Патоморфологическая характеристика слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Голованова, Валентина Евгеньевна

• Голованова, Валентина Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Голованова, Валентина Евгеньевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Бронхиальная астма.

1.2 Поражения пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме.

1.3 Клеточный инфильтрат слизистых оболочек барьерных органов.

1.4 Стратегия лечения бронхиальной астмы.

1.5 Эффекты глюкокортикостероидной терапии на клеточный инфильтрат и морфологию слизистых оболочек органов пищеварения.

1.6 Индуцированный патоморфоз.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Патоморфологическая характеристика слизистой оболочки пищевода.

3.2. Патоморфологическая характеристика слизистой оболочки желудка.

3.3. Патоморфологическая характеристика слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологическая характеристика слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме»

Актуальность исследования

Бронхиальная астма является самым распространенным аллергическим заболеванием в мире, достаточно изученным, с разработанными алгоритмами диагностики и лечения. Однако, согласно положениям СТКГА 2009 и 2011 гг. гиподиагностика бронхиальной астмы является повсеместной [92; 132]. Многочисленные сопутствующие заболевания и побочные явления стандартной терапии активно влияют на течение бронхиальной астмы, создавая замкнутый круг патологических процессов [37; 86]. В итоге это приводит к прогрессированию болезни, требует индивидуальной и активной системной терапии и, конечно, ухудшает качество жизни пациента. В современных условиях бронхиальная астма имеет тенденцию к омоложению, утяжелению течения, приобретению новых клинико-патогенетических форм, росту уровня заболеваемости. Распространенность этой патологии среди взрослого населения в разных странах составляет не менее 5-10% [77; 79; 92]. В России официально зарегистрировано лишь около одного миллиона больных бронхиальной астмой [3; 94; 95], что свидетельствует о гиподиагностике этого заболевания. В связи с этим проблема своевременной диагностики, лечения и профилактики бронхиальной астмы приобретает первостепенное значение. Необходимо добросовестное, точное и осмысленное использование результатов клинических исследований для выбора оптимального обследования и лечения. Соответственно, отказ от рутинных и недостаточно эффективных методов диагностики и терапии повышает уровень медицинской помощи больным бронхиальной астмой [83; 84]. Именно этой цели посвящены разносторонние исследования проблем бронхиальной астмы.

В клинической практике часто можно наблюдать сочетание бронхиальной астмы с патологией желудочно-кишечного тракта, которая в своих проявлениях может быть чрезвычайно многообразной [12; 19; 20; 21;

30; 37; 118]. Как правило, сочетанное течение патологии органов дыхания и пищеварения носит взаимоотягощающий характер, поэтому заболеваниям желудка и пищевода придается большое значение в возникновении обострений бронхиальной астмы, в связи с чем разрабатываются способы прогнозирования риска развития патологии органов пищеварения у больных бронхиальной астмой [27; 28; 29; 97].

Тесная анатомическая и гистогенетическая связь органов дыхания и пищеварения, их функциональное взаимодействие, некоторая общность механизмов регуляции, выполнение барьерных функций объясняют высокую частоту сочетанных повреждений этих органов [52; 53; 74].

Единство повреждения барьерных слизистых оболочек проявляется стереотипностью морфологических изменений слизистых оболочек органов разных систем, являющихся основой «концепции реакции пограничных тканей в современных экологических условиях» [57; 61; 87], в состав которой входит понятие о едином муцинозном иммунитете. Взаимодействующие иммунокомпетентные клетки и клетки слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем выполняют барьерные и защитные функции, сталкиваются с одними и теми же аллергенами и раздражителями. От них можно ожидать сочетанного повреждения и необходимо предпринимать соответствующую тактику лечения. Пока не выявлена четкая зависимость между стадией бронхиальной астмы, методами лечения и соответствующими нозологиями, не выработана стратегия патогенетического лечения.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и дисбиоз кишечника достаточно хорошо изучены у пациентов с бронхиальной астмой [13; 40; 54; 55; 135; 141; 184; 209], Однако, в литературе недостаточно освещены вопросы сочетания других нозологических форм поражения органов желудочно-кишечного тракта при бронхиальной астме, особенно в аспекте морфологического нарушения и изменения местного иммунного статуса в ответ на ингаляционную или системную глюкокортикостероидную (ГКС) терапию [42; 88; 134; 172], поскольку ее влияние на состояние и клетки тканевого иммунитета разных органов в зависимости от дозы препарата и способа его введения изучено недостаточно. Не выработано единого мнения как по поводу ульцерогенных свойств различных дозировок, так и по поводу их [71] влияния на структуру и иммунитет слизистых оболочек органов пищеварения.

Таким образом, имеются убедительные данные, говорящие о наличии тесной взаимосвязи между бронхиальной астмой и патологией органов брюшной полости. Однако, несмотря на ряд информативных работ в этой области, многие практические вопросы остаются недостаточно изученными, и параллельно эти две нозологии аллергологами пока не рассматриваются. Особого внимания заслуживает вопрос эозинофильного эзофагита, часто встречающегося при бронхиальной астме: недостаточная осведомленность исследователей и клиницистов об этой патологии препятствует ее полноценной диагностике и эффективному лечению.

Изучение структурных и иммунных реакций слизистых оболочек пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме актуально как в теоретическом, так и в практическом отношении. Понимание особенностей совместного реагирования слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем может внести ясность в сложные механизмы взаимного отягощения бронхиальной астмы и воспалительных заболеваний эзофагогастродуоденальной зоны, а также оптимизировать тактику ведения пациентов с бронхиальной астмой с учетом степени тяжести и базисной терапии.

Цель исследования

Провести сравнительное исследование морфологических, иммуногистохимических и ультраструктурных изменений слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме разной степени тяжести с учетом базисной терапии глюкокортикостероидами и в группе сравнения.

Задачи исследования

1. Изучить морфологические изменения в слизистой оболочке пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме разной степени тяжести и в группе сравнения.

2. Провести иммуногистохимическое исследование клеток воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка при бронхиальной астме разной степени тяжести и в группе сравнения.

3. Провести иммуногистохимическое исследование клеток воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке пищевода при эозинофильном эзофагите на фоне бронхиальной астмы средней степени тяжести.

4. Охарактеризовать ультраструктурные изменения эпителия и подэпителиального слоя слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме разной степени тяжести и в группе сравнения.

5. Провести комплексное морфометрическое исследование структурных изменений и состава воспалительного инфильтрата слизистых оболочек пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме разной степени тяжести и в группе сравнения.

6. Оценить влияние ингаляционных и пероральных глюкокортикостероидов на состояние слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой.

Научная новизна

• В работе представлена детальная сравнительная морфологическая и морфометрическая характеристика слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме разной степени тяжести с учетом используемой глюкокортикостероидной терапии и в группе сравнения.

Установлено и статистически доказано, что атрофические и склеротические процессы в слизистой оболочке исследуемых органов пищеварения при бронхиальной астме более выражены, чем в группе сравнения.

С помощью иммуногистохимического и морфометрического исследований изучен состав воспалительного инфильтрата слизистой оболочки пищевода пациентов с эозинофильным эзофагитом при бронхиальной астме. Выявлено, что в составе инфильтрата при эозинофильном эзофагите наряду с эозинофильными лейкоцитами в большом количестве выявляются макрофаги и натуральные киллеры. На основании морфологического, иммуногистохимического, электронно-микроскопического и морфометрического исследований впервые показан иммуномодулирующий и гастропротекторный эффект низких и средних терапевтических доз ингаляционных глюкокортикостероидов. Комплексная оценка влияния ингаляционных и пероральных глюкокортикостероидов на слизистую оболочку пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой и в группе сравнения выявила признаки патоморфоза эзофагита, гастрита и дуоденита при бронхиальной астме.

Научно-практическая значимость работы В результате комплексного исследования получены новые данные, свидетельствующие о более выраженных атрофических, эрозивных и склеротических процессах в слизистой оболочке пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с бронхиальной астмой. Иммуногистохимический анализ воспалительного инфильтрата слизистой оболочки органов пищеварения дополняет современные сведения о системном поражении слизистых оболочек при бронхиальной астме. Динамическая оценка состояния органов пищеварения и коррекция лечения гастопротекторными и антацидными препаратами является актуальной при назначении лечения и смене способа введения глюкокортикостероидов в базисной терапии бронхиальной астмы.

• При бронхиальной астме средней степени тяжести необходимо проводить дифференциальную диагностику эозинофильного эзофагита, опасного ранним прогрессированием и инвалидизирующими осложнениями, такими как стеноз, обтурация и перфорация пищевода.

• Полученные в работе морфометрические показатели исследования слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки следует использовать для оценки активности и тяжести патологического процесса в органах пищеварения и адекватности используемых доз глюкокортикостероидов.

Положения, выносимые на защиту

1. С прогрессированием бронхиальной астмы прослеживается типичное для этой патологии усугубление атрофических и склеротических процессов слизистых оболочек пищеварительного тракта с нарушением физиологических защитных механизмов. При этом ультраструктурные изменения имеют характерные для бронхиальной астмы признаки, отражающие процессы «ремоделирования».

2. При использовании ингаляционных глюкокортикостероидов у больных бронхиальной астмой наблюдаются необратимые морфофункциональные нарушения в пищеводе, особенно при эозинофильном эзофагите, и признаки гастропротекторного эффекта в желудке и двенадцатиперстной кишке.

3. В составе воспалительного инфильтрата слизистых оболочек органов пищеварения у больных бронхиальной астмой выявлено преобладание макрофагов и натуральных киллеров, в отличие от случаев без бронхиальной астмы в группе сравнения. При этом увеличение числа макрофагов корреляционно связано с увеличением площади подэпителиального склероза и склероза собственной пластинки слизистой оболочки.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на конференции ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (г. Москва, 2012 г), на XXIV Российской конференции по электронной микроскопии (РКЭМ-2012) (г. Черноголовка, 2012г), на межлабораторной конференции ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН (г. Москва, 2012г).

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в практику работы патологоанатомического отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы "Городская клиническая больница №31 Департамента здравоохранения города Москвы" и Красноярского краевого патологоанатомического бюро. Основные положения исследования внедрены в лекционную программу и используются при проведении практических занятий на факультете фундаментального медицинского образования и лечебном факультете на кафедре патологической анатомии Красноярского Государственного Медицинского Университета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 151 странице и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Работа содержит 10 таблиц и иллюстрирована 55 рисунками. Список литературы включает 217 источников, из них 100 отечественных и 117 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Голованова, Валентина Евгеньевна

Выводы

1. Комплексный патоморфологический анализ состояния слизистых оболочек пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме, особенно с использованием глюкокортикостероидов, выявил признаки воспаления с более выраженными проявлениями атрофии и склероза слизистой оболочки, утолщения базальной мембраны, чем в группе без бронхиальной астмы. Хеликобактерная инфекция обнаружена при бронхиальной астме реже, чем в группе сравнения (55% и 80% соответственно); связи между выраженностью морфологических нарушений и наличием или степенью инфицирования органов пищеварения при бронхиальной астме нет.

2. Показано на клеточном и субклеточном уровнях и проанализировано морфометрическим методом гастропротекторное, противовоспалительное, и антисклеротическое действия ингаляционных глюкокортикостероидов на гастродуоденальную зону при бронхиальной астме. В пищеводе подобный эффект не отмечен.

3. Ультраструктурный анализ выявил характерные для бронхиальной астмы (с/без гормонотерапии) поражения эпителиальных клеток слизистых оболочек пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки: парануклеарно расположенные липидные капли, оголение, расслоение и утолщение базальной мембраны, уплотнения боковых межклеточных контактов с последующим буллезным расширением межклеточных пространств, которые подтверждают системность патологических процессов в слизистых оболочках разных органов при бронхиальной астме.

4. Доказана активная роль макрофагов (с коэффициентом корреляции от 66 до 81), натуральных киллеров (с коэффициентом корреляции от 57 до 80) и дисбаланса СБ4- и СБ8-позитивных клеток (СБ4/ СБ8<1) в развитии атрофии и склероза слизистой оболочки пищевода и желудка в отличие от группы сравнения.

5. Оценка инфильтрата при эозинофильном эзофагите выявила значительное количество макрофагов и натуральных киллеров, корреляционно связанных с распространенностью подэпителиального склероза (с коэффициентом корреляции от 64 до 78), а также более раннее развитие атрофии слизистой оболочки и склероза собственной пластинки слизистой оболочки в пищеводе, чем в желудке и двенадцатиперстной кишке.

6. Учитывая частоту и опасность раннего развития эозинофильного эзофагита при бронхиальной астме и его инвалидизирующих осложнений (стеноз, обтурация, перфорация), необходимо проведение своевременной дифференциальной диагностики этого заболевания у пациентов с бронхиальной астмой.

7. Оценка влияния ингаляционных и пероральных глюкокортикостероидов на морфологическую характристику исследуемых органов пищеварения выявила признаки лекарственного патоморфоза хронического эзофагита, гастрита и дуоденита при бронхиальной астме разной степени тяжести с учетом вида базисной терапии, на основании чего представлена схема патоморфоза с указанием некоторых выявленных в исследовании коэффициентов корреляции.

Заключение.

Морфофункциональные признаки поражения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки в исследуемых группах наблюдений схожи с таковыми в слизистой оболочке фундального отдела желудка. Во 2 группе наблюдений отмечалось меньшее проявление атрофических, деструктивных и склеротических процессов, чем в 1 группе и группе сравнения, которые наиболее ярко проявлялись в 3 группе наблюдений. Однако на ультраструктурном уровне во 2 группе наблюдений подобные признаки положительного клеточного обновления не подтверждены, отмечался лишь повышенная продукция слизи гипертрофированными бокаловидными экзокриноцитами, а также увеличение количества клеток Панета и промежуточных клеток. Отличительными особенностями ТЭМ слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при БА явились гетерохромность секреторных гранул с различными вариантами экструзии секрета, увеличение количества промежуточных форм секреторных клеток, наличие в них крупных липидных капель, заметное увеличение количества клеток Панета во 2 группе наблюдений. Корреляционные связи (Яв) выявлены между высотой кишечного эпителия и числом межэпителиальных эозинофильных лейкоцитов (-0,58), а также - между количеством бокаловидных экзокриноцитов эпителия и числом межэпителиальных нейтрофильных лейкоцитов (0,64) и числом нейтрофильных лейкоцитов инфильтрата (0,71), между площадью подэпителиального склероза и числом нейтрофильных (-0,81) и эозинофильных (0,52) лейкоцитов инфильтрата, а также между площадью склероза СПСО и числом нейтрофильных лейкоцитов инфильтрата (-0,75).

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Исследование посвящено комплексному изучению поражений слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме на морфологическом, иммуногистохимическом и ультраструктурном уровнях. Принципиально важным фактором явилась группировка исследуемых наблюдений по степени тяжести бронхиальной астмы на основании анамнестических данных, клинических и инструментальных исследований с учетом наличия и вида гормонотерапии. На основании полученных в работе данных можно представить концепцию изменений слизистых оболочек пищевода, желудка и 12-перстной кишки при различных степенях тяжести бронхиальной астмы на светооптическом и ультраструктурном уровнях.

В литературе значительное число клинических и морфологических исследований посвящено разностороннему комплексному исследованию БА. Большинство авторов сходятся во мнении, что БА является проявлением системного иммунного нарушения, с индивидуальными особенностями клинических проявлений и сопутствующих заболеваний [19; 28; 47; 57; 88; 109; 142]. Распространенность и генез этих сопутствующих заболеваний при БА окончательно не установлены [30; 31]. Противоречивы публикации клинических и фундаментальных исследований, касающихся причинно-следственных взаимоотношений БА и поражений органов пищеварения [45]. С одной стороны, принимаются во внимание особенности первичного поражения или предрасположенность к нему всех пограничных тканей, в том числе слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем [61; 86; 139], а с другой стороны, учитывается ульцерогенное влияние многолетней базовой терапии БА на состояние органов желудочно-кишечного тракта [134; 157]. Эта тема остается дискуссионной.

Не вызывает сомнений эффект взаимного отягощения, возникающий при прогрессировании БА на фоне воспалительных заболеваний пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки [30]. Эти взаимосвязанные воспалительные процессы изучались лишь некоторыми исследователями. Так Чернявская Г.М. (2003) наблюдала действие базисной терапии на секрецию желудка с помощью выявления иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в желудочном соке при гормонозависимой и негормонозависимой бронхиальной астме [88]. В этом исследовании, как и в нашем, показан гастропротективный эффект ингаляционных глюкокортикоидов на гастродуоденальную зону. Публикации, посвященные морфологическому и ультраструктурному изучению состояния органов пищеварения при БА немногочисленны, а результаты их порой противоречивы [57; 98].

После проведенного комплексного морфологического, иммуногистохимического, морфометрического и ультраструктурного исследования слизистых оболочек пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при контролируемой БА разной степени тяжести нами были показаны общие для всего исследуемого отдела пищеварительной системы и характерные для каждого отдельного органа морфофункциональные особенности течения воспалительного процесса, расширяющие взгляд на патогенетические механизмы поражения слизистых оболочек при БА. Часть полученных данных согласуются с результатами некоторых исследователей, изучавших эту проблему [57; 88; 112; 150]. В том числе, наблюдаемые нами процессы морфологической перестройки структурных компонентов слизистых оболочек пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при БА по сути аналогичны «триаде» процесса «ремоделирования» бронхиального дерева при БА [56; 109], для которого характерна выраженная десквамация эпителиальных клеток бронхов, оголение базальной мембраны, ее утолщение и фиброз, а также гипертрофия гладких мышц и микроангиопатия.

Так, при комплексном исследовании слизистой оболочки пищевода выявлены атрофические, эрозивные и склеротические изменения в 1 группе наблюдений, более активные, чем в группе сравнения (с неспецифическим эзофагитом без БА), отличающиеся малосимптомным течением и особыми морфофункциональными и ультраструктурными нарушениями: атрофией и слущиванием эпителиальных клеток, повышенной интраэпителиальной инфильтрацией лимфоцитами и нейтрофильными лейкоцитами, «оголением» и расслоением базальной мембраны, более выраженным подэпителиальным склерозом, наличием липидных гранул в клетках и расширенных межклеточных промежутках, серьезными ультраструктурными нарушениями ГЭР, митохондрий и ядер. Эти изменения близки к выявленным нарушениям в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки в 1 группе наблюдений, и некоторые из них подтверждают опубликованные ранее результаты исследований [48; 57; 61]. Т.е. описанные выше изменения слизистых оболочек можно считать общими для исследуемого отдела пищеварительной системы.

Особенности течения воспалительного процесса в пищеводе во 2 группе наблюдений (с использованием ингаляционных ГКС), принципиально отличались от таковых в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Речь идет об активном прогрессировании атрофических и склеротических процессов в слизистой оболочке пищевода в то же время в желудке наблюдался меньший объем атрофии и фиброза. Это, вероятно, связано с отличным от других органов ЖКТ эктодермальным гистогенетическим происхождением многослойного плоского неороговевающего эпителия пищевода, его большей доступностью для аэроаллергенов, незначительными возможностями защиты эпителия и слаборазвитыми лимфоидными образованиями слизистой оболочки, недостаточными для осуществления барьерных и компенсаторных функций, в отличие от гастродуоденальной зоны. Это также можно объяснить, в отделы пищеварительного тракта, расположенные дистальнее пищевода, попадает меньшее количество ингалируемого препарата, и там проявляется его положительный эффект на состояние слизистых оболочек. Кроме того, меньшую выраженность патологического процесса в гастродуоденальной зоне можно связать с разной реакцией на топические ГКС однослойного многорядного эпителия и многослойного.

В этой же группе нами выявлены случаи типичного эозинофильного эзофагита у пациентов молодого возраста с ранним развитием стриктур. Диагностика эозинофильного эзофагита на фоне БА подтверждается многими авторами [102; 144; 162; 168; 172], однако подобного комплексного изучения этой нозологии с использованием иммуногистохимического и морфометрического анализа в публикациях не встречается. Накопленные клинические данные о роли тучных клеток, эозинофилов, интерлейкина-13, интерлейкина-5, IgE, а также исследование процессов ремоделирования пищевода свидетельствуют о патогенетической близости эозинофильного эзофагита и бронхиальной астмы [102; 118; 161].

Роль самих эозинофилов в патогенезе эозинофильного эзофагита в настоящее время дискутируется. С одной стороны, считается, что эозинофилы осуществляют свое воздействие через выделяемые ими при дегрануляции лейкотриены, простагландины, эозинофильный катионный белок, эотаксин-3, а также путем образования свободных радикалов и пероксидазы [138; 202; 217]. В результате повреждаются сосуды МЦР, происходит параваскулярный отек, нарушается микроциркуляция, развивается подэпителиальный фиброз и фиброз собственной пластинки слизистой оболочки, увеличивается высота ее сосочков, развивается гиперплазия базального слоя эпителия, расслоение и утолщение базальной мембраны, отложение в ней иммунных комплексов. С другой стороны, ряд исследований показали, что сам факт эозинофилии не несет доказанного биологического значения, а может быть проявлением различных противовоспалительных механизмов, поскольку эозинофильные лейкоциты являются регуляторами сосудисто-инфильтративной фазы воспаления, контролируя выделение гистамина и других биологически активных веществ базофилами и тучными клетками и нейтрализуя с помощью гистаминазы избыточное количество выброшенного активированного гистамина [106;

111]. Они также продуцируют ряд ферментов, участвующих в образовании веществ, ограничивающих очаг воспаления. И наконец, по другим сведениям ряда авторов, в результате дегрануляции эозинофилов происходят периодически повторяющиеся спазмы и контрактуры гладкой мускулатуры пищевода, начиная с его проксимального отдела. Эти спазмы приводят к снижению микроциркуляции, впоследствии - к нарушению структуры и функции многослойного плоского эпителия пищевода и прогрессированию субэпителиального фиброза, а в итоге - к формированию стриктур пищевода [146; 149].

По результатам нашей работы инфильтрат слизистой оболочки при эозинофильном эзофагите представлен в основном макрофагами и натуральными киллерами. Возможно, именно стимулирующее влияние макрофагов на фибробласты лежит в основе раннего формирования стриктур и стенозов пищевода при эозинофильном эзофагите. Также информативно и упомянуто в литературе то, что отношение Т-х/Т-с по данным морфометрии значительно меньше 1 [194]. У других пациентов второй группы обнаружены признаки хронического эзофагита, сходные с таковыми в первой группе, но с более выраженными отеком, атрофией и фиброзом, а также с преобладанием в инфильтрате лимфоцитов, макрофагов и эозинофильных лейкоцитов, что можно расценить как признак прогрессирования воспалительного процесса с признаками хронизации.

Исследуемые материалы 3 группы по микроскопическим и ультрамикроскопическим признакам характеризовались дальнейшим прогрессированием атрофических, склеротических и деградационных процессов в слизистой оболочке пищевода на фоне снижения признаков остроты воспаления, что может быть связано как с прогрессированием БА, так и с применением средних доз системных пероральных глюкокортикостероидов - в публикациях рассматриваются и та, и другая причины срыва компенсаторных механизмов слизистых оболочек [88, 134, 172].

Исследованию слизистой оболочки желудка при БА посвящено гораздо больше работ, чем исследованию пищевода. Одни публикации подтверждают результаты наших исследований относительно преобладающих процессов атрофии, эрозирования и фиброза слизистой оболочки желудка уже при БА легкой степени тяжести [19; 30; 98, 172], другие - акцентируют внимание на количественных и качественных показателях секреторной активности эпителиальных клеток желудка [88], причем наблюдаемая нами компенсаторная гиперсекреция слизи в 1 и 2 группах наблюдений подтверждает большинство этих исследований. Однако, выявленная нами при световой микроскопии и иммуногистохимическом исследовании слизистой оболочки желудка 2 группы наблюдений регрессия большинства патологических процессов нашла свое отражение лишь в единичных работах. При ТЭМ помимо очевидной компенсаторной гиперпродукции слизи была выявлена и такие защитные реакции эпителия, как уплотнение боковых межклеточных контактов и везикуляция цитоплазмы, неуказанные в других источниках.

В 3 группе наблюдений нами продемонстрировано нарушение компенсаторных механизмов с помощью световой микроскопии, иммуногистохимического анализа и трансмиссионной электронной микроскопии. Истощение защитных механизмов также описано в некоторых исследованиях, основанных на световой микроскопии [185] и на изучении иммуноглобулинов и иммунных комплексов в желудочном соке [88].

Мнения исследователей о роли хеликобактерной инфекции в развитии воспалительного процесса слизистой оболочки желудка при БА кардинально расходятся. Результаты данной работы подтверждают ряд литературных сведений [41; 129; 143; 160] о том, что выявленные случаи разной степени обсеменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки НР у пациентов с БА не были связаны с выраженностью структурных и функциональных нарушений этих слизистых оболочек.

Особенности комплексного иммуногистохимического анализа клеточного инфильтрата и лимфоидных фолликулов слизистой оболочки желудка при БА и его принципиальные отличия от результатов исследования группы сравнения приведены в работе впервые. В 3 группе наблюдений при анализе клеточного состава инфильтрата и лимфоидных узелков в слизистой оболочке желудка особо показательно повышенное диффузное скопление макрофагов, и дисбаланс С04-лимфоцитов/С08-лимфоцитов за счет уменьшения числа С04-лимфоцитов. Аналогичная иммуногистохимическая картина была отмечена нами в случаях эозинофильного эзофагита во 2 группе. В литературных данных встречаются исследования только отдельного вида клеток, как то тучных клеток, макрофагов, эозинофилов, базофилов, и высказываются противоречивые предположения об их роли в патогенезе воспалительного процесса [48; 128; 213; 215]. Некоторые из этих предположений относительно ключевой роли системы мононуклеарных фагоцитов в патогенезе хронического воспаления, а именно, скопление макрофагов и повышение их активности, например, выработки фактора, стимулирующего рост фибробластов, или хемотаксических факторов для плазмоцитов при декомпенсации хронического воспаления подтверждены в нашем исследовании.

Выявленные в работе особенности изменения слизистой оболочки желудка при базисной терапии БА ингаляционными ГКС подтверждают результаты некоторых исследований по поводу гастропротекторного, мембраностабилизирующего и иммуномодулирующего действия низких терапевтических доз этих препаратов [88; 172]. Полученные нами данные демонстрируют противовоспалительное и гастропротекторное действие ингаляционных ИГХ, подтвержденное при световой микроскопии, ИГХ анализе и морфометрии, выявленное при ТЭМ ультраструктурное улучшение целостности апикальных мембран и уплотнение боковых контактов.

В исследованиях Непомнящих Д.А. (2010) отмечена характерная ультраструктурная особенность гастробиоптатов при БА: внутриклеточные и межклеточные лнпидные гранулы и капли [57]. Эти находки подтверждены в настоящем исследовании, причем при тяжелом прогрессирующем деструктивном процессе количество капель уменьшается, что можно расценивать как истощение компенсаторных механизмов, основанных на изменении липидного обмена. Наряду с этим отмечены признаки расслоения и утолщения базальной мембраны, изменения сосудов МЦР.

Результаты комплексного исследования слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки по большинству параметров аналогичны результатам исследования желудка, поэтому можно согласиться с авторами публикаций, объединяющими эти два органа под термином «гастродуоденальная зона». Однако, из-за некоторых структурных и функциональных особенностей двенадцатиперстной кишки возникает необходимость рассматривать некоторые параметры отдельно. По результатам немногочисленных исследований слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при БА опубликованы противоречивые данные [98; 110; 118; 130; 176]. В литературе упоминаются случаи эозинофильного гастродуоденита, при котором преимущественное поражение слизистой оболочки сопровождается потерей белка и мальабсорбцией, поражение мышечных слоев - фиброзом и обструкцией, серозной оболочки — асцитом. Наши исследования показали, что процесс повреждения двенадцатиперстной кишки при БА разной степени тяжести идет по тому же алгоритму, что и повреждение желудка. Дополнительными признаками были количество и функциональная активность бокаловидных экзокриноцитов, смешанных секреторных клеток и клеток Панета, характеристики которых улучшались во 2 группе наблюдений и резко снижались в 3 группе, вероятно, вследствие иммунодепрессивного и ульцерогенного или гастропатического эффектов от приема средних терапевтических доз системных глюкокортикостероидов, описанных в ряде публикаций [88; 134; 176].

Таким образом, в работе представлены результаты как основных морфологических методов исследования, широко используемых в диагностических и научных целях, так и дополнительных не менее информативных способов изучения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Одни из полученных результатов подтверждают данные последних публикаций, другие - ставят под сомнение некоторые научные гипотезы, и наконец, часть выявленных нарушений являются принципиально новыми сведениями, дополняющими патогенез поражения слизистых оболочек при бронхиальной астме. Сравнительная оценка данных иммуногистохимического исследования позволяет пересмотреть некоторые современные представления об особенностях состава воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка при БА разной степени тяжести, а также о клетках, обеспечивающих местный иммунитет слизистой оболочки пищевода при эозинофильном эзофагите. Ценная информация была получена при ТЭМ, расширяющая фундаментальные сведения о состоянии эпителия исследуемых в работе органов на ультраструктурном уровне. Полученные новые патогенетические выводы и предположения могут представлять определенную ценность для поиска новых способов лечения и профилактики поражений органов пищеварения при БА.

Накопленные результаты исследований, клинические и фундаментальные данные по изучению патологии эзофагогастродуоденальной зоны при БА демонстрируют системный характер заболевания и подтверждают представления о единстве структурных и иммунных реакций слизистых оболочек [194; 211; 213]. Однако, определенной патогенетической и диагностической концепции относительно поражения органов пищеварения при БА не существует. Также остаются неясными особенности местного иммунитета слизистых оболочек при БА, поскольку в разных работах исследовали только отдельные популяции клеток, обеспечивающих местную реактивность [180; 212]. Полученные в результате исследования достоверные новые сведения использованы для составления схемы лекарственного патоморфоза эзофагита, гастрита и дуоденита при БА на фоне базисной терапии (рис. 55).

Бронхиальная астма легкой степени тяжести

Сеисибилиза ция, гиперреактивность Т

Генетическая предрасположенность и первичным дефектам слизистой оболочки I

Хроническая гипоксия тканей

Провоспалительные и хемотаксические эффекты тучных клеток

Снижение барьерной функции эпителия

Выработка активных форм кислорода и медиаторов воспаления макрофагами в тканях

Повреждение и реактивное воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта

Миграция активированных клеток в очаг воспаления

Нейтроф ильные лейкоциты 7

Эозинофильные лейкоциты

Макрофаги оголение базальной мембраны

Персистирование воспаления при бронхиальной астме средней степени тяжести I т

Эрозирование эпителия, расслоение базальной мембраны

Микроангиопатия, стаз • сосудах МЦР

Отложение коллагена и фибронектина в базальной мембране

Натуральные киллеры г л микроангиопатия Пролиферация к. 4 фибробластов

Развитие необратимых процессов при бронхиальной астме тяжелой степени тяжести

-0,78 -0,72

Атрофия и •розироваиие слизистой оболочки микроангиопатия, тромбозы, отек СПСО

0,67 I 0/75

Под эпителиальный фиброз и фиброз собственной

Ремоделирование стенки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме

Рисунок 55. Схема патоморфоза эзофагита, гастрита и дуоденита при бронхиальной астме

На схеме показано, что под воздействием системных повреждающих факторов при БА в слизистой оболочке органов пищеварения происходит деструкция эпителия, нарушение микроциркуляции и хемотаксические факторы вызывают активную миграцию клеток «второй волны» в очаг воспаления. Значимыми являются эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты, Т-лимфоциты, в том числе натуральные киллеры. Они и активированные ими макрофаги усугубляют атрофию слизистой оболочки и десквамацию эпителия, микроангиопатию, пролиферацию фибробластов. Коэффициенты корреляции внутри групп, полученные в исследовании, представлены на схеме. Применение ингаляционных ГКС на этом этапе способствует регрессу патологических процессов в желудке и двенадцатиперстной кишке, но не влияет на прогрессирование атрофии и фиброза в пищеводе, в котором происходит атрофия и эрозирование слизистой оболочки и необратимый склероз с образованием стриктур уже при средней тяжести заболевания.

В желудке и двенадцатиперстной кишке указанные процессы появляются при тяжелом течении БА на фоне приема системных глюкокортикостероидов. В результате происходят процессы, приводящие к ремоделированию стенок органов пищеварения, подобно ремоделированию стенок бронхиального дерева при БА, что подтверждает системное стереотипное поражение слизистых оболочек.

Таким образом, часть выявленных морфологических нарушений являются принципиально новыми научными сведениями, расширяющими представления о патогенезе поражения слизистых оболочек организма при бронхиальной астме. Ценная информация была получена при ТЭМ, расширяющая фундаментальные сведения о состоянии слизистых оболочек при БА. Полученные новые данные и патогенетические выводы могут представлять определенную ценность для поиска новых способов лечения и профилактики поражений органов пищеварения при БА.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Голованова, Валентина Евгеньевна, 2012 год

1. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии / Г.Г. Автандилов. М.: «Медицина», 1973.-248с.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: Руководство / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 1990. - 384с.

3. Авдеев С.Н. Бронхиальная астма в таблицах и схемах / С.Н. Авдеев. М.: «Атмосфера», 2005. - 47 с.

4. Айсанов З.Р. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа/ З.Р. Айсанов, А.Н. Кокосов, С.И Овчаренко // Русский медицинский журнал. 2001. - №1. - С. 9-35.

5. Аллергология / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб.: «Норммедиздат», 2001. - Т. 1. -815 с.; Т. 2.-464 с.

6. Антонов Н.С. Хронические обструктивные заболевания легких: распространенность, диагностика, лечение и профилактика: Автореф. дис. . д-ра мед. Наук /Н.С.Антонов М., 2002 - 48 с.

7. Аруин Л.И. Межэпителиальные лимфоциты в слизистой оболочке желудка/ Л.И.Аруин, О.Л. Шаталова // Архив анат. гистол. эмбриол 1982. - №4. - С.58-61.

8. Аруин Л.И. Хронический гастрит / Л.И.Аруин, П.Я.Григорьев, В.А.Исаков . М.: «Амстрдам». - 1993. - 368с.

9. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И.Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А.Исаков . М.: «Триада-Х». - 1998. - 420с.

10. Аруин Л.И., Кононов A.B., Мозговой С.И. Новая классификация хронического гастрита.// Архив патологии. -2009. №4. - С. 11-17.

11. Атясова Т.Г. Изменения желудочно-кишечного тракта у детей с бронхиальной астмой: Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее / Т.Г. Атясова, Л.И. Дзюбич, В.А. Горбатов // Матер. VII Конгресса педиатров России 12-14 февраля 2002. М.- 2002,-С 14-15.

12. Балкарова Е.О. Вирусно-бактериальный дисбиоз и клинико-морфологические изменения респираторного и желудочно-кишечного тракта при атопическом синдроме / Е.О.Балкарова, А.Г.Чучалин, Н.М.Грачева и др. // Пульмонология. -1998.-№2.- С.47-53.

13. Беляков И.М. Иммунная система слизистых / И.М. Беляков // Иммунология. -1997. №4. - С.7-14.

14. Бронхиальная астма / под. ред. Г.Б. Федосеева. СПб., 1996. - 463 с.16.