Ультраструктурное и морфометрическое исследование слизистой оболочки бронхов при бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Трубникова, Надежда Валентиновна

• Трубникова, Надежда Валентиновна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трубникова, Надежда Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ. . . . . ,.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В КРУПНЫХ БРОНХАХ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

1.1. Современные представления о классификации бронхиальной астмы .,.'.

1.2. Методы комплексного патоморфологического анализа, применяемые для диагностики бронхиальной астмы

1.3. Современные представления о пато-и морфогенезе бронхиальной астмы

1.4. Клинико-морфологические критерии дифференциального диагноза бронхиальной астмы.• • •

1.5. Р е з ю м е

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава И. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ

НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений и методы клинико-функционального исследования.

2.2. Светооптическое, электронно-микроскопическое, морфометрическое и стереологическое исследование бронхобиоптатов.

Глава III. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БИОПТАТОВ БРОНХОВ ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ДО ПРОВЕДЕНИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ.

3.1. Клинико-эндоскопическая характеристика пациентов до проведения медикаментозной терапии

3.2. Светооптический и электронно-микроскопический анализ бронхиальных биопсий.

3.3. Резюме.

Глава IV. ИССЛЕДОВАНИЕ БРОНХОБИОПТАТОВ

В ДИНАМИКЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ.

4.1. Светооптическое исследование бронхиальных биоптатов

4.2. Электронно-микроскопический анализ бронхобиопсий

4.3. Морфометрическое и стереологическое исследование бронхобиоптатов в динамике медикаментозной терапии

4.4. Резюме.

Глава V. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ

С БРОНХОПАТИЕЙ И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.

5.1. Клинико-эндоскопическая характеристика пациентов с бронхопатией.

5.2. Светооптическое и ультраструктурное исследование бронхиальных биоптатов при бронхопатии

5.3. Сравнительная характеристика пациентов с бронхопатией и бронхиальной астмой.

5.4. Резюме

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ультраструктурное и морфометрическое исследование слизистой оболочки бронхов при бронхиальной астме»

Актуальность темы. Бронхиальная астма является одним из наиболее распространенных заболеваний легких в мире. Среди взрослого населения этот показатель превышает 5%, среди детей - 10% (Лютина Е.И. и др., 2003; Чучалин А.Г., 2003, 2004; Сидорова Л.Д., 2004; Геппе H.A., Клосова Н.Г., 2006; Harten T.V., Peebles R.S., 2000; Blaiss M.S., 2003). Максимальное распространение бронхиальная астма имеет в странах с теплым и сырым климатом, минимальное - в зоне пустынь и в Заполярье (Гущин И.С. и др., 2005; Антонов Н.С., 2006; Lundback В., 1998; Blaiss M.S., 2003). Исследования, проведенные в различных регионах России, показали прямую зависимость между уровнем аллергических заболеваний и состоянием окружающей среды (Антонов Н.С., 2006). Несмотря на значительные усилия по оптимизации медикаментозного лечения, нарастает тяжесть течения бронхиальной астмы. По некоторым данным, доля больных с тяжелым течением бронхиальной астмы достигает 25 - 30% (Пыцкий В.И., 2001; Федосеев Г.Б., 2001; Blaiss M.S., 2003).

При изучении распространенности бронхиальной астмы в России выявлено повсеместное ее увеличение, однако при сопоставлении с зарубежными данными оказалось, что российские показатели по распространенности бронхиальной астмы находятся на предельно низком уровне (Лунин A.A. и др., 2003; Чучалин А.Г., 2003, 2004; Сидорова Л.Д., 2004; Антонов Н.С., 2006). Основная причина гиподиагностики обусловлена существовавшими длительное время взглядами на бронхиальную астму как на заболевание, обязательным проявлением которого является приступ экспираторного удушья. Другие, менее характерные симптомы болезни, расценивались как проявления хронического обструктивного бронхита или предастмы, что неизбежно сужало круг больных бронхиальной астмой, усложняло диагностику и препятствовало адекватному лечению (Федосеев Г.Б., 2001; Пунин A.A. и др., 2003).

Несмотря на несомненные успехи в изучении механизмов возникновения и развития данной патологии, сохраняется тенденция к увеличению чис ла больных с тяжелым течением бронхиальной астмы, наблюдается рост частоты госпитализаций и повышение толерантности к различным видам проти-воастматической терапии. Наряду с улучшением качества жизни пациентов, обусловленным использованием современных препаратов базисной противовоспалительной терапии (Чучалин А.Г. и др., 2003), одновременно увеличилась и смертность в результате бесконтрольного применения пациентами лекарств и недостаточной изученности патоморфоза бронхиальной астмы (Пыцкий В.И., 2001; Федосеев Г.Б., 2001; Leuppi J.D., 2001). В последние годы показатель смертности от бронхиальной астмы колебался в пределах от 0,15 до 3,0 на 100000 населения в разных странах. Основными причинами смерти остаются острая дыхательная недостаточность на высоте астматического статуса и передозировка р-агонистов, приводящая к острой левожелу-дочковой недостаточности (Чучалин А.Г., 1997; Болотин Е.В., Ворохов А.П., 2000; Черняев А.Л., Самсонова М.В., 2002).

В настоящее время бронхиальная астма рассматривается «как хроническое воспалительное заболевание воздухопроводящих путей вне зависимости от тяжести болезни» (Чучалин А.Г., 2001). Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности бронхов, приводящее к повторяющимся эпизодам затрудненного дыхания, одышке и кашлю. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией дыхательных путей (Глобальная инициатива по бронхиальной астме (GINA), 1995).

В современной концепции суть патогенетических изменений при бронхиальной астме сводится к воспалению дыхательных путей, что определяет ее как отдельную нозологическую форму. Но воспаление является стереотипной ответной реакцией на любое повреждающее воздействие, вызываемое разнообразными факторами и может развиваться при различных заболеваниях, каждое из которых имеет определенную этиологию, механизмы развития и клинические проявления. В связи с этим, по мнению некоторых авторов (Пыцкий В.И., 2001; Godard Ph. et al., 1997), бронхиальную астму следует рассматривать как синдром, объединяющий заболевания, развивающиеся у предрасположенных людей под влиянием аллергенов, инфекций или псевдоаллергенов, и характеризующиеся гиперреактивностью бронхов, обратимой их обструкцией с клиническими проявлениями в виде приступов экспираторного удушья и эозинофилией. Ряд авторов указывает на существование различных патогенетических вариантов бронхиальной астмы, таких как нервно-трофический, кортико-висцеральный (Коган Э.М., Островерхое Г.Е., 1971).

Выделение хронической обструктивной болезни легких в отдельную нозологическую форму важно для понимания разницы в подходах к лечению бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, что определяется разными патогенетическими механизмами, лежащими в основе данных клинически схожих заболеваний (Чучалин А.Г. и др., 2004). Аналогичные симптомы этих заболеваний вызваны способностью бронхов к универсальному ответу на различные причины, вызывающие обструкцию бронхов (Непомнящих Г.И., 2005).

Выяснение механизмов реагирования дыхательных путей на воздействия различных причинных факторов диктует необходимость более подробного изучения патоморфологических изменений бронхов при бронхиальной астме, анализа паренхиматозно-стромальных взаимодействий и роли регенераторных реакций бронхиального эпителия.

Цель исследования - изучить динамику структурных изменений бронхиального эпителия и микрососудов слизистой оболочки при бронхиальной астме в контексте паренхиматозно-васкулярных взаимоотношений.

Задачи исследования:

1. Провести светооптический и ультраструктурный анализ бронхиального эпителия при бронхиальной астме различной степени тяжести.

2. Провести светооптический и ультраструктурный анализ микрососудов слизистой оболочки крупных бронхов при бронхиальной астме.

3. Изучить структурную плотность эпителиального и сосудистого ком-партментов слизистой оболочки крупных бронхов при бронхиальной астме различной степени тяжести.

4. Оценить роль паренхиматозно-васкулярных взаимоотношений в стенке крупных бронхов при бронхиальной астме.

Научная новизна. Впервые при медикаментозной терапии бронхиальной астме выявлена положительная динамика структурных изменений, выражающаяся в частичном восстановлении целостности эпителиального покрова преимущественно за счет его плоскоклеточной метаплазии. Более отчетливая и быстрая позитивная динамика имела место при значительной гиперплазии лимфоидной ткани, и она была наиболее слабой при выраженных атрофически-склеротических изменениях.

Индукция регенераторных реакций эпителия в динамике лечения выра- ; жалась в пролиферации эпителиоцитов, частичной нормализации диф-ференцировки и формировании участков многорядного цилиндрического эпителия. При ультраструктурном исследовании выявлена динамика регенераторного процесса в эпителиоцитах: накопление свободных рибосом и полисом, появление многочисленных мелких митохондрий, базальных телец, ресничек в реснитчатых клетках; гиперплазия элементов пластинчатого комплекса и накопление секреторных гранул - в бокаловидных эпителиоцитах.

В динамике лечения происходило увеличение показателей структурной плотности капилляров подэпителиальной зоны, уменьшение толщины ба-зальной мембраны и значительные изменения в структуре эндотелиальной выстилки микрососудов: гипертрофия эндотелиоцитов и повышение их функциональной активности.

Сравнительный анализ структурных изменений в бронхобиоптатах при бронхиальной астме и бронхопатии смешанного генеза свидетельствует о наличии общих элементов морфогенеза этих двух патологических процессов. Различие обеспечивается присутствием при бронхиальной астме одного из ее ведущих синдромов - хронического бронхоспазма, ассоциированного с резким утолщением и коллагенизацией базальной мембраны эпителия, а также с выраженным гиперэластозом собственной пластинки слизистой оболочки.

Практическая значимость. Показана важность комплексного клинико-эндоскопического и патоморфологического подхода к оценке результатов исследования бронхолегочной системы при хронической патологии для правильной оценки развивающихся процессов. Эффективность проводимого лечения и прогнозирование течения заболевания должны оцениваться в аспекте индукции регенераторных реакций покровного бронхиального эпителия, выражающихся в частичном восстановлении естественного морфологического фенотипа и синхронно возникающей перестройки стромы, особенно значительной в подэпителиальной зоне.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2004), международном конгрессе «Евромедика» (Ганновер, 2005), XV научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2005), II съезде Российского общества патологоанатомов (М., 2006), на заседании Ученого совета ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 1 в рецензируемом журнале по списку ВАК.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Трубникова, Надежда Валентиновна

ВЫВОДЫ

1. На основании комплексного патоморфологического и клинико-эндоскопического исследования 119 пациентов с бронхиальной астмой и бронхопатией смешанного генеза изучен морфогенез бронхиальной астмы, в котором ведущую роль играет дистрофически-атрофическая перестройка бронхиальной системы легкого.

2. Выделены основные признаки изменений стенки бронхов при бронхиальной астме: нарушение регенерации и дифференцировки бронхиального эпителия (доминируют атрофия и плоскоклеточная метаплазия), значительное утолщение базальной мембраны эпителия (патогномоничный структурный признак бронхиальной астмы), перестройка подэпителиальной соединительной ткани с развитием фиброза, гиперэластоза и редукцией микроцирку-ляторного русла, а также различной степени выраженности полиморфная (чаще мононуклеарная, преимущественно лимфоцитарная) клеточная инфильтрация.

3. В результате медикаментозной терапии бронхиальной астмы выявлена положительная динамика, выражающаяся в частичном восстановлении целостности эпителиального покрова преимущественно за счет его плоскоклеточной метаплазии. Более отчетливая и быстрая позитивная динамика имела место при значительной гиперплазии лимфоидной ткани, и она практически отсутствовала у больных с выраженными атрофически-склеротическими изменениями в стенке бронха.

4. В динамике лечения отмечена индукция регенераторных реакций эпителия - пролиферация эпителиоцитов, частичная нормализация дифференцировки и формирование участков многорядного цилиндрического эпителия, состоящего из базальных, реснитчатых и бокаловидных клеток. При ультраструктурном исследовании выявлена динамика регенераторного процесса в бронхиальных эпителиоцитах: накопление свободных рибосом и полисом, появление многочисленных мелких митохондрий, ресничек в реснитчатых клетках; гиперплазия элементов пластинчатого комплекса и накопление секреторных гранул в бокаловидных эпителиоцитах.

5. В бронхобиоптатах при бронхиальной астме отмечена редукция микроциркуляторного русла, особенно подэпителиальной зоны, а также склероз васкулярных стенок, эндотелиальная выстилка которых истончена, имеет электронно-плотную цитоплазму и признаки низкой функциональной активности. В динамике лечения происходило увеличение показателей объемной плотности капилляров подэпителиальной зоны, уменьшение толщины базальной мембраны и значительные изменения в структуре эндотелиальной выстилки микрососудов: появление крупных эндотелиоцитов, цитоплазма которых содержит пиноцитозные везикулы и полиморфные цитоплазматиче-ские выросты.

6. Сравнительный анализ структурных изменений в бронхобиоптатах при бронхиальной астме и бронхопатии смешанного генеза свидетельствует о наличии общих элементов морфогенеза этих патологических процессов. Различие обеспечивается присутствием при бронхиальной астме одного из ее ведущих синдромов - хронического бронхоспазма, ассоциированного с резким утолщением и коллагенизацией базальной мембраны эпителия, а также с выраженным гиперэластозом собственной пластинки слизистой оболочки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведен клинико-морфологический анализ 119 пациентов, включающий кроме общеклинических и эндоскопических исследований детальный патоморфологический анализ бронхобиоптатов с учетом ультраструктуры и морфостереологических изменений. Пациенты разделены на три группы: первая группа - 70 человек с бронхиальной астмой различной степени тяжести, вторая - 26 человек (из 70) с оценкой клинико-патоморфологических изменений-в динамике медикаментозной терапии бронхиальной астмы, третья (в качестве группы сравнения) - 49 пациентов с бронхопатией смешанного генеза.

Обобщая полученные данные, можно отметить, что патоморфологиче-ское исследование бронхобиоптатов при бронхиальной астме выявило основные изменения стенки бронхов: нарушение регенерации и дифференци-ровки бронхиального эпителия (доминируют атрофия и плоскоклеточная метаплазия), значительное утолщение базальной мембраны эпителия (патогно-моничныи структурный признак бронхиальной астмы), перестройка подэпи-телиальной соединительной ткани с развитием фиброза, гиперэластоза и редукцией микроциркуляторного русла, а также различной степени выраженности полиморфная (чаще мононуклеарная, преимущественно лимфоцитар-ная) клеточная инфильтрация.

При медикаментозном лечении бронхиальной астмы отмечена медленная и не всегда отчетливая положительная динамика, выявляющаяся через 1,5 - 2 месяца от начала лечения и выражающаяся в частичном восстановлении целостности эпителиального покрова преимущественно за счет его плоскоклеточной метаплазии. Более отчетливая и быстрая позитивная динамика имела место при значительной гиперплазии лимфоидной ткани, и она практически отсутствовала у больных с выраженными атрофически-склеротическими изменениями в стенке бронха. Это можно рассматривать в контексте значительной роли лимфоцитов в индукции процессов регенерации и дифференцировки эпителиальных клеток (Труфакин В.А. и др., 1987; Бабаева А.Г., 1995).

В динамике лечения индуцировались регенераторные реакции эпителия - появление признаков пролиферации эпителиоцитов, нормализация его дифференцировки и формирование участков многорядного цилиндрического эпителия, состоящего из базальных, реснитчатых и бокаловидных клеток. Ультраструктурный анализ подтвердил динамику регенераторного процесса: накопление рибосом и полисом, появление митохондрий, базальных телец, ресничек в реснитчатых клетках, а также гиперплазия пластинчатого комплекса в бокаловидных эпителиоцитах.

В биоптатах при бронхиальной астме редуцируется микроциркулятор-ное русло, особенно в подэпителиальной зоне, а также развивается склероз васкулярных стенок, эндотелиальная выстилка которых истончается, имеет электронно-плотную цитоплазму и признаки низкой функциональной активности. В динамике лечения происходило увеличение показателей объемной плотности капилляров подэпителиальной зоны и уменьшение толщины ба-зального слоя. Наблюдались значительные изменения в структуре эндотели-альной выстилки микрососудов, что проявлялось появлением крупных эндо-телиоцитов, цитоплазма которых содержала пиноцитозные везикулы и полиморфные цитоплазматические выросты.

Отчетливо прослеживалась корреляция между активностью пролифера-тивной реакции эпителия и реорганизацией подлежащей соединительной ткани (усиление васкуляризации, формирование васкуляризованных соединительнотканных сосочков, мононуклеарная инфильтрация), отражающая закономерности паренхиматозно-стромальных отношений (Гаршин В.Г., 1939;

Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., 1990). Изменения стромы слизистой оболочки имеют реактивный характер и выражаются в диффузном склерозе стенки бронха.

В последние годы отмечен значительный патоморфоз заболеваний легких, в том числе и бронхиальной астмы (Пыцкий В.И., 2001; Федосеев Г.Б., 2001; Ьеирр1 .Ц)., 2001). Зачастую при исследовании бронхиальных биопта-тов пациентов с клиническим диагнозом хронических воспалительных заболеваний легких отсутствуют те классические признаки, которые позволили бы интерпретировать найденные морфологические изменения как чисто воспалительные. Все большее значение приобретают дегенеративные процессы в бронхиальном эпителии, в основе которых лежит синдром регенераторно-пластической недостаточности (Непомнящих Г.И., 2005).

Регенераторно-пластическая недостаточность и обусловленное ею развитие дистрофии и атрофии отражают, по-видимому, не только этап патологического процесса, но в определенной степени это свидетельство перехода всей тканевой системы на качественно новый уровень с целью минимизации функций в неблагоприятных условиях существования (Непомнящих Л.М. и др., 1987).

С другой стороны, необходимо иметь в виду, что в условиях пролонгированного повреждающего воздействия неблагоприятных экологических факторов паренхиматозные клетки вначале переходят на режим повышенного метаболизма, что одновременно с пролиферативными реакциями компенсирует дефицит клеток в результате их гибели (Непомнящих Г.И., 1996). Это соответствует варианту пролиферативно-клеточных изменений и пролиферация в данном случае относится не только к клеточной регенерации, но и внутриклеточной.

Однако через определенное время наступает истощение структурно-метаболических резервов клеток, снижается их белоксинтезирующая функция, происходит изменение направленности структурно-функциональной дифференцировки с развитием атрофии. Это иллюстрирует пластичность поведения» вариантов структурного реагирования и свидетельствует о том, что дегенеративно-клеточный вариант может быть как этапом пролифера-тивно-клеточного, так и самостоятельной стратегией адаптивно-компенсаторных реакций (Непомнящих Г.И., 2005).

Сравнивая бронхиальную астму и бронхопатию смешанного генеза можно отметить наличие общих элементов морфогенеза этих двух патологических процессов. Для первично дистрофических процессов (бронхопатия) характерны короткий легочный анамнез, сухой кашель, неспецифическая гиперреактивность бронхов, наклонность к кровохарканью, отсутствие признаков активной воспалительной реакции по данным лабораторного исследования, эндоскопически выявляемая диффузная атрофия слизистой оболочки бронхов при отсутствии в большинстве случаев признаков воспаления.

Основным отличительным признаком бронхиальной астмы от бронхопа-тии является резкое утолщение и коллагенизация эпителиальной базальной мембраны, что подтверждается проведением морфометрического исследования толщины базальной мембраны бронхиального эпителия,. при котором отмечена тенденция к уменьшению толщины базального слоя после проведения медикаментозного лечения. Вместе с тем сохранялось значимое отличие толщины эпителиальной базальной мембраны при бронхиальной астме от показателей при бронхопатии.

Данные структурные изменения ассоциированы с важнейшим клиническим синдромом — хроническим бронхоспазмом, определяющим вентиля-циионные нарушения при бронхиальной астме и играющим важнейшую роль при установлении степени тяжести заболевания.

Различие бронхопатии и бронхиальной астмы обеспечивается присутствием при бронхиальной астме одного из ее ведущих синдромов — хронического бронхоспазма, ассоциированного с резким утолщением и коллагениза-цией базальной мембраны эпителия, а также с выраженным гиперэластозом собственной пластинки слизистой оболочки.

Таким образом, динамика изменений бронхиального эпителия и слизистой оболочки бронхов до лечения и в различные сроки после него позволяют отнести .бронхиальную астму к первично дистрофическому процессу, в основе которого лежит первично возникающая дистрофия эпителия, переходящая в атрофию или плоскоклеточную метаплазию и синхронный склероз стромы. В этом аспекте обращает на себя внимание нередко минимальная степень воспалительно-клеточной инфильтрации и ее факультативный характер в стенке бронха, что позволяет отнести ее к вторичным реакциям, возникающим в результате снижения барьерной функции бронхиального эпителия. Такой подход позволяет внести определенную коррекцию в тактику терапии бронхиальной астмы.

Для применения в практических целях могут быть рекомендованы следующие принципы: индукция внутриклеточных регенераторных процессов, нарушение которых является основой прогрессирования дистрофических процессов; устранение и предупреждение нарушений оксидантно-антиоксидантного равновесия; ограничение поступления в организм ксенобиотиков, что должно обеспечиваться прежде всего рациональным выбором медикаментозных препаратов и исключением полипрагмазии.

Существование других патогенетических вариантов бронхиальной астмы не исключается, так как она, является полиморфной по этиологии и патогенезу. Нельзя исключить также вариант нервно-трофического и кортико-висцерального генеза (Коган Э.М., Островерхов Г.Е., 1971). Многие исследователи рассматривают неврогенные дистрофии как составную часть практически всех патологических процессов (Куделя Л.М., и др., 2005). По-видимому, попытка представить патогенез бронхиальной астмы в обобщенном виде как хроническое воспаление заслуживает дальнейшего обсуждения (ОиИЬеЛ Т. Кгаш1ес М., 2003).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трубникова, Надежда Валентиновна, 0 год

1. Авцын А.П., Лукомский Г.И., Романова Л.К. и др. Эндопульмо-нальная цитограмма // Сов. Мед. 1982. - №7. - С. 8 - 14.

2. Авцын А.П., Шахламов В.А. Ультраструктурные основы патологии клетки. — М.: Медицина, 1979. 320 с.

3. Адо А.Д., Лобкова О.С., Егунова С.М. и др. Бронхоальвеолярный лаваж у больных бронхиальной астмой // Клин. мед. 1982. - № 8. - С. 30 — 33.

4. Аллергология / Под ред.Г.Б. Федосеева. — М.: Медицина, 2001. — С. 64-109.

5. Аллергические заболевания / Под ред. В.И. Пыцкого. М.: Триа-да-Х, 1999. - С. 242 - 249.

6. Антонов Н.С. Эпидемиология бронхолегочных заболеваний в России//Пульмонология. 2006.-№ 4. - С. 83 - 88.

7. Афанасьев Ю.И., Юрина H.A. Гистология. М.: Медицина, 1999. - 744 с.

8. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммуногенеза. — М.: Медицина, 1985.-256 с.

9. Бабаева А.Г. Прошлое, настоящее и будущее проблемы лимфо-идной регуляции и пролиферации нелимфоидных клеток // Бюл. экспер. биол. 1995. - Т. 120.-№ 9. - С. 230 - 234.

10. Берне П., Годфри С. Бронхиальная астма. М.: Изд-во «БИНОМ-Пресс», 2003. - 128 с.

11. Биличенко Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы // Бронхиальная астма / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т. 1. - С. 400 - 423.

12. Биличенко Т.Н., Чигирева Э.И., Ефименко Н.В. и др. Загрязнение атмосферного воздуха и болезни органов дыхания у населения // Пульмонология. 2003.-№ 1. - С. 9 - 21.

13. Бобков А.Г., Толузаков В.И. Биопсия при неспецифических заболеваниях легких // Руководство по пульмонологии. Л.: Медицина, 1978. -С. 137-145.

14. Боев В.М., Сетко Н.П. Сернистые соединения природного газа и их действие на организм. М.: Медицина, 2001. 187 с.

15. Богуш Л.К., Жарахович И.А. Биопсия в пульмонологии. М.: Медицина, 1977.-240 с.

16. Бойчук C.B., Мустафин И.Г., Фассахов P.C., Мбаинаджи Л. Апоптоз лимфоцитов при атопической бронхиальной астме // Пульмонология.-2003.-№ 5.-С. 38-44.

17. Болезни органов дыхания / Под ред. Н. Р. Палеева. М.: Медицина, 2000. - С. 306 - 323.

18. Болотин Е. В., Борохов А. П. Болезни органов дыхания. М.: Медицина, 2000. - С. 276.

19. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия Совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения// Пульмонология. 1996. - Приложение. — С. 10 — 21.

20. Бронхиальная астма / Под ред. А. Г. Чучалина. В 2-х томах. М.: Агар, 1997.-T. 1.-С. 16-49, 82- 113.

21. Булатов П.К., Федосеев Г.Б. Бронхиальная астма. Л.: Медицина, 1975.-376 с.

22. Вайль С.С. Практическое руководство по патогистологической технике. Л., 1944. - 264 с.

23. Виггинс Д. Бронхоальвеолярный лаваж. Методика и применение // Пульмонология. 1991. - № 3. - С. 43 - 46.

24. Волкова Л.И., Будкова A.A., Будков С .Р., Богомягков B.C., Морфологическая оценка слизистой оболочки бронхов при разных формах бронхиальной астмы // Пульмонология. 2002. - № 5. - С. 68 - 72.

25. Волкова Л.И., Будкова A.A., Кустов В. И. Диагностические возможности морфологического и цитологического исследования биоптатов слизистой бронхов при бронхиальной астме и хроническом бронхите // Сиб. мед. журн. 2000. - № 3. - С. 42 - 47.

26. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Гистология, цитология и эмбриология: Атлас. М.: Медицина, 1996. - 544 с.

27. Гаршин В.Г. Воспалительные разрастания эпителия, их биологическое значение и отношение к проблеме рака М.: Медгиз, 1939. - 129 с.

28. Геппе H.A., Колосова Н.Г. Современная стратегия лечения детей с бронхиальной астмой // Пульмонология. 2006 - № 3. - С. 41 - 46.

29. Герасин В.А., Паламарчук Г.Ф., Ивчик Т.В., Журавлев A.B. Диагностический бронхоальвеолярный лаваж // Тер. архив. 1981. - № 5. — С. 102- 104.

30. Герасин В.А., Журавлев A.B.,Паламарчук Г.Ф. и др. Субсегментарный бронхоальвеолярный лаваж в диагностике воспалительных и диссе-менированных процессов в легких // Тер. архив. — 1985. № 3. - С. 99 - 102.

31. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. / Пер. с англ. под ред. А.Г.Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 160 с.

32. Головин Д.И. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей. М.: Медицина, 1982 - 304 с.

33. Гущин И.С. Аллергенная проницаемость барьерных тканей — стратегическая проблема аллергологии // Пульмонология. 2006. - № 3. - С. 1-6.

34. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина, 1969.-232с.

35. Емельянов A.B., Федосеев Г.Б., Сергеева Г.Р. и др. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга // Аллергология. 2002. - № 2. - С. 10-15.

36. Ерохин В.В. Функциональная морфология респираторного отдела легких. М.: Медицина, 1987. - 272 с.

37. Есипова И.К. Легкое в норме. Новосибирск: Наука, 1975.286 с.

38. Есипова И.К. Патологическая анатомия легких. М.: Медицина, 1976.- 183 с.

39. Заварзин A.A. Сравнительная гистология. СПб., 2000. - 520 с.

40. Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Янчина Е.Д. и др. Факторы риска хро-: нической обструктивной болезни легких // Пульмонология. 2003. — № 3. — С. 6-15.

41. Казначеев В.П. Непомнящих Г.И. Мысли о проблемах общей патологии на рубеже XXI века. Препринт. - Новосибирск, 2000. - 48 с.

42. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. -272 с.

43. Климанская Е.В. Эрдес С.И., Возжаева Ф.С. и др. Воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта при хронических легочных заболеваниях // Педиатрия. 1997. - № 1. - С. 12 - 14.

44. Коваленко В.Л., Кононов A.B., Казачков Е.Л., Полосухин В.В. Хронический бронхит: патогенез, диагностика, клинико-анатомическая характеристика. Новосибирск, 1998. - 322с.

45. Коган Э.М., Островерхов Г.Е. Нервные дистрофии легких. — М.: Медицина, 1971.-320с.

46. Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н., Лиханов A.B., Карцева Т.В. Динамика распространенности бронхиальной астмы у детей в Новосибирске // Пульмонология. 2003.-№ 6. - С. 51 - 56.

47. Крылов A.A. К проблеме сочетаемости заболеваний // Клин. мед. 2003.-№> 1.-С. 56-58.

48. Кругликов Г.Г., Величковский Б.Т., Чучалин А.Г. Морфологическая характеристика хронического обструктивного бронхита // Пульмонология. 2003.-№ 3. - С. 16 - 19.

49. Крыжановский Г.Н., Луценко В.К. Значение нейротрофических факторов для патологии нервной системы // Успехи совр. биол. 1995. — Т. 115. -№ 1. — С. 3 - 12.

50. Левицкий В.А. Патоморфологическое и эндоскопическое исследование биопсий крупных бронхов при бронхиальной астме: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1997. - 24 с.

51. Лещенко И.В. Распространенность бронхиальной астмы в Свердловской области//Пульмонология.-2001.-№ 2. С. 50-55.

52. Лизенко М.В., Петровский В.И., Регеранд Т.И. и др. Нарушение структурных липидов в патогенезе бронхиальной астмы // Пульмонология. -2004,-№4.-С. 47-52.

53. Лисица A.B., Соодаева С.К., Климанов И.А. Липосомальная терапия в пульмонологии // Атмосфера. 2005 - № 4. - С. 34 - 36.

54. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г., Овчинников A.A. Бронхопульмонология. М.: Медицина, 1982. - 400с.

55. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г., Сметнев A.C. Бронхология. -М.: Медицина, 1973. С. 174 - 182.

56. Луценко М.Т, Целуйко С.С, Манаков Л.Г. и др. Механизмы влияния атмосферных загрязнений на течение заболеваний легких (ангарская бронхиальная астма) // Пульмонология. 1992. - № 1. - С. 6 - 10.

57. Маевский A.A. Дисфункция диффузной нейроэндокринной системы как один из возможных патогенетических механизмов бронхиальной астмы//Врачеб. дело. 1992. - № 5. - С. 9 - 11.

58. Манжилеева Т.В, Можина Л.Н, Сидорова Л.Д. и др. Клинико-диагностические критерии бронхиальной астмы в Западно-Сибирском регионе // Сиб. консилиум. 2007. -№ 1. - С. 61 - 67.

59. Можина Л.Н, Манжилеева Т.В, Сидорова Л.Д. и др. Заболеваемость бронхиальной астмой в г. Новосибирске по данным программы уточненной регистрации // Сиб. консилиум. 2007. - № 1. - С. 54 - 60.

60. Непомнящих Г.И. Прижизненная морфология крупных бронхов человека при хронических воспалительных заболеваниях легких. Новосибирск, 1977.-68 с.

61. Непомнящих Г.И. Патологоанатомическая диагностика воспалительных заболеваний легких по бронхобиопсиям. Метод, реком. - М.: МЗ СССР, 1978.-23 с.

62. Непомнящих Г.И. Патологическая анатомия и ультраструктура бронхов при хроническом воспалении легких. — Новосибирск: Наука, 1979. — 296 с.

63. Непомнящих Г.И. Пограничные ткани (слизистые оболочки и кожа) в морфогенезе общепатологических процессов. Актовая речь. - Новосибирск, 1996. — 39 с.

64. Непомнящих Г.И. Биопсия бронхов: морфогенез общепатологических процессов в легких. М: Издательство РАМН, 2005. - 384 с.

65. Непомнящих Г.И, Кононов A.B., Непомнящих Л.М. Иммуноги-стохимическая и ультраструктурная характеристика слизистой оболочки бронхов при хроническом воспалении // Бюл. экспер. биол. 1986. - № 3. — С. 359-363.

66. Непомнящих Г.И., Наумова Л.А., Непомнящих Л.М. Феномен атрофии бронхиального эпителия: ультраструктурно-метаболический анализ слизистой оболочки бронхов при хроническом бронхите // Бюл. экспер. биол. 1994. - № Ю. - С. 444 - 448.

67. Непомнящих Г.И., Непомнящих JI.M. Прижизненная патолого-анатомическая диагностика и прогноз хронических воспалительных процессов в легких // Арх. патол. 1990. - Вып. 2. - С. 30 - 35.

68. Непомнящих Г.И., Непомнящих JIM. Морфогенез и прижизненная патоморфологическая диагностика // Пульмонология. 1997. - № 2. - С. 7-13.

69. Овчаренко С.И., Лещенко И.В. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких // Рус. мед. журн. — 2003. -№ 11 (4).-С. 160- 163.

70. Поликар А., Гали П. Бронхо-легочный аппарат: Структуры и механизмы в норме и при патологии. Новосибирск: Наука, 1972. - 334 с.

71. Полякова B.C. Структурная реорганизация покровного эпителия воздухоносных и респираторных отделов легких при воздействии сероводо-родсодержащей газовой смеси // Морфология. 2003. - № 5. - С. 20 - 23.

72. Пыцкий В.И. Бронхиальная астма: определение, классификация, патогенез // Рос. мед. журн. 2001. - № 1. - С. 34 - 41.

73. Пунин A.A., Ворохов А.И., Богачев P.C. и др. Бронхиальная астма: Пособие для врачей Смоленск. - 2003. - С. 6 - 13.

74. Путов Н.В., Федосеев Г.Б. (ред.) Руководство по пульмонологии. -Л.: Медицина, 1984.-456 с.

75. Романова Л.К. Регуляция восстановительных процессов. М.: Изд-во МГУ, 1984. - 209 с.

76. Романова Л.К., Горячкина В.Л. Цитофизиология секреторных бронхиолярных клеток легкого источника «антимедиаторов» воспаления // Арх. пат. - 1999. - Т. 61.-№ 2. - С. 20-27.

77. Романова Л.К., Москалева Е.Ю., Овчаренко С.И. и др. Иммуно-регуляторные и цитотоксические свойства бронхоальвеолярного смыва при обострении бронхиальной астмы // Пульмонология. 1992. - № 4. - С.30 — 34.

78. Саркисов Д.С. (ред.) Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. Руководство. М.: Медицина, 1987. - 448 с.

79. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.Г. Общая патология человека.-М.: Медицина. 1997. 608с.

80. Сидорова Л.Д. Актуальные проблемы пульмонологии в России // Сибирский консилиум. 2004. 2. - С. 6 - 10.

81. Соодаева С.К., Лисица А.В., Кубышева А.Г. и др. Перспективы применения антиоксидантов в клинике внутренних болезней // Атмосфера. — 2004.-№ 1.-С. 55-56.

82. Солопов В.Н. астма и больной. М., 1992. - 59 с.

83. Струков А.И., Кодолова И.М. Хронические неспецифические заболевания легких. М.: Медицина, 1970. - 271 с.

84. Трофимов В.И., Евсюкова Е.В., Бондаренко В.Л., Катышева Н.С. Глюкокортикоидная функция надпочечников и уровень мелатонина у больных аспириновой астмой // Пульмонология. 1998. - Т. 2. - № 4. - С. 68 - 70.

85. Труфакин В.А., Апарович Г.Г., Соболева И.Н. и др. Тимоциты в регуляции пролиферации и дифференцировке кишечного эпителия // Бюл. Сиб. отд-ния АМН СССР. 1987. - С. 100 - 105.

86. Ульянкина Т.Н. Зарождение иммунологии. М.:Наука. - 1994. — С. 7-28.

87. Федеральная целевая программа «Концепция развития пульмонологической службы России на 2002 2007 годы». Проект. - Москва, 2001. -31с.

88. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. М. - 1998. - 187с.101

89. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. Бронхиальная астма. Л.: Медицина, 1988. - 268 с.

90. Феофилов Г.Л. Комплексное бронхологическое исследование при заболеваниях легких. Ташкент, 1965. - 209 с.

91. Хоменко А.Г. Место бронхоальвеолярного лаважа в диагностике легочных заболеваний // Диагностический бронхоальвеолярный лаваж: Сб. трудов ЦННИТ МЗ СССР. Москва, 1988. - С. 16 - 24.

92. Хэм А., Кормак Д. Гистология: Пер. с англ. — М. 1983. — Т. 2. — С. 127-190.

93. Целлариус Ю.Г. Взаимоотношения паренхимы и стромы в развитии склеротических процессов // Механизмы склеротических процессов и рубцевания: Материалы симпозиума. Новосибирск, 1964. - С. 35 - 48.

94. Целуйко С.С., Прокопенко А.В. Системный анализ компенсаторно-приспособительных реакций в легких. Благовещенск, 2001. - 146 с.

95. Черняев А.Л., Гробова О.М. Бронхиальная астма. В 2-х томах. — М.: Медицина, 1997. Т. 1. - С. 34 - 59.

96. Черняев А.Л., Гробова О.М., Самсонова М.В., Зашихин А.Л. Морфология и цитология бронхиальной астмы // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г. Чучалина-М.: Агар, 1997. -С. 10-51.

97. Черняев А.Л., Жаворонков А.А. Патоморфологическая и морфо-метрическая диагностика бронхоспастического синдрома при хроническом диффузном бронхите и бронхиальной астме // Арх. патол. 1981. - Вып. 3. — С. 60-66.

98. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Патологическая анатомия хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы: сходства и различия // Consilium medicum. 2001. - Т. 3. -№ 3. - С. 108 - 114.

99. Чучалин А.Г. Белая книга. Пульмонология. М.: Медицина -1997.-67 с.

100. Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития // Пульмонология. 1998.-№ 4. - С. 6 - 22.

101. Чучалин А.Г. Генетические аспекты бронхиальной астмы // Пульмонология. 1999. - № 4. - С. 6 - 10.

102. Чучалин А. Г. Тяжелая бронхиальная астма // Рус. мед. журн. — 2000. Т. 8.-№ 12. - С. 482 - 486.

103. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: Бином, 2000.-213 с.

104. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. — М.: Русский врач, 2001. —144 с.

105. Чучалин А. Г. Клинические рекомендации по лечению больных хронической обструктивной болезнью легких. М. - 2001. - 56 с.

106. Чучалин А.Г. Система оксиданты-антиоксиданты и пути медикаментозной коррекции // Пульмонология. — 2004. № 2. - С. 111 - 115.

107. Чучалин А.Г., Третьяков А.В. Астматический статус // в кн.: Чучалин А.Г. Бронхиальная астма.-Т. 2.-М.: Агар. 1997. - С. 151-159.

108. Чучалин А.Г., Черняк Б.А., Буйнова С.Н., Тяренкова С.В. Распространенность и клинико-аллергологическая характеристика бронхиальной астмы в Восточной Сибири // Пульмонология. 1999. - № 1. - С. 42 — 49.

109. Шапорова Н. Л., Петрова М. А., Трофимов В. И. Бронхиальная астма тяжелого течения: особенности патогенеза и лечения // Пульмонология. 2003.-№ 6. - С. 53 - 58

110. Яковлев М.Ю. Зубаирова Л.Д., Крупник А.Н., Пермяков Н.К. Альвеолярные макрофаги в физиологии и патологии легких // Арх. патологии. 1991.-№ 4. - С. 3 - 8.

111. Almeida A.F., Guidotti T.L. Differential sensitivity of lung and brain to sulfide exposure a peripheral mechanism for apnea // Toxicol. Sci. 1999. -Vol. 2.-P. 287-293.

112. American Thoracic Society. Standards for diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1995. - Vol. 152. - P. 77 - 120.

113. Arif A., Rohrer J.E., Delclos G.L A population-based study of asthma, quality of life, and occupation among elderly Hispanic and non-Hispanic whites: a cross-sectional investigation // BMC Public Health.'- 2005. Vol. 5. - P. 97 -103. .

114. Arm L.P., Lee T.H. Pathologia of asthma bronchiale // Adv. Immunol.• 1992. - Vol. 51.-P. 323 -382. ,

115. Azzavi M., Johnstom P.W., Majumdar S. et al. T-lymphocytes and activated eosinophiles in asthma and cystic fibrosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. -Vol. 145.-P. 1477- 1482.

116. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2000.-№ 343. - P. 269-280.

117. Barnes P.J. COPD: is there at the end of the tunnel? // Curr. Opin. Pharmacol. -2004. -№ 4. P. 263-272.

118. Basagana X., Sunyer J., Zock J.P. et al. Incidence of asthma and its determinants among adults in Spain // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2001. — Vol. 164. -P 1133- 1137.

119. Beller T. C., Friend D.S., Maekawa A. et al. Cystenyl leucotriene-1 receptor controls the severity of chronic pulmonary inflammation and fibrosis // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2004. - Vol. 101 .-№ 9. -P. 3047 - 3052.

120. Boulet L.P., Lavolette M., Turcotte H. et al. Bronhial subepithelial fibrosis correlates with airway responsiveness to metacholine // Chest. 1997. -Vol. 112. - № 1.-P. 45-52.

121. Bousquet J., Chanez P., Lacoste J.Y et al. Eosinophilic inflamation in asthma//N. Engl. J. Med. 1990.-Vol. 323.-P. 1033-1039.

122. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.W. et al. Asthma: From broncho-constriction to airways inflammation and remodeling 7/ Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2000.-Vol. 161.-P. 1720-1745.

123. Vol. 88.-№ 4. P. 661 - 674.

124. Bryce P.J., Mathias C.B., Harrison K.L. et al. The Hi histamine receptor regulates allergic lung responses // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116. — № 6. — P. 1624- 1632.

125. Buhl R., Farmer S.G. Future directions in the pharmacologic Therapy of chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. 2005. - № 2. - P. 83-93.

126. Buist A.S., Vollmer W.M. Smoking and other risk factors. In: Murray J.F., Nadel J.A. et al. Textbook of respiratory medicine. - Philadelphia: W.B. Saunders.-1994.-P. 1259-1287.

127. Burns A.R., Smith C.W., Walker D.C. Unique structural features that influence neutrophil emigration into the lung // Physiol. Rev. 2003. - Vol. 161. -. P. 244-248.

128. Busse W.W. Mechanisms of inflammation in the asthmatic patient // Allergy. Proc.- 1993.-Vol. 14.-№ 1.-P. 5-8.

129. Busse W.W., Lemanske R.F. Asthma // N. Engl. J. Med. 2001. -Vol. 344. -№ 5. - P. 350 - 362.

130. Carrol N., Elliot J., Morton A., James A. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 147.-№ 2.-P. 405-410.

131. Chanez P., Vignola A.M., Albat B. et al. Involvement of endothelin in mononuclear phagocyte inflammation in asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. — 1996.-Vol. 98. -№ 11.-P. 412-420.

132. Chase J.G., Yuta T., Mulligan K.J. et al. A novel mechanical lung model of pulmonary diseases to assist with teaching and training // BMC Pulm. Med. 2006. - № 6. - P. 21 - 32.

133. Chetta A., Foresi A., Del Donno M. et al. Airways remodeling is related to severity of desease // Chest. 1997. - Vol. 111. - № 4. - P. 852 - 857.105

134. Cho S.H., Seo J.V., Choi D.C. et al. Pathological changes according tothe severity of asthma // Clin. Exp. Allergy. 1996. - Vol. 26. - № 10. - P. 1209 -1210.

135. Chung K.F. Cytokynes in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J.-2001. Vol. 34 (suppl.).-P. 50 - 59.

136. Davis G.S. Bronchoalvéolar lavage and the technological dilemma// Amer. Rew. Respir. Dis. 1986. -Vol. 133.-P. 181-183.

137. Day R.M., Lee Y.H., Park A.M., Suzuki Y.J. Retinoic acid inhibits airway smooth muscle cell migration // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2007. -Vol. 34.-№• 6.-P. 695 -703.

138. Dennis R., Maldonado D., Norman S. et al. Wood smoke exposure and risk for obstructive airways disease among women // Chest. 1996. - Vol. 109. — P. 115-119.

139. Djncanovic R. Bronchoscopy as a research tool for the study of asthma pathogenesis and effects of antiasmathic drugs // J. Allergy. Clin. Immunol.- 1996. Vol. 98. - № 5. -P. 41 - 45.

140. Dolen W.K. Asthma as an inflammatory disease implications for management // J. Am. Board. Fam. Pract. 1996. - Vol. 9. - № 3. - P. 182 - 190.

141. Dunnil M.S. Pulmonary fibrosis//Hystophatology.- 1990. Vol. 16.- № 4. P. 321 -329.

142. Erie D.J., Pabst R. Intraepithelial lymphocytes in the lung // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2000.- Vol. 17. - P. 398 - 400.

143. Fredberg J.J. Bronchospasm and its biophysical basis in airway smooth muscle//Respir. Res. 2004. - Vol. 5.-№ 1. - P. 2 - 9.

144. Guilbert T., Krawiec M. Natural history of asthma // Pediatr. Clin. North. Am. 2003. - Vol. 50. - № 3. - P. 523 - 538.

145. Groneberg D.A., Nowak D., Wussow Á., Fischer A. Cronic cough due to occupational factors // J. Occup. Med. Toxicol. № 1. - P. 3 - 15.

146. Haconarson H., Bjornsdottir U. S., Ostermann E. et al. Allelic frequencies and patterns of single-nucleotide polymorphisms in candidate genes forasthma and athopy in Iceland // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001. - Vol. 164. -P. 2036-2044.

147. Hamid Q., Song Y., Kotsimbos T.C. et al. Inflammation of small airways in asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 1997. - Vol. 100. - № 1. - P. 44 -51.

148. Hamid Q., Wenzel S., Hauk P et al. Increased glucocoticoid receptor beta in a way cells of glucocoticoid-insensive asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-1999.-Vol. 159.-P. 1600-1604.

149. Hancox R.J., Stevens D.A., Adcock I.M. et al. Effects of inhaled beta agonist at corticosteroid treatment on nuclear transcription factors in bronchial mucosa in asthma//Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 488 - 492.

150. Hartert T.V., Peebles R.S. Epidemiology of asthma: the year in review // Curr. Opin. Pulm. Med. 2000. - Vol. 6. - № 1. - P. 4 - 9.

151. Hegele R.G. The pathology of asthma Bref review // Immunopharma-cology. 2000. - Vol. 48. - № 3. - P. 257 - 262.

152. Hohlfeld J.M. The role of surfactant in asthma // Respir. Res. 2002. -Vol. 3. -№ L-P.4-13.

153. Holgate S.T. Asthma: past, present and future // Eur. Respir. J. 1993.- Vol. 6. № 10. - P. 1507 - 1520.

154. Hunninghake G.W. Gadek J.E., Kawanami O. et al. Inflammatory and immune processes in the human in heaith and disease: Evalution by bronchoalveo-lar lavage//Amer. J. Pathol. 1979. - Vol. 97. - P. 149 - 206.

155. Jarjor N.N., Peters S.P., Djncanovic R. et al. Investigative use of bronchoscopy in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. - Vol. 157. - № 3.- P. 692 697.

156. Jeffery P.K. Bronchial biopsies and airway inflammation // Eur. Respir. J. 1996.-Vol. 9.-P. 1583- 1587.

157. Jeffery P.K. Pathology of asthma // Br. Med. Bull. 1992. - Vol. 48. 1. - P. 23 -29.

158. Jeffery P.K. Pathology of asthma and COPD // Eur. Respir. Rew. -1997. Vol. 43. - P. 111-118.

159. Jeffery P.K. Ultrastructure and immunohistology of asthma // Eur. Respir. J. 1993. - Vol. 3.-№ 14. - P. 1583 - 1587.

160. Jeffery P.K., Godfrey R.W.A., Adelroth E. et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of reticular collagen in asthma: a quantitative light and electron microscopic study // Am. Rew. Respir. Dis. 1992. — Vol. 145.-P. 890-899.

161. Jeffery P.K., Wardlaw A., Nelson F.C. et al. Bronchial biopsies in asthma: an ultrastructural quantification study and correlation with hyperreactivity //Am. Rew. Respir. Dis. 1989.-Vol. 140.-P. 1745 - 1753.

162. Kahn R.W., Jones J.M. The role of bronchoalveolar lavage in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillesis // J. of Infect. Dis. 1987. - Vol. 155. -№ 5.-P. 862-869.

163. Kerrebijn K.F. Similarities and discripanies between asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001. — Vol. 150.- P. 551 -554.

164. Koppelman G.H., Reijmerink N.E., Colin S.O. et al. Association of a promoter polymorphism of the CD 14 gene and athopy // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001. - Vol. 163. - P. 965 - 969.

165. Kroemer G., Zamzani N., Susin S. Mitohondrial control of apoptosis // Immunol. Today. 1997.-Vol. 18.-№ 1-P. 44-51.'

166. Lacoste J.Y., Bousquet J., Chanez P. et al. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease // J. Allergy Clin. Immunol. 1995. - Vol. 92. - 537 - 548.

167. Laitinen A., Laitinen L.A. Airway morphology: epithelium/basement membrane // Am. J. Respir. Grit. Care. Med. 1994. - Vol. 150. - № 5. - P. 14 -17.

168. Laitinen A., Laitinen L.A. Pathology of asthma // Allergy. Proc. -1994.— Vol; 150.— № 6.— P. 323-328.

169. Laitinen A., Laitinen L.A., Haahtela T. Airway mucosal inflammation even in patients with newly diagnosed asthma // Am. Rew. Respir. Dis. 1993. -Vol. 147. - № 3 - P. 697 - 704.

170. Lamblin C., Gosset P., Tillie Leblond I. et al. Bronchial neutrophilia in patients with noninfectious status asthmaticus// Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. - Vol. 157. - № 2. - P; 394 - 402.

171. Lane C., Burgess S., Kicic A. et al. The use of non-bronchoscopic brushings to study the paediatric airway // Respir. Res. — 2005. Vol. 6. - № 1. -P. 53-61.

172. Lannero E., Wickman M., Pershagen G., et al. Maternal smoking during pregnancy increases the risk of recurrent wheezing during the first years of-life (BAMSE) // Respir. Res. 2006. Vol. 7. -№ 1 - P. 3 - 10.

173. LeVan T.D., Koh W-P., Lee H-P. et al. Vapor, Dust and Smoke Exposure in relation to adult-onset asthma and chronic respiratory symptoms: The Singapore Chinese Health Study // Am. J. Epidemiol. 2006. Vol. 163. - № 12. - P. 1118-1128.

174. Lysitsa A.V., Soodaeva S.K., Klimanov I.A. The effect of phosphogliv admission on exhaled nitric oxide level in patients with bronchial , asthma//Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 26. - P. 236-238.

175. Malagarie-Cazenave S., Andreu-Abadie N., Segui B. et al. Sphingol-ipid signaling: molecular basis and role in TNF-induced cell death // Expert. Rev. Mol. Med. 2002-Vol. 20. - P. 1 - 15.

176. Mathieu M., Gougat C., Jaffuel D. et al. The glucocorticoid receptor gene as a condidate for gene therapy // Gene Ther. 1999. - Vol. 6. - P. 245 — 252.

177. Medina Avalos M.A., Orea Solano M. Macrophages in asthma // Rev. Allerg. Mex. 1997. - Vol. 44. - № 5. - P. 135 - 139.

178. Mori L., Klembing J., Mancini C. et al. Bronchial ephithelial cells of atopik patients with asthma lack the ability to inactivate allergens // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 1995. - Vol. 217.-P. 817 - 822.

179. Mucida D., Kutchukhidze N., Erazo A. et al. Oral tolerance in the absence of naturally occurring tregs // J. Clin. Invest. — 2005. Vol. 115. - № 7. - P. 1923 - 1933.

180. Netuveli G., Hurwitz B., Sheikh A. Ethnic variations in icidence of asthma episodes in England and Whales: national study of 502,482 patients in primary care // Respir. Res. 2005. - Vol. 6 (1). - P. 120 - 128.

181. Niimi A., Amitani R. et al. Eosinophilic inflammation in cough variant asthma // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 11. - P. 1064 - 1069.

182. Oddera S., Silvestri M., Balbo A. et al. Airway eosinophilic inflammation, epithelial damage and bronchial hyperresponsivenes in patients with mild to moderate stable asthma // Allergy. 1996. - Vol. 51. — № 2. - P. 100 - 107. ;

183. Okayama Y., Kawakami T. Development, migration, and survival of mast cells // Immunol. Res. 2006. - Vol. 34. - № 2. - P. 97 - 115.

184. Orozco-Levi M., Garcia Aymerich J., Villar J. et al. Wood smoke exposure and risk of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2006. -№27.-P. 542-546.

185. Palsdottir H., Hunte C. Lipids in membrane protein structures//Bio-chim. Biophys. Acta 2004. - Vol. 1666. - P. 2024-2032.

186. Park K-S., Korfagen T.R., Bruno M.D. et al. SPDEF regulates goblet cell hyperplasia in the airway epithelium // J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117. - № 4.-P. 978-988.

187. Polosa R., Delaimy W.K.A., Russo C. et al. Greater risk of incident asthma cases in adults with Allergic Rhinitis and Effect of Allergen Immunotherapy: A Retrospective Cohort Study // Respir. Res. 2005. - Vol. 6(1). - P. 153 — 160.

188. Poston R.N., Chanez P., Lacoste J.Y. et al. Immunohistochemical characterization of the cellular infiltration in asthmatic bronchi // Am. Rew. Respir. Dis.- 1992.-Vol. 145.-№4.-P. 918-921.

189. Piedimonte G., Oumona M., Karwonen B.C. et al. Contribution of neuroimmune mechanisms to airway inflammation and remodeling during and after respiratory syncytial virus infection // Pediatr. Infect. Dis. 2003. - Vol. 22. -P. 66 - 74.

190. Poulter L.W., Burke C.M. Macrophages and allergic lung disease // Immunobiology.- 1996.-Vol. 195.-№5.-P. 574-587.

191. Raeburn D. Webber S.E. Proinflammatory potential of the airway epithelium in bronchial asthma // Eur. Respir. J. 1994. - Vol. 7. - № 12. - P. 2226 -2233.

192. Rawlins E.L., Ostrowski L.E., Randell S. H., Hogan L.M. Lung development and repair: contribution of the ciliated lineage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. - Vol. 104.-№ 2. - P. 410 - 417.

193. Regnard J., Dinh-Xuan A.T., Matran R. Mechanisms of bronchial hyperreactivity. Bronchial edema mechanical and vascular factors // Rew. Mai. Respir. 1994. - Vol. 11.-№ 2. - P. 161 - 170.

194. Reynolds H.Y. Bronchoalveolar lavage // Amer. Rew. Respir. Dis. — 1987. Vol. 135. - P. 250 - 263.

195. Richmond J.H. Intrasubject variability in airway inflammation in biopsies in mild to moderate stable asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1996.--Vol. 153.-№3.-P. 899-903.

196. Riise G.C, Anderson B, Ahlestedt S. et al. Bronchial brush biopsies for studies of epithelial inflammation in stable asthma and nonobstructive chronic bronchitis // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 11. - № 26. - P. 16 - 19.

197. Saetta M, Di Stefano A, Maestri P et al. Airway eosinophilia and expression of interleukin-5 protein in asthma and in exacerbations of chronic bronchitis see comments. // Clin. Exp. Allergy. 1996. - Vol. 26. - № 7. - P. 766 -774.

198. Saetta M, Di Stefano A, Rosina C. et al. Quantitative structural analysis of peripherial airways and arteries in sudden fatal asthma// Am. Rew. Respir. Dis.-1991.-Vol. 143.-P. 138- 143.

199. Shichijo T, Tsuji Y. Oxygen radicals // Nippon Rinsho. 1993. -Vol. 51.-P. 638-642.

200. Smith L.J. Bronchoalveolar lavage today // Chest. -1981.- Vol. 80. -P. 251 -252.

201. Strausz J. Patomorphology of the airways in asthma // Act. .Microbiol. Immunol. Hung. 1998.-Vol. 45.-№ i.p. 15 - 18.

202. Tyner J.W, Kim E.Y, Ide K. et al. Blocking airway mucous cell metaplasia by inhibiting EGFR antiapoptosis and IL-13 transdifferentiation signals //J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116. - № 2. - P. 309 - 321.

203. Vignola A.M., Chanez P, Ciappara G. et al. Airway inflammation in mild and in persistent asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. - Vol. 156. -№ 2.-P. 591 -599.

204. Voisin C, Gosselin B, Tonnel A.B. et al. Valeur et limites actuells de I'etude des populations cellulaires recueillies per lavage broncho-alveolare // Acta endosc. 1982. - Vol. 12. - P. 381 - 396.

205. Vrugt B., Wilson S., Underwood J. et al. Mucosal inflammation in severe glucocorticoid-dependent asthma // Eur. respir. J. 1999. - Vol. 13. - P. 1245 - 1252.

206. Wagner U., Staats P., Fehmann H-C. et al. Analysis of airway secretions in a model of sulfur dioxide induced chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // J. Occup. Med. Toxicol. 2006. - № 1. - P. 12 - 23.

207. Weiss S.T. Assotiation studies in asthma genetics // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001Vol. 164. - P. 2014 - 2015.

208. Watanabe K., Senjn S., Toyoshima H. et al. Thickness of the basement membrane of bronchiale epithelial cells in lung diseases determined by transbronchial biopsy//Respir. Med. 1997.-Vol. 91.-№ 7.-P. 106-110.

209. Xu X., Wess S.T., Rijcken B., Schoten J.P. Smoking, changes in smoking habits and rate of decline in FEV i new insight into gender differences // Eur. Respir. J. 1994. - Vol. 7.-P. 1056 - 1061.