apatite format ton / Price CP. Thompson P W It Ana Clin Biochem ■ 1995 Vol 32. - P 244-260

253. Palomba S Raloxifene administration in post-menopausal women with osteoporosis. effect of different BsmI vitamin D receptor genotypes./ Palomba S. Numis FG, Hum Reprod 2003. Jan. Vol. I8(l).p. I92-8

254. Peleg S Vitamin D analogs as modulators of vitamin D receptor action/ Peleg S, Posner G.YUi Curr Гор Med Chem. 2003. Vol 3(14). p 1555-72.

255. Riuzs L G. Ascorbic acid oxidation prodacls protect humen low density lipoprotein against atherogenic modification,// Clin. Chem. 1999. - Vol. 45.№8<B). ■ P 1353-1358.

256. Raucli F Pirvalciiee and clinics. ehnjaclenzalion of diabetes due lo toil о 4jhondn.il P N A 1,-1,1 It; gene mixtion / КлисЬ I . Dux A-''' Exp ,li Endocn-no] Diabet. 1997 - Vol. 10! - P 103-108

257. Report of the expert committee on he duntnosti and elassifieation dtnbctes mcffiws Diabetes Csrc.- (997 Col 10, Ш1 -F IIS3-1197

258. Rizzoli El Caletian sensing recepior цепе poFymoijAlsitL ^ J-i I: calcium eoneentiations and bone mineral density in healthy Bdolcscem girls H J. Mol Endocrinol. 2001. - Vol 26. - P 70-M

259. Rodnsuca-Villar С . Сппве! I. Esmatjes E ttnlflMei Clin. 1996 - Vol 107ЛИ0 .-p. 371-371.

260. Roep hart (J Bone densitomelTy ond biochemical bone remodeling marker tn I diabetes melttiis. I/ Diabetes 19% - Vol JSJf!9 -P 1147-1156

261. Roglic G Dubetic osteopenia pethopbysyology and clinical азрес&'Ро^с G. Metelko Z//Diabclol Croat. 1997 - Vol 26. №3 -P 121-117

262. Roodman O. I'jvc mineral conrent In hypothyroid IIHile patients nil Itomton replacement A 3- уыг itudyJ/ Endow. Rev - 1996 - Vol. 17.-P. 308-332.

263. Rosen C-J Sen sieraid and bone / Rosen С J., Kurland E S И 1 Cta. Endo-cnnol. Metab 1998 - Vol S3 - p 32(6-2290

264. Ryoo H.M Mitochondrial diabetes mellitus / Ryoo H M , HofTniann И.М (f Mol Endocrinol 1997 - Vol М -Р 1681-1694

265. Roth S.M Vitamin D receptor genotype is associated with fat-free mass and sarcopema in elderly men/ Roth SM. Zinuda JM. Cauley J A, Shea PR, // J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004, Jan Vol 59(1), p 10-15

266. Samz J. The role of reactive oxygen mlermcdiatcsm osteoclastic bone resorption. /Sains J „ LotoM L//N Engl J mcd 1997 - Vol 337 - P 77-82

267. Sam? J Growth hormon stimulates proliferation and differentiation og normal osteoblasl-ltke cells m vitro./ Sain* J., Sayre J , Kaufman F.// J. Clin. Endocnnot Metab 1999 - Vol 84 - P 853-855

268. Salamone L.M. Influence of the vitamin D receptor alleles on human os-teoblast-hke cells t Salamone L M, Cauley J,A., Zmuda J // J Bone Miner Res -2000. Vol. 15/-P 308-314

269. Scbeplyagina L Vitamin D receptor gene polymorphism and hone metabolism during low-dose oral contraceptive use in young women./ Schcplyagina L , Kruglova I, Motsseyeva T // Calcif Tiss Int 2003 - Vol 72, Jfc* - P 441

270. Screenmg for diabetes //Diabetes Care -1996 vol 19 -Suppl I -P 5-7.

271. ShirakiM , Shiraki W , AcAi С ei al // J Bone Miner Res 1997 - Vol 12 -P 1438-1445

272. Swhl N Membrane antioxidants/ Stahl N. Bouiton T.Q. Farruggella T H Science 994, - VoL 263 - P 92-95

273. Suarez F., Zeghoud F Estrogen receptor gene polymorphism and bone mineral density in postmenopausal women Suarcz F. Zegltoud F. h J Clin Endocnnol Metab ■ 1997 Vol 82 - P 2966-2970

274. Schneider J GSTM1. GSTTI. and GSTPI polymorphism and lung cancer nsk in relation to tobacco smoking J Schneider Jr Bcrngcs LJ, Phtlipp M, Woitowitz HJ//. Cancer Lett 2004, May Ю; Vol 208(1), p. 65-74

275. Seoane S Localization of a negative vitamin D response sequence in the human growth hormone gene Seoane S, Alomso M, Seguia./.1' Biochem Biophys Re Commun 2002, Mar 22. Vol 292(1), p. 250-5.

276. Serartnowtez E Bone metabolism in adolescent girls with short course of anorexia nervosa / Serafinowicz E, Wasikowa R, Iwanicka У-, Endokrynol Diabetol. Chor Pnietmany Matem Wieku Roiw 2003. Vol, 9(2). p 67-71

277. Slaw NJ Intravenous painidronaic ш juvenile osteoporosis./ Shaw NJ, Boivin СМ. Crabnee NJ.// Arch. Dis. Child 2000, Aug Vol 83 (2), p. 143-5

278. Shcchim D 'the genet res of osteoporosis vitamin D receptor gene polymorphisms and circulating osteocalcin in healthy Irish adults j' Shechan 0. Bennett T, Cashman K. // J. Med Sci 2001, Jan-Маг; Vol 170 (1), p 54-7

279. Shoemaker L R Expanding role of bisphospbonate therapy in children.// J. Pe-diau 1999, Vol 134. p 264-7

280. Silverman S,L. The analgesic role of calcitonin following osteoporotic fracture/ Silverman SL. Astro» M // Osleoporos Int. 2002, Nov. Vol 13(11), p 858-67

281. Soyka L A Hormonal Determinants and Disorders of Peak Bone Mass in Children Soyka L A , Fairfield W.P., Klihanskj A. // Journal of Clinical Endocrinology and Melabohsm 2000. Nov Vol 85 N11, p 3951-64

282. SpectorTD Risk factors for osteoarthritis genetics,'1 SpectorT.D., MacCiregor AX// Osteoarthritis Cartilage 2004, N12, Suppl A, p 39-44

283. Swaim S.L. Structure-based design of selective agonists for a nckcts-associated mutant of the vitamin d receptor./ Swann SL, Bcrgh J, Farach-Carson MC.// J. Am, Chem Soc 2002, Nov. 20, Vol 124 (46). p, 13795-805

284. Tinetti M EBorvc metabolism and its hormon regulation./ Tmetu M E., Williams C.S. U N Engl J Med 1997 - Vol 337 - P 1279-1284

285. Tsaneva V The prevenhon and treatment of osteoporosis / Tsaneva V., Yotova V // Scr Set Med 1997 - Vol 29 - Suppl 3 - P 7-13.

286. Tsuji Я Regulation of bone remodeling / Tsujt S., Munkhbat В , Hagihara M // Hum Immunol 1998 - Vol 59 - P. 243-249

287. Thakkinstian A. Meta-analy sis of molecular association studies: vitamin D receptor gene polymorphisms and BMD as a case study Thakkinstian A, Eisman J, Nguyen T. it У Bone Miner Res 2004, Max Vol 19(3).p 419-28

288. Tokita A. Bone disease w ith vitamin D receptor abnormality /Tokna A Hisada K. Nishizawa К.// Nippon Rinsho 2002, Feb. Vol 60 (2), p, 385-90

289. UifeHhdcn AG, Weel A.E, Burger I f et al // J Bone Miner Res. 2001 -Vol 16 - P 379-385

290. Undcrhill TM Circulating calcium concentrations and bone mineral density./ Underbill T M , Weston A D // Microsc Res Tcch 1998 - Vol 43 - P 137-155.

291. Vahmaki VV Vitamin D status as a dcicrmmant of peak bone mass in young Finnish men ■'Vahmaki VV, Alfthan H, Lehmuskalho EJt J Clin Endocrinol Metab 2004, Jan Vol 89 (IX p 76-80

292. Van tier Hcl OL. GSTMI nidi genotype, red meat consumption and breast cancer rusk (The Netherlands) Van dcr He! OL, Pcctcrs PH. Hem D W,// Cancer Causes Control 2004, Apr, Vol 15 (3), p 295-303

293. Van Pottelbergh f Vitamin D receptor gene allelic variants, bone density, and bone turnover in commumty-dwelbng men / Van Pottelbcrgh I. Goemaere S // Bone 2002, Nov., Vol. 31 (5), p. 631-7.

294. Vidal C. Associations of polymorphisms in the vitamin D receptor gene (Bsml and Fokl) with bone mineral density in postmenopausal women in Malta./ Vidal C, Grtma C, Bnncat M.//Osteoporosis Int 2003, Nov Vol. 14 (11), p 923-S

295. Villaverde V Difficulty' walking A presentation of idtopaduc juvenile osteoporosis /Villaverde V, De Inocencio J- // Rheumatol 1998. Jan. Vol.25 (I), p 173-6.

296. Willing MC Gene polymorphisms, bone mineral density and bone mineral content in young children: the Iowa Bone Development Study,/ Willing MC, Tomer JC, Bums TL.// OstecpoTOS Ini 2003, Au& Vol 14 (6). p 650-8,

297. Wright NM. Just taller or more bone? The impact of growth hormone on osteogenesis imperfecta and idiopathic juvenile osteoporosis J Pediatr. Endocrinol Metab. 2000. Sep, Vol 13. Suppl 2. p 999-1002

298. Wu-Wong JR. Vitamin О analogs as therapeutic agents a chntcal study update,' Wu-Wong JR, Ttan J. Goltzman OJ Curr Opm Investtg Dnigs 2004. Mar Vol 5 (3K p 320-6

299. Warfc J D Apal- polymorphisms of the vitamin D receptor predict bone density of the lumbar sprne and not rectal difference in bone density tn young men У Wark J.D„ Hill К . Cassano A M // Bone 2001 - Vol 28 - Suppl - P S72.

300. Weaver C M .Assessment of bone formation by biochemical markers in metabolic bone diseases / Weaver C M . Peacock M , Martin B R ft J. Bone Miner Res 1997 - Vol 12 - P 1714-1720

301. Weber P The antioxidant role of vitamin С // Int J Vitam Nutr Res 1999 -Vol 69. №3 -P. 194-197

302. Weichctova M. Epidemiology of osteoporosis and osteoporosis fractures./ Wctchetova M , Stepan J.J,, // Bone 2000 - Vol 26 - P 287-290.

303. Williams G.E. Anabolic effect of humen parathyroid hormone tragmcnt on trabecular bone./ Williams G.E. Robson H- Shalet S M If У Endocrinol 1998 - Vol 157 - P 391-403

304. Willing M Selcctiv estrogen receptor modulator / Willing M. Sowers M. ft J Bone Miner Res 1998 - Vol 13. - P 695-705

305. Wishnrt J MCalcium potentiation the efTect of estrogen and calcitonin on bone mass / Wishart J M, Horowitz M . Need A.G. // Am J С tin, Nutr 1997 -Vol 65 - P. 798-802

306. Yokoyamata K. Association of vitamin D receptor polymorphisms with osteoporosis in postmenopausal Jo pan с se women./ Yokoyamata К. Shigematsu T 11 Kidney Int 1998 - Vol 53 - P 454-458

307. Yamada S Structure-Junction relationships of vitamin D including ligand recognition by the vitamin D receptor .Yamada S. Shimizu M, Yamamoto K// Med Res Rev 2003. Jan Vol 23 (l>. p 89-И 5

308. Zee R Y.L. The role of vitamin D receptor gene polymorphisms in bone biology / Zee R.Y.L., Myers RK, Hannan M.T // Calctf Ttss Int 2000 - Vol 67 -P 434-439

309. Zhang В Meta-analysis of molecular association studies, vitamin D receptor gene polymorphisms and BMD as a case study Zhang В. Lan M.S., Notkms A L // Ibid 1997 - Vol 46.31 ■ P 40-43