Клинико-эндоскопическое и патоморфологическое исследование крупных бронхов при хроническом бронхите, бронхиальной астме и раке легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, доктор медицинских наук Левицкий, Владимир Алексеевич

• Левицкий, Владимир Алексеевич
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Левицкий, Владимир Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПОРАЖЕНИЙ КРУПНЫХ БРОНХОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ.

1.1. Хронический бронхит в современных экологических условиях.

1.2. Новые концепции пато- и морфогенеза бронхиальной астмы.

1.3. Особенности реакций крупных бронхов при опухолях легких

1.4. Р ез ю м е.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава II. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений и методы клинико-функционального исследования

2.2. Бронхоскопическое исследование пациентов.

2.3. Методы светооптического, электронно-микроскопического и иммуногистохимического исследования бронхобиоптатов

2.4. Методы радиоавтографического, морфометрического и стереологического исследования слизистой оболочки крупных бронхов

Глава III. КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ И

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА.

3.1. Клинико-эндоскопическая характеристика хронического бронхита и атрофической бронхопатии.

3.2. Патогистологическая характеристика бронхобиоптатов.

3.3. Ультраструктурное и радиоавтографическое исследование клеточных популяций слизистой оболочки крупных бронхов

3.4. Динамика клинико-эндоскопических и патоморфологических реакций крупных бронхов в условиях различных методов лечения.

3.5. Резюме.

Глава IV. КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ И

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ

КРУПНЫХ БРОНХОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ . . 98 ?

4.1. Клинико-эндоскопический анализ.

4.2. Патоморфологическое исследование бронхобиоптатов.

4.3. Ультраструктурное, морфометрическое и стереологическое исследование слизистой оболочки крупных бронхов.

4.4. Динамика структурных реакций крупных бронхов в условиях различных методов лечения бронхиальной астмы.

4.5. Резюме.

Глава V. КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ И

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ

КРУПНЫХ БРОНХОВ ПРИ ОПУХОЛЯХ ЛЕГКИХ.

5.1. Клинико-эндоскопический анализ.

5.2. Патоморфологическое исследование бронхобиоптатов при центральном раке легкого

5.3. Патоморфологическое исследование бронхобиоптатов при периферическом раке легкого.-.

5.4. Иммуногистохимическое и морфометрическое исследование бронхобиоптатов при раке легкого.

5.5. Резюме

Глава VI. ОБЩЕПАТОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ КРУПНЫХ БРОНХОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ) . 171 ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эндоскопическое и патоморфологическое исследование крупных бронхов при хроническом бронхите, бронхиальной астме и раке легкого»

Актуальность проблемы. Хронические обструктивные болезни легких (в том числе бронхитический тип заболевания) и рак легкого относятся к числу болезней, которым в последние годы в мире уделяется пристальное внимание, что связано с их высокой распространенностью (Чучалин А.Г., 2003). Рассматриваются различные клинические и морфологические аспекты изменений у больных, страдающих хроническими болезнями органов дыхания. Изменились представления о хроническом бронхите, отсутствуют его четкие дифференциально-диагностические критерии, практический опыт свидетельствует о низком уровне своевременной диагностики этого заболевания (Чучалин А.Г., 1987; Сидорова Л.Д. и др., 1988, 1994; Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., 1997).

В современных экологических условиях органы дыхания подвергаются мощному воздействию неблагоприятных факторов, вызывающих значительные изменения бронхиальной системы, частое возникновение воспалительных, дистрофических и неопластических заболеваний (Чучалин А.Г., 1987, 1997, 2003; Шойхет Я.Н. и др., 1993, 1994; Рашуек К А. й а1., 2001). В основе многих из них лежит дисбаланс процессов альтерации и регенерации, в частности, развитие синдрома регенераторно-пластической недостаточности (Непомнящих Г.И. и др., 1987; Сидорова Л.Д. и др., 1988, 1994; Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., 1990, 1997).

В последние годы бронхиальная астма стала одним из наиболее распространенных заболеваний легких. Продолжаются исследования патогенеза бронхиальной астмы (Пыцкий В.И., 2001; Трубников Г.В. и др., 2002; Варшавский Б.Я. и др., 2003; Hegele 11.0., 2000), ведется поиск новых лекарственных средств, тем не менее нарастают тяжесть течения бронхиальной астмы, частота госпитализаций, отмечается рост толерантности к различным видам противоастматической терапии (Чучалин А.Г., 1985, 1997;

Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П., 1988; Guilbert Т., Krawiec М., 2003; Peters S.P., 2003). Несмотря на то, что современные методы лечения улучшили качество жизни больных (Чучалин А.Г. и др., 2003), одновременно увеличилась и смертность в результате бесконтрольного применения лекарств и недостаточно выясненного патогенетического влияния препаратов на эволюцию астмы у данного больного (Адо А.Д., 1969; Солопов В.Н., 1992; Федосеев Г.Б., 1995; Walsh G.M. et al., 2003).

Современный патоморфоз заболеваний органов дыхания (Непомнящих Г.И., Непомнящих JI.M., 1990, 1997), возникновение новых видов легочной патологии, во многом экологически индуцированной (Луценко М.Т., Целуйко С.С., 1990; Коган Е.А. и др., 1999, 2002; Partanen Т. et al., 1995; Hogg J.С., 2001), обусловливает изменение характера предраковых процессов. Несмотря на значительный прогресс в изучении и понимании механизмов канцерогенеза, конкретные причины возникновения, закономерности развития опухолевого процесса, характеристики патологических состояний, предшествующих и сопутствующих злокачественной трансформации, до конца не ясны (Петерсон Б.Е., Чиссов В.И., 1985; Зырянов Б.Н. и др., 1997; Карпов А.Б., 1999; Аруин Л.И., 2002). Это диктует необходимость анализа патологических изменений, развивающихся при злокачественной трансформации, в частности, нарушений регуляции процессов пролиферации, дифференцировки и клеточной гибели (Коган Е.А., Угрю-мов Д.А., 2002; Fong К. et al., 1997; Vignola A.M. et al., 2000).

В последней классификации опухолей легких (ВОЗ, 1999) значительно расширен раздел предраковых изменений, который включает три отдельных типа прединвазивных состояний: плоскоклеточная дисплазия и карцинома in situ, атипичная аденоматозная гиперплазия и диффузная идиопатическая гиперплазия нейроэндокринных клеток легкого (Трахтен-берг А.Х., Чиссов В.И., 2000). Однако в практической деятельности возникают определенные трудности в применении этой классификации (Kerr К.,

2001). Кроме того, не раскрыт злокачественный потенциал дисрегенера-торных и гиперпластических процессов в эпителии бронхов, представленных атрофией, бокаловидно- и базальноклеточной гиперплазией, плоскоклеточной метаплазией эпителия (Коган Е.А. и др., 2001, 2002), отсутствует комплексный анализ структурных реакций бронхов при злокачественной трансформации.

Известно, что к состояниям, предрасполагающим клетки-мишени к злокачественной трансформации, относят снижение способности к репарации ДНК, появление индуцированных и случайных мутаций (Аничков Н.М., 1989). Вместе с тем, превращение нормальной клетки в опухолевую может быть связано не только с генной мутацией, но и с эпигеномными нарушениями, или нарушениями регуляции функции генов (НШекпап ега1., 1996).

К инициальным событиям центрального рака легкого относят слущи-вание эпителия (один из важнейших маркеров атрофии бронхиального эпителия), обнажение базального слоя с повреждением базальных клеток и их последующую гиперплазию и метаплазию (Коган Е.А., 1995). При этом особое значение придается неустойчивой тканевой пролиферации (Гастер-сонБ.А., 1987).

Клинико-эндоскопическое и патоморфологическое изучение реакций крупных бронхов при различных по патогенезу патологических процессах, которые приобрели в последние годы крайне распространенный характер, стало предметом нашего исследования, так как состояние бронхиального дерева во многом определяет течение и прогноз заболеваний легких (Непомнящих Г.И., 1979).

Цель исследования - изучить патологию крупных бронхов при хроническом бронхите, бронхиальной астме и раке легкого и выделить стереотипные и специфические реакции крупных бронхов при различных патологических процессах.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эндоскопические и патоморфологические особенности крупных бронхов при хроническом бронхите.

2. Изучить клинико-эндоскопические и патоморфологические особенности крупных бронхов при бронхиальной астме в условиях медикаментозной терапии и хирургической коррекции.

3. Изучить клинико-эндоскопические и патоморфологические особенности крупных бронхов при центральной и периферической формах рака легкого.

4. Провести иммуногистохимический анализ бронхиального эпителия с использованием маркеров цитопролиферации.

5. Провести ультраструктурный и морфо-стереологический анализ слизистой оболочки крупных бронхов при различных патологических процессах в легких, сопровождающихся изменениями процессов регенерации.

6. Выделить стереотипные и специфические структурные реакции крупных бронхов при различных хронических патологических процессах.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное клинико-эндо-скопическое и патоморфологическое исследование крупных бронхов при хронических воспалительных заболеваниях, бронхиальной астме и раке легкого.

Сформулирована концепция двух стереотипных вариантов структурного реагирования тканевого микрорайона бронхо-легочной системы -пролиферативно-клеточный и дегенеративно-клеточный. Пролиферативно-клеточный вариант отличается высокими показателями регенераторных процессов: гиперплазией эпителия и пролиферацией эндотелия микрососудов, высоким уровнем биосинтетических реакций и клеточной инфильтрацией стенки бронха. Дегенеративно-клеточный вариант характеризуется атрофией и апоптозом бронхиального эпителия и эндотелия, снижением пролиферативных и метаболических реакций, редукцией микроциркуляторного русла. Установлена зависимость структурно-функциональных изменений васкулярных и паренхиматозных клеток. Динамика функциональной активности васкулярных клеток синхронизирована с метаболизмом и морфогенезом эпителиальных клеток.

При хроническом бронхите пролиферативно-клеточный вариант реализуется в хронической катаральной форме, дегенеративно-клеточный - в хроническом склерозирующем (атрофическом) бронхите и бронхопатии. При бронхиальной астме доминирует дегенеративно-клеточный вариант, который в условиях медикаментозной и хирургической коррекции имеет тенденцию к трансформации в пролиферативно-клеточный. При центральном раке легкого характер структурных изменений бронхиального эпителия вне зоны опухолевого очага соответствует пролиферативно-клеточному варианту, при периферическом - дегенеративно-клеточному.

Впервые на основании мультифокального исследования бронхиального дерева при неопластическом процессе в легких (центральной и периферической формах рака) показана системность изменений воздухоносного отдела легких. Выявлены характерные эндоскопические и структурные изменения для центральной и периферической формы рака легкого. При центральном раке легкого преобладали диспластические и гиперпластические реакции бронхиального эпителия, гиперплазия клеток секреторного компартмента и выраженная клеточная инфильтрация слизистой оболочки с явлениями трансэпителиального лимфодиапедеза. При периферическом раке легкого доминировали диффузные атрофически-склеротические изменения слизистой и подслизистой оболочек стенки бронхов - атрофия покровного эпителия, склероз и истончение собственной пластинки слизистой оболочки, кистозная трансформация бронхиальных желез, а также формирование лимфоидных агрегатов.

Впервые при эндоскопическом и патоморфологическом исследовании крупных бронхов при раке легкого, бронхиальной астме и атрофической бронхопатии выявлена мозаичность эпителия (наличие в одном биоптате очагов атрофии, метаплазии, гипер- и дисплазии) - феномен «нестабильности эпителиального пласта». Коэффициент вариации высоты эпителия имел высокие показатели, наиболее значительные при неопластических процессах, обусловленных дисбалансом биосинтетических реакций и связанной с этим нестабильностью дифференцировки эпителия, его феноти-пической лабильностью. Атрофия и феномен «нестабильности» эпителия интерпретируются как морфологические маркеры онкологического риска.

Практическая значимость. Показана важность комплексного клини-ко-эндоскопического и патоморфологического подхода к оценке результатов исследования бронхиальной системы при хронической бронхолегоч-ной патологии для правильной оценки развивающихся процессов.

Важное практическое значение имеет выделение из группы хронического бронхита процессов невоспалительного генеза - атрофической бронхопатии - как системного феномена при различных патологических процессах, обусловленного синдромом регенераторно-пластической недостаточности, существенно отличается по пато- и морфогенезу от воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, что определяет принципиально иную тактику терапии. Эффект проводимого лечения должен быть основан на индукции регенераторных реакций. Изменения крупных бронхов при бронхиальной астме в большинстве случаев не имеют выраженных признаков воспаления и укладываются в картину первично дистрофического процесса смешанного генеза. Показана возможность индукции регенераторных реакций в условиях коррекции, что открывает перспективы в плане прогноза.

Проведенное исследование имеет существенное значение для понимания патоморфогенеза рака легкого. Полученные в работе данные, раскрывающие структурно-функциональные особенности реакций крупных бронхов при опухолевой трансформации, позволили выделить комплекс ведущих структурных изменений: нестабильность эпителиального пласта, вариабельность его высоты и пролиферативных реакций эпителиоцитов, который может быть использован в качестве морфологического маркера онкологического риска. Важное практическое значение имеет выявление диффузной атрофии бронхов при периферическом раке легкого; она определяется бронхоскопически и микроскопически и может рассматриваться в качестве маркера онкологического риска.

В целом, показана важность комплексного патоморфологического исследования бронхобиоптатов для диагностики предраковых состояний и рака легкого. Полученные в работе данные позволяют рассматривать в качестве морфологического маркера повышенного онкологического риска не только общепризнанную дисплазию, но и совокупность всех патоморфоло-гических изменений (характерных для каждой формы рака легкого), особое место среди которых занимает структурно-функциональная гетерогенность эпителиального пласта. Феномен «нестабильности» бронхиального эпителия может использоваться как маркер экологического и онкологического риска.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1996 - 2000); Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996; Москва, 1997); 3-м Московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 1999); научно-практической конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 2000 -2002); научной сессии, посвященной 65-летию НГМА МЗ РФ (2000); Ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, из них 8 в рецензируемых журналах.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Левицкий, Владимир Алексеевич

ВЫВОДЫ

1. На основании комплексного клинико-эндоскопического и патомор-фологического исследования крупных бронхов при хроническом бронхите, бронхиальной астме и раке легкого сформулирована концепция двух стереотипных вариантов структурно-функциональной модификации слизистой оболочки - пролиферативно-клеточный и дегенеративно-клеточный.

2. Пролиферативно-клеточный вариант отличается сравнительно высокими показателями регенераторных процессов на всех уровнях структурной организации: гиперплазией и метаплазией бронхиального эпителия, гипертрофией и пролиферацией эндотелия микрососудов, высоким уровнем биосинтетических реакций. Дегенеративно-клеточный вариант характеризуется противоположными тенденциями: атрофией бронхиального эпителия и эндотелия, снижением пролиферативных и метаболических реакций (по уровню включения меченных изотопами предшественников синтеза ДНК и РНК), редукцией микроциркуляторного русла и отсутствием воспалительно-клеточной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки.

3. Хронический бронхит характеризуется разнообразием клинических проявлений, признаками воспаления при эндоскопическом и патоморфоло-гическом анализе, что отражает динамику развития процесса от хронического катарального к склерозирующему (атрофическому). При первом доминирует пролиферативно-клеточный вариант, при втором - дегенеративно-клеточный. Выделена группа атрофической бронхопатии, не содержащая клинические и морфологические маркеры воспаления.

4. Сравнительный анализ хронического атрофического бронхита и атрофической бронхопатии показал, что при общей тенденции к атрофии бронхиального эпителия атрофическую бронхопатию отличало отсутствие в большинстве биоптатов воспалительно-клеточной инфильтрации, диффузный склероз, преобладание сосудов с истонченной эндотелиальной выстилкой и структурными признаками снижения функциональной активности эндотелиоцитов, а также значительное снижение белоксинтезирующих процессов в бронхиальном эпителии и эндотелиоцитах.

5. При бронхиальной астме в слизистой оболочке крупных бронхов доминировал комплекс структурных изменений, характерный для дистрофического процесса: дистрофия бронхиального эпителия, последующие диффузная атрофия и очаговая плоскоклеточная метаплазия. Изменения стромы слизистой оболочки выражались в факультативной воспалительно-клеточной инфильтрации и диффузном склерозе стенки бронха.

6. При различных методах лечения бронхиальной астмы (хирургическом и медикаментозном) в большинстве случаев отмечена положительная динамика изменений в бронхах: индукция регенераторных реакций бронхиального эпителия, перестройка подэпителиальной соединительной ткани. При хирургическом лечении позитивные изменения появлялись через неделю после операции, становились более четкими через 4 нед и сохранялись в отдаленные сроки. При медикаментозной терапии аналогичная позитивная перестройка наступала в более поздние сроки.

7. Центральный рак легкого характеризовался структурной гетерогенностью эпителиального пласта с преобладанием гиперплазии и дисплазии бронхиального эпителия (86% наблюдений) и желез, интенсивной поли-морфноклеточной, преимущественно лимфоплазмоцитарной, инфильтрацией слизистой оболочки.

8. При периферическом раке легкого выявлены выраженные диффузные атрофия и склероз стенки бронхов (100% случаев), очаговая дисплазия эпителия (58%), гиперплазия бронхоассоциированной лимфоидной ткани с образованием лимфоидных агрегатов и перибронхиальные скопления пылевых частиц (77% случаев). Отсутствие в большинстве биоптатов воспалительно-клеточной инфильтрации слизистой оболочки и других признаков хронического воспаления позволяет интерпретировать выявленные структурные изменения как паранеопластическую атрофическую бронхо-патию.

9. Иммуногистохимическое исследование пролиферативных реакций бронхиальных эпителиоцитов по выявлению ядерного антигена Кл-67 соответствовало светооптически выявленной фенотипической гетерогенности эпителиального пласта при различных патологических процессах в легких. Уровень экспрессии маркера пролиферации возрастал по мере увеличения степени дисплазии эпителия, наиболее выраженной при центральном раке легкого.

10. Исследование крупных бронхов при раке легкого, бронхиальной астме, атрофическом бронхите и атрофической бронхопатии выявило мо-заичность эпителия - наличие в одном бронхобиоптате очагов атрофии, метаплазии, гиперплазии и дисплазии - «феномен нестабильности эпителиального пласта». Атрофия и феномен «нестабильности» эпителия интерпретируются как морфологические маркеры онкологического риска.

наблюдение.

Больной А., 49 лет, поступил в клинику в январе 1990 года. При поступлении предъявлял жалобы на одышку при,привычной физической нагрузке, удушье в ночное время в горизонтальном положении, кашель с небольшим количеством слизистой мокроты преимущественно в утренние часы, субфебрильную температуру, выраженную слабость, снижение работоспособности. В детстве пациент был здоров, курит с 13 лет, рано отметил «кашель курильщика». В 25-летнем возрасте перенес острую двустороннюю пневмонию. В последующем сохранялась и прогрессировала одышка, чаще беспокоили «простудные заболевания». В последние годы отметил снижение работоспособности и массы тела на 7 - 8 кг, появление болей в эпигастральной области, изжогу. Из сопутствующих заболеваний диагностированы хронический атрофический гастрит со сниженной секреторной функцией желудка и реактивный панкреатит.

При осмотре состояние средней тяжести, легкий цианоз губ, языка. Перкуторно над нижними отделами легких звук с коробочным оттенком. Дыхание жесткое, ослабленное, сухие хрипы на вдохе и выдохе, единичные влажные среднепузырчатые, частично исчезающие после покашливания. Обращали на себя внимание акцент II тона на легочной артерии, опущение верхней границы печени за счет выраженной эмфиземы и болезненность при пальпации в эпигастральной области.

Показатели клинических (анализ крови, скорость оседания эритроцитов), биохимических (общий белок и протеинограмма, сиаловые кислоты, серомукоид и фибриноген в сыворотке крови) и иммунологических (основные классы иммуноглобулинов и ЦИК) исследований находились в пределах нормы. Исследования газов крови и кислотно-щелочного состояния свидетельствовали о развитии гипоксемии (Ра Оз- 70 мм рт. ст.) и респираторного ацидоза (Ра СОт - 49 мм рт. ст.). Рентгенография легких: резко выражена двусторонняя эмфизема, распространенный пневмофиброз с деформацией корней и легочного рисунка, плевродиафрагмальные сращения и крупные петрификаты в корнях, увеличение II дуги по левому контуру сердца. Спирография: резкие нарушения легочной вентиляции по смешанному типу. Электрокардиография - признаки гипертрофии левого желудочка, нагрузка на правое предсердие. Кинетокардиография - давление в легочной артерии - 33,1 мм рт. ст. Фибробронхоскопия - двусторонний умеренно выраженный катаральный эндобронхит на фоне диффузной атрофии слизистой оболочки бронхов.

Светооптическая картина (исследован биоптат из стенки правого верхнедолевого бронха, парафиновые и полутонкие срезы): участки многорядного цилиндрического эпителия, сохраняющего нерегулярно расположенные реснички и характеризующегося уменьшением количества бокаловидных клеток, чередовались с участками переходноклеточной и плоскоклеточной метаплазии покровного бронхиального эпителия. В целом для эпителиального пласта характерны выраженные дистрофические изменения с обширной десквамацией эпителиоцитов. Базальный слой неравномерно утолщен. Незначительная подэпителиальная клеточная инфильтрация представлена преимущественно фибробластами и лимфоцитами, единичными макрофагами, плазматическими и тучными клетками. Отмечен выраженный склероз собственной пластинки слизистой оболочки. Эластические и коллагеновые волокна утолщены, резко извиты, местами располагались беспорядочно. Стенки сосудов склерозированы, просветы одних деформированы и резко сужены, других - аневризмоподобно расширены. Описанные изменения соответствовали хроническому склерози-рующему бронхиту.

Клинический диагноз: хронический обструктивный бронхит, фаза обострения, хроническая дыхательная недостаточность II степени. Стабильная легочная гипертензия, сердечная недостаточность II степени.

При повторной госпитализации через 10 мес состояние больного значительно ухудшилось, что выражалось в нарастании одышки, учащении приступов удушья в ночное время, усилении цианоза и снижении массы тела за прошедший период на 6 килограмм. Признаки активности воспалительного процесса по данным лабораторных методов исследования отсутствовали, нарастала гипоксемия (Ра 02 - 55 мм рт. ст.), сохранялись резкие нарушения легочной вентиляции. Бронхоскопическая картина была почти идентична ранее описанной, а при фиброгастроскопии определялись очаговая гиперемия слизистой оболочки желудка и несколько эрозий на кольце привратника и в луковице двенадцатиперстной кишки.

К проблеме лечения первично атрофических бронхопатий мы подошли со следующих позиций: 1) индукция внутриклеточных регенераторных процессов, нарушение которых является основой прогрессирования дистрофии (атрофии); 2) устранение и предупреждение нарушений окси-дантно-антиоксидантного равновесия как одного из наиболее универсальных механизмов развития патологического процесса на клеточном уровне; 3) ограничение поступления в организм ксенобиотиков.

Акцент в лечении атрофических бронхопатий сделан на повышении активности антиоксидантных систем, восстановлении репаративных ферментов клетки через тонкое вмешательство в клеточный метаболизм, на ограничении поступления ксенобиотиков, в том числе лекарственных, что, вероятно, может быть достигнуто при использовании некоторых витаминов, невитаминных кофакторов и немедикаментозных методов лечения.

В целом схемы патогенетического лечения бронхопатий должны строится с учетом возможных патогенетических механизмов дистрофии (атрофии) как общепатологического процесса. При этом в каждой схеме можно выделить базисный комплекс (включающий уже перечисленные мероприятия) и дополнительный,"с учетом ведущих патогенетических механизмов бронхопатии в каждом конкретном случае (в частности, коррекция гормонального статуса при наличии эндокринной патологии; назначение растительных иммуномодуляторов при наличии вторичного иммунодефицита и т. д.).

Схемы патогенетической терапии первично атрофических бронхопа-тий включали следующие группы препаратов: 1) препараты, улучшающие микроциркуляцию (трентал, гепарин (в малых дозах), курантил; 2) антиок-сиданты (а-токоферол, аскорбиновая кислота, рибофлавин, препараты селена (неоселен, триовит), ионол, эмоксипин (обладающий антиоксидант-ной, антиагрегационной активностью и являющийся антигипоксантом); 3) препараты, обладающие широким спектром действия, в том числе репара-тивным (рибоксин, оротат калия, ретинол, а-токоферол, препараты янтарной кислоты (митомин), пептидные биорегуляторы (бронхолин), фитопрепараты; 4) немедикаментозные методы лечения (сауна, физиопроцедуры (ингаляции эфирных масел, электроаэрозольтерапия, ультразвук, гальванические токи).

Лечение, базирующееся на рассмотренных принципах с учетом индивидуальных особенностей патогенеза бронхопатий в каждом конкретном случае, проведено у 49 больных. При этом отчетливая эффективность, выражающаяся в уменьшении основных проявлений бронхопатии (иррита-тивный кашель, кровохарканье) была отмечена при назначении следующей схемы:

Витамин Е (а-токоферол) - 100 - 300 мг/сут;

Витамин А (ретинол) - 100000 МЕ, или 30 мг/сут;

Рибоксин - 1600 мг/сут (по 2 т х 4 раза в день);

Оротат калия - 0,5 г х 3 раза в день.

Приведем пример эффективного применения метаболической терапии, основанной на принципах стимуляции регенерации.

Больная К., 42 лет, поступила в пульмонологическое отделение в январе 1991 г. Ранее считала себя здоровым человеком, занималась спортом

I разряд по лыжам). В течение 20 лет имеет производственный контакт с парами ацетона, аммиака, графитовой пылью (копировальщик множительной техники).

Настоящее заболевание началось неожиданно с эпизода кровохарканья в 1985 г., тогда же при эндоскопическом исследовании диагностирован атрофический «эндобронхит». В последующем к врачам не обращалась, но сохранялся сухой ирритативный кашель и редкие (1-2 раза в год) эпизоды кровохарканья, учащение которого в течение последних двух месяцев заставило вновь обратится к врачам.

Наследственный анамнез отягощен по артериальной гипертензии (АГ). Сопутствующие заболевания - синдром АГ (с 1968 г.); правосторонний нефроптоз; диффузный токсический зоб (с 1983 г.), в настоящее время без признаков тиреотоксикоза; хронический холецистит (с 1973 г.); хронический гастрит со сниженной секреторной функцией желудка (с 1988).

При осмотре состояние удовлетворительное, нормостеническая конституция. При перкуссии грудной клетки легочный звук, аускультативно -дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные. АД 160/90. Живот при пальпации мягкий, умеренно болезненный в проекции желчного пузыря. Общий анализ крови и мочи - без особенностей. ЭКГ -признаки гипертрофии левого желудочка. Рентгенография легких - без особенностей. ФВД - вентиляционная способность легких в покое не снижена.

Бронхоскопия: слизистая оболочка трахеи и бронхов бледно-розовая, истончена, легко кровоточит при инструментальной пальпации. Выражен сосудистый рисунок, ребра хрящевых колец. Стенки бронхов сохраняют тонус, при кашле смыкаются до 1/3 просвета. Карина острая, бледная, смещается при дыхании. Бронхиальный секрет скудный, устья сегментарных бронхов несколько расширены, -деформации в пределах видимости нет. Заключение: диффузная двусторонняя атрофия слизистой оболочки бронхов.

Фиброгастродуоденоскопия: слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки очагово гиперемирована, сосудистый рисунок усилен. Заключение: хронический гастродуоденит, дуоденогастральный рефлюкс.

Клинический диагноз: хронический необструктивный бронхит, фаза вялотекущего обострения, ДН 0. Гипертоническая болезнь II стадии. Лечение: кристипин по 1 т. х 3 раза, 7-аминокапроновая кислота 100,0 в/в. При выписке сохранялись общая слабость, ирритативный кашель, редкие эпизоды кровохарканья.

В дальнейшем больная проконсультирована пульмонологами. По данным клинического и бронхологического обследования, диагностирована атрофическая бронхопатия и рекомендован курс амбулаторного лечения, включающий следующие препараты: аевит 2 капсулы/день; аскорутин по 3 т. х 3 раза в день; рибоксин по 2 т. х 4 раза в день; оротат калия по 2 т. х 3 раза в день; отвары шиповника, плодов черной смородины.

Через месяц больная поступила в клинику и отмечала значительное улучшение после курса рекомендованного лечения (уменьшение иррита-тивного синдрома, прекращение кровохарканья). После дообследования (ЭКГ - диффузные изменения миокарда; глазное дно - без особенностей; рентгенография легких - усиление легочного рисунка в прикорневых отделах за счет интерстициального компонента) был выставлен следующий диагноз:

Этиологически много факторная (профвредности, паразитарная инвазия, токсический зоб, конституциональные особенности) первично атрофическая бронхопатия, ирритативный синдром, редкие эпизоды кровохарканья. Вазомоторный ринит. Субатрофический фарингит. Хронический описторхоз, впервые выявленный (положительная овоскопия желчи), хронический холецистит в фазе вялотекущего обстрения, дискинезия желче-выводящих путей по смешанному типу. Хронический гастрит с умеренно сниженной секреторной функцией. Диффузный токсический зоб II-III степени, тиреотоксикоз, стадия компенсации. Синдром артериальной гипер-тензии. Правосторонний нефроптоз. Проведено лечение хлоксилом с последующей детоксикационной терапией, назначением желчегонных препаратов и гепатопротекторов.

При выписке самочувствие удовлетворительное, рекомендовано повторить курс метаболической терапии по поводу бронхопатии.

Все пациенты, которым были проведены повторные курсы метаболической терапии по поводу атрофической бронхопатии, отмечали значительное улучшение общего самочувствия, уменьшение проявлений ирри-тативного синдрома, прекращение кровохарканья (если оно имело место); при бронхологическом исследовании отмечена позитивная динамика эндоскопической картины.

В качестве примера атрофической бронхопатии с неэффективной традиционной (противовоспалительной) терапией приводим следующее клиническое наблюдение.

Больная С., 39 лет, учитель музыки, поступила в клинику в апреле 1992 года. Появление сухого, иногда приступообразного кашля, беспокоившего ее более 10 лет, чаще связывала с психоэмоциональным перенапряжением на работе, чем с острыми респираторными заболеваниями. Приступы кашля сопровождались сердцебиением, дрожью во всем теле, резкой слабостью и наблюдались обычно в течение рабочего года, прекращаясь летом в период отпуска. Среди жалоб также были отмечены повышенная чувствительность слизистой оболочки бронхов к изменению температуры и влажности вдыхаемого воздуха, наличию в нем химических и механических ирритантов; снижение работоспособности; эпизоды снижения массы тела с последующим ее восстановлением.

Все эти годы больная наблюдалась с диагнозом хронический бронхит, хотя сама она называла свой кашель «нервным», отмечала выраженную эмоциональную лабильность. Проводимое обычно лечение с включением антибактериальных и отхаркивающих препаратов не давало отчетливого эффекта. Из сопутствующей патологии у больной были диагностированы хронический тонзиллит, хронический гастрит с сниженной секреторной функцией желудка, хронический двусторонний аднексит, также в течение нескольких лет больная наблюдалась врачами по поводу нейроциркуля-торной дистонии.

При поступлении состояние было удовлетворительным, пациентка выглядела несколько старше своих лет, обращала на себя внимание сухость кожи. Перкуторно над легкими определялся легочный звук, аускуль-тативно - везикулярное дыхание и единичные непостоянные высокотональные сухие хрипы при форсированном выдохе. Данные лабораторных методов исследования, показатели спирограммы и рентгенологическая картина легких находились в пределах нормы. При фибробронхоскопии была выявлена атрофия слизистой оболочки бронхов без признаков воспаления.

При светооптическом исследовании бронхиальных биоптатов из стенки правого верхнедолевого бронха (полутонкие срезы) отмечена мозаич-ность строения покровного бронхиального эпителия. Наряду с участками, где он сохранял характер многорядного цилиндрического с признаками повреждения ресничек и очаговой гиперплазии базальных клеток, имели место участки, на которых базальный слой был обнажен или покрыт отдельными базальными клетками, поверхностно расположенные клетки с признаками выраженной дистрофии подвергались десквамации. Обращали на себя внимание скудная подэпителиальная клеточная инфильтрация, представленная преимущественно фибробластами и лимфоцитами, и выраженный склероз собственной пластинки слизистой оболочки.

Клинико-эндоскопические и морфологические особенности патологи

Клинико-эндоскопические и морфологические особенности патологического процесса в бронхиальном дереве позволяют в данном случае также предполагать его первично дистрофический генез и характеризовать его как бронхопатию.

Необходимо отметить, что до установления диагноза атрофической бронхопатии в период нашего исследования, лечение этих больных определялось диагнозом, с которым они наблюдались врачами ранее, а именно - хронический необструктивный или обструктивный бронхит. Так, при поступлении в пульмонологическое отделение 20 (43%) человек получали антибактериальные препараты (преимущественно аминогликозиды и макролиды). Лечение большинства пациентов включало также препараты, улучшающие бронхиальную проходимость, отхаркивающие, противокаш-левые и десенсибилизирующие средства, физиопроцедуры.

Отчетливый эффект от лечения отметили преимущественно больные, госпитализированные с признаками вторичной бронхолегочной инфекции. У большинства при выписке сохранялись жалобы на сухой кашель, дыхательный дискомфорт, наличие слабости, и они оценивали лечение как малоэффективное.

3.5. Резюме

Сформулирована концепция двух стереотипных вариантов структурного реагирования тканевого микрорайона бронхо-легочной системы -пролиферативно-клеточный и дегенеративно-клеточный. Пролиферативно-клеточный вариант отличается высокими показателями регенераторных процессов: гиперплазией эпителия и пролиферацией эндотелия микрососудов, высоким уровнем биосинтетических реакций и клеточной инфильтрацией стенки бронха. Дегенеративно-клеточный вариант характеризуется атрофией и апоптозом бронхиального эпителия и эндотелия, снижением пролиферативных и метаболических реакций, редукцией микроциркуля-торного русла. Установлена зависимость структурно-функциональных изменений васкулярных и паренхиматозных клеток. Динамика функциональной активности васкулярных клеток синхронизирована с метаболизмом и морфогенезом эпителиальных клеток.

При хроническом бронхите пролиферативно-клеточный вариант реализуется в хронической катаральной форме, дегенеративно-клеточный - в хроническом склерозирующем (атрофическом) бронхите и бронхопатии.

Клинические особенности и характер структурно-метаболической реакции позволяют морфогенез атрофического процесса в слизистой оболочке бронхов при атрофических формах хронического бронхита представлять как переход от катаральной к катарально-склерозирующей и затем склерозирующей форме хронического бронхита с углублением дистрофических изменений в покровном бронхиальном эпителии, его постепенной атрофией и очаговой метаплазией в финале заболевания.

К структурным особенностям атрофической бронхопатии относятся дистрофия и атрофия покровного бронхиального эпителия с синхронно развивающимся склерозом стенки бронхов и сосудов микроциркуляторно-го русла при отсутствии воспалительно-клеточной инфильтрации. Структурная перестройка сопровождается значительным снижением белоксинте-зирующей функции бронхиальных эпителиоцитов, что документируется данными радиоавтографии.

Глава IV. КЛИНИКО-ЭВДОСКОПИЧЕСКОЕ

ИПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ КРУПНЫХ БРОНХОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

В главе анализированы пациенты с бронхиальной астмой, разделенные на две группы в зависимости от подхода к лечению - оперативное (1-я группа) и медикаментозное (2-я группа).

4.1. Клинико-эндоскопический анализ

В 42% случаев продолжительность заболевания не превышала 5 лет, в 23% наблюдений она составляла от 5 до 10 лет и у 35% больных превышала 10 лет. Группы больных существенно не отличались по полу и возрасту, длительности и тяжести течения заболевания. Вместе с тем, за счет преобладания во 2-й группе пациентов с инфекционно-зависимым клинико-патогенетическим вариантом бронхиальной астмы в ней было относительно больше больных с тяжелым и среднетяжелым течением данного заболевания (табл. 2), постоянно принимающих кортикостероиды, имеющих рентгено-функциональные признаки грубых изменений в легких (пневмосклероз, эмфизема, обструктивные нарушения при исследовании функции внешнего дыхания).

При легком течении бронхиальной астмы обострения были непродолжительными, возникали не более 2-3 раз в году, иногда реже. У всех пациентов отчетливо прослеживались признаки бронхиальной гиперреактивности, кашель и приступы удушья чаще возникали под влиянием различных внешних факторов: вдыхание холодного воздуха, наличие в нем химических и механических ирритантов, выполнение физической нагрузки. Приступы удушья купировались ингаляциями Р2-агонистов короткого действия, препаратами теофиллина, предупреждались инталом, принимаемым перед физической нагрузкой или контактом с аллергеном. В период между приступами признаки бронхоспазма у этих больных не выявлялись.

Иначе такое течение заболевания можно было характеризовать как легкое эпизодическое, или легкое персистирующее (Куммер Ф., 1995).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Левицкий, Владимир Алексеевич, 2004 год

1. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии. М.: Медицина, 1984.-288с.

2. Агамова И.А., Тихомирова Е.Е., Франк Г.А. Цитологическая характеристика дисплазий бронхиального эпителия в аспекте раннего выявления рака легкого // Арх. патол. 1987. - № 7. - С. 32 - 38.

3. Адо А.Д. Бронхиальная астма. М.: Медицина, 1969. - 241 с.

4. Адо А.Д. Общая аллергология. -М.: Медицина, 1978. 464 с.

5. Адо А.Д. Патофизиология бронхиальной астмы // Клин. мед. 1984. - Т. 62.-№6.-С. 5-9.

6. Альперин Л.Я. Клинико-экспериментальные материалы при внутри-грудных операциях по поводу бронхиальной астмы: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Вильнюс, 1968. - 28 с.

7. Аничков Н.М. Биомеханизмы прогрессии злокачественных опухолей // Арх. патол. 1989. - № 7. - С. 3 - 10.

8. Аничков Н.М. О патогенезе опухолевого процесса // Арх. патол. 1988. - № 1. — С. 3 - 11.

9. Артамонова В.Г. Актуальные проблемы ранней диагностики и профилактики вибрационной болезни // Вопросы ранней диагностики профессиональных заболеваний, обусловленных воздействием физических факторов. Л, 1978.-С. 7- 11.

10. Артамонова В.Г. Современные проблемы вибрационной болезни // Вибрация, шум и здоровье человека. Л., 1988. - С. 106 - 111.

11. Артамонова В.Г., Лебедева А.Ф., Бутковская З.М. Исторические аспекты учения о вибрации и шуме // Вибрация, шум и здоровье человека. — Л., 1988.-С. 6-9.

12. Аруин Л.Н. Новая Международная классификация дисплазий слизистой оболочки желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - T. 12, № 3. с. 15 - 17.

13. Аруин Л.И., Золотаревский В.Б., Франк Г.А. Дисплазия и рак. Метод, рекомендации. - М., 1987. - 30 с.

14. Бабичев С.И., Акжигитов Г.Н. Хирургическое лечение бронхиальной астмы // Хирургия. 1965. - № 5. - С. 39 - 44.

15. Бабичев С.И., Савченко З.И., Смаков Г.М. Оперативное лечение бронхиальной астмы (показания и противопоказания). Метод, рекомендации. - М., 1984. - 24 с.

16. Белик Н.Э. Материалы к изучению хирургического лечения бронхиальной астмы (экспериментальная и клиническая оценка операции Накая-ма-Рутковского и Димитрова-Сокоди): Автореф. дис. . докт. мед. наук. Донецк, 1968. - 17 с.

17. Блинов H.H. Бронхоскопическая картина рака легкого различного морфологического строения // Вопр. онкологии. 1983. - № 10. - С. 15- 20.

18. Боброва C.B. Патоморфологическое и клинико-эндоскопическое исследование желудка при вибрационной болезни: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1997. - 25 с.

19. Богомолец A.A. Рак и энергия мезенхимы // Общая и частная онкология. Харьков, 1970.-Т. 1,-С. 389-392.

20. Бочков Н.П., Катосова Л.Д., Титенко Н.В., Филиппова Т.В. Экологические изменения и наследственность человека // Клин. мед. 1990 - № 5.-С. 25-32.

21. Булатов П.К. Этиология и патогенез бронхиальной астмы // Тер. арх. -1976.-№2.-С. 3 — 11.

22. Буравлев А.В. Клинико-функциональная оценка различных методов оперативных вмешательств в комплексном лечении больных бронхиальной астмой: Автореф.дис. .канд.мед. наук.-Новосибирск, 1978—16с.

23. Варшавский Б.Я., Трубников Г.В., Галактионова Л.П.' и др. Оксидант-но-антиоксидантный статус больных бронхиальной астмой при ингаляционной и системной глюкокортикоидной терапии // Тер. архив. 2003. -№3.-С.21 -24.

24. Величковский Б.Т. Экологическая пульмонология // Пульмонология. -1991.-№ 1.-С. 47-51.

25. Виленчик М.М. Биологические проблемы старения и долголетия. — М: Знание, 1987.-224 с.

26. Воробьев Е. И., Степанов Р.П. Ионизирующее излучение и кровеносные сосуды.-М.: Энергоатомиздат, 1985.-296с.

27. Гаршин В.Г. Воспалительные разрастания эпителия, их биологическое значение и отношение к проблеме рака. М.: Медгиз, 1939. - 131 с.

28. Гастерсон Б.А. Предраковые состояния легких и изменение-фенотипи- -ческих свойств клеток // Предраковые состояния. М: Медицина, 1987. -гл. 6.-С. 185-209.

29. Герасин В.А. Бронхологические методы // Бронхологические методы в диагностике и лечении заболеваний легких. Л., 1984. - С. 5 - 19.

30. Гершвин М.Э. Бронхиальная астма. М., 1984. - 463 с.

31. Гичев Ю.П. Здоровье человека как индикатор экологического риска индустриальных регионов // Вестник РАМН. 1995. - № 8. - С. 52 -54.

32. Головин Д.И. О метаплазии эпителиев. М., 1958. - 99 с.

33. Григорьев Ю.А. Возможное взаимовлияние факторов окружающей среды в генезе преждевременного старения // Охрана здоровья населенияугледобывающих районов. Ленинск-Кузнецкий, 1997. - С. 41 - 43.

34. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак легкого. М.: Радикс, 1994. - 216 с.36.-Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина, 1969. -232 с.

35. Данилов И.П., Макаревич А.Э. Хронический бронхит: эпидемиология, патогенез, клиника и лечение. Минск: Беларусь, 1989. - 208 с.

36. Дарьялова С.М., Чиссов В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. М: Медицина, 1993. - 256 с.

37. Дильман И.М., Благосклонный М.В. Генно-метаболическая модель поведения раковой клетки // Вопросы онкологии. 1980. - Т. 26 - N 6. -С. 34-41.

38. Длусская И.Г., Петрова Т.В., Подшивалов A.A. и др. Физиолого-биохимические эффекты повторных воздействий интенсивной общей вибрации // Мед. труда и пром. экология 1994. - № 5-6. - С. 18-20.

39. Долл Р., Пито Р. Причины рака. Киев, 1984. - 256 с.

40. Домбаев М.Д. Некоторые вопросы этиопатогенеза и хирургического лечения бронхиальной астмы // Материалы 18-й науч. сессии молодых науч. работников. Баку, 1970. - С. 85 - 88.

41. Дубровская В.Ф. К проблеме патогенеза радиоиндуцированного пнев-москлероза // 5 Нац. конгресс по болезням органов дыхания. М., 1995. -С. 966.

42. Дуков Л.Г., Борохов А.И. Диагностические и лечебно-тактические ошибки в пульмонологии. М.: Медицина, 1988. - 272 с.

43. Думанский Ю.Д., Сердюк A.M., Лось И.П. Влияние электромагнитных полей радиочастот на человека. Киев: Здоров'я, 1975. - 160 с.

44. Есипова И.К. Бронхит и бронхиолит // Легкое в патологии. Ч. I - Новосибирск: Наука, 1975. - С. 27 - 40.

45. Есипова И.К. Пневмосклероз // Арх. пат. 1989 - № 3. - С. 3-10.

46. Заварзин A.A. Сравнительная гистология. Л., 1985. - 400 с.

47. Заварзин A.A. Сравнительная гистология. СПб., 2000. - 520 с.

48. Заварзин П.И., Павловский В.Ф. Эндоскопия. Диагностика, морфология, лечение. Омск, 1993. - 118 с.

49. Зубрицкий А.Н. Частота рака легких // 6 Нац. конгресс по болезням органов дыхания. — Новосибирск, 1996. С. 423.

50. Зырянов Б.Н., Тузиков С.А. Актуальные проблемы клинической онкологии // Бюл. СО РАМН. 1996 - № 2 - С. 90 - 94.

51. Зырянов Б.Н., Сиянов B.C., Величко С.А., Макаркин H.A. Рак легкого. Новые подходы в диагностике и лечении. Томск, 1997. - 346 с.

52. Иванов А.Е., Куршакова H.H., Соловьев А.И. Радиационный рак легкого. М.: Медицина, 1990. - 221 с.

53. Иванов Б.Я., Токаренко И.И., Куликова Т.Е. Заболеваемость населения, связанная с загрязнением атмосферного воздуха в Запорожье // Гигиена и санитария. 1993. - № 6. - С. 11 - 13.

54. Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Янчина Е.Д. и др. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. 2003. - № 3. -С. 6- 15.

55. Измеров Н.Ф. Актуальные проблемы медицины труда и промышленной экологии // Мед. труда и пром. экология. 1996. - № 1. - С. 1-6.

56. Ильченко В.А. Бронхиальная астма // Болезни органов дыхания: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1990. - Т. 3. - С. 5 - 110.

57. Кавецкий P.E. Современные представления о некоторых механизмах канцерогенеза // Пути развития современной онкологии. Киев: Здо-ров'я, 1970.-С. 23 -39.

58. Казначеев В.П. Общая патология и адаптация человека: Размышления врача-клинициста. // Бюл. СО АМН СССР. 1987. - № 6. - С. 19 - 26.

59. Каляда Т.В. Актуальные вопросы гигиены модулированных электромагнитных излучений диапазона радиочастот // Гигиенические аспекты и биологическое действие модулированных электромагнитных полейдиапазона радиочастот. М., 1990. - С. 6 - 11.

60. Карпов А.Б. Современная стратегия и тактика профилактики злокачественных новообразований // Материалы юбилейной конф. НИИ онколо- -гии Томского науч. Центра СО РАМН. Томск, 1999. - С. 141 - 143.

61. Кацнельсон Б.А., Алексеева О.Г., Привалова Л.И., Ползик Е.В. Пневмо-кониозы: патогенез и биологическая профилактика. Екатеринбург: УрО РАМН, 1995 -325 с.

62. Кирьянов H.A., Бочкарев А.Н., Глумов В.Я. Патологическая анатомия рака легких в Удмуртии // 7 Нац. конгресс по болезням органов дыхания.-М., 1997.-С. 291.

63. Коган Е.А. Предрак и рак легкого // Арх. пат. 1989. - № 11. - С.76-83.

64. Коган Е.А. Предрак легкого морфологические и молекулярные маркеры // 5 Нац. конгр. по болезням органов дыхания. - М., 1995. - С. 757.

65. Коган Е.А. Патоморфология предрака // Рос. журн. гастроэнтерол., ге-патол., колопроктол. 2002. - Т. 12, № 5. - С. 54 - 59.

66. Коган Е.А., Угрюмов Д.А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке легкого с железистой диф-ференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии // Арх. па-тол. 2002. - № 1. - С. 33 - 37.

67. Коган Е.А., Ганзен Т.Н., Серов В.В. Склероз и канцерогенез // Арх. па-тол. 1992,-№ 8.-С. 5 - 11.

68. Коган Е.А., Жак Г., Кайзер У. и др. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров рака легкого // Арх. патол. 1997. - № 6. - С. 23 -30.

69. Коган Е.А., Кодолова И.Н., Секамова С.М. Морфогенез периферического рака легкого // Арх. патол. 1988. - № 6. - С. 26 - 34.

70. Коган Е.А., Корнев Б.М., Салов Ю.А. и др. Варианты и стадии течения идиопатического фиброзирующего альвеолита // Тер. арх. 1995. - № 5.-С.71-75.

71. Коган Е.А., Черняев A.JL, Чучалин А.Г. и др. // Арх. патол. 1999. -Вып. 1.- С. 22-26.

72. Кодолова И.М. Патологическая анатомия хронического бронхита (гис-тотопографическое и гистохимическое исследование) // Арх. патол. -1965. -№ 1.-С. 54 -60.

73. Краевский П.А., Смольянников A.B., Франк Г.А. Дисплазия и рак // Арх. патол. 1986. - N 4. - С. 3 - 9.

74. Кросс К.Е. Патогенетические механизмы бронхиальной астмы // Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения / Под ред. М.Э. Гер-швина. М., 1984. - С. 69 -89.

75. Кругликов Г.Г., Величковский Б.Т., Чучалин А.Г. Морфологическая характеристика хронического обструктивного бронхита // Пульмонология. 2003.-№ 3. - С. 16-19.

76. Крутовских В.А. Роль нарушений межклеточных целевых контактов в генезе рака и других патологических состояний // Арх. патол. 2000. -№ 1.-С.З-7.

77. Куделя Л.М., Сидорова Л.Д., Сенников C.B. Козлов В.А. Состояние системного и местного иммунитета у больных с поздней астмой // Пульмонология. 2003. - № 5. - С. 24 - 31.

78. Кузнецова В.К., Клемент Р.Ф. Критерии оценки нарушений механических свойств аппарата вентиляции на основе исследования отношений «поток объем» и состояния объемов легких. - Метод, реком. - Л., 1988.- 33 с.

79. Куммер Ф. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких. Современные рекомендации по лечению бронхиальной астмы и хронических обструктив-ных заболеваний легких // Тер. арх. 1995. - № 12 - С. 66-71.

80. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1980. - 293 с.

81. Лишке A.A. Частичная денервация корня легкого при бронхиальной астме // Труды IV съезда хирургов РФ. Пермь, 1975. - С. 374 - 376.

82. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г., Овчинников A.A. Брон-хопульмонология М: Медицина, 1982 - 400 с.

83. Луценко Н.Т., Целуйко С.С. Механизмы адаптации дыхательной системы к различным экологическим условиям // I Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. Киев, 1990 - р. 997.

84. Мавраев Д.Э. Экстракорпоральная иммуносорбция в лечении бронхиальной астмы // Тер. арх. 1986. - № 4. - С. 29 - 30.

85. Максимов И.А., Соколов В.В., Савинкин Ю.Н. Ошибки в эндоскопической диагностике онкологических заболеваний // Ошибки в клинической онкологии. М.: Медицина, 1993. - С. 81 - 89.

86. Максимов И.А., Франк Г.А., Трахтенберг А.Х., Соколов В.В. Эндоскопическая диагностика преинвазивного и начального инвазивного рака легкого // Сов. мед. 1986. - N 4. - С. 34 - 38.

87. Меркулов Г.А. Курс патологоанатомической техники. Л.: Медицина, 1969.-424 с.

88. Мешалкин E.H., Альперин Л.Я. Различные методы денервации легких в хирургии бронхиальной астмы. Ташкент, 1978. - 199 с.

89. Мешалкин E.H., Альперин Л.Я., Лишке A.A. Частичная денервация корня легкого как один из методов хирургического лечения бронхиальной астмы // Грудная хирургия. 1975. - № 1. - С. 109 - 111.

90. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия ионизирующих излучений. -М.: Медицина, 1991. 464 с.

91. Муратов Е.И. Электрические и магнитные поля сверхнизкой частоты и их роль в развитии новообразований // Вопросы онкологии. 1996. - №5.-С. 13-21.

92. Мухин H.A., Серов В.В., Корнев Б.М. и др. Интерстициальные болезни легких — клинические аспекты проблемы // Тер. арх. 1995. - № 5. - С. 68-71.

93. Налетов H.A. Основы трансформационной клеточной теории // Арх. патол. 1993.- № 3.- С. 79 - 80.

94. Непомнящая Е.М., Дмитриева С.Д. Значение эндоскопического и морфологического исследования в диагностике рака легкого // 6 Нац. конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996. - С. 425.

95. Непомнящих Г.И. Прижизненная морфология крупных бронхов человека при хронических воспалительных заболеваниях легких. Новосибирск, 1977. - 68 с.

96. Непомнящих Г.И. Патологическая анатомия и ультраструктура бронхов при хроническом воспалении легких. Новосибирск: Наука, 1979.• 296 с.

97. Непомнящих Г.И. Пограничные ткани (слизистые оболочки и кожа) в морфогенезе общепатологических процессов. Актовая речь. - Новосибирск, 1996. - 39 с.

98. Непомнящих Г.И., Непомнящих JI.M. Прижизненная патологоанато-мическая диагностика и прогноз хронических воспалительных процессов в легких // Арх. патол. 1990. - № 2. - С. 30 - 35.

99. Непомнящих Г.И., Непомнящих JI.M. Хронические воспалительные процессы в легких: Прижизненная патологоанатомическая диагностика и прогноз // Арх. патол. 1990. - № 6. - С. 16-19.

100. Непомнящих Г.И., Непомнящих JI.M. Морфогенез и прижизненная патоморфологическая диагностика хронических патологических процессов в легких // Пульмонология. 1997. - № 2. - С. 7 - 16.

101. Непомнящих Г.И., Левицкий В.А., Долговых А.К. Патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов крупныхбронхов при раке легкого // Бюл. экспер. биол. 2002. - Т. 134, № 8. -С. 227-232.

102. Непомнящих Г.И., Левицкий В.А., Непомнящих Л.М. и др. Феномен «нестабильности» бронхиального эпителия при хронической патологии легких // Бюл. экспер. биол. 2000. - Т. 129, № 4. - С. 470 - 474.

103. Непомнящих Г.И., Лобкова О.С., Егунова С.Н., Денисова С.Д. Комплексная диагностика бронхиальной астмы и предастматических состояний. Метод, реком. - М., 1983. - 24 с.

104. Непомнящих Г.И., Наумова Л.А., Непомнящих Л.М. Феномен атрофии бронхиального эпителия: ультраструктурно-метаболический анализ слизистой оболочки бронха при хроническом бронхите // Бюл. экспер. биол. 1994. - jY° 10. - С. 444 - 448.

105. Непомнящих Г.И., Наумова Л.А., Сидорова Л.Д. Клинико-морфологи-ческие особенности хронических бронхитов в условиях Западной Сибири // Бюл. СО РАМН. 1993. - № 3. - С. 40 - 46.

106. Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., Егунова С.М. и др. Бронхоби-опсия и бронхоальвеолярный лаваж в прижизненной патоморфологии хронических заболеваний легких // Бюл. СО АМН СССР 1987. - № 1.-С. 74-84.

107. Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., Целлариус Ю.Г. Регенератор-но-пластическая недостаточность органов при хронических общепатологических процессах. Новосибирск, 1992.

108. Непомнящих Г.И., Сухаревская Т.М., Лапий Г.А. и др. Сочетанное поражение слизистых оболочек органов дыхания и пищеварения при вибрационной болезни // 7 Нац. конгресс по болезням органов дыхания.-М., 1997.-С. 293.

109. Непомнящих Г.И., Шойхет Я.Н., Непомнящих Л.М. и др. Патоморфо-логия радиационно-индуцированных изменений в бронхах в отдаленные сроки после воздействия // Бюл. экспер. биол. 1995. - № 1. - С.91.95.

110. Непомнящих JI.M., Непомнящих Г.И. Структурные изменения пограничных тканей при действии повреждающих факторов и некоторые, морфологические маркеры экологического риска // 7 Нац. конгресс по болезням органов дыхания. Москва, 1997. - С. 293.

111. Непомнящих Л.М., Колесникова Л.В., Непомнящих Г.И. Морфология атрофии сердца: Трехмерная тканевая и ультраструктурная организация. Новосибирск: Наука, 1985. - 312 с.

112. Непомнящих Л.М., Левицкий В.А., Непомнящих Г.И. и др. Патомор-фологический и эндоскопический анализ крупных бронхов при раке легкого //Бюл. экспер. биол. 2000. - Т. 129, № 3. - С. 347 - 351.

113. Овчинников A.A., Вайсберг Л.А. Возможности и перспективы бронхоскопии // Клин. мед. 1988. - № 9. - С. 25 - 32.

114. Огородова Л.М., Пузырев В.П., Кобякова О.С. и др. Полиморфизм С703Т-гена интерлейкина-5 и маркеры эозинофильного воспаления у больных бронхиальной астмой и их родственников // Пульмонология. -2003.-№5.-С. 31 -34.

115. Ольховская И.Г. Дисплазия эпителия бронхов и рак легкого // Арх. па-тол. 1985. -№ 11. -С. 20-25.

116. Онопченко Н.В. К вопросу о малигнизации ткани // Морфология, клиника опухолей и пред опухолевых процессов. Краснодар, 1975. 158 с.

117. Падерин В.Ф., Федотов А.Б., Лазовский А.Е. Бронхоскопическая диагностика центрального перибронхиального рака легкого при силикозе и силикотуберкулезе // Пробл. туберк. 1996. - № 2. - С. 24 - 26.

118. Палеев Н.Р., Ильченко В.А. Хронический бронхит // Болезни органов дыхания: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1990. - Т. 3. - С. 110-180.

119. Пальцев М.А. Роль bcl-2, bax, bak в процессах спонтанного апоптоза и пролиферации в нейроэндокринных опухолях легких: Иммуногистохимическое исследование // Бюл. экспер. биол. 2000. - Т. 130, № 7. -С. 98- 101.

120. Переводчикова Н.И. Мелкоклеточный рак легкого особенности диагностики и терапевтической тактики // Тер. архив. - 1995. - № 10. — С. 55 -59.

121. Петерсон Б.Е., Чиссов В.И., Авдеев Г.И. и др. Ранняя онкологическая патология. М.: Медицина, 1985. - 320 с.

122. Петров C.B., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань, 2000. - 287 с.

123. Пилипчук В.Н., Ткачишин B.C. Патоморфоз и его значение в диагностике туберкулеза и неспецифических заболеваний легких // Клин, мед. 1990. - № 10. - С. 60 - 63.

124. Полак Д., ван Норден С. Введение в иммуногистохимию: Современные методы и проблемы. М.: Мир, 1987. - 74 с.

125. Пыцкий В.И. Бронхиальная астма: Определение, классификация, патогенез //Рос. мед. журн. -2001. -№ 1. С. 34 - 41.

126. Рапопорт Я.Л. Проблема патоморфоза // Арх. патол. 1962. - № 2. -С.З- И.

127. Ровенский Ю.А., Васильев Ю.М. Морфогенетические реакции клеток и их нарушения при опухолевой трансформации // Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Научный мир, 2000. - С. 260 - 283.

128. Романенко A.M., Носов А.Т., Базамицкая C.B. и др. Изменения ядрышек и ядрышковых организаторов при пролиферативных циститах и переходноклеточном раке мочевого пузыря // Арх. патол. 1992. - № 7.-С. 14-20.

129. Самсонов В.А. Опухоли и предопухолевые поражения легких. Петрозаводск, 1995. - 250 с.

130. Саркисов Д.С. Очерки по структурным ocHOBäM гомеостаза. М.: Медицина, 1977.-351с.

131. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.: Медицина, 1993.-512 с.

132. Саркисов Д.С., Перов Ю.Л. Микроскопическая техника. М.: Медицина, 1996.-544 с.

133. Саркисов Д.С., Пальцын A.A., Втюрин Б.В. Электронно-микроскопическая радиоавтография клетки. М.: Медицина, 1980. - 264 с.

134. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Короленко Л.П. и др. Неспецифические заболевания легких у жителей Западной Сибири // Тер. архив. -1988.-№1.-С. 66-69.

135. Сидорова Л.Д., Наумова Л.А., Непомнящих Г.И. Клинические и структурно-метаболические особенности атрофических форм хронического бронхита // Тер. арх. 1994. - № 3. - С. 38 - 42.

136. Синев Ю.В., Гавриленко Л.В., Киселев Ю.В., Кириллов В.А. О брон-хофиброскопии у больных пожилого возраста // Клин. мед. 1979. - № 4.-С. 56-59.

137. Смаков Г.Н. Денервация легкого в лечении бронхиальной астмы // Хирургия. 1982. - № 9. - С. 117 - 120.

138. Соколов A.C., Гаркавая Т.Н. Биастен комбинированный отечественный препарат для базисной терапии бронхиальной астмы // Пульмонология. - 2003. - № 5. - С. 97 - 99.

139. Соколов В.В. Эндоскопическая диагностика начального центрального рака легкого: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М, 1987. - 23 с.

140. Солопов В.Н. Астма и больной. М., 1992. - 59 с.

141. Солопов В.Н., Луничкина И.В. Диагностика мукоцилиарной недостаточности // Клин. мед. 1989. - № 7. - С. 49 - 52.

142. Солопов В.Н., Луничкина И.В. Патогенетические варианты обструк-тивного синдрома у больных бронхиальной астмой // Клин. мед. -1990.-№6.-С. 77-82.

143. Солопов В.Н., Луничкина И.В. Новые аспекты применения адреномиметиков в диагностике и лечении бронхиальной астмы // Клин. мед. -1991.-№2.-С. 55 -58.

144. Струков А.И., Кодолова И.М. Хронические неспецифические заболевания легких. — М.: Медицина, 1970. 282 с.

145. Стручков В.И., Лохвицкий C.B. Бронхологические методы при заболеваниях легких. М., 1972.-319 с.

146. Суворов A.B., Ишакова О.С., Дубровская Н.П., Кузнецов А.Н. Выяв-ляемость рака легкого по данным бронхоскопии у больных с хроническими воспалительными заболеваниями легких // 6 Нац. конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996. - С. 429.

147. Сухарев А.Е., Трубников Г.А., Мустадин Д.Г. и др. Новые аспекты диагностики и профилактики рака легкого // 7 Нац. конгресс по болезням органов дыхания. М., 1997. - С. 334.

148. Сухаревская Т.М., Ефремов A.B., Непомнящих Г.И. Микроангио- и висцеропатии при вибрационной болезни. -Новосибирск,2000 238 с.

149. Татаркина Н.Д., Соловьева Е.Ф. Бронхиальная астма. Гемодинамика, регулирующие механизмы. Владивосток, 1991. - 87 с.

150. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. — М., 2000. 600 с.

151. Трубников Г.В., Варшавский Б.Я., Галактионова Л.П. и др. Оксидант-ный и антиоксидантный статус больных хроническим бронхитом и пневмонией // Пульмонология. 2002. - № 4. - С. 37 - 40.

152. Турусов B.C. Этиология и прогрессия опухолей // Патологоанатоми-ческая диагностика опухолей человека / Под ред. H.A. Краевского и др. -М: Медицина, 1993.-T. 1.-С. 11-61.

153. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих.-М.,1975 324с.

154. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. -М., 1995. 336 с.

155. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. Бронхиальная астма. Л., 1988. - 312 с.

156. Фидуров Я.Н., Чумаченко П.А., Ладнева Г.А., Баховкина О.В. Клинико-функциональная и морфологическая характеристика состояния желудка у больных вибрационной болезнью // Гиг. труда и проф. заболевания.-1990.-№7.-С. 12-15.

157. Харченко В.П., Кузьмин И.В. Рак легкого: Руководство для врачей. -М.: Медицина, 1994. 480 с.

158. Целуйко С.С., Луценко М.М., Колосов В.П. и др. Механизмы этиопа-тогенеза «ангарской пневмопатии» и бронхоспазма // 1 Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. Киев, 1990. - р. 1005.

159. Черняев А.Л., Гробова О.М., Самсонова М.В., Зашихин А.Л. Морфология и цитология бронхиальной астмы // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 1997. - С. 10 -51.

160. Чучалин А.Г. Основные научные направления в изучении патологии органов дыхания // Тер. арх. 1987. - № 3. - С. 3 - 9.

161. Чучалин А.Г. Аэрозольные радионуклидные пневмопатии // Пульмонология. 1993. -№ 4. - С. 6 - 9.

162. Чучалин А.Г. Патология органов дыхания у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Тер. арх. 1996. - № 3. - С. 5-7.

163. Чучалин А.Г. Хронический обструктивный бронхит (определение, этиология, патогенез, клиническая картина, лечебная программа) // Тер. арх. 1997. - № 3. - С. 5 - 9.

164. Чучалин А.Г. Болезни легких курящего человека // Тер. арх. 1998. -№3.-С. 5-12.

165. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: Бином, 2000.

166. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы диагноза в пульмонологии // Пульмонология. 2001. - № 2. - С. 6 - 11.

167. Чучалин А.Г. Тяжелый острый обструктивный синдром // Пульмонология. 2003. -№ 5. - С. 7 - 15.

168. Чучалин А.Г., Белевский A.C., Смоленов И.В. и др. Качество жизнибольных бронхиальной астмой в России: Результаты многоцентрового популяционного исследования // Пульмонология.- 2003. -№5.-С.88-96.

169. Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г., Кусакина .И.А. Синдром реактивной дисфункции дыхательных путей // Тер. арх. 1994. - № 4. - С. 88-91.

170. Чучалин А.Г., Харченко В.П., Галил-Оглы Г.А. и др. Бронхиоло-альвеолярный рак // Пульмонология. 2000. - № 2. - С. 6 - 12.

171. Шабад JI.M. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте. М: Медицина, 1967. - 382 с.

172. Швыряев Б.М. Динамика содержания ДНК в ядрах тиреоидного эпителия в неизмененной щитовидной железе, при предраковых состояниях и раке // Морфология, клиника опухолей и предопухолевых процессов. Краснодар, 1975. - С. 140 - 143.

173. Шейман JI.C., Микулинский'A.M., Кукушкина Д.М., Черепанов B.J1. Механизм действия локальной вибрации на сенсорную систему // Вибрация, шум и здоровье человека. JL, 1988. - С. 19-24.

174. Шелестюк П.И. Клиническая онкология. Саранск, 1996. - 256 с.

175. Шойхет Я.Н., Герасименко Н.Ф., Киселев В.И. и др. Медико-экологическая ситуация в Алтайском крае // Вест. науч. программы «Семипалатинский полигон Алтай». - 1994. - № 2. - С. 5 - 20.

176. Шойхет Я.Н., Киселев В.И., Алгазин А.И. и др. Ядерные испытания на Семипалатинском полигоне и здоровье населения Алтайского края // Пульмонология. 1993. - № 4. - С. 77 - 80.

177. Шойхет Я.Н., Лазарев А.Ф. Рак легкого в Алтайском крае и некоторые вопросы взаимосвязи его с испытаниями ядерных зарядов в атмосфере на Семипалатинском полигоне //Пульмонология. -1993. -№4.-С.85-89.

178. Шпак О.И., Стецюк Н.В., Демидова P.C. и др. Эндоскопическое исследование в диагностике ранних и доклинических стадий хронического бронхита // Пульмонология. Киев: Здоров'я, 1987. - Вып. 8. - С. 94-96.

179. Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Вакуленко А.Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия // Арх. патол. 1997. - № 6. - С. 3 - 9.

180. Шулутко M.JL, Лукомский Г.И., Виннер М.Г. и др. Хронический бронхит. Свердловск, 1977. - 144 с.

181. Щелкунов С.И. Цитологический и гистологический анализ развития нормальных и малигнизированных структур. Л., 1971. - 340 с.

182. Якубов А.С., Кац Л.А. Электронно-микроскопический анализ плоскоклеточного рака легкого // Арх. патол. 1980. - № 1. - С. 50 - 56.

183. Agusti A.G. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease // Novartis Found Symp. 2001. - Vol. 234. - P. 242 - 249.

184. Alberg A.J., Samet J.M. Epidemiology of lung cancer // Chest. 2003. -Vol. 123.-P. 21S-49S.

185. Anderson K., McSharry C.P., Morris G.P. et al. Pulmonary infiltration after exposure to home renovation dust: histopathology and microanalysis // Thorax. 1996. - Vol. 51, № 6. - P. 654 - 655.

186. Anto J.M. et al. Community outbreaks of asthma associated with inhalation of soybean dust // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320. - P. 1097 - 1102.

187. Arteaga C., Khuri F., Krystal G., Sebti S. Signal transduction inhibitors in lung cancer // Semin. Oncol. 2002. - Vol. 29. - P. 15 - 26.

188. Auerbach O., Gere В., Forman J.B. et al. Changes in bronchial epithelium in relation to smoking and cancer of the lung // N>. Engl. J. Med. 1957. — Vol. 256.-P. 97- 104.

189. Barnes P.J. Neuromodulation in the airways // Physiol. Rev. 1992. - Vol. 72. - P. 699 - 729.

190. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. -2000. Vol. 343, № 4. - P. 269 - 280.

191. Bartich H., Categnaro M., Rojas M. et al. Expression of pulmonary cytochrome P450 1A1 and carcinogen DNA adduct formation in high risk subiects for tobaco-related lung cancer // Toxicol. Lett. 1992. - Vol. 64 —65.-P. 477-483.

192. Beasley R., Smith K., Pearce N., Crane J. Trends in asthma mortality in New Zealand, 1908 1986 // Med. J. Austr. - 1990. - Vol. 152. - P. 570 -573.

193. Boulet L.Ph., Milot J., Beaupre A. Mortalite associae a l'asthme au Quebec de 1975 a 1985 // Union, med. Canada. 1989. - Vol. 118. - P. 150 - 157.

194. Boushey H.A. Role of the vagus nerves in bronchoconstriction in humans // Chest.- 1985.-Vol. 87.-P. 197-201.

195. Boushey H.A., Holtzman M.J., Sheller J.R., Nadel J.A. Bronchial hyperreactivity//Am. Rev. Dis. 1980. - Vol. 121.-P. 389-392.

196. Bousquet J. Eosinophilic inflammation in asthma // N. Engl. J. Med. -1990. Vol. 323. - P. 1033 - 1039.

197. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.W. et al. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-Vol. 161.-P. 1720-1745.

198. Boyle J., Lonardo F., Chang J.F. et al. Multiple high-grade bronchial dysplasia and squamous cell carcinoma: concordant and discordant mutations // Clin. Cancer Res. 2001. - Vol. 7. - P. 259 - 266.

199. Brewster C.E. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma // Am. J. Resp. Cell Molecular Biol. 1990. - Vol. 3. - P. 507 -511.

200. British Thoracic Society. Guidelines on the management of asthma // Thorax. 1993. - Vol. 48. - Suppl. 2 - S. 1 - 24.

201. Burraws B. The natural history of asthma, chronic bronchitis and emphysema // Med. int. 1986. - Vol. 2, № 35. - P. 1422 -1425.

202. Busse W.W., Lemanske R.F. Asthma // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344, №5.-P. 350-362.

203. Carroll N., Perry S., Karkhanis A. et al. The airway longitudinal elastic fiber network and mucosal folding in patients with asthma // Am. J. Respir.

204. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 244 - 248.

205. Carta P., Aru G., Barbieri M.T. et al. Dust exposure, respiratory symptoms, and longitudinal declin of lung function in young coal miners // Occup. Environ. Med. 1996.-Vol. 53, №3.-P. 312-319.

206. Chapman A.D., Kerr K.M. The association between atypical adenomatous hyperplasia and primary lung cancer // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 83. -P. 632-636.

207. Clayton F. The spectrum and significance of bronhioloalveolar carcinomas // Patol. Annu. 1998. - Vol. 23, № 2. - P. 361 - 394.

208. Cooreman J. Mortality related to asthma. Trends in France from 1970 to 1987 // Rev. Mai. Resp. 1992. - Vol. m 9. - P. 495 - 501.

209. Cosio Piqueras M.G., Cosio M.G. Disease of the airways in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 34, Suppl. - P. 41s-49s.

210. Dayal S. K., Chin J.S.R., Mangan J. et al. Ecologic correlated of cancer mortality patterns in an industrial urban population // JNCI 1984. - Vol. 73, №3.-P. 565 -574.

211. Dekker F.W. Validity of peak expiratory flow measurement in assessing reversibility of airflow obstruction // Thorax. 1992. - Vol. 47. - P. 162 -166.

212. Down J.D. The nature and relavance of late lung pathology following localised irradiation of the thorax in mice and rats // Br. J. Cancer. 1986. -Vol. 53.-P. 330-332.

213. Dunnill M.S. Pulmonary fibrosis // Hystopathology. 1990. - Vol. 16, № 4.-P. 321 -329.

214. Dybrana D. Haute tension sous lignes // Sci. et vie. 1993. - № 905. - P. 88 - 94.

215. Eerola A.K., Tormanen U., Raino P. et ah // J. Pathol. 1997. - Vol. 181. -P. 172- 177.

216. Eggleston P.A. Exercise-induced asthma // Childhood Asthma: Pathophysiology and Treatment / Eds. by D.G. Tinkleman, C.K. Naspitz New York, 1992.-P. 429-446.

217. Emoto M., Emoto Y., Kaufinan S. Development of CD8 alpha/beta + TCR alpha beta intestinal intraepithelial lymphocytes in athymic nu/nu mice and participation in regional immune responses // Immunology. 1996. - Vol. 88, №4.-P. 531 -536.

218. Evanoff B., Gustavsson P., Hodstedt Ch. Mortality and incidence of cancer in a cohort of swedish chimney sweeps: An extended follow up study // Brit. J. Ind. Med. 1993. - Vol. 50, № 5. - P. 450 - 459.

219. Field J., Youngson J. The Liverpool lung project a molecular epodemi-ological study of early cancer detection // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20, № 2. - P. 464 - 479.

220. Fisseler-Eckhoff A., Rothstein D., Muller K.M. Neovascularization in hyperplastic, metaplastic and potentially preneoplastic lesions of the bronchial mucosa // Virchows Arch. 1996. - Vol. 429, № 2 - 3. - P. 95 - 100.

221. Franklin W.A. Pathology of lung cancer // J. Thorac. Imaging. 2000. -Vol. 15.-P. 3-12.

222. Franklin W.A. Diagnosis of lung cancer. Pathology of invasive and preinvasive neoplasia // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 80S - 89S.

223. Freitag L., Creschuchna D. Fiber bronchoskopie oder "richige" broncho-scopie?// Atemweges Lungenkr. - 1989.-Bd. 15, №3.-S. 81-91.

224. Friedel H. Die Bedeutung der modernen Bronchoskope als Routinemethode // Dtsch. med. Wschr. 1956. - Bd. 11. - S. 181 - 188.

225. Gauldie J. Effector function of tissue structural cells in inflammation //

226. Asthma: Physiology, Immunopharmacology, and Treatment / Ed. by S.T. Holgate. London, 1993. - P. 221 - 225.- 229. Gazdar A.F., Minna J.D. Angiogenesis and the multistage development of lung cancers // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - P. 1611 - 1612.

227. Gerdes J. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 // J. Immunol. — 1984. — Vol. 133.-P. 1710-1715.

228. Guilbert T., Krawiec M. Natural history of asthma // Pediatr. Clin. North Am. 2003. - Vol. 50, № 3. p. 523 - 538.

229. Gundersen H.J.G., Bendtsen T.F., Korbo L. et al. The new stereological tools // Acta Path. Micr. Immunol. Scand. 1988. - Vol. 96. - P. 379 -394.

230. Hackshaw A., Law M., Wald N. The accumulated evidence on lung cancer and environmental tobacco smoke // B.M.J. 1997. - Vol. 315. - P. 980 -988.

231. Hayner R. Cancer mortality and urbanization in China // Int. J. Epidem. -1986.-Vol. 15, №2.-P. 268-271.

232. Hegele R.G. The pathology of asthma: Brief review // Immunopharmacology. 2000. - Vol. 48, № 3. - P. 257 - 262.

233. Henderson B., Feigelson H. Hormonal carcinogenesis // Carcinogenesis. -2000. Vol. 21. - P. 427 - 433.

234. Hirsch F., Franklin W., Gazdar A. et al. Early detection of lung cancer: clinical perspectives of recent advances in biology and radiology // Clin. Cancer Res.-2001.-Vol. 7.-P. 5-22.

235. Hittelman W.N., Lee J.S., Shin D.M. et al. Detection of chromosome instability of tissue fields at risk: in situ hybridization // J. Cell. Biochem. -1996. Vol. 25, Suppl. - P. 57 - 62.

236. Hogg J.C. The pathology of asthma // Asthma: Physiology, Immunopharmacology, and Treatment / Ed. by S.T. Holgate. -London, 1993. -P. 17-25.

237. Hogg J.C. Chronic obstructive pulmonary disease: an overview of pathology and pathogenesis // Nov. Found Symp. 2001. - Vol. 234. - P. 4 - 19.

238. Hogg J.C., Senior R.M. Chronic obstructive pulmonary disease c2: pathology and biochemistry of emphysema // Thorax. 2002. - Vol. 57. - P. 830 - 834.

239. Holgate S. Mediator and cytokine mechanisms in asthma // Thorax. 1993. -Vol. 48.-P. 103 - 109.

240. Holt G.R. Effect of air pollution on the upper aerodigestive tract // Oto-laryndol. Head. Neck. Surg. 1996. - Vol. 114, № 2. - P. 201 - 204.

241. Horn C.R., Clark T.J., Cochrane G.M. Can the morbility of asthma be reduced by high dose inhaled therapy? A prospective study // Resp. Med. J. -1990.-Vol. 84.-P. 61-66.

242. Hunt L.W.Jr. Accuracy of the death certificate in a population-based study of asthmatic patients // J. A.M. A. 1993. - Vol. 269. - P. 1947 - 1952.

243. James A.L., Pare P.D., Hogg J.C. The mechanics of airway narrowing in asthma // Am. Rev. Resp. Dis. 1989. - Vol. 139. - P. 242 - 246.

244. Jeffery P.K. Structural and inflammatory changes in COPD: a comparison with asthma // Thorax. 1998. - Vol. 53. - P. 129 - 136.

245. Jenkins P.F., Mullins J., Davies B.H., Williams D.A. The possible role of aeroallergens in the epidemic of asthma deaths // Clin. Allergy. 1980. -Vol. 11.-P. 611 -620.

246. Junker K., Wiethege Th., Muller K.M. Pathology of small-cell lung cancer //J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 126.-P. 361 -368.

247. Keith R.L., Miller Y.E., Gemmill R.M. et al. Angiogenic squamous dysplasia in bronchi of individuals at high risk for lung cancer // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - P. 1616 - 1625.

248. Kerr K.M. Pulmonary preinvasive neoplasia // J. Clin. Pathol. 2001. -Vol. 4.-P. 257-271.

249. Kitamura H., Kameda Y., Ito T. et al. Atypical adenomatous hyperplasia ofthe lung//Am. J. Clin. Patol. 1999. - Vol. 111.- P. 610-622.

250. Kitamura H., Kameda Y., Ito T. et al. Cytodifferentiation of atypical adenomatous hyperplasia and bronhioloalveolar lung carcinoma: Immunohis-tochemical and ultrastructural studies // Virchows Arch. 1997. - Vol. 431, № 6.-P. 415-424.

251. Komori M., Inoue H., Matsumoto K. et al. PAF mediates cigarette smoke-induced goblet cell metaplasia in guinea pig airways // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. L436 - L441.

252. Kondakis X.G., Fragoulia A., Tselentis V. Les enquetes epidemiologiques des effets de la pollutions atmosphérique sur la santé : discussion a propos d'un cas // Energ. santé / Serv. etud. med. 1993. - Vol. 4, № 2. - P. 250.

253. Kummel H.Sr. Die operative Heilung des Asthma bronchiale // Clin. Wschr. 1923. - Bd. 2.- S. 1825.

254. Kux E., Kurrek H. Die thorakoskopisch-vegetative Denervation als Therapie des Asthma bronchiale // Munch, med. Wschr. 1958. - Bd. 100. - P. 1049- 1050.

255. Lam S., Becker H.D. Futur diagnostic procedurs // Chest Surg. Clin. N. Am. 1996. - № 2. - P. 363 - 380.

256. Lang M.R., Flaux G.W., Stewart J.A., Gilloogy M et al. Is fibrous tissue increased in emphysematous lung? // J. Pathol. 1993. - Vol. 170, Suppl. -P. 403.

257. Levacher S., Jeclerco G., Bourdian S. Criteries d'évaluation de l'asthma aigu grave en regulation // Rev. SAMU. 1989. - Vol. 12. - P. 241 - 244.

258. Liu M.C. Evidence for elevated levels of histamine, prostaglandin D2, and other bronchoconstricting prostaglandins in the airway of subjects with mild asthma // Am. Rev. Resp. Dis. 1990. - Vol. 142. - P. 126 - 132.

259. Luoto J. Reducing the health consequences of smoking a progress report // Pul. Healt. Pap. 1983.-Vol. 98, № l.-P. 34-39.

260. Miller W.T., Husted J., Freiman D. et al. Bronhioloalveolar carcinoma: twoclinical entities with one pathologic diagnosis // Am. J. Roentgenol. 1978. -Vol. 130.-P. 905-912.

261. Morrison H.M. The proteinase-antiproteinase theory of emphysema: Time for a reappraisal? // Clin. Sci. 1989. - Vol. 72, № 2. - P. 151 - 158.

262. Nagai A. Pathology and pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease // Intern. Med. 2002. - Vol. 41, № 4. - P. 265 - 269.

263. Nakajama K. Surgical removal of the carotid body for bronchial asthma // Dis. Chest. 1961. - Vol. 40. - P. 595 - 604.

264. Nakajama K. Surgical removal of the carotid body for bronchial asthma // J. Surg. 1962. - Vol. 31. - P. 214 - 221.

265. Nakajama K. Surgical removal of the carotid body for bronchial asthma // J. Surg. 1972. - Vol. 54. - P. 455.

266. Nowak D., Jorres R., Magnussen H. Inhalative schadstoff und antioxidan-tien // Atemwegs und Lungenkrankh. 1993. - Vol. 19, № 6. - S. 232 -234.

267. Pang J.A., Jeddes D.M. The biochemical properties of the pulmonary circulation // Lung. 1991. - Vol. 159. - P. 231 - 242.

268. Partanen T., Jaakkola J., Tossavainen A. Silica, silicosis and cancer in Finland // Scand. J. Work. Enw. Healt. 1995. - Vol. 21, № 2. - P. 84- 86.

269. Pastorino U., Berrini F., Gervasio A. Proportion of lung cancer due to occupational exposure // Int. J. Cancer. 1983. - Vol. 93, № 4. - P. 183 -193.

270. Pauwels R., Joos G., Van der Straeten M. Bronchial huperresponsiveness is not bronchial asthma // Clin. Allergy. 1988. - Vol. 18. - P. 317 - 321.

271. Pendeleton N., Dixon G.R., Green J.A., Myskow M.W. Expression of markers of differentiation in normal bronchial epithelium and bronchial displasia // J. Pathol. 1996. - Vol. 178, № 2. - P. 146- 150.

272. Peters S.P. Heterogeneity in the pathology and treatment of asthma // Am. J. Med. 2003. - Vol. 115, Suppl. 3A. - P. 49S - 54S.

273. Petty T.L. COPD in perspective // Chest. 2002. - Vol. 121. - P. 116S -120S.

274. Pin I. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma // Thorax. 1992. - Vol. 47. - P. 25 - 29.

275. Raffm E., Lynge R., Korsgaard B. Incidence of lung cancer by histological type among asbestos cement workers in Denmark // Brit. J. Ind. Med. -1993.-Vol. 50, № l.-P. 85-89.

276. Redington A.E. Airway fibrosis in asthma: Mechanisms, consequences, and potential for therapeutic intervention // Monaldi Arch. Chest Dis. -2000.-Vol. 55, №4.-P. 317-323.

277. Reed C.E. Eosinophilis in asthma: part 1, history and histogenesis // Eosinophil, Biological and Clinical Aspects / Ed. by S.Makino, T.Gukuda. -Los-angeles, 1993. P. 325 - 328.

278. Richardson S., Hirsch A., Ruffle P., Bickel M. Relationship between tuberculous scar and carcinomas of the lung // Europ. J. Radiol. 1987. - Vol. 7, № 3. — P. 163 - 164.

279. Robinson D.S. Predominant Th2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 326. - P. 298 -304.

280. Rutkowski J. Nowe mozliwos ci chirurgicznego leszenia dychawicy oskrzelowej // Pols, przegl. chir. 1961. - T. 33. - S. 451 - 454.

281. Ryan G. Bronchial responsiveness to histamine: relationship to diurnal variation of peak flow rate, improvement after broncho dilator, and airway caliber // Thorax. 1982. - Vol. 37. - P. 423 - 429.

282. Saetta M. Activated T-lymphocytes and macrophages in bronchial mucosa subjects with chronic bronchitis // Am. Rev. Resp. Dis. 1993. - Vol. 147. -P. 301 -306.

283. Said S.I. Prostaglandis and lung // Bull. Eur. Physiopath. Resp. — 1991. — Vol. 17.-P. 487-488.

284. Sanders A.P. The differential effects of 200, 591 and 245 MHZ radiation on rat brain energy metabolism // Bioelectromagnetics. 1984. - № 5. — P. 419-433.

285. Schegel V. Mitter nachtlicher Husten Fruhsymptoms des Asthme bronchiale // Z. ges. inn. Med. 1989. - Bd. 44. - S. 365 - 366.

286. Schlenknoff D., Mayer M., Stroscke H. Zur Technic der Durchtrennung des N. laryngeus superior in der Therapie des Asthme bronchiale // Zbl. Chirurgie. 1985. - Bd. 110.-S. 1556- 1559.

287. Schlipkoter H.W. Umweltschadstoffe und ihre medizinische Relevanz // Dtsch. Arzteil. 1993. - Vol. 90, № 25 - 26. - P. 1359.

288. Schmidt M., Heirich J., Pfeifer M. Proteasen aus bronchoalveolarer lavage-flussigkut bei chronischer bronchitis // Atemwegs — Lungenkr. 1989. -Bd. 15, № 8. - S. 375-376.

289. Seidel H. Selected health risks caused by longterm, whole body vibration // Amer. J. Ind. Med. - 1993. - Vol. 23, № 4. - P. 589 - 604.

290. Sethi J.M., Rochester C.L. Smoking and chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Chest Med. 2000. - Vol. 21, № 1. - P. 67 - 86.

291. Shapiro S.D. Evolving concepts in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Chest Med. 2000. - Vol. 21, № 4. - P. 621 -632.

292. Sheppard D., Basbaum C., Lundberg J. et al. Simposium on ctllular mechanisms of environmental lung injury // Amer. Rev. resp. Dis. 1986 - Vol. 134, №4. -P. 822-823.

293. Shimosato Y., Noguchi M., Matsuno Y. Adenocarcinoma of the lung: its development and malignant progression // Lung Cancer. 1993. - Vol. 9. -P. 99- 108.

294. Sienkiewicz L.J., Saunders R.D., Kowalczuk C.J. Biological effects exposure to nonionising electromagnetic to helds and radiations. II. Extremely low frequency electric and magnetic helds // Nat. Radiol. Prot. Board. -1991.-Vol. 239.-P. 1 101.

295. Sly R.M. Asthma mortality, east and west (editorial, comment) // Ann. Allergy. 1992. - Vol. 69. - P. 81 - 84.

296. Sly R.M., O'Donnel R. Regional distribution of deaths from asthma // Ann. Allergy. 1989. - Vol. 62. - P. 347 - 354.

297. Smyth J.F. Cancer genetic and cell and molecular biology. Is this way forward ? // Chest. 1996. - Vol. 109, № 5. - P. 125 - 129.

298. Snashal P.D., Boother F.A., Sterling G.M. The effects of alpha-adrenoreceptor stimulation on the airways of normal and asthmatic man // Clin. Sci. Mol. Med. 1978. - Vol. 54. - P. 283 - 289.

299. Starzynski Z., Marek K., Kujawska A., Szymczak. W. // Am. J. Ind. Med. -1996. Vol. 30, № 6. - P. 718 - 725.

300. Steele V.E., Nettesheim P. Unstable cellular differentiation in adenosquamous cell carcinoma // J. Nat. Cancer. 1981. - Vol. 67. - P. 149.

301. Stone R. Polarized debate: EMF and cancer // Science. 1992. - Vol. 258. -P. 1724- 1725.

302. Sur C. Sudden-onset fatal asthma. A distinct entity with few eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa // Am. Rev. Resp. Dis. 1993. - Vol. 148. - P. 713 - 719.

303. Tashkin D.P. Measurement and significance of the bronchodilator response // Drug Therapy for Asthma: Research and Clinical Practice Series: Lung Biology on Health and Disease / Ed. by J.W. Jenne, S.Murphy. New York, 1987.-Vol. 71.-P. 73-86.

304. Theile A., Muller K.V. Proliferation kinetic of bronchiolalveolar tumorlets // Pathologe. 1996. - Vol. 17, № 2.- P. 163 - 170.

305. Tiddens H., Silverman M., Bush A. The role of Inflammation in airway disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162. - P. S7 - S10.

306. Travis E.L. Relative radiosensitivity of the human lung. Relative radiation sensitivity of human organ systems // Adv. Radiat. Biol. 1987. - Vol. 12. -P. 205-238.

307. Travis E.L., Tucker S.L. The relationship between fimctionale assays of radiation response in the lung and target cell depletion // Br. J. Cancer. -1986.-Vol. 53.-P. 307-319.

308. Ulmer W.T., Islam M.S., Zimmermann I. Operative Bechandlung der Atemwegsobstruktion // Bochumer Treff. München, 1982. - S. 106.

309. Ulmer W.T., Islam M.S., Zimmermann I. Operative Bechandlung des Asthma bronchiale // Bochumer Treff. München, 1982. - S. 64.

310. Ulmer W.T., Zimmermann I., Schlenknoff D. Operative Bechandlung der Atemwegsobstruktion // Bochumer Treff. München, 1982. - S. 106.

311. Valberg P.A., Watson A.I. Lung cancer rates in carbon-black workes are discordant with predictions from rat bioassay data // Regul. Toxicol. Pharmacol. 1996. - Vol. 24, № 2. - P. 155 - 170.

312. Venet A., Sandron D., Israel-Biet D. Le lavage bronchoalveolaire en pathologie interstitielle pulmonaire // Bull. Europ. Physiopath. Respir. -1985. Vol. 21, № 6. - P. 465 - 476.

313. Vignola A.M., Chiappara G., Gagliardo R. et al. Apoptosis and airway inflammation in asthma // Apoptosis. 2000. - Vol. 5, № 5. - P. 473 - 485.

314. Vue Desingue G. Pollution et malade // Combat Nature. 1993. - № 10.1. P. 39 40. 'C/CA

315. Walsh G.M., Sexton D.W., BlaylockM.G. Corticosteroids, eosinophils and bronchial epithelial cells: New insights into the resolution of inflammation in asthma // J. Endocrin. 2003. - Vol. 178. - P. 37 - 43.

316. Weibel E.R., Kistler G.S., Scherle W.R. Practical stereological methods for morphometric cytology // J. Cell. Biol. 1966. - Vol. 30. - P. 23 - 28.

317. Williams M.H. Increasing severity of asthma from 1960 to 1987 // N. Rev. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320. - P. 1015 - 1016.

318. Yoshioka H., Takeuchi T., Matsuno Y. et al. Analysis of loss of heterozy-gotsity in small adenocarcinomas of the lung // Jpn. J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 28, № 4. - P. 240 - 244.