Патоморфологическое исследование эпителия слизистых оболочек при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэзофагеальным рефлюксом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Волкова, Дарья Владимировна

• Волкова, Дарья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Волкова, Дарья Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР Л.ИТЕРАТУРЫ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛАССИФИКАЦИИ,

ПАТОМОРФОГЕНЕЗЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В СОЧЕТАНИИ С ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ.

1.1. Вопросы классификации бронхиальной астмы.

1.2. Основы патоморфогенеза бронхиальной астмы

1.3; Механизмы формирования гастродуоденальной патологии при бронхиальной астме.

1.4; Р е з ю м е

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕД О В А Н И Я

Глава И. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методы клинико-эндоскопического исследования

2.2. Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования бронхо-и гастробиоптатов

Глава III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМЫ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ'.

ЗЛ . Общая характеристика клинических наблюдений.

3.2. Клинико-эндоскопическая картина бронхиальной астмы в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

3.3. Р е з ю м е . 58?

Глава IV. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БРОНХОБИОПТАТОВ ПАЦИЕНТОВ С ИЗОЛИРОВАННОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И В СОЧЕТАНИИ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ.

4.1. Светооптическое исследование бронхиальных биоптатов

4.2. Электронно-микроскопический анализ бронхобиоптатов

4.3. Резюме

Глава V. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ГАСТРОБИОПТАТОВ ПАЦИЕНТОВ С ИЗОЛИРОВАННОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И В СОЧЕТАНИИ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНЫМ РЕФЛЮКСОМ.

5.1. Светооптическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка.

5.2. Электронно-микроскопическое исследование клеточных популяций.

5.3. Резюме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологическое исследование эпителия слизистых оболочек при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэзофагеальным рефлюксом»

Актуальность темы. В последние годы бронхиальная астма стала одной из наиболее актуальных проблем медицины. Глобальность проблемы связана с неуклонным ростом заболеваемости, распространенности^ инвалидности и смертности от бронхиальной астмы (Bousquet J. et al., 2007).

Распространение бронхиальной' астмы неодинаковое в различных регионах Земного шара. В англосаксонских странах заболеваемость равна* 4 -9%,.в Скандинавских странах - 1,3%, в Латинской Америке - 1-2%, в Южной Азии - 0,5%. В США бронхиальная астма третья по счету ведущая причина ограниченной трудоспособности пациентов моложе 30 лет. Частота: бронхиальной астмы среди взрослого населения России составляет более 5%; среди детей - 10%. Из них у 1 млн. - тяжелая, инвалидизирующая форма заболевания, причем отмечается устойчивая тенденция к увеличению числа больных, которые нуждаются в неотложной2 помощи, часто госпитализируются. Обострение болезни нередко принимает жизнеугрожающий характер (Чучалин

A.Г., 2001; Eder W. et al., 2006).

Важнейшими факторами, способствующими росту заболеваемости бронхиальной астмой, являются воспалительные заболевания бронхолегоч-ного аппарата, изменяющие бронхиальную реактивность, возрастающая ал-лергизация населения в связи с урбанизацией, загрязнением атмосферного воздуха, внедрение химии в сельское хозяйство, промышленность, быт, широкое и порой бесконтрольное применение лекарственных средств и вакцинаций. Одним из значимых факторов риска возникновения бронхиальной астмы является генетическая предрасположенность, известно увеличение числа людей, заболевших бронхиальной астмой, родители которых страдали той или иной формой аллергических заболеваний (Сорокина Т.А., 1987; Солопов

B.Н., 2001; Бэрнс П., Годфри С., 2003; D'Amato G. et al., 2005; Bonay M., Auber M., 2007).

Наиболее часто бронхиальная астма встречается у детей: Среди больных бронхиальной астмой до 5 лет больше мальчиков, затем число девочек становится несколько выше, и среди больных преобладают женщины вплоть до 60 лет, после чего вновь доминируют мужчины (Гершвин М.Э., 1984).

Немаловажное значение В: утяжелении течения бронхиальной астмы имеет сопутствующая патология, частота которой увеличивается с возрастом больных. Это приводит к более тяжелому течению болезни и формированию «синдрома взаимного отягощения». Бронхиальная астма чаще всего сочетается с хроническим необструктивным бронхитом, хронической обструктив-ной болезнью легких. Вгпоследние годы повышенный интерес вызывает частое сочетание бронхиальной астмы с поражением гастродуоденальной зоны и; гастроэзофагеальным рефлюксом (Огородова.Л.М: и др., 2002; Al-Asoom L.I. et al., 2006). По некоторых исследователей, изменения в пищеварительном тракте носят вторичный характер и связаны с развитием системного аллергического воспалительного процесса, ульцерогенным действием; препаратов-используемых при лечении бронхиальной: астмы; (Денисов М.Ю. и др., 1999; Корабельников Д.И., Чучалин А.Г., 2002; Rothe Т. et al., 2006). Важное значение при сочетанной патологии гастродуоденальной системы и бронхиальной астмы имеет единство эмбрионального происхождения и тесная анатомическая взаимосвязь бронхолегочной системы и органов пищеварения- (общность иннервации и кровоснабжения). Имеются данные о корреляционной связи между тяжестью течения бронхиальной астмы и выраженностью реф-люкса (Field S.K., 2002; Liu J J., Saltzman J.R., 2006). Снижение тонуса сфинктеров пищевода и микроаспирация желудочного содержимого в бронхи рассматривают как один из механизмов возникновения или обострения бронхиальной астмы при гастроэзофагеальном рефлюксе (Sontag S.J., 1997; Do-bashi К., 2002).

Несмотря на большое число работ, посвященных изучению механизмов патогенеза бронхиальной' астмы,. недостаточное внимание уделяется морфологическим особенностям совместного реагирования пограничных тканей (в частности, слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем), имеющих тесную анатомо-физиологическую взаимосвязь. Хотя, в работах I ГЛЖ, Непомнящих, возникновение функциональных изменений в одной из

3 указанных систем при патологии в, другой объясняется стереотипностью морфологических изменений органов и систем, являющихся основой «концепции реакций пограничных тканей в современных экологических условиях» (Непомнящих Г.И., 1996, 1997, 2005). В слизистой оболочке дыхательной и пищеварительной систем эпителиально-стромальные взаимоотношения; тесно связаны с местным иммунитетом и слизеобразованием: Взаимодействие иммнукомпетентных клеток и эпителия, слизистой оболочки сложились эволюционное каю необходимая взаимосвязь для; выполнения^ барьерной функции.

I Таким образом, изучение структурных реакций слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем при бронхиальной астме; сочетаннойс

I гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью; актуально как в,теоретическом,. так и в практическом отношении. Определение особенностей реагирования > слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем, имеющих тесную анатомо-физиологическую связь, может внести ясность в сложные механизмы, взаимного отягощения бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Цель исследования - патоморфологическое исследование слизистой: оболочки крупных бронхов и желудка при бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эндоскопические особенности бронхиальной астмы, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

2. Провести комплексное патоморфологическое исследование (световая и электронная* микроскопия) слизистой оболочки крупных бронхов при бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болез

I нью.

3; Провести светооптический и ультраструктурный анализ слизистой оболочки фундального и антрального отделов' желудка при бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью;

4. Провести сравнительное патоморфологическое исследование слизистой оболочки крупных бронхов и желудка у пациентов; с бронхиальной астмой в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной: болезнью и без нее.

Научная новизна; Впервые, бронхиальная астма, ассоциированная5 с га-строэзофагеальной рефлюксной болезнью, представляется как системный: метаболически-дистрофический процесс: представлена динамика структурных изменений бронхиальных эпителиоцитов как прогрессия дистрофического процесса от фокальной до диффузной^ дистрофии и последующей атрофией. В ультраструктурной реорганизации реснитчатых эпителиоцитов; доминировало нарушение реснитчатого аппарата, среди секреторных эпитет лиоцитов преобладали дегенерирующие клетки; при тяжелой, длительно текущей бронхиальной астме преобладающей популяцией становились, эпите-лиоциты, лишенные ультраструктурных признаков мукоцилиарной диффе-ренцировки.

Впервые проведенный сравнительный анализ показал, что по сравнению с изолированной бронхиальной астмой, изменения бронхиального эпителия; при сочетании бронхиальной астмы с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью характеризуются большей выраженностью дегенеративно-дистрофических изменений реснитчатых эпителиоцитов, чаще встречающейся гипоплазией и гипосекрецией бокаловидных клеток и меньшей выраженностью базальноклеточной пролиферации.

Впервые проведенное патоморфологическое исследование гастробиоп-татов при бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью выявило динамику от малоизмененного покровно-ямочного эпителия до диффузной дистрофии и атрофии, сочетающейся с фокальной атрофией железистого компартмента. В биоптатах пилорического отдела желудка отмечена гиперплазия эндокринных эпителиоцитов, среди которых наиболее многочисленны гастрин-продуцирующие О-клетки, а также ЕСЬ и

Б; при тяжелой бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной: болезнью - большое число микст-клеток; при наличии эрозивных дефектов в слизистой оболочке - гиперплазия и гиперфункция париетальных клеток желудка, которые играют важную роль в патогенезе сочетаннойшато-логии.

Практическая значимость. Показана важность комплексного клини-ко-эндоскопического и патоморфологического подхода к оценке результатов исследования бронхиальной и пищеварительной систем при хронической бронхолегочной патологии для адекватной оценки развивающихся, процессов; В целом, изучение совокупности всех структурных изменений слизистых оболочек необходимо для диагностики сочетанной патологии.

Полученные результаты комплексного клинико-патоморфологического анализа бронхо- и гастробиоптатов свидетельствуют о единстве структурно-функционального реагирования слизистых оболочек бронхолегочной и; гаст-родуоденальной систем. Таким образом, бронхиальная астма и гастродуоде-нальная патология имеют сходные:патогенетические механизмы, что- имеет важное значение в оценке течения, выборе терапевтической тактики и прогнозировании исхода заболевания.

Полученные данные свидетельствуют о важности выявления и оценки, клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с бронхиальной астмой, особенно в тех случаях, когда на фоне стандартной базисной противоастматической терапии сохраняются ночные приступы удушья. Особое внимание следует уделять больным гормонозависи-мой бронхиальной астмой, среди которых повышен риск развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и частота возникновения эрозивных поражений пищевода.

Высокая встречаемость гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (эндоскопически негативной и позитивной) и более тяжелые (эрозивные) формы поражения пищевода у больных гормонозависимой астмой могут быть связаны с тяжелым течением бронхиальной астмы и более высокой медикаментозной нагрузкой, однако не исключено и то, что гастроэзофагеальная реф-люксная болезнь способствует более тяжелому течению бронхиальной астмы и приводит к гормональной зависимости.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 6-й научно-практической конференции врачей (Новосибирск, 2005), международном конгрессе «Евромедика» (Ганновер, 2005), XV научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2005), II съезде Российского общества патологоанатомов (М., 2006), ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 1 в рецензируемом журнале по списку ВАК.

О Б 3 О Р Л И ТЕ Р А Т У Р Ы

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Волкова, Дарья Владимировна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на современные методы терапии, бронхиальная астма остается актуальной проблемой современной медицины, кроме того, недостаточное внимание уделяется морфологическим особенностям совместного реагирования: пограничных тканей (в частности, слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем), имеющих тесную анатомо-физиологическую взаимосвязь. Это и явилось предпосылкой, для проведения данного исследования, целью которого было изучение структурных изменений' респираторного тракта и гастродуоденальной системы при одновременном вовлечении: их в патологический процесс.

119 пациентам с бронхиальной астмой проведено комплексное клини-ко-эндоскопическое и патоморфологическое обследование. В ходе исследования пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 49 человек в возрасте от 21 до 74 лет с бронхиальной астмой в сочетании с гаст-роэзофагеальной рефлюксной болезнью: Во вторую группу вошли 70 человек в возрасте от 19 до 74 лет с бронхиальной астмой средней и тяжелой степени тяжести.

При патоморфологическом исследовании был применен комплекс методов включающий в себя светооптический и ультраструктурный: анализ бронхо-и гастробиоптатов.

По комплексу клинических данных были выделены следующие основные проявления бронхиальной астмы: кашель, одышка при физической нагрузке и в покое, а также бронхообструктивный и астеновегетативный синдромы. Кроме того, в первой группе пациентов, у которых бронхиальная/астма сочеталась с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, наблюдались, диспептический и болевой синдромы. Основными клиническими проявле

V ниями диспепсии были изжога и отрыжка (воздухом и кислым). Боли локализовались в эпигастральной области, носили непостоянный характер и были связаны с приемом пищи. При этом более, выраженные: жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у больных с гормонозависимой и тяжелой степенью бронхиальной астмы. У 10 (20%) больных гастроэнтерологическая симптоматика предшествовала развитию бронхиальной астмы, у 24 (49%) - совпадало время начала респираторных и эзофагогастродуоденаль-ных клинических проявлений и у 15 (31%) симптомы поражения желудочно-кишечного тракта возникли позже, на фоне бронхиальной" астмы. Среди триггеров- способствующих развитию приступов удушья, у пациентов первой группы преобладали изжога, прием пищи на ночь, горизонтальное1 положение тела. У больных с гастроэзофагеальным рефлюксом кашель и приступы удушья регистрировались преимущественно в ночное время и в ранние утренние часы и, по сравнению с пациентами второй группы, носили более ■ затяжной характер.

I Исследование функции внешнего дыхания в покое показало, что среди пациентов первой группы отмечалось сочетание обструктивных и рестрик-тивных.изменений в 27 случаях (55%), у остальных наблюдались вентиляционные изменения по обструктивному типу - 22 (45%). Во второй группе в большинстве случаев наблюдались вентиляционные нарушения преимущественно по обструктивному типу.--54- (77%).

Из 49 больных бронхиальной астмой с наличием клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита обнаружены у 37 (76%) пациентов; Отек слизистой оболочки пищевода отмечался в 27 случаях (55%), гиперемия - 30 (61%), эрозии в дистальной части пищевода - 4 (8%), наличие язвы в абдоминальном отде

I ле пищевода - 3 (6%). Эндоскопическая картина катарального рефлюксэзофагита.выявлена у 30 (61%), рефлюкс-эзофагит 2 - 3 степени у 6 (12%) и в ' одном случае 4 степени. Среди эндоскопических признаков' гастроэзофагеальной рефлюксной болезни выявлена недостаточность кардии у 28 (57%),

Г! ■ •• ' •■'■''■' :• ■ '116 пролабирование части желудка в пищевод обнаружено у 8 (16%), сочетание. гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы отмечено в 19 наблюдениях (39%). Патологических изменений пищевода не было выявлено у. 12 (24%) пациентов, однако наличие жалоб характерных для гастроэзофагеальной рефлюксной болезни позволяют предполагать наличие у них эндоскопически негативной ГЭРБ.

Полученные данные свидетельствуют о важности выявления и оценки клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у паци-- ентов с бронхиальной астмой, особенно в случаях, когда на фоне стандарт ; ной базисной противоастматической терапии сохраняются ночные приступы удушья. Особое внимание следует уделять больным гормонозависимой бронхиальной астмой, среди: которых повышен риск развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и частота возникновения эрозивных поражений пищевода. Высокая встречаемость гастроэофагеальной рефлюксной болезни ; (эндоскопически негативной и позитивной) и более тяжелые (эрозивные) формы поражения пищевода у больных гормонозависимой астмой могут

V? . ' . •

I ' быть связаны с тяжелым течением бронхиальной астмы и более высокой ме

I - » » •« дикаментознои нагрузкой, однако не исключено и то, что гастроэзофагеаль-ная рефлюксная болезнь способствует утяжелению бронхиальной астмы и приводит к гормональной зависимости.

При проведении патоморфологического исследования необходимо отметить во всех группах наличие комплекса стереотипных реакций, затрагивающего многие уровни структурной организации (от тканевого до внутриклеточного). Патоморфологическое исследование крупных бронхов при бронхиальной астме показало вовлечение в патологический процесс всех структурных компонентов слизистой и подслизистой оболочек стенки брон-! ха. Наиболее характерными изменениями являлись нарушение процессов пролиферации и дифференцировки покровного бронхиального эпителия: выраженная дистрофия; атрофия, десквамация, метаплазия; редукция микро-циркуляторного русла, атрофия желез и полиморфная клеточная инфильтра ция. В слизистой оболочке крупных бронхов при бронхиальной' астме, возникает комплекс структурных изменений: паренхиматозного и: стромального компартментов, характерный для первично дистрофического процесса. При этом выявляются определенные: закономерности развития патологического процесса в бронхиальной стенке: - первично возникающая дистрофия: бронхиального эпителия^ преобразуется, в последующем, в; диффузную атрофию эпителиального пласта, а разбалансировка регенераторных процессов приводит к компенсаторной метаплазии бронхиального эпителия. Изменения стромы слизистой оболочки имеют реактивный характер и выражаются- в диффузном склерозе стенки бронха.

По сравнению с: изолированной бронхиальной астмой изменения бронхиального эпителия при наличии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни характеризуются большей выраженностью дегенеративно-дистрофических изменений реснитчатых эпителиоцитов;, чаще: встречающейся гипоплазией и гипосекрецией бокаловидных клеток и меньшей выраженностью базальнок-леточной пролиферации. В оценке, структурных изменений: слизистой оболочки бронхиальной системы играет значительную роль; вариабельность бронхиального1 эпителия, (феномен, «нестабильности»), обусловленный многообразием реакций бронхиального эпителия при воздействии повреждающих факторов, и относящийся к маркерам экологического и онкологического риска.

При ультраструктурном; анализе бронхобиоптатов, пациентов с бронхиальной астмой выявились следующие, характерные изменения: прогрессирующая атрофия бронхиального эпителия^ разрушение реснитчатого аппарата, дезорганизация и альтерация различных цитоплазматических органелл, редуцирование цитоплазматической сети, уменьшение количества рибосом и полисом. Среди клеточных популяцией преобладающей были эпителиоциты, лишенные: морфологических признаков дифференцировки на: реснитчатые и бокаловидные - клетки; с электронно-плотной цитоплазмой; и резко измененной^^ ультраструктурной: организацией. Ядерный компартмент уплотнялся; ядрышки встречались редко, отмечалось; истончение эндотелиальной выстилки, 118 эндотелиоциты имели электронно-плотную цитоплазму при отсутствии признаков пиноцитоза. Перикапиллярно формировались коллагеновые фибриллы.

При ультраструктурном изучении биоптатов бронхов при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэзофагеальным рефлюксом, главным в реорганизации сохранившихся реснитчатых эпителиоцитов являлось нарушение регулярного расположения ресничек, фокальная деструкция базаль-ных телец и . замещение утраченных ресничек цитоплазматическими выростами и микроворсинками. Сохранившееся секреторные (слизепродуцирую-щие) эпителиоциты покровного бронхиального эпителия находились в различных фазах секреторного цикла. В большинстве биоптатов, особенно при тяжелой бронхиальной астме, доминировали дегенирирующие: клетки с редукцией пластинчатого комплекса Гольджи, уплотнением секреторных гранул и последующим формированием аутофагосом, что свидетельствовало о нарушении экскреторной фазы секреторного цикла.

В участках плоскоклеточной метаплазии эпителиоциты имели фенотип полигональных отростчатых клеток, интегрированных с помощьюдесмосом,, в формировании которых «задействованы» толстые пучки микрофиламентов: В ультраструктурных особенностях клеток плоского эпителия ведущую, роль . играли элементы белоксинтезирующего компартмента, обеспечивающего производство филаментозных структур.

При тяжелой, длительно текущей бронхиальной астме преобладающей популяцией становились эпителиоциты, лишенные ультраструктурных признаков дифференцировки на реснитчатые и бокаловидные и представляющие собой клетки с гиперхромными ядрами и электронно-плотной цитоплазмой с нечетко различимой внутриклеточной организацией.

В биоптатах желудка при бронхиальной астме в сочетании с ГЭРБ по-кровно-ямочные эпителиоциты отличались гетерогенностью, отражающей динамику патологического процесса, - от малоизмененного эпителия до диффузной атрофии, сочетающейся с атрофией железистого компартмента. В одной трети биоптатов обнаруживали тонкокишечную метаплазию эпителия.

Фундальные: железы подвергались фокальной дистрофии, частичной редукции ,и метаплазии; при тяжелой бронхиальной астме выявлялись микст-клетки, содержащие на. ряду с муциновыми гранулами элементы тубуловези-кулярной системы, свойственные кислотопродуцирующим клеткам. При наличии эрозивных дефектов в слизистой оболочке пищевода отмечались гиперплазия и гиперфункция париетальных клеток желудка.

В биоптатах пилорического отдела желудка, как при- изолированной бронхиальной астме, обращала на себя внимание гиперплазия эндокринных-эпителиоцитов, среди которых наиболее многочисленны гастрин-продуцирующие О-клетки со специфическими электронно-светлыми гранулами, играющие важную роль в стимуляции париетальных клеток. Часто встречались эндокринные клетки других типов,, особенно ЕСЬ и О, продукты секреции которых, по-видимому также участвуют в патогенезе сочетанной патологии.

Анализируя выявленные в биоптатах структурные изменения; можно представить схему морфо-функциональных изменений гастроинтестиналь-ной и бронхолегочной систем в контексте мультифакториального первично дистрофического процесса (Непомнящих Г.И., 1996), который возникает в результате действия на организм комплекса неблагоприятных факторов экзо-и эндогенного происхождения. Первичными изменениями, обнаруживаемыми в биоптатах пациентов, являются дистрофия эпителиальных элементов и начальные признаки атрофии поверхностного и железистого эпителия.

По мере прогрессировать болезни атрофия нарастает, распространяясь на различные структурные компоненты, вызывая значительное снижение секреторной функции и сочетаясь, с появлением альтеративного компонента - множественных эрозивных дефектов в слизистой оболочке желудка и массивной десквамациен бронхиального эпителия. Альтеративный процесс связан не только со снижением регенераторных потенций эпителиального покрова слизистой оболочки, но и с проявлениями васкулопатии, особенно выраженной; в регионе подэпителиальной микроциркуляции. Кроме того, необходимо учитывать фактор лечения бронхиальной астмы. Многие лекарственг ные препараты. раздражают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта; нарушают моторику сфинктерного аппарата, и при длительном приеме способстуют. возникновению эрозий и лекарственных язв (Корабельников. Д.И., Чучалин А.Г., 2002).

Наибольшая степень и диффузный характер атрофической перестройки слизистой оболочки обнаружены в биоптатах больных гормонзависимой, тяжелой формой бронхиальной астмы, что также свидетельствует об участии сосудистои компоненты в ее развитии.

В настоящее, время ведущим морфологическим маркером в нозологической оценке бронхиальной астмы и гастрита является характер клеточной инфильтрации - полиморфноклеточная, с наличием большого числа сегмен-тоядерных лейкоцитов, (при бронхиальной астме - эозинофилов), лейкодиа-педезом - воспалительная, и мононуклеарная - не воспалительная. Воспалительно-клеточная инфильтрация в исследованных, нами биоптатах встречалась в единичных случаях и носила локальный характер.

Существование сложной нервно-гуморальной регуляции межсистемных и межорганных связей находит. свое выражение в функционально-морфологических, стратегиях: реагирования слизистой оболочки на различных уровнях структурной организации. В! слизистой оболочке гастродуоде-нальной зоны нейрогуморальная регуляция усложнена эндокринными клетками, секретирующими биологически активные амины - гистамин, серото-нин и другие. Эти особенности обеспечивают единство нервного; и гуморального контроля структурно-функционального' состояния слизистых оболочек бронхиального дерева и желудочно-кишечного тракта, в конечное звено которого помимо нервного окончания включены эндокринные и тучные клетки (Циммерман Я.С., Вологжанина Л.Г., 2005).

По комплексу клинических и патоморфологических данных выявлено, что по мере утяжеления и увеличения длительности бронхиальной астмы усугубляются процессы дистрофии и атрофии слизистых оболочек пищеваj' ■ ■■

1 ' . 121 рительной и дыхательной систем (Стонкус ВВ., Палтанавичус К.И., 1981; Быданов В:А', и др., 1990; Al-Asoom L.I. et. al., 2006). Развитие синхронных патологических изменений, синтропии, при бронхиальной астме и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни может быть объяснено общностью эмбрионального развития, кровоснабжения и нейрогуморальной регуляции, что обуславливает универсальность структурных реакций дыхательной и пищеварительной систем при действии экзо- и эндогенных стимулов (Крылов A.A., 2000). Полученные данные по изучению сочетанной патологии пищеварительной и бронхолегочной систем демонстрируют системный характер патологических изменений и подтверждают представления о единстве структурных реакций слизистых оболочек (Непомнящих Г.И., 1996, 2005).

Таким образом, анализ полученных результатов и литературных данных позволяет представить схему морфогенеза бронхиальной астмы, ассоциированной с ГЭРБ, в контексте единого системного мультифакторного первично дистрофического процесса, основу которого составляет дискоор-: динация нейро-гормональной регуляции и метаболически-дистрофические изменения системного характера (Сухаревская Т.М. и др., 1999; Корабельни-ков Д.И., Чучалин А.Г., 2002; Усик С.Ф. и др., 2006). В этом аспекте обращает на себя внимание выявленная с помощью электронной микроскопии гиперплазия эндокринных эпителиоцитов в пилорическом отделе желудка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Волкова, Дарья Владимировна, 0 год

2. Абрикосов А.И. Частная патологическая анатомия. - М.: Медгиз, 1947. - 568 с.

3. Агафонникова К.И., Бербенцова Э.П., Кетиладзе E.G. и др. Роль вирусной инфекции при хронических неспецифических заболеваниях легких // Клин.мед. - 1986. - Т. 64. - № 6. - 64 - 69.

4. АдоА.Д. Бронхиальная астма.-М.: Медицина, 1969.-241 с.

5. Адо А. Д. Частная аллергология.-М.: Медицина, 1976.-511 с.

6. Адо А.Д. Общая аллергология.-М.: Медицина, 1978.-464 с.

8. Айткужина Б.С. Бронхиальная астма. - Алма-Ата: Казахстан, 1971.-56 с.

9. Акмаев И.Г. Взаимодействие основных регулирующих систем (нервной, эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений // Клин. мед. - 1997. - №11. - 8 - 1 3 .

10. Антонов Н.С. Эпидемиология бронхолегочных заболеваний в России // Пульмонология. - 2006. - №4. - 83-88 .

12. Барламов П.Н. Гастроэзофагеальный рефлюкс при бронхиальной астме // Пульмонология. - 2003. - № 2. - 90 - 93.

13. Бейер Л.В. Система местной защиты пищеварительного тракта, прогнозирование здоровья и профилактика заболеваний у детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Н. - Новгород, 1991.-21 с.

15. Бирг Н.А. Еастродуоденальные язвы и хронические неспецифические заболевания^ легких при их сочетанном? течении (вопросы патогенеза; клиники, лечения^ и профилактики): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Казань, 1983.-42 с. ; ,

16. Бирг Н.А. Хронические неспецифические заболевания легких И'! гастро- дуоденальные язвы при их сочетанном;течении // Тер: архив. - 1991. — № 7. -G. 147-152.

17. Богуш Л.К., Жарахович И;А. Биопсия в пульмонологии. - М.: Медицина, 1977.-240 с.

19. Вишнякова Л;А., ИоходзейИ.В. Этиология<и патогенез инфекционного процесса при острых, и^ хронических воспалительных заболеваниях легких. -Л.:.Наука, 1982.-168С;

21. Волков В;Т., Gтpeлиc А.К. Бронхиальная астма^ (метаболическая концепция, новое в патогенезе и лечении). - Томск: GH6: мед. ун-т, 1996. -586 с., • . • 1 2 7

22. Волкова Л.И., БудковаА.А., Кустов В.И. Диагностические возможности' морфологического и цитологического исследования биоптатов слизистой бронхов, при бронхиальной астме и хроническом бронхите // Сибирский мед. журн. - № 3. - 2000. - 42 - 47.

23. Выскребенцева G.A., Алферов В.В., Ковалева Н.А. и др. Нарушения моторики желудка при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Рос; журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопрокт. - 2005. - Т. XV. - № 6. - G. 35 - 39;

24. Гембицкий Е.В., Кириллов С М ; , Ломоносов А.В; Заболевания пищеварительной системы у больных бронхиальной астмой// Клин;.мед. - 2000; - № 3 . -G. 54 -57 .

25. ГершвинМ;Э; Бронхиальная астма. - М;; Медицина, 1984. - 464 с;

26. Герасин В.А. Бронхологические методы в диагностике и лечении заболеваний легких. - Л.: Наука, 1984. - G. 5 - 19.

27. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной? астмы / Под ред. А.Г. Чучалина. - Национальные институты здоровья США, Национальный институт сердца, легких и крови. - М;: Атмосфера, 2002; - 160 с.

28. Голофеевский В.Ю., Щербак G.T. Сочетанная окраска гистологических срезов основным коричневым и прочным зеленым // Архив анат., гистол. и эмбриол. - 1987.-№ 4. - G. 101 - 102:

29. ЕсиповаИ^К.Патологическая! анатомия легких. - MI: Медицина^ 1976. - 183 с.

30. Игнатьева F.A. Р1ммуннаЯ:Системаи патология;//Пат. физиол. 2006; -№ 4 ' - е : 26 -37 ;

31. Каган!Ю;М;, Мизерницкий Ю;Л., Хавкин А.И: Влияние гастроэзофаге- альной' рефлюксной; болезни на течение бронхиальной- астмы, у детей// Аллергология; - 2006. -№ 1.-С: 32-36;,

32. Калинин; A.Bi Гастроэзофагеальнаярефлюксная болезнь//Тер: архив. - 1996 ; -№8; -G . 16-20i

33. Коган Б;Б. Бронхиальная астма (этиология, патогенез^ клиника; и лечение). - Mi: Медгиз, 1959; - 354 с.

34. Кононов А.В; Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: взгляд морфолога на проблему // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопрокт. — 2004. -T .XIV. -№1. -G . 7 1 - 7 7 .

35. Корабельников; Д.Щ Чучалин: A.F. Бронхиальная астма и сопутствующие заболевания органов; пищеварения // Пульмонология. - 2002. - №-5. - 87-92 .

36. Кочетков Г. Роль гиперкапнии в возникновении и течении» заболеваний желудка у больных, хроническими неспецифическими заболеваниями легких (Экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Самара, 1996; - 2 3 с.

37. Кросс К.Е. Патогенетические механизмы бронхиальной астмы // Бронхиальная астма. Принципы диагностики излечения. / Под ред. М.Э. Гершви-на. - М :^ Медицина-1984;-С; 69 - 89.

38. Кругликов F.F., Вёличковскийf Б:Т.,: Чучалин A.F.,.Морфологическая' картина хронического обструктивного бронхита // Пульмонология.,- 2003. — № 3 . - С . 16-19 . '

39. Крылов А.А. Язвенная болезнь В; сочетании с другой патологиейi Клинические проявления, течение,.терапия: // Тер. архив. - 1992. - № 2. - 121 -124. ^

40. Куммер Ф. Дифференциальная;диагностика бронхиальной астмы и хро-. нических обструктивных заболеваний легких. Современные рекомендации по лечениюiбронхиальной астмы.и хронических;обструктивных заболеваний легких//Тер; арх.-1995. -№121 - 6 6 - 7 1 .

41. Левицкий В.А., Лечебная бронхоскопия в комплексном лечении, больных бронхиальной астмой // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 7-й науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 1997.-Т.2.-С.276-277.

42. Лисица А.В., СоодаеваС.К., Климанов И.А., Чучалин A.F. Роль фосфо- липидов в патогенезе и терапии бронхиальной астмы// Пульмонология. - . 2006.-JYO 4 . - С . 112-115.

43. Миррахимов М.М:, Успенская Е.П., Федосеев Г.Б.Б^ронхиальнаяастмаш ее лечение гипобарической гипоксией: - Л:: Медицина. - 1983: - 200'с.

44. Непомнящих Г.И. Прижизненная морфология крупных бронхов;челове- ка при хронических воспалительных заболеваниях легких. - Новосибирск: Наука, 1977.-68 с.

45. Г. Непомнящих Л-.Ml,. Кононов А.В., Непомнящих Г.И., Морфологическое исследование слизистых оболочек в диагностике и прогнозе воспалительных заболеваниш//GOB. мед. - 1985: - №!'1. - G. 47 - 52..

46. Непомнящих Г.И:, Непомнящих. Л1М: Хронические воспалительные процессы; В' легких: прижизненная патологоанатомическая диагностика и прогноз//Арх. пат..-19901 - №6. - G. 16 - 19;

47. Ольховская A.A., ВайсбергЛ.А. Возможности и перспективы: бронхоскопии//Клин. мед. - 1988; - №;9;-G;, 25 -32 .

49. ПалеевН.Р. Болезни органов дыхания. Руководство для: врачей'в 4-х. томах.-М;: Наука, 1990^-Т. 3 . -G. .5-110:

50. ПалеевН:П., Исаков В:А., Иванова О.В. Бронхиальная астма и^ гастро- эзофагеальнаярефлюксная болезнь? // Клин. мед. - 2005. - № Г. - G. 9 - 14.

53. Пинчук Т.П., Абакумов М'М;, Погодина А.Н. и др. Рефлюкс-эзофагит: динамика моторной функции пиш;евода согласно результатам эзофагоимпе-дансоманометрии //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол: и колопрокт. - 2003.. - Т . XIIIi - № 2. - G. 59 - 61.

54. Плешко Р:И:, Огородова Л.М., Оуходоло И.В. и др. Тяжелая бронхиальная астма и гастроэзофагеальный рефлюкс: морфофункциональные аспекты сопряженности//Пульмонология.-2006.-№1.-G. 6 0 - 6 3 .

55. Погромов А.В., ЛашкевичА.В;Типоксический фактор и его значение, в формировании гастродуоденальных заболеваний // Клин. мед. - 1996; — № 1. -G. . .3-7 .

56. Путов Н.В., Федосеев Г.Б. Руководство по пульмонологии. - Л:: Медицина, 1978.-504 с.

57. Путов Н.В., Федосеев Г.Б. Руководство, по пульмонологии. - Л.:;Медицина, 1984.-456 с.

58. Рощина Т.В. Супраэзофагеальные: проявления рефлюксной болезни: // Клин, перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2003. - № 27. - С; 27 - 30. ,

59. Рубилин Э:Э. Флюорография в практике пульмонологии. - Алма-Ата: Наука, 1982.-192 с. .

60. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии; - Ш: Медицина, 1993.•: -512 с. 116; Семенова,Л.М^ Регуляция дыхания: Конспект лекций /Чуват. ун-т. Чебоксары, 2001..-56 с.

61. Соодаева: G.K. Окислительный; стресс и антиоксидантная терапия при заболеваниях органов дыхания // Пульмонология. - 2006. -№5;-С. 122-126.

62. Сорокина Т; А. Астматический статус при бронхиальной астме: - Рига: Зинатне, 1987.-152 с.

63. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая; анатомия. - М.: Медицина, 1993.-688 с. 123; Старостин Б.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Рус. мед. журн. - 1997.-№ 2. - 72 - 80.

65. Струков А.И., КодоловаИ.М. О патогенезе и морфогенезе пневмоскле- роза//Клин. мед. - 1968. - № 12. - е. 56.

66. Трубников F.A., Орлова Е.А., Орлов Е.А. Современные классификации болезней органов дыхания: Метод, реком. - Астрахань, 2000. - 44 с. . ,• . - \135'

67. Туманова-Пономарева Н.Ф., Шмелев Е.И. Респираторная инфекция у больных бронхиальной астмой. Клинико-лабораторная характеристика//Тер.' арх. - 2006. - № 3. - 35 - 39.

68. Тюрин И.Е. Рентгенологическое исследование при обструктивных заболеваниях легких//Пульмонология и аллергология. - 2004. - №4. - 29 - 35. _

69. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих. - М.: Наука, 1975. •-32Фс.

70. Федосеев Г.Б., Лаврова Т.Р., Жихарев С. Клеточные и субклеточные механизмы защиты и повреждения бронхов и легких. - Д.: Знание, .1980. -200 с.

71. Федосеев Г.Б. Курение и заболевание легких. - Л: Знание, 1984. - 32 с.

72. Федосеев Г.Б., Дегтярева 3.Я. Диагностика, лечение и профилактика предастмы. - Л., Знание, 1984. - 29 с.

73. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П., Вишнякова Л.П. и др. Варианты течения и принципы профилактики и лечения бронхиальной астмы //Клин. мед. -1985 . -№7. -С . 3 4 - 3 9 .

74. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П., Немцов В.И. Варианты течения и индивидуальная терапия бронхиальной астмы // Клин. мед. - 1987. -№7.-С. 10-15.

75. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. Бронхиальная астма. - Л.: Медицина, 1988.-272 с.

76. Федосеев Г.Б., Томпсон В.В., Ямщикова Т.Ю. Анализ клеточного состава содержимого бронхов для прогноза течения бронхиальной астмы // Терапевтии, арх . -1989 . -№ 3 . - С . 38 -40 .

77. Чернявская Г.М., Непомнящих Г.И., Айдагулова В; и др. Бронхиаль- ная астма: поражения гастродуоденальной системы (клинические,'функциональные и патоморфологические аспекты). - Томск: Печатная мануфактура, 2004.-154 с.

78. Черняев А.Л.,,Тробова О.М., Самсонова М.В. и др; Морфология и цитология бронхиальной астмы:// Бронхиальная астма / Под. ред. А.Г. Чучалина. -М.: Медицина, 1997.-G. 10-5Г.

79. Чучалин А.Г. Лечебные:программы бронхиальной астмы:// Тер. арх. - 1987 . -№10 . -С . 111;-116.

80. Чучалин А.Г., Goлдaтoв Д.Г., Кусакина И;А. Gиндpoм реактивной дисфункции дыхательных путей//Тер. арх. - 1994. - №4: - G. 88*-91. 1481 Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. - Ml: Агар, 1997. - ТЛ. - 432 с.

83. Шёптулин А.А. Современные представления о- патогенезе, диагностике• и лечении синдрома функциональной.диспепсии //Рос. журн; гастроэнтерол.,. гепатол. и колопрокт. - 2003. - T.XIII. - № Г. - 19 - 26.

84. Шёптулин А.А., Киприанис В1А. «Внепищеводные» проявления гастро- эзофагеальной рефлюксной болезни // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопрокт;-2005:-Т. X V . - № 5 ; - С . 10-15:

87. Юренев П.Н., Семенович Н:И:, ЧучалинА.Г. О причинах смерти у больных бронхиальной астмой //Клин. мед. - 1974.-№12: - 102-109: 160: Яглов В:В:, Плахотина Л.М; Основы гистологии: Лекция. - Mi: МГАВ-МиБ им. К.И. Скрябина, 2001. - 30 с.

88. Яковлев М.Ю:, Зубаирова Л.Д., Крупник А.Н: и др. Альвеолярные макрофаги в физиологии и патологии легких // Арх. патологии. - 1991. - № 4 . -С. 3 - 8 .

89. Bamess P.J. Neuropeptides and asthma. // Am. Rev. Respir. Dis. - 1991. - Vol. 143:-P. 28.

90. Berry, M.A., Hargadon В., Shelley M. Evidence; of a role of tumor necrosis factor alpha in refractoiy asthma // N: Engl: Med. - 2006.-Vol. 354.-P. 697-708Г

91. Bradding P:, Rushby I. As required versus regular nebulized salbutamoll for the treatment of acute severe asthma// Eur. Respir. J. - 1999. -Vol! 13.-P. 290-294.

92. Brinke A. Persistent airflow limitation in adult-onset nonatopic asthmads associated, with serologic evidence of Chlamydia pneumoniae infection// J: Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 3. - P: 449 - 454:

93. Bousquet J., Clark T. J., Hurd S: et al. Gina guidelines on asthma andbeyond^ //Allergy.-2007.-Vol. 62: -P; 102-112. 139:

94. ВопауМ., Aubier М: Air polliition and allergic airway diseases//Med. Sci. - Vol. 2 3 . - P : 187-192.

95. Buist A.Si, Vollmer W. Mi Smoking and-other risk factors // Texbook of Res- . piratory Medicine. - Eds. J. A. Nadel.-Philadelphia: W. B. Saunders, 1994. - P : 1259-1267:

96. BusseW.W. Mechanisms of inflammation in the asthmatic patient // Allergy. Proc. - 1993; - Vol; 14. - P. 5 - 8.

97. Garrilo D.T., Martinez Т., GumpHdo B. Different types of inflammatory response in asthma // Arch. Bronconeumol. - 2006; - Vol. 42. - P. 13 - 19:

98. D'Amato G., Liccardi G., D'Amato M. et al. Environmental risk factors and allergic bronchial asthma // Glin. Exp. Allergy. - 2005. - Vol. 35. - P. 1113 -1124;

99. Dent J. Gastro-esophageal reflux disease // Digestion. - 1998; - Vol. 59. - P. 433-435.

100. Field: S.K. Asthma andgastroesophagea! reflux: another piece in the puzzle // Chest.-2002.-Vol. 121.-Pi 1024-1027.

101. Fixman E.D.,, Stewart A., Martin J.G. Basic mechanisms of development of airway structural changes in asthma // Eur. Respir. J; - 2007. -Vol.29;-P. 379-389..

102. Freston J., Malagelada J. Critical issues in the management of gastroesophageal reflux disease //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1995. -Vol.7.-P.557-586:

103. Goodball R. J., Earis J:E. Relationship between: asthma and gastroesophageal reflux//Thorax.-1981.-Vol.36.-P: 116-121.

104. Groen J.N., Smout A.J. Supra-esophageal manifestations of gastroesophageal; ? reflux; disease // Eur. J. Gastroenterol. HepatoK - 2003. - Vol. 15: - P. 1339 -1350: 14Т.

105. Harding S.M; The potential role of gastroesophageal reflux in asthma // Minerva. Gastroenterol. Dietoll-2001.-Vol. 47. - P. 7 5 - 8 3 .

106. Hirota S., HelliP.Bl Airway smooth muscle excitation- contraction coupling and airway hyperresponsiveness // Can. J. Physiol. Pharmacol'. - 2005. - Vol. 83. -P. 725-732..

107. Isaacs D., Joshi P. Respiratory infections and asthma // Med. J. Austral. - 2OO2.-V01.9. -P.50-51. .

108. Jaspersen D. Extraesophageal manifestations in gastroesophageal reflux disease // Minerva Gastroenterol. Dietol. - 2006. - Vol. 52. - P i 269 - 274.

110. Jeffery P.K. Pathology of asthma//Br. Med: Bull: - 1992. -Vol. 48.-P. 23-39: Ы2

111. Jeffery Р.К. Ultrastructure and immunohistilogy of asthma;// Eur. Respir. J. - 1993.-Voli,3;-P; 457-462.

112. Jeffery P. Bronchial biopsies and airway inflammation // Eur." Respir. J. - 1996.-Vol; 9 ; -P . 1583-1587.

113. Kraft M., Djukanovic R., Wilson;S. Alveolar tissue inflammation-in; asthma // Am. J; Respir. Grit;.Gare. Med:- 1996:-Vol. 154: -Р:Г505- 1510: •

114. Laitinen A., Eaitenen E.A., Haahtela T. Airway mucosal inflammation; even in patients with newly diagnosed asthma // Am. Rev. Raspir. Dis. - 1993; - VoL 147.-P. 697-704.

115. Laitinen A., Eaitenen L.A. Airway morphology: epithelium / basement membrane // Am. J. Respir. Grit. Gare Med: - 1994. - Vol: 150: - P: 14 - 17. 224: Laitinen A., LaitenenL.A. Pathology of asthma // Allergy. Proc. - 1994: -Vol. 15:-P. 323-328.

116. Lambrecht B.N., van Rijt L.S: Infection and asthma pathogenesis: a critical role for dendritic cells ? / / Novartis Found Symp. - 2006. - Vol. 279. - P: 187 -200. .

117. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 6. - P. 356 - 363.

118. Murray L.A., Syed-;F. Role of chemokines in severe asthma // Cuir.:Drug- Targets.-2006;-Vol; 7 . - P : 579-5881

119. Oddera S., Silvestri M., Balbo A. Airway eosinophilic inflammation? Epithelial damage and bronchial hyperresponsiveness in patients with stable asthma// Allergy. - 1996. r-Voll 51. -Pi 100-107.

120. Papi A., Message S.D. Respiratory viruses and* asthma: // Eur. Respir. Monogr. - 2003. - Voh 8. - P; 223 - 2381

121. PetersM., Kauth M., Schwarse J; Inhalationof stable dust, extract prevents: allergen induced airway inflammation and hyperresponsiveness // Thorax. - 2006. -Vol . 61 . -P : 134-139:

122. Pettit Mi. Gastroesophageal: reflux disease: clinical: features // Pharm. World.: Science.-2005.-Vol: 27 . -Pf417-420.

123. Platts-Mills Т., Wheatley E. The role of allergy and atopy in' asthma// Gurr.. Opin. Pulmon. ^ 1996; - Vol: 2: - P. 29 - 34.

124. Poston RIN., Chanez P:, Eacoste J.Y. Immunohistochemical charaGterization- of the'Cellular infiltration in asthmatic bronchi // Am. Rev. Respir. Dis: - 1992. -Vol: 145^-P. 9Ш-92P.

125. Poulter L.W:, Burke:G.M. Macrophages and:allergic lung'disease // Immuno- biology. -1996. -Voin95. -P: 574-587.

126. Rodrigo G., Rodrigo G. Gorticosteroids inthe emergency department therapy of adultasthma//Ghest. - 1999: - VoE 116. - P. 285 - 295. 145 •

127. Rogers D.F. Mucus pathophysiology in COPD: differences to asthma and pharmacotherapy // Monaldi Arch Ghest Dis. - 2000. - Vol. 55. - P. 324 - 32.

129. Rothe Т., Buhl Т., Gillissen A. et al. Clinical significance of gastroesophageal reflux in asthma//Pneumology.-2006. - Vol. 60 . -P . 672 - 678;

130. Saetta M,, Di Stefano A., Maestrelli P. Airway eosinophilia and expression of interleukin-5 protein in asthma and in exacerbations of chronic bronchitis,// Clin. Exp. Allergy. - 1996. - Vol. 26. - P. 766 - 774.

131. Saffar A.S., Alphonse M.P., Shan b. et al. Ig E Modulates Neutrophil Survival in Asthma: Role of Mitochondrial Pathway // J. Immunol. - 2007.,- Vol. 178.-P. 2535-2541.

132. Serra-Batlles J., Plaza V., Morejon E. Costs of asthma according to.the degree of severity//Eur. Respir. J. - 1998:-Vol. 12. - P. 1322 - 1326.

134. Sontag S.J. Gastroesophageal reflux and asthma // Am. J. Med. - 1997. - Vol. 103.-P. 84 -90 . ,

135. Stanford R., McLaughlin T. The Cost of Asthma in the Emergency Depart-' ment and Hospital // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 211 -215.

136. Sullivan S.D., Rasouliyan L., Russo P.A. et al. Extent, patterns and burden of uncontrolled disease in severe or difficult-to-treat asthma // Allergy. - 2007. - Vol. 2 . - P . 126-133.

137. Thomas P.S. Tumour necrosis factor-alpha:, the role of this multifunctional cytokine in asthma// Immunol. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 79. - P. 132 - 140.

138. Thomas P.S., Heywood G. Effects of inhaled tumour necrosis factor alpha in subjects with mild asthma // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - P. 774 - 778.

139. Tomita R., Tanjoh К., Fujisaki STet ah Physiological studies on nitric oxide in the lower esophageal sphincter of patients with reflux esophagitis// Hepatogas-troenterology. - 2003. - Vol. 49. - P. 110 - 114.

140. Tobin M.J. Dyspnea. Pathopysiologic basis, clinical presentation^ and management // Arch. Intern. Med. - 1990. - Vol. 150. - P. 1604 - 1613.

141. Vignola A.M., Ghanez P. Transformig growth factor-beta expression in mucosal biopsies in asthma and chronic bronchitis //Am. J. Respir. Crit. Gare. Med. -1997. - Vol. 156.-P. 591 - 599.

142. Vignola A.M.; Ghanez P;, Gampbell A.M. Airway inflammation in mild and in persistent asthma//Am. J: Respir. Grit. Care. Med. - 1998. -Vol . 157.-P; 403 -409. ^

143. Watanabe K., Senjn S., Toyoshima H. Thickness of the basement membrane of bronciale epithelial cells in lung disease determined: by transbronchial biopsy // Respir. Med. - 1997. - Vol. 91. - P. 106 - 110.

144. Wood L. G., PowerH., Grissel T. et al. Persistent airway obstruction after virus infections is.not associated with airway inflammation // Chest. - 2007. - Vol. 131 . -P .415-423.

145. Wright S. W., Edwards K. M. Pertussis infection in adults with persistent cough//JAMA. - 1995. - Voh 273. - P. 1044 - 1046.

146. Yamauchi K. Airway remodeling in asthma and its influence on. clinical pathophysiology // Tohoku J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 209. - P. 75:- 87.

147. YasudaH:, Suzuki* Т., ZayasuK. Inflammatory and bronchospastic factors in asthma exacerbations caused by upper respiratory tract infections // Tohoku J. Exp. Med.-2005.-Vol. 207. -P . 109 - 118.