Клинико-морфологические особенности репаративных процессов в шейке матки при хронических инфекциях, передающихся преимущественно половым путем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат медицинских наук Шерман, Юлия Фирдависовна

• Шерман, Юлия Фирдависовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шерман, Юлия Фирдависовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Клинико-морфологические аспекты

инфекционно-воспалительных поражений шейки матки

и особенности репаративных процессов при данных

изменениях (обзор литературы)

1.1. Анатомическое и гистологическое строение шейки

матки в норме

1.2. Современные представления о инфекционно-воспалительных поражениях шейки матки: эпидемиологические, этиологические, клинические аспекты

1.3. Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки шейки матки в условиях инфекций, передаваемых преимущественно половым путём и особенности репаративных процессов при данных инфекциях

1.4. Современные особенности гонококковой инфекции

1.5. Проблемы апоптоза при хронических инфекционно-воспалительных поражениях шейки матки

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика исследуемых групп

2.2. Методы клинического и инструментального обследования женщин, страдающих инфекционно-воспалительными изменениями шейки матки

2.3. Микробиологические методы исследования

2.4. Иммунологические методы исследования

2.5. Морфологические методы исследования

2.6. Иммуногистохимические методы исследования биоптата шейки матки

2.7. Статистическая обработка результатов

3

ГЛАВА 3. Сравнительная клиническая характеристика женщин, страдающих хроническим цервицитом

в зависимости от этиологического фактора

ГЛАВА 4. Морфофункциональная характеристика шейки матки больных, перенесших инфекции, передаваемые

преимущественно половым путём

ГЛАВА 5. Анализ иммуноцитохимических реакций

в слизистой оболочки шейки матки

ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

■ч

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности репаративных процессов в шейке матки при хронических инфекциях, передающихся преимущественно половым путем»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Слизистая оболочка шейки матки, являясь пограничным барьером, испытывает постоянное воздействие повреждающих факторов, наиболее агрессивное влияние среди которых оказывают инфекционные агенты. По данным Новикова А.И. с соавт. (2002) значительную долю среди воспалительных заболеваний женских половых органов составляют воспалительные процессы шейки матки, приобретающие хроническое рецидивирующее течение. В настоящее время заболеваемость инфекциями, передаваемыми преимущественно половым путём (ИПППП), регистрируемая в большинстве стран мира, в том числе и в Российской Федерации, остается довольно высокой. Наибольший удельный вес приходится на трихомонадную, хламидийную и гонококковую инфекции (Gersbase A.C. et. al., 1998; Mestecky J., 2007; Бехало В.А., Костюкова H.H., 2007; Кубанова A.A. с соавт., 2008, 2010).

Гонококковая инфекция характеризуется многоочаговостью поражений, при этом одной из распространенных форм поражения у женщин при данной инфекции продолжает оставаться цервицит (Прилепская В.Н., 2007; Steichen С.Т., Shao J.Q. et al., 2008). Частое развитие слизисто-гнойного цервицита гонококковой этиологии во многом объясняется тропностью возбудителя к цилиндрическому эпителию (Paavonen J. et al., 1986; Harvey H.A., Ketterer M.R. et al. 1997; Кондратьева E.A., 2003). Гонококковый цервицит характеризуется гиперемией и отечностью слизистой оболочки, наличием слизисто-гнойных цервикальных выделений, в ряде случаев - наличием цервикальной эктопии (Васильев М.М., 1992). Результатом каналикулярного распространения инфекции является развитие воспалительных заболеваний органов малого таза (McNeely S.G., 1989; Handsfield H.H., 1990; Савичева A.M., 1998).

В последние годы инфекционные заболевания достаточно редко вызваны одним возбудителем, наблюдается неуклонная тенденция к ассоциации

нескольких возбудителей. На сочетанное инфицирование в структуре инфекционных заболеваний нижнего отдела половых путей приходится около 20,0-30,0% (Яглов В.В., 2001; Манухин И.Б., 2004).

Хронические цервициты привлекают внимание клиницистов как основа малигнизации, так как диагностируются при большинстве фоновых заболеваний шейки матки. Процесс малигнизации по данным многочисленных исследователей связан с нарушением процессов репаративной регенерации, которые, в свою очередь, во многом сопряжены с динамикой хронического воспалительного процесса.

По данным литературы наиболее изучены влияние вирусных и хлами-дийных инфекций на течение процессов репаративной регенерации слизистой оболочки шейки матки.

Наиболее актуальными являются вопросы ключевых механизмов регуляции апоптоза, являющегося физиологическим механизмом активной формы клеточной гибели и устранения избыточных и/или функционально аномальных клеток. По данным исследователей с нарушениями механизмов реализации апоптоза связано развитие многих болезней, например таких, как злокачественные новообразования, нейродегенеративные, сердечнососудистые, острые и хронические воспалительные процессы (Кулаков В.И. с соавт., 1999; СошБепБ Ь.М., Werb Ъ., 2002; Меныцикова Е.Б. с соавт., 2006; Матоуаш А. а а1., 2008; А§§апуа1 В.В. ОеЬЫ Р., 2009).

Вместе с тем механизмы развития воспалительного процесса в шейке матки и его хронизации изучены еще недостаточно. Таким образом, одним из ключевых моментов исследования патогенеза хронического цервицита является необходимость изучения процессов клеточного обновления эпителия шейки матки, закономерностей репаративных гистогенезов и диапазона их адаптивных возможностей.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования - определить клинико-морфофункциональные особенности слизистой оболочки шейки матки при гонококковой инфекции и при её ассоциациях с другими инфекциями, передающимися преимущественно половым путём.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности течения воспалительных изменений слизистой оболочки шейки матки у женщин при гонококковом цервици-те и в ассоциации с хламидийной и трихомонадной инфекциями.

2. Проанализировать особенности местного иммунитета при гонококковой инфекции.

3. Выявить особенности морфофункциональной характеристики слизистой оболочки шейки матки при гонококковом цервиците и в ассоциации с хламидийной и трихомонадной инфекциями.

4. Определить особенности проявлений апоптоза при хроническом воспалении шейки матки, обусловленном гонококковой, хламидийно-гонококковой и трихомонадно-гонококковой инфекциями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые дано комплексное описание клинико-морфологической картины слизистой оболочки шейки матки при гонококковой, хламидийно-гонококковой и трихомонадно-гонококковой инфекциях.

Уточнён диапазон гисто- и органотипических и репаративных возможностей слизистой оболочки шейки матки при хроническом цервиците, ассоциированном с гонококковой, гонококково-хламидийной и гонококково-трихомонадной инфекциями.

С использованием иммуноцитохимических методов определены особенности пролиферативной активности однослойного цилиндрического и многослойного плоского эпителиев шейки матки при гонококковой, гонококково-хламидийнойной и гонококково-трихомонадной инфекциях.

Получены новые данные об особенностях проявлений апоптоза в клеточных популяциях эпителия и соединительной ткани слизистой оболочки шейки матки при гонококковой, гонококково-хламидийной и гонококково-трихомонадной инфекциях.

Впервые на основании изучения показателей местного иммунитета (используя такие показатели как лактоферрин, ^А, б^А) разработана дифференциальная диагностика локализованной гонококковой инфекции и гонококковой инфекции с системными проявлениями.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Новые данные по вопросам репаративных возможностей слизистой оболочки шейки матки могут быть использованы в качестве фундаментальной основы при разработке терапевтических мероприятий по профилактике хронических цервицитов.

Использование полученных данных по изучению апоптоза открывает новые перспективы по дальнейшему изучению молекулярно-генетических аспектов хронического цервицита.

Установленные закономерности динамики морфофункциональных изменений слизистой оболочки шейки матки, развивающихся в процессе репара-тивного гистогенеза, расширяют существующие представления о восстановительных способностях эпителия и соединительной ткани слизистой оболочки шейки матки при хронических инфекциях, передающихся преимущественно половым путем. В свою очередь эти данные вносят существенный

вклад в дальнейшее развитие учения о биологии тканей.

8

Анализ результатов проведенной работы свидетельствует о бессимптомном или асимптомном течении хронического цервицита, ассоциированного с инфекциями, передаваемыми преимущественно половым путём и на этом фоне частым распространением воспаления на органы малого таза, что говорит о необходимости углублённого обследования женщин, страдающих хроническим цервицитом, для исключения специфической инфекционной патологии гениталий и исследования органов малого таза для исключения патологии последних.

Использование полученных данных по динамике показателей местного иммунитета позволит усовершенствовать методы дифференциальной диагностики локализованной гонококковой инфекции и гонококковой инфекции с системными проявлениями.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты данного научного исследования внедрены в практику диагностики и лечения больных гонококковой инфекцией ГБУЗ Оренбургского областного кожно-венерологического диспансера и Оренбургского гарнизонного военного госпиталя (в/ч 52236), ГБУЗ города Москвы «Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы», а также включены в лекционный и практический курсы для студентов лечебного, педиатрического, медико-профилактического факультетов на кафедре дерматовенерологии; для студентов лечебного, педиатрического, медико-профилактического факультетов на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акты внедрения).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации обсуждены на VIII Всероссийской научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа «Актуальные вопросы практической и военной медицины» (Оренбург, 2007); III Международной (XII Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2008); Всероссийской конференции студентов и молодых учёных «Пироговские чтения» (Москва,

2007); Международной гистологической конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте» (Тюмень, 2008); IX Конгрессе Международной ассоциации морфологов (Бухара, 2008) Научно-практической конференции акушеров-гинекологов и анестезиологов-реаниматологов (Оренбург, 2008); Всероссийской научной конференции «Нейробиологические аспекты морфогенеза и регенерации» (Оренбург,

2008); X всероссийской научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа (Оренбург, 2009); XI научно-практической конференции дерматовенерологов Оренбургской области (Оренбург, 2010); IV Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Екатеринбург, 2010); X Конгрессе Международной ассоциации морфологов (Ярославль, 2010); XII научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа г. Оренбурга (Оренбург, 2011), Региональной научно-практической конференции по медицине «Дни молодежной науки в Оренбургской области» (Оренбург, 2011); II германо-российской неделе молодых учёных «Здоровье и общество» (Екатеринбург, 2012); XXX Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Рахмановским чтениям - 30 лет: достижения и перспективы в дерматовенерологии» (Москва, 2013); VI Международном форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2013).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 19 работ, из них 10 публикаций в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикаций материалов докторских и кандидатских диссертаций. Получен патент на изобретение № 2400754 «Способ дифференциальной диагностики различных форм гонококковой инфекции при ее малосимптомном течении» от 27 сентября 2010 г.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Процессы нарушения регенерации в слизистой оболочке шейки матки характеризуются замедлением процессов пролиферации однослойного цилиндрического эпителия на фоне ускорения пролиферации многослойного плоского неороговевающего эпителия шейки матки.

2. Морфофункциональные особенности слизистой оболочки шейки матки у женщин разных групп, имея различную степень выраженности, характеризуются явлениями раннего старения и нарушениями процесса апоптоза клеток.

3. Высокая концентрация лактофферина и одновременно низкое содержание б^А в отделяемом цервикального канала больных являются информативными показателями для дифференциальной диагностики различных форм гонококковой инфекции при ее малосимптомном течении.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, описание материала и методов, 3 главы

собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы,

11

практические рекомендации и указатель литературы, включающий 199 отечественных и 101 зарубежный источник. Иллюстрации представлены 14 таблицами и 37 рисунками.

СВЯЗЬ РАБОТЫ С НАУЧНЫМИ ПРОГРАММАМИ

Работа включена в план научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО «Оренбургской государственной медицинской академии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ШЕЙКЕ МАТКИ И ОСОБЕННОСТИ РЕПАРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ДАННЫХ

ИЗМЕНЕНИЯХ

1.1. Морфофункциональная характеристика шейки матки в норме

Шейка матки и влагалище являются экологическими нишами, защищающими половую систему как от внедрения различных возбудителей (специфических и неспецифических), так и от прогрессирования воспалительного процесса. Основная защитная функция шейки матки, обеспечивается комплексом её анатомо-функциональных особенностей, среди которых можно выделить анатомические, гистологические, биохимические и иммунологические факторы защиты (Костава М.Н., 1999).

Процесс внутриутробного развития шейки матки начинается с 5-6-й недели и заканчивается к 18-й неделе (Хем А., Кормак Д., 1983; Гуркин Ю.А., 2000). Шейка матки и верхняя треть влагалища образуются путем слияния парамезо-нефральных протоков (Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976).

По данным Краснопольскиго В.И. (1997) шейка матки в месте прикрепления сводов влагалища делится на две части: суправагинальную и влагалищную. Цервикальный канал при этом имеет веретенообразную форму с двумя физиологическими сужениями (наружный и внутренний маточный зевы) и его длина (от наружного зева до перешейка) у взрослых женщин менее 4 см, наружный зев в виде поперечной щели или круглый. У инфантильных женщин и девочек шейка матки имеет коническую форму, а у женщин репродуктивного возраста цилиндрическую.

Строение покровного эпителия влагалищной части шейки матки у женщин детально изучено на светооптическом и ультраструктурном уровнях

13

отечественными и зарубежными исследователями (Королёв В.А., 1968; Friedrich E.R., 1973; Толмачёв B.C., Шибанова А.И., 1974; Ferenczy А., Gelfand М.М., 1979; Быков В.Л., 1997; Хмельницкий O.K., 1994, 2000; Бехтерева И.А., Доросевич А.Е., 2009).

Влагалищная часть шейки матки покрыта многослойным плоским неоро-говевающим эпителием (Яковлева И.А., 1969; Арсеньева М.Г., 1977; Boon М., 1991). Толщина этого эпителия изменяется в соответствии с фазами менструального цикла. В нем различают 4 слоя клеток (Краснопольский В.И., 1997; Прилепская В.Н. с соавт., 1997; Русакевич П.С., 1998): I - базалъный слой лежит на базальной мембране и представлен одним рядом мелких, ма-лодифференцированных эпителиальных клеток с крупным ядром. Цитоплазма этих клеток лишена гликогена, клеточная мембрана содержит специфические белковые рецепторы, чутко реагирующие на концентрацию эстрогенов и гестагенов в крови. Базальные клетки ответственны за рост и регенерацию многослойного плоского неороговевающего эпителия, а при патологии они являются источником пролиферативных процессов (Черный А.П., 1986; Friedrich E.R., 1973; Никулин Н.К., Кунцевич Л.Д., Борщевская Р.П., 1999). II -парабазалъный слой представлен 2-3 рядами более крупных клеток, ядра -крупные, цитоплазма резко базофильна, практически не содержит гликогена. Они обладают высокой митотической активностью и участвуют в процессах роста, регенерации и дифференцировки многослойного плоского неороговевающего эпителия (Яковлева И.А., Черный А.П., Бонтарь Э.Р., 1981; Черный А.П., 1986; Крстич Р.В., 2001). III - промежуточный слой состоит из 6 -12 рядов крупных полигональных клеток с небольшим, содержащим мелкозернистые структуры хроматина, ядром. Цитоплазма нагружена гликогеном, в верхних рядах начинает появляться кератин, обеспечивающий прочность слизистой оболочки и обуславливающий защитные свойства многослойного плоского неороговевающего эпителия (Яковлева И.А., Черный А.П.,

Бонтарь Э.Р., 1981; Черный А.П., 1986; Никулин Н.К., Кунцевич Л.Д., Борщев-

14

екая Р.П., 1999). IV - поверхностный слой хорошо определяется в пролифера-тивной фазе менструального цикла, состоит из 12 - 18 рядов крупных клеток, содержащих маленькие, пикнотичные ядра, располагающиеся раздельно или небольшими группами, цитоплазма богата гликогеном и кератином (Крстич Р.В., 2001). Поверхностные клетки преобладают в мазках с шейки матки в I фазу менструального цикла, максимальное их количество наблюдается во время овуляции, во II фазе верхние ряды самостоятельно слущивают-ся, что является препятствием для адгезии микроорганизмов на его поверхности (Хмельницкий O.K., 1994; Железнов Б.И., Ежова JI.C., Беляева JI.A., 1994; Кондриков Н.И., 1998; Кононов A.B., Ваганова И.Г., 2000; Рудакова Е.Б., 2004).

Эндоцервикс выстлан однослойным высоким цилиндрическим (призматическим) эпителием, который циклично изменяется в соответствии с фазами менструального цикла (Железнов Б.И., Ежова Л.С., Беляева Л.А., 1994; Рад-зинский В.Е., Буянова С.Н., Манухин И.Б. с соавт., 1997; Каунов Л.А., Сот-никова Л.Г., 2000). В слизистой оболочке цервикального канала имеются цервикальные железы, продуцирующие слизистый секрет. Таким образом, основная функция цилиндрического эпителия - секреторная (Hirai Y., Nishide К., Yamauchi К. et al. 1994; Русакевич П.С., 1998). В норме качество и физико-химические свойства вырабатываемого слизистой секрета зависят от фазы менструального цикла. Так называемая слизистая пробка цервикального канала является механическим препятствием для восходящей инфекции. С биохимической точки зрения цервикальная слизь представляет собой гидрогель, содержащий муцин, белки, в том числе иммуноглобулины всех классов, электролиты, аминокислоты, липиды, полисахариды и биологически активные вещества. Размножению микробов препятствует протеин - лактоферрин. Кроме того, в слизи обнаружены пероксидаза, мурамидаза и лизоцим. Эти вещества вызывают гидролиз оболочек грамположительных и грамотрица-

тельных бактерий. В иммунологическом плане секрет шейки матки является

15

достаточно сложно организованной биологической жидкостью, циклично изменяющейся и содержащей иммунологические факторы, аминокислоты, липиды, альбумины, преальбумин, гаптоглобулин, трансферрин, церруло-плазмин, у-глобулин, гликопротеины. Шейка матки является основным звеном локального иммунитета, хотя эндометрий и маточные трубы тоже обладают этими свойствами, но в значительно меньшей степени. Куперт А.Ф. (1988) впервые выявил тесную взаимосвязь показателей местного гуморального иммунитета со степенью морфологических изменений (Радзинский В.Е., 1997). В дальнейшем Костава М.Н. (1994); Рудакова Е.Б. (1996) в своих исследованиях констатировали, что в современных условиях эктопии шейки матки протекают на фоне нарушений местного иммунного статуса и изменений микробиоценоза влагалища. А широкое применение антибактериальных препаратов для санации воспалительных заболеваний влагалища и шейки матки способствовало повышению частоты аутоиммунных реакций, дисбак-териозов, которые в свою очередь приводят к рецидивам заболевания (Насы-рова С.Ф., 1998). Установлено также, что при заболеваниях шейки матки доброкачественного характера, как правило, наблюдается формирование иммунологической недостаточности и вторичного иммунодефицита. Это сопровождается подавлением Т-клеточного и фагоцитарного звена иммунной системы (Кудинова C.B., 2006, 2007) Вместе с тем, изучение местного секреторного иммунитета (Igs A, G, M) у девушек с эктопиями без сопутствующего воспаления не выявило значительных изменений по сравнению со здоровыми пациентками (Соколова Е.А., 2006). Таким образом, шейка матки имеет локальную систему выработки антител против вирусов и некоторых других микроорганизмов. Их уровень не зависит от уровня таких же иммуноглобулинов в крови (Тец В.В. с соавт., 2004, Рудакова Е.Б. с соавт., 2004). В собственной пластинке слизистой оболочки содержатся Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы.

Область перехода (сквамо-цилиндрическое соединение, или зона трансформации), имея сложную гистоархитектонику, играет важную роль в возникновении патологических процессов шейки матки (Краснопольский В.И., с со-авт., 1997; Богданова Е.А., 1999; Кононов A.B., Ваганова И.Г., 2000; Прилеп-ская В.Н. с соавт., 2002). По данным Кононов A.B., Ваганова И.Г., (2000), Новикова А.И. с соавт. (2002) эта область шейки матки является мишенью для воздействия повреждающих факторов и в ней наиболее часто возникают предраковые состояния. При неблагоприятных ситуациях в зоне перехода, как правило, происходят патологические пролиферативные, метапластические и анапластические процессы с нарушением структуры клеток и их слоистости (Hallam N.F., West J., Harper С, et al. 1993; Каунов Л.А., Сотникова Л.Г., 2000).

Расположение переходной зоны может изменяться и либо совпадать с границей наружного зева, либо располагаться на влагалищной части шейки матки, при этом развивается несвойственное расположение цилиндрического эпителия, то есть эктопия.

В большинстве случаев изменения на шейке матки связаны с физиологическими изменениями: возрастные гормональные изменения (период полового созревания; беременности; менопаузы); с нарушением гормонального баланса и иммунного статуса; с применением гормональных контрацептвных препаратов, а также с воздействием экзогенных факторов, таких как инфекции или поражения (химические, физические, травматические) (Жабко А.Н., Санников В.П., 2000; Рудакова Е.Б., 2004).

Во внутриутробном и раннем постнатальном периоде смещение переходной зоны на эктоцервикс (появление эктопии) и на этом этапе это считается нормой и встречается по данным Н.М.Назаровой (2004) у 70% новорожденных девочек. По мере роста и развития организма у большинства девочек происходит сокращение эктопии и к периоду полового созревания она практически исчезает (Прилепская В.Н., 2001). При этом эктопии, возникшие в

период внутриутробного развития, могут сохраняться до препубертатного

17

возраста (до 22-25 лет) и при отсутствии воспалительных изменений на шейке матки и патологических выделений из половых путей расценивается в настоящее время как физиологическое состояние (Кустаров В.Н. с соавт., 2002; Рудакова Е.Б., 2004; Айламазян Э.К с соавт., 2004).

В репродуктивном возрасте функционирует овуляторный яичниковый и маточный цикл, которые обеспечены функционированием гипоталамо-гипофизарной системы. Так же в этот период динамично функционирует влагалищный микробиоценоз, во многом обуславливающий нормальные эпите-лиально-стромальные взаимоотношения в экзоцервиксе. У большинства женщин репродуктивного возраста расположение стыка двух эпителиев совпадает с областью наружного зева.

В перименопаузальном периоде при угасании функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы развивается гипоэстрогения. На этом фоне происходит истончение слизистой оболочки влагалища, исчезает группа лак-тобацилл и в клетках влагалища не накапливается гликоген, что в свою очередь приводит к снижению колонизационной резистентности и в ряде случаев - к чрезмерному размножению условно-патогенных микроорганизмов и появлению патогенной флоры. В связи с инволюционными процессами в половой системе отмечается смещение переходной зоны в нижнюю треть цер-викального канала (Яковлева И.А., 1969; Костава М.Н., 1997). Эктопия цилиндрического эпителия в чистом виде в этом возрасте встречается крайне редко (Краснопольский В.И., 1997; Прилепская В.Н., 1997). В пери- и по-стменопаузальном периоде эктопия обычно представлена зоной трансформации без островков цилиндрического эпителия и в основном на фоне атрофи-ческой слизистой оболочки (истонченный плоский эпителий с просвечивающимися сосудами).

Возрастные особенности шейки матки предрасполагают к определенной топографо-анатомической локализации патологических процессов: так у девочек чаще встречаются вульвовагиниты, у женщин репродуктивного возрас-

18

та - эндоцервициты, воспалительно-пролиферративные процессы слизистой экзоцервикса. Для женщин, находящихся в постменопаузе, специфична дегенеративно-дистрофические процессы экзоцервикса (Вихляева Е.М., Богданова Е.А. с соавт. 2000; Прилепская В.Н., Костава М.Н., 2004).

1.2. Современные представления о инфекционно-воспалительных поражениях шейки матки: эпидемиологические, этиологические, клинические аспекты

Воспалительные заболевания женских половых органов занимают лидирующее место в структуре гинекологической заболеваемости и встречаются с частотой 55-70% (Занько С.Н. с соавт., 1998; Серов В.Н. с соавт., 2003; Прилепская В.Н. с соавт., 2004). Воспалительные заболевания часто развиваются на фоне нарушения нормального биоценоза влагалища, ИПППП, а также на фоне снижения показателей местного иммунитета (Анкирская A.C., 1995; Байрамова Г.Р., 2000; Роговская С.И., 2003). Слизистая оболочка шейки матки, являясь пограничным барьером, постоянно подвергается воздействию повреждающих факторов, наиболее агрессивное влияние, среди которых оказывают инфекционные агенты. Поэтому значительную долю среди воспалительных заболеваний женских половых органов составляют воспалительные процессы шейки матки и при этом чаще всего воспалительные заболевания шейки матки, приобретают хроническое рецидивирующее течение (Новиков А.И., Кононов A.B., Ваганова И.Г., 2002).

По данным Прилепской В.Н. (2004) среди различной патологии шейки матки частота хронического цервицита составляет 41,9% и тенденции к снижению частоты заболевания не отмечается. Хронический цервицит диагностируется почти у каждой третьей женщины, обращающейся за помощью к гинекологу в связи с лейкореей (Краснопольский В.И. с соавт., 1997). Хронический цервицит нередко является следствием вагинита. По данным Ю.И. Тирской наиболее часто цервициты выявляются у женщин репродуктивного возраста (до

19

70%), реже — в период перименопаузы. При этом Н.И.Кондриков считает, что наиболее часто (72,5%) хронический цервицит диагностируется у женщин в возрасте 20 - 35 лет. Хотя истинную частоту распространения данной патологии установить достаточно сложно, так как в 2/3 случаев отмечается мало-симптомное или бессимптомное течение заболевания, что не заставляет пациенток обращаться к врачу и в подавляющем большинстве цервициты обнаруживаются случайно при плановых профилактических осмотрах, при обращении женщин по поводу других болезней и синдромов (Kleinman D., Sarov I., Insler V. 1986; Долгушина В.Ф. с соавт., 2002; Timmerman М.М. et al., 2005; Серов В.Н. с соавт, 2010).

Цервицит может развиться в результате непосредственного воздействия популяций микроорганизмов на шейку матки, распространения инфекции из соседних органов гематогенным путём или под воздействием иных факторов (Пальцев М.А. с соавт., 2002; Кондриков Н.И., 2004).

Этиологическая структура цервицитов постоянно меняется. В репродуктивном возрасте воспалительные процессы в экзо- и эндоцервиксе могут быть вызваны возбудителями специфической и неспецифической этиологии (Киси-лев Ф.Л., 1997). Неспецифические экзо- и эндоцервициты — это инфекционно-воспалительные заболевания, обусловленные действием условно патогенных микроорганизмов (кишечной палочки, стрептококков, стафилококков). Реже ведущим фактором являются золотистый стафилококк, гемолитический стрептококк; встречаются также цервициты, обусловленные недостатком эстрогенов и коллагеновыми болезнями. В последние годы этиология изменилась: чаще выявляются грамотрицательные аэробы (кишечная палочка, протей, клебсиелла, энтерококки) и неклостридиальные анаэробы (пептококки, бактероиды). Обнаружение возбудителя в исследуемом материале в концентрации более чем в 104 КОЕ/мл свидетельствует о его выраженных патогенных потенциях, а в титре 10J КОЕ/мл

и меньше - о колонизации микробов (Кира Е.Ф., 2001; Дмитриев

Г.А., 2003). В ряде наблюдений слизисто-гнойный цервицит является идио-

20

патическим и не может быть ассоциирован ни с одним из известных инфекционных агентов (Willmott F.E., 1988).

Из специфических возбудителей, по данным различных авторов, в структуре хронических воспалительных заболеваний цервикального канала в настоящее время доминируют цервициты, вызванные Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, реже - Т. vaginalis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, а также герпес-вирусной, папилломавирусной инфекциями и смешанной инфекций (Ward М. Е. 1975; Кутлин А.В. с соавт., 1996; Погодин O.K., 1997; Рудакова Е.Б., 2004). Так установлено, что половым путём может передаваться свыше 20 возбудителей (Адаскевич В.П., 2004), некоторые из них имеют выраженную тропность к цилиндрическому или многослойному плоскому эпителию слизистой оболочки шейки матки, инициируя тем самым воспалительный процесс в эндо- и/или в эктоцервиксе.

Согласно литературным данным, частота поражения шейки матки при урогенитальном хламидиозе составляет от 49 до 93%, причем воспалительные проявления составляют 80-85% (Козлова В.И., 1997; Сметник В.П., 2004). Цервициты хламидийной этиологии составляют до 42%, а по некоторым данным до 60% (Кисина В.И., 2007) в структуре цервицитов, M.Tavakoli et al. (2002) обнаружили хламидийную инфекцию у 70% женщин с эндоцер-вицитом. Интерес к хламидиям связан с возможным развитием рака шейки матки в условиях этой инфекции, что определяется не только изменениями местного иммунитета и регенерации слизистой оболочки шейки матки у больных с хламидийным хроническим цервицитом, но и нарушением программы апоптоза, которое может рассматриваться как возможный фактор цервикального канцерогенеза (Кононов А.В. с соавт., 2000; Ваганова И.Г., 2000; Castellsagué X., Bosch F.X., Muñoz N., 2002; Hawes S.E., Kiviat N.B., 2002; Markowska J., 2002).

В последние годы накапливается всё больше доказательств в пользу возбудителей инфекций урогенитального тракта из семейства микоплазм как

21

самостоятельной причины инфекции нижних отделов генитального тракта. Так по данным Manhart L.E. с соавт. (2003); Schlicht M.J. с соавт. (2004) частота инфицирования М. genitalium в исследуемой популяции достигала 1% по сравнению с 0,4% для гонококковой инфекции, 4,2% для хламидийной инфекции и 2,3% для трихомонадной инфекции. Необходимо отметить, что заражение М. genitalium во всех случаях протекало бессимптомно, что возможно играет определяющую роль в возникновении воспалительных заболеваниях половых органов при беременности. Рядом авторов урогенитальные мико-плазмы рассматриваются как условно-патогенная микрофлора, которая способна вызвать заболевание лишь при определенных условиях. Данные Ан-кирской А.С. (1991) говорят о том, что при отсутствии клинических признаков воспалительного процесса гениталий у женщин репродуктивного возраста вне беременности выделение микоплазм из цервикального канала составляет 13,3%), при кольпитах - 23,6%, при эрозиях и (или) эндоцервицитах -37,9%. Ureaplasma urealyticum выявляется у 22,3-31,6% обследованных женщин с патологией шейки матки, Mycoplasma hominis - у 23,2% (Сметник В.П. с соавт., 2002; Прилепская В.Н., 2003). Вместе с тем, микоплазмы не обладают высокой инвазивной способностью, их жизнедеятельность ограничена поверхностно расположенными эпителиальными клетками, в частности, эк-зоцервикса и цервикального канала. Это, по-видимому, связано с чувствительностью микоплазм к гуморальным факторам иммунитета (Серов В.Н. с соавт., 2004). По данным О.В.Быковской (2003), в структуре патологии шейки матки при уреаплазменной инфекции ведущее место также занимают воспалительные процессы (92,2%), среди которых абсолютно преобладают эн-доцервициты (73,2%). Некоторые авторы относят микоплазмы к абсолютным патогенам (Анкирская А.С. с соавт., 1991; Козлова В.И., Пухнер А.Ф., 1997).

В последние годы отмечено увеличение частоты поражения вирусными

генитальными инфекциями (Logincz А.Т. et al., 1992; Манухин И.Б., 2002). У

11- 46% сексуально-активных женщин в тканях мочеполового тракта обна-

22

руживается ДНК вируса папилломы человека (Donnelly J. et al., 1991). Среди женщин страдающих хроническим цервицитом вирус папилломы человека выявляется в 79,3% - 86% случаев (Шаймарданова Г.И., 2001; Роговская С.И., 2003; Negri G. et al., 2003). Внедрение ВПЧ происходит через микроповреждения покровного эпителия, обнажающие базальный клеточный слой, или в области переходной зоны, где пролиферирующие клетки находятся близко к поверхности. Наиболее уязвимой является зона трансформации с множественными открытыми железами, криптами и незрелым метаплазированным эпителием (Bauer Н.М. et al., 1991; Минкина Г.Н. с соавт., 2001). Имеются многочисленные исследования о роли вируса простого герпеса (ВПГ), который может быть ассоциирован с вирусом папилломы человека и цитомегаловирусной инфекцией (Кулаков В.И., 2001). ВПГ способен инфицировать эпителиальные клетки, вызывая трансактивирующую экспрессию генов Е6 и Е7. ЦМВ усиливает трансформацию эпителиальных клеток шейки матки и участвует в развитии цервикальной интраэпителиальной неоплазии (Chen М. et al., 1994).

Одной из распространенных форм поражения у женщин продолжает оставаться гонорейный цервицит (Прилепская В.Н. 2007; Steichen С.Т., Shao J.Q. et al. 2008). Частое развитие слизисто-гнойного цервицита гонококковой этиологии во многом объясняется тропностью возбудителя к цилиндрическому эпителию (Paavonen J. et al. 1986, Harvey H.A., Ketterer M.R. et al. 1997; Кондратьева E.A., 2003). Результатом каналикулярного распространения инфекции является развитие воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) (McNeely S.G., 1989; Handsfield H.H., 1990; Савичева A.M., 1998). По данным Прилепской В.Н. (1999), Вагановой И.Г. (2000) цервицит при трихомониазе возникает у 5-25% женщин, при гонорее - у 2%. Исследования А.Л. Тихомирова (2000) показывают, что при наличии хронического процесса в различных отделах половой системы женщин, у 70,0% отмечены хламидии и уреаплазмы, а на долю гонореи и трихомониаза прихо-

дится менее 30,0% случаев. Трихомонады, способные вызывать многоочаговые длительные поражения урогенитального тракта.

В настоящее время смешанные инфекции составляют примерно 20,030,0% в структуре инфекционных заболеваний нижнего отдела половых путей, т.е. почти у каждой третьей пациентки выявляется инфекционный процесс, вызванный несколькими возбудителями (В.В. Яглов, 2001; И.Б. Ману-хин, 2004). По наблюдениям В.И. Козловой и А.Ф. Пухнера (2003), U. urealiticum при хламидийном цервиците выявляется в 78,0-90,0% случаев, а в сочетании с трихомонадной инфекцией - в 40,0-88,7%.

При хроническом латентном течении воспалительного заболевания шейки матки клинические симптомы выражены слабо, или отсутствуют вовсе (Маянский Д.И., 1992; Ross J. Et al. 1996; Савельева Г.М., с соавт., 1998). Симптомы, характерные для хламидийного цервицита, могут быть в виде контактной кровоточивости шейки матки, наличия слизисто-гнойных выделений из цервикального канала, формирования истинных и ложных эрозий (Nher Н., Lamminger С., Zimmermann J., Petzoldt D., 1991; Sellors W., Walter S.D., Howard M., 2000.). Хотя по данным Краснопольского В.И. (1997) заболевание у большинства пациенток (60-65%) протекает бессимптомно. Гонококковый цервицит характеризуется гиперемией и отечностью слизистой оболочки, наличием слизисто-гнойных цервикальных выделений, в ряде случаев - наличием цервикальной эктопии (Васильев М.М. 1992).

При хроническом цервиците складки слизистой оболочки цервикального каната утолщены, отечны, сосуды расширены, усилена секреция слизи. Хроническое воспаление шейки матки ведет к длительной пролиферации эпителия, с образованием папиллом, узловых гиперплазий и тем самым является факультативным предопухолевым процессом (Русакевич П.С., 1998).

Относительно часто при хроническом течение заболевания наблюдаются ретенционные кисты, образующиеся в связи с закупоркой выводных протоков слизистых желез, залегающих в толще слизистой оболочке. Они могут

24

быть разных размеров, одиночными и множественными. Полости растянуты слизисто-коллоидной массой. Как правило, полностью сформировавшиеся кисты лишены эпителиального покрова. Часто в ретенционные кисты превращаются железистые разрастания при псевдоэрозиях, их называют «ovulae Nabothi», что, по мнению Русакевич П.С. (2000) гистологически не совсем правильно.

При гинекологическом осмотре установить наличие воспалительного заболевания шейки матки не всегда просто, так как эпителиальный покров изменен мало, наличие цилиндрического эпителия на влагалищной порции шейки матки часто принимаются как следствие гормональных нарушений. При затяжном течении воспалительного процесса формируются кистозные образования, рубцовые изменения, уплотнения и утолщение шейки матки. Также цитологической скрининг предраковых поражений и рака шейки, введенный Папаниколау (Пап-тест), в 1940 году, имеет высокий уровень ложно-отрицательных и ложно-положительных, которые колеблются между 20-30% (Fahey М.Т. et al. 1995) и 5-70% (Sherman М.Е. et al. 1994).

Распространенность (у 60-65% гинекологических больных), полиэтио-логичность (с участием 2-6 возбудителей), бессимптомное, персистирующее течение в 67,2% случаях подчеркивается в информационном письме МЗ РФ (Серов В.Н. с соавт., 1997).

При этом часто течение цервицита осложняется эктопией шейки матки (Рудакова Е.Б., 1996, 2004; Новиков А.И. с соавт, 2002). По данным Е.Б.Рудаковой (2004) при врожденной эктопии воспалительные изменения шейки матки выявляются в 39,6% случаев, а сочетание с IV степенью чистоты влагалищного мазка и И11111111 отмечается в 45,0 и 47,9% случаев соответственно.

В любом случае, наличие эктопии способствует персистенции и колонизации микроорганизмов в слизистой оболочке шейки матки (Becher Т.М. et al.

1994; Рудакова Е.Б., 1996; Устюжанина Л.А., 1999), создает условия для из-

25

менения системы местного иммунитета (Сахарова В.В., 2000), пассивного проникновения вирусов и бактерий в подлежащие ткани и поддержания длительного хронического воспаления (Crichlow С., et. al. 1995; Ваганова И.Г., 2000; Каупов J1.A., 2000), которое, в свою очередь, препятствует нормальным репаративпым процессам, способствует рецидивированию воспалительного процесса и/или развитию диспластических изменений при эпидермизации (Рудакова Е.Б. 1996; Boyle D.C.M. 1999), инфицированию верхних отделов генитального тракта влагалищной флорой (Исаев А.К., 2002; Казачкова Э.А.,

2003) и нарушению специфических функций женского организма.

По современным представлениям, факторы риска развития болезни бывают предрасполагающие или "базисные" (некоррегируемые) — возраст, наследственность (Crichlow С., 1995; Kalogirou D. et al. 1997) Реализация их в заболевание возможна через разрешающие, неуклонно изменяющиеся, до определенной степени коррегируемые социальные и поведенческие факторы риска (Crichlow С., 1995; Кулавский В.А. с соавт. 2000; Гриненко Г.В. 2003, Juneja А. et al., 2003; Bosch F.X., de Sanjose S., 2007), снижающие иммунную защиту, способствующие развитию патологии шейки матки - гормональный фон (Мамасьян О.В., 2000; Назарова Н.М., 2003), нарушения анатомического строения шейки матки в результате оперативных вмешательств и/или неправильного ведения родов, либерализация сексуальных отношений в сочетании с пренебрежением контрацептивными средствами (Гриненко Г.В., 2003), нарушения биоценоза влагалища (Frega А. et al., 1997; Манухин И.Б. с соавт.,

2004), наличие инфекционного агента (Crichlow С., 1995; Кононов A.B. с соавт., 1998), курение (Crichlow С., 1995), современная экологическая обстановка, социально-экономический уровень жизни, религиозно-национальные факторы и т.п. (Кулавский В.А. с соавт., 2000).

Таким образом, роль различных микроорганизмов и особенно их ассоциаций в генезе хронического цервицита чрезвычайно разнообразна, сложна

и требует дальнейшего изучения и только подробное изучение механизмов

26

возникновения, существования, рецидивирования или прогрессирования патологического процесса на шейке матки может приблизить клиницистов к решению таких практических вопросов, как возможность воздействия на процесс быстрой, качественной эпителизации с целью эффективного лечения, предотвращения рецидивирования и профилактики прогрессирования заболеваний шейки матки.

1.3. Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки шейки матки в условиях инфекций, передаваемых преимущественно половым путём и особенности репаративных процессов при данных инфекциях

Анатомические особенности и функциональные характеристики шейки матки претерпевают циклические изменения в различные фазы менструального цикла в соответствии с деятельностью яичников. Так, под действием эстрогенов в I фазу менструального цикла происходят процессы пролиферации многослойного плоского эпителия экзоцервикса, накопления гликогена в промежуточных слоях и кератина в поверхностном слое (Краснопольский В.И., 1997; Прилепская В.Н., 1999, Хмельницкий O.K., 2000). Под действием прогестерона происходит десквамация и цитолиз многослойного плоского эпителия. В течение нормального менструального цикла изменяются и физико-химические свойства слизи, цервикального канала. К периоду овуляции увеличивается активность некоторых ферментов слизи, с чем связано уменьшение ее вязкости. Изменяется также и количество секрета - от 60 мг/сут в раннюю фолликулиновую фазу до 600-700 мг/сут в период овуляции; рН слизи в этот период составляет 7,5-8. В фазу секреции размер клеток цилиндрического эпителия уменьшается, строма становится отечной, секреция муцина снижается; рН слизи становится равным 6-6,5. Циклические изменения в различные фазы менструального периода сопровождаются изменением тонуса шейки матки.

Хроническое, рецидивирующее течение воспалительного заболевания шейки матки характерно практически для всех инфекционных процессов. Нарушение регенерации, регистрируемое при этом, определяется сохранением хронического воспалительного процесса в тканях шейки матки. В исследовании Г.В.Парфеновой и соавт. (2002) установлено, что в рецидивировании фоновых заболеваний шейки матки, которые составляют до 40%, ведущую роль играет хронический воспалительный процесс. Существующий в настоящее время основной терапевтический подход в курации пациенток с патологией шейки матки - противовоспалительное лечение с последующей деструкцией очага поражения - нередко приводит к различным осложнениям, рецидивам, а иногда и к утяжелению процесса.

Воспалительный процесс шейки матки существенно изменяет состояние органа. При этом вносимые воспалительным процессом изменения не зависят от вида возбудителя, поскольку воспаление является неспецифической генетически детерминированной местной реакцией кровеносных сосудов, соединительной ткани и нервной системы на повреждение (Порядин Г.В. с соавт., 2000). По мнению Geppert М. (1987), Трубниковой Л.И. с соавт. (2002), Кон-дрикова Н.И. (2004) связь между структурно-функциональными особенностями эпителия и стромы шейки матки и этиологическим фактором при хроническом цервиците отсутствует. Однако некоторые морфологические изменения эпителиального или стромального компонента при воспалении шейки матки позволяют предполагать и специфическое поражение.

Особенного внимания заслуживает взаимодействие внешних повреждающих факторов (ИПППП) и система регуляции процессов клеточной пролиферации и апоптоза (Hickman J.A., 1995; Маянский А.Н. с соавт., 1997; Ваганова И.Г., 2000; Кононов A.B., Ваганова И.Г., 2000; Роговская С.И., 2000).

Ранним стадиям воспалительного процесса свойственны полнокровие сосудов, экссудативные явления, интенсивная инфильтрация нейтрофильными

гранулоцитами. В эпителиальных клетках отмечаются дистрофические измене-

28

ния с вакуолизацией цитоплазмы и ядер клеток. Некроз вызывает изъязвление (эрозия шейки матки), наличие гнойного или серозно-гнойного экссудата на поверхности экзоцервикса (Кондриков Н.И., 2004).

При остром гнойном цервиците в покровном эпителии наблюдаются признаки белковой паринхиматозной дистрофии. Отмечается интенсивная миграция сегменто-ядерных лейкоцитов в многослойный плоский и призматический эпителий (Кононов A.B., Ваганова И.Г., 2000).

При хроническом цервиците складки слизистой оболочки цервикального каната утолщены, отечны, отмечаются лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация с примесью плазмоцитов и нейтрофильных гранулоцитов, полнокровными сосудами, усиление секреции слизи, в которой находятся отторгшиеся дистрофически измененные клетки эпителия и воспалительного инфильтрата (Кондриков Н.И., 2004).

Хронические цервициты, сопутствующие большинству фоновых заболеваний шейки матки, привлекают внимание клиницистов, прежде всего, как основа малигнизации.

Наиболее высокий уровень пролиферативной и метаболической активности многослойного плоского эпителия влагалищного типа регистрируется у больных папилломавирусным и хламидийным цервицитом. При нарастании атипических изменений в многослойном плоском эпителии у больных с хла-мидийной и ПВИ уровень синтеза ДНК и РНК в эпителии шейки матки остается высоким. При этом интенсивность апоптоза эпителиоцитов снижается (Новиков А.И. с соавт., 2002).

При тяжелом цервиците регенерация может быть замедленной с образованием грануляционной ткани, которая представляет собой пролиферируюшие фибробласты среди сети капилляров, с выраженной инфильтрацией нейтро-фильными гранулоцитами, лимфоцитами, гистиоцитами, иногда - с появлением гигантских многоядерных клеток (Кондриков Н.И., 2004).

Частое развитие слизисто-гнойного цервицита гонококковой и хлами-дийной этиологии во многом объясняется тропностью возбудителей к цилиндрическому эпителию (Paavonen J. et al. 1986; Краснопольский В.И., с со-авт., 1997; Прилепская В.Н., 2001; Новиков А.И., с соавт., 2002; Кондратьева Е.А., 2003). Инвазия возбудителя гонококковой инфекции (N. gonorrhoeae) внутрь клеток вызывает деструкцию эпителия с последующей десквамацией поврежденных клеток (фаза альтерации), при этом в результате хемотаксиса происходят миграция лимфоцитов, плазматических клеток и нейтрофилов в зону локализации инфекционного агента и усиленная секреция слизи цервикаль-ными железами (фаза экссудации) (Ward М. Е. et al., 1975; Evans В.А.,1977; Edwards J.L., Shao J.Q., 2000). У значительного числа женщин локальная гонококковая инфекция развивается в уретре, шейке матки и прямой кишке (Савичева A.M. с соавт., 1998, Edwards J. L., 2010). Так в своих работах R.N.Fichorova et al (2001) показала, что гонококки вызывают активацию про-воспалительных факторов и тем самым приводят к морфологическим и функциональным изменениям в эктоцервиксе и эндоцервиксе. В работах Steichen С.Т., Shao J.Q. et al. (2008) показано, что гонококки образуют на поверхности шейки матки биопленки и как часть инфекции шейки матки, могут быть вовлечены в механизмы, с помощью которых формируются бессимптомные формы инфекции, а также устойчивость к антибиотикам.

С. trachomatis является абсолютным патогеном и обладает тропностью к цилиндрическому эпителию шейки матки, однако некоторые авторы не исключают одновременное поражение экзо- и эндоцервикса (Кисина В.И., 2007). В настоящее время инфицирование С. Trachomatis рассматривается как ко-фактор развития диспластических процессов шейки матки. Кроме того, урогенитальный хламидиоз в большинстве наблюдений протекает в ассоциации с бактериальными и (или) вирусными инфекционными агентами. При хламидийной инфекции в цервикобиоптатах определяют морфологические

признаки хронического продуктивного цервицита в стадии обострения или

30

ремиссии в сочетании с папиллярной псевдоэрозией, железистой псевдоэрозией, псевдоэрозией с плоскоклеточной метаплазией, со слабой или умеренной дисплазией (Carta G., Stefano L., Scimia G. et al. 1994).

Для хламидийной инфекции характерным считается наличие в слизистой шейки матки лимфоидных фолликулов (подобная гистологическая картина именуется «фолликулярный цервицит») в сочетании с микро-абсцессами и изъязвлениями в покровном эпителии. При длительном течении воспалительного процесса нередко отмечается развитие так называемой гипертрофической эрозии, представляющей собой многочисленные сосочковые образования, состоящие из стромы, покрытой эпителием эндоцервикального типа, что создает дополнительные благоприятные условия для хламидий.

Обладает тропностью к многослойному плоскому неороговевающему эпителию Т.vaginalis, однако не исключается возможность развития и эндо-цервицита трихомонадной этиологии. Имеются сообщения об обнаружении T.vaginalis в полости матки, удаленных маточных трубах (Кисина В.И., 2007). Основным клиническим проявлением трихомонадного цервицита является симптом «земляничной шейки» - следствие микроскопических точечных ге-моррагий шейки и красных и желтых зон, создающих эффект выпуклых очагов в результате образования лимфоидных фолликулов.

В биоптатах из шейки матки пациенток, имеющих признаки микоплаз-менной (уреаплазменной) инфекций обнаруживают гистопатологические изменения, характерные для хронического цервицита (Хмельницкий O.K., 1994). В подэпителиальной строме единичные гладкомышечные волокна вытеснены коллагеновыми волокнами. Клеточный состав подэпителиального инфильтрата полиморфен: нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги и лимфоциты, фибробласты и тучные клетки (Пауков B.C.. Гостищев В.К., Ермакова Н.Г., с соавт., 1996).

Анализируя сведения литературы можно сделать заключение о том, что

хроническое воспаление в шейке матки независимо от вида инфекта, с одной

31

стороны, играет большую роль в развитии патологического процесса на шейке матки, вплоть до злокачественных, определят возможности диагностики и терапии заболеваний шейки матки, с другой стороны, инфекционные агенты, вызвавшие это воспаление и персистирующие в шейке матки могут быть причиной различных воспалительных осложнений в гинекологической и акушерской практике.

1.4. Современные особенности гонококковой инфекции

В настоящее время заболеваемость инфекциями, передаваемыми преимущественно половым путем, регистрируемая в большинстве стран мира, в том числе и в Российской Федерации, остается довольно высокой (Gersbase A.C. et. al., 1998; Mestecky J., 2007; Бехало В.А., Костюкова Н.Н, 2007; Кубанова A.A. с соавт., 2008; Кубанова A.A., Лесная И.Н., Кубанов A.A. с соавт. 2010).

По данным Всемирной организации здравоохранения, многочисленных отечественных и зарубежных исследователей в структуре заболеваемости ИПППП наибольший удельный вес приходится на трихомонадную, хлами-дийную и гонококковую инфекции (Кулаков В.И., 2003; Аковбян В.А., 2004; Прилепская В.Н., Абакарова П.Р., 2004; Прилепская В.Н., Роговская С.И., 2007; Соколовский Е.В., Савичева A.M., Кисина В.И. с соавт., 2008; Кубанова A.A., 2010). По мнению различных исследователей, в России данными ИППП ежегодно заболевают свыше 1,5 млн. человек. При этом по данным многочисленных отечественных и зарубежных исследователей одной из распространённых ИППП продолжает оставаться гонококковая инфекция (Hook E.W., Handsfield H.H., 1999; Припутневич Т.В., 2006; Прилепская В.Н., Роговская С.И., 2007; Соколовский Е.В., Савичева A.M., Кисина В.И. с соавт., 2008; Рахматулина М.Р., 2008). Гонорея относится к числу наиболее изученных инфекций человека. И вместе с тем, гонорея относится к числу неуправляемых инфекций.

При этом распространённость гонококковой инфекции в настоящее время зависит от демографических, социально-экономических, поведенческих и других факторов. Согласно данным ВОЗ ежегодно в мире заражается гонореей 78 млн. человек, причём в странах Западной Европы - около двух млн. человек (Безпалько Ю.В. с соавт., 2008). Так эпидемиологи считают, что от 1 до 3% населения развитых стран поражено гонококковой инфекцией, острой (в том числе бессимптомной) или хронической. В ряде развивающихся стран гонорея достаточно распространённое заболевание (Teng К., Li M., Yu W., Li H., Shen D., Liu D. 1994; Van Putten J.P.M., Robertson B.D., 1995; Ison C.A., Dillon J., Tapsall J.M. 1998; Hook E.W., Handsfield H.H., King К., Holmes et al. 1999; Morrison С.S., Bright P. et al., 2004) и доля инфицированных лиц достигает 10% и даже 20%. При анализе литературы выявлено, что с 1995г. отмечен рост заболеваемости гонореей. Так, в Европейских странах уровень заболеваемости вырос более чем на 40% (Van Putten J.P.M., Robertson B.D., 1995; Ison C.A., Dillon J., Tapsall J.M., 1998). В Англии число больных с диагнозом гонококковой инфекции, выросло с 1995г. до 2000г. на 102%, во Франции начиная с 1996г., - более чем на 90% (Aubry-Damon H., Courvalin P., 1999), в Нидерландах заболеваемость гонореей повысилась с 1998 по 1999гг. более чем на 45% (Neeling A.G., Santen - Verheuvel M., Spaargen J. J., Willems R.J.L., 2000). В США количество новых случаев инфекции, вызванной N. gonorrhoeae, оценивается в 600 тыс. в год (Murphy F. А.,1989).

В России уровень заболеваемости гонореей в последние 40 лет колеблется в пределах 60,0 - 213,0 на 100 тыс. населения, наиболее высокой отметки данный показатель достиг в 1993 году (230,9 на 100 тыс.), после чего стал постепенно снижаться и на 2009 год составил 48,1 на 100 тыс. (Колиева Т.Д., Кисина В.И., 2003; Кобенко Э.Г., Гермасимова Н.М., 2005; Кубанова A.A. 2010). При этом наблюдались существенные различия в её уровне в различных регионах Российской Федерации (Фриго Н.В. с соавт., 2009). К числу

33

регионов, где регистрируется наиболее высокая заболеваемость гонореей относятся Сибирский ФО (95,2 на 100 тыс. населения) и Дальневосточный ФО (77,0 на 100 тыс. населения) (Кубанова A.A., 2010).

Вместе с тем, по мнению многих исследователей, официальная статистика не отражает настоящего положения с состоянием заболеваемости гонореей в стране (Айламазян Э.К., 2002; Прохоренков В.И., Павлов Ю.Н., Гу-зей Т.Н. 2002; Иванова М.А., Лосева O.K., 2006).

В частности, Г.А.Дмитриев (2005) считает, что данные о заболеваемости венерическими инфекциями далеки от реальной картины, так как основываются главным образом на официальных источниках, в которых не учитываются сведения от коммерческих медицинских организаций, обследующих значительное число пациентов. Также снижает достоверность официальной оценки самолечение и недостаточная диагностика (Дубенский В.В., Ду-бенский Вл.В., 2009; Полевщикова С.А. с соавт., 2009).

Анализ эпидемиологической ситуации свидетельствует о социально-значимом характере гонококковой инфекции (Zenilman J.M., Deal C.D. 2000). Гонорея часто (30,0 - 80,0%) осложняется развитием сальпингита, в ряде случаев — эндометрита, пельвиоперитонита, что приводит к нарушению проходимости маточных труб и, как следствие, развитию бесплодия и внематочной беременности (гонококковая инфекция выявляется в анамнезе 30-40% бесплодных пар) (Linder Н., Engberg I. et al. 1990; Sanchez S.E. et al. 1998; Baro-pac А., Савичева А., Галлен А., Домейка M. 2001), невынашиванию беременности, инфицированию новорожденных. Также в настоящее время наряду с генитальной локализацией гонококковая инфекция проявляется поражением экстрагенитальных органов: прямой кишки (5,0%), глотки (10,0-20,0%), суставов, конъюнктивы глаз, капсулы печени. В 10,0% случаев N.gonorrhoeae играет роль в возникновении перигепатита (Rosenberg MJ. et al. 1987; Dillard J., 1999; Schachter J., Holmes K.K. et al. 2008).

Таким образом, решение проблемы распространения гонококковой инфекции, предупреждения возможных осложнений можно рассматривать как способ улучшения общего здоровья нации.

Частота возникновения гонореи у женщин, имевших половые контакты с мужчинами с гонококковым уретритом, составляет 50,0-90,0% (Chow A.W., Barlett К.Н. 1989; Lin J.S, Donegan S.P., Heeren T.C. et al. 1998; Cohen M.S., Weber D., Mardh P.A. and Anderson D.J. 1999). Хотя заболеваемость гонореей у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин, но (Васильев М.М. 1998, Сехин C.B. 2002, Хансфилд X., 2004) считают, что данный показатель напрямую зависит от более высокой эффективности выявления инфекции у лиц мужского пола и чаще бессимптомного течения у женщин. При этом заболевание встречается в любом возрасте, но более 80% зарегистрированных случаев приходится на сексуально активный период с 15 по 45 лет. Также в последние годы отмечается рост заболеваемости И1 il il 111 среди сексуально активных девочек-подростков. (Рудакова Е.Б., Семенченко С.И. с соавт., 2004; Прилепская В.Н., Абакарова П.Р., 2004). Так, по наблюдениям Филатовой E.H. (2001) заболеваемость выше в более молодых возрастных группах (15-29 лет). В этих же возрастных группах наиболее часто фиксируются гонококковая инфекция с хроническим течением процесса: 38,7 на 100 тыс. населения в возрастной группе 15-17 лет, 61,8 на 100 тыс. населения среди лиц в возрасте 18-19 лет и 37,8 на 100 тыс. населения среди лиц в возрасте 20-29 лет. По данным Рудаковой Е.Б. (2004), Прилепской В.Н. (2004) этому способствуют возрастные особенности организма; характер репродуктивного поведения: раннее начало половой жизни, неустойчивость сексуальных отношений, число половых партнеров более 5, высокая интенсивность курения (более 10 сигарет в день), биологическая незрелость шейки матки (небольшой промежуток времени между менархе и началом половой жизни); недостаточное соблюдение гигиенических требований; безответственное отношение к своему здоровью,

свойственное этому возрасту. Последствиями генитальных инфекций, пере-

35

несенных в подростковом возрасте, являются хронические воспалительные заболевания урогенитального тракта, и как следствие бесплодие, невынашивание беременности. А самое тревожное, что вышеперечисленные факторы способствуют формированию у девочек-подростков таких патологий, как эктопия и цервициты, которые являются значимыми факторами возникновения папилломавирусной инфекции, играющая ведущую роль в развитии церви-кальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки. Это согласуется с данными многоцентровых эпидемиологических исследований, указывающих, что пик инфекционных поражений шейки матки приходится на 18-30 лет, а пик дисплазии и преинвазивного рака - на 30-39 лет (Schiffman М. et al., 2007; Jemal A. et al. 2007).

Клиническое течение гонококковой инфекции у женщин, как известно, имеет ряд особенностей, обусловленных анатомо-физиологическим строением урогенитального тракта. В России для гонореи характерен ряд клинических особенностей, из которых наиболее важной является ее асимптомное течение (Липова Е.В. с соавт., 2009). До 90% женщин, страдающих гонореей, не имеют практически никаких клинических симптомов (Кулаков В.И. 2003). Торпидное течение гонореи является эпидемиологически неблагоприятным признаком, способствующим сохранению резервуара инфекции среди населения. Кроме того, наблюдаемая при этом запоздалая диагностика более часто приводит к различным осложнениям. Причинами вялого течения гонореи считаются снижение реактивности макроорганизма, гормональные дисфункции, бесконтрольный прием населением антибиотиков и сульфаниламидных препаратов, часто в недостаточных дозах, которые приводят к изменению вирулентных свойств гонококка, но не приводят к его гибели (Сингур О.А., Искандарова О.В., 2009; Темников В.Е., с соавт., 2009), несмотря на наличие в медицинском арсенале большой группы эффективных антибактериальных препаратов, частота рецидивов высока - 15,5% (Соломка B.C. с соавт., 2009).

N. gonorrhoeae обладает тропностью преимущественно к эпителию слизистой оболочки мочеполовых органов (Погодин O.K., 1997; Kenney J.W., Reinholtz С., Angelini PJ., 1998; Sobel J.D., 1998; Айламазян Э.К., 2002). У женщин репродуктивного возраста по данным М.М.Васильевой, Е.В.Липовой (1992), Е.Н.Турановой, А.В.Частиковой (1983) основным местом локализации гонококковой инфекции является цервикальный канал, в 70,0-90,0% случаев эта инфекция сопровождается поражением уретры. Симптомы гонореи у женщин сходны с любой инфекцией урогенитального тракта: выделения из половых путей, дизурия, кровянистые выделения различной интенсивности. При осмотре многие авторы указывают на образование эктопии в виде гиперэмии слизистой шейки матки с равномерно бархатистой неровной поверхностью или с папиллярными разрастаниями (Мавров И.И., 1989, Ngampasutaol J.S.R., 2004). Также определяются гнойные или слизисто-гнойные выделения из глубины цервикального канала, разрыхленный покровный эпителий, легко кровоточащий. В современных условиях, по данным Филатовой В.Н. и соавторы (2001), Ивановой М.А. и соавт. (2009) увеличивается число хронических вялотекущих форм воспалительных заболеваний гениталий. Возникающий острый цервицит может сразу приобрести малосимптомное течение (Кисина В.И., Забиров К.И., 2005). Слабую выраженность симптоматики острой гонореи у женщин объясняют тем, что на слизистой шейки гонококк соединяется с находящимся в цервикальном эпителии рецептором 3 компонента комплемента, блокируя тем самым альтернативный путь активации комплемента, что не способствует развитию воспалительной реакции в области шейки матки (Edwards J.L., Butler Е.К., 2011). H.Wu и A.E.Jerse (2006) в своих работах в эксперименте на мышах также описывают ряд факторов защиты у гонококка, блокирующих активацию комплемента и фагоцитарную активность. Широко в современной литературе обсуждается способность Neisseria gonorrhoeae образовывать биопленки на

поверхности клеток, что играет по мнению многих ученных роль в хрониза-ции процессов (Greiner L. L., Edwards J. L. et al. 2005).

Участились случаи выявления смешанной инфекции (Яглов В.В. 2001; Ваганова И.Г. Миллер Г.Г., 2002; Кулаков В.И.2003; Манухин И.Б., 2004). Наиболее часто по данным различных авторов у 23,5%-50% регистрируются ассоциации гонококка с хламидиями (Тихомиров A.JI. 2000; Якубович А.И., 2003; Прилепская В.Н., Абаракова П.Р., 2004) и в микробных ассоциациях патогенность возбудителя усиливается (Бухарин О.В. с соавт., 2005). Наблюдается также сочетание 3, 4, 5 инфекций. Одновременно три различные инфекции встречаются у 10,6% пациенток; 4-5 инфекций - у 5,6%.

Телешева Л.Ф. (2001), Жабко А.Н., Санников В.П. (2000) считают, что следствием, а возможно, и причиной смешанного инфицирования является снижение иммунологической реактивности и интерферонового статуса. Коррекция иммунологических нарушений наряду с общепризнанной лекарственной терапией способствует более раннему и стойкому выздоровлению при сочетанных воспалительных заболеваниях.

Таким образом гонококковая инфекция является социально значимой в связи с высокой степенью распространённости, экономическими затратами, а также с ее неблагоприятным влиянием на демографические показатели, так как происходит нарушение репродуктивных функций и повышение риска бесплодия среди населения, вследствие осложнений (Сингур O.A. с соавт., 2005). Все это указывает на необходимость совершенствования методов диагностики и лечения гонореи.

1.5. Проблемы апоптоза при хронических инфекционно-воспалительных поражениях шейки матки

В центре внимания исследователей находятся ключевые механизмы регуляции апоптоза, который представляет собой активную форму клеточной

гибели и является физиологическим механизмом устранения избыточных и/или функционально аномальных клеток. Известно, что развитие различных болезней (злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые, нейроде-генеративные, острые и хронические воспалительные процессы, сахарный диабет) связано с нарушениями механизмов реализации апоптоза, приводящими к его излишнему активированию или ингибированию (Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Гатаулина Р.Г., 1999; Bredesen D.E., 2001; Coussens L.M., Werb Z., 2002; Меныцикова Е.Б. с соавт., 2006; Mantovani А. et al., 2008; Kundu J.K., Surh Y.J., 2008; Colotta F., Allavena P. et al. 2009; Aggarwal B.B. Gehlot P., 2009). Hussain S.P. and Harris C.C. (2007) в своих работах показали, что хроническое воспаление вирусной или бактериальной этиологии лежит в основе более чем 25% случаев малигнизации. Pidgeon et al., (1999) показали, что бактериальная инфекция увеличивает рост метастазирования у мышей. По мнению Часовских Н.Ю., Кайгородова Е.В., Старикова Е.Г. с соавт. (2007) дисрегуляция апоптоза представляет собой один из компонентов патогенетических изменений при воспалении. На этом фоне механизмы развития воспалительного процесса в шейки матки и его хронизации при этом изучены еще недостаточно, о чем свидетельствует высокая частота регистрации хронического цервицита. Таким образом, одним из ключевых моментов патогенеза хронического цервицита является изучение процессов клеточного обновления эпителия шейки матки. Эффекторные белки апоптоза определяются в большинстве живых клеток, то есть эти клетки изначально запрограммированы на апоптоз - активную самодеструкцию, но в нормальных условиях «суицидальная программа» заблокирована (Steller Н., 1995). Биохимическую картину развития апоптоза можно гипотетически разделить на несколько этапов, включающих действие фактора, вызывающего апоптоз, передачу сигнала с рецепторной молекулы в клеточное ядро, активацию летальных генов, синтез апоптоз-специфичных белков и регулируемая активация эндо-

нуклеаз и фрагментацию ДНК (Морозов Б.Б., 2001). Вещества, участвующие

39

в регуляции апоптоза, как правило, являются белками, а их синтез контролируется соответствующими генами. К числу генов, ингибирующих апоптоз, относятся гены Bcl-2, Ced-9, BHRF1, Bcl-XL, Mcl-1. С другой стороны, были описаны гены, синтезирующие белки, стимулирующие апоптоз (р53, Bäk, Вах, Bcl-XS) (Gross, А. et al 1999). Апоптоз происходит через конкурирующие взаимодействия между двумя группами белков, относительные пропорции которых в конечном счете контролируют чувствительность или устойчивость клеток к апоптозу в ответ на раздражители. Следует иметь в виду, что про- и антиапоптозные белки способны объединяться друг с другом, формируя гомо- и гетеродимеры. Например, при объединении ингибитора апоптоза белка bcl-2 с белком активатором апоптоза Вах итог (торможение или активация апоптоза) будет определяться тем, какой белок будет преобладать в этом объединении (Schlesinger Р.Н. et al. 1997; Tjalma W.A. et al. 2001; Protrka Z. et al. 2010). По мнению многочисленных исследователей в качестве основного фактора, стимулирующего апоптоз, указывается только белок р53, а в качестве основного фактора, тормозящего апоптоз, - белок Bcl-2. А в конечном итоге исполнителями уничтожения клетки приводящими к фрагментации ядра и цитоплазмы клетки, являются каспазы за что и получили название «казнящих каспаз». Цистеиновые протеазы - каспазы (в настоящее время описано до 10 видов этих ферментов) находятся в протоплазме клеток в неактивном состоянии (в виде прокаспаз). Каспазы способны активировать друг друга, образуя разветвленный протеолитический каскад. В активации прокаспаз могут участвовать и некоторые другие вещества, например, цито-хром С, содержащийся в митохондриях.

Суммируя, можно описать два основных механизма активации прокаспаз. Первый из них реализуется в случае уже описанного нерепарированного повреждения ДНК. В этом случае активация митохондриального механизма апоптоза приводит к выходу из митохондрий цитохрома С и протеазы AIF

(Apoptosis Inducing Factor). Оба эти вещества участвуют в активации прокас-

40

пазы 9, которая, в свою очередь, обеспечивает активацию основной «казнящей каспазы» 3, а также каспаз 6 и 7. Активные «казнящие каспазы» завершают процесс апоптоза. Второй путь активации каспазного каскада связан с реализацией «инструктивного механизма апоптоза». Возбуждение «рецепторов смерти» клетки, реализуемое при посредстве адаптерных белков, приводит к активации прокаспазы 8, которая, в свою очередь, является активатором «казнящих каспаз» 3, 6 и 7. Семейство цистеин протеазы, каспазы, играет центральную роль в инициации и выполнения фазы апоптоза. После активации, эти ферменты расщепляют специфические субстраты и, тем самым активируют многие типичные биохимические и морфологические изменения в апоптотических клеток. Таким образом, обнаружение активированных каспаз может быть использовано в качестве биохимических маркеров апоптоза.

Особенности апоптоза инфицированной клетки изучены мало, а результаты данных исследований весьма противоречивы. В подавляющем большинстве случаев хронические воспалительные процессы сопровождаются активацией апоптоза клеток иммунной системы, что зачастую рассматривается как универсальный механизм негативного ответа (Яковлева И.А. с совт., 1981; Hirsch M.S., 1990). В работах Crook Т. et al. (1992), Новикова А.И. с со-авт. (2002) установлено, что р53-дефицитные клетки или клетки, содержащие мутированный протеин р53, утрачивают способность подвергаться апоптозу в ответ на повреждение ДНК.

Thompson G.B. (1995) в своих работах указал, что избыточная экспрессия bcl-2 предохраняет клетки от инициации апоптоза в ответ на действие многочисленных стимулов. Z. Protrka с соавт. (2011) в своих исследованиях установил избыточную экспрессию Вс1-2 в прямой зависимости от степени поражения шейки матки, что позволило предположить, что у пациентов с гиперэкспрессией Вс1-2 есть большая вероятность того, что у них есть предраковые или злокачественные изменения в шейке матки. Так же ими было подтверждено, что избыточная экспрессия Вс1-2 и с-тус онкогенов была увели-

41

чена только при инвазивиом раке. Наиболее полно изучены системы поверхностных клеточных белков Fas-FasL, сопряженных с активной клеточной гибелью (Piazza С et. Al., 1997; Серов В.Н. с соавт., 2001). Единичные работы по изучению ядерного антигена пролиферирующих клеток (Proliferating Cell Nuclear Antigen - PCNA), являющихся маркером пролиферации клеток. PCNA-белок, содержащийся в ядре клеток, необходим для синтеза ДНК, время его полужизни составляет 20 и более часов. Изучение особенностей пролиферации с помощью иммуногистохимических методов морфологического исследования позволило определить отсутствие экспрессии антигена ядер пролиферирующих клеток в нормальном эпителии или при воспалении. Тем не менее, экспрессия этого антигена увеличивалась при дисплазиях эпителия (в 63 % исследованных ЦИН) и в 90 % случаев РШМ (Bollman R. et al., 2003). Содержание р53 и PCNA в цервикальных опухолях увеличилось по сравнению с уровнем их экспрессии при предраковых изменениях шейки матки. В карциномах шейки матки обнаружен Bcl-2, экспрессия которого отсутствовала и при цервикальной дисплазии, но данные исследования не учитывали воспалительных заболеваний шейки матки (Белокриницкая Т.Е. с соавт., 2006). Определена зависимость пролиферативной активности эпителия от стадии РШМ: у больных РШМ IA стадии экспрессия PCNA не достигала 75 %, тогда как у больных РШМ II-III стадий в среднем равнялась 75 % (Carrilho С. et al., 2003). В настоящее время имеются свидетельства, что PCNA участвует не только в пролиферации клеток, но и в «ремонте» ДНК после ее повреждения, что делает данный антиген условно специфичным к клеточному циклу. Более ассоциированным с фазами клеточного цикла антигеном является белок Ki-67. Экспрессия Ki-67 наступает во время фазы G1, затем в течение клеточного цикла нарастает и резко уменьшается после митоза (Петров С.В., Райхилин Н.Т., 2000).

Е.Sheets и соавт. (1996, 1997) изучили процесс расщепления хроматина

как показатель апоптоза и нашли, что его индекс при переходе предопухоле-

42

вого состояния тканей шейки матки к неопластическому состоянию значительно снизился (р меньше 0,001): 3,5±0,4% в нормальном эпителии, 4,8±0,4% при слабовыраженном повреждении плоского эпителия, 1,4±0,4% при выраженном его повреждении и 0,4±0,1% при плоскоклеточном раке. По сравнению с нормальным эпителием общее число клеток на 10 мм площади ткани значительно увеличилось (р меньше 0,001): 124±12 в нормальном эпителии, 162±9,7 при слабовыраженном повреждении плоского эпителия, 315±31 при выраженном его повреждении и 413±32 при плоскоклеточном раке. Авторы считают, что усиление атипии клеток шейки матки связано со снижением активности апоптоза, и предполагают, что, согласно полученным ими данным, по крайней мере один вовлеченный в прогрессирование неопла-зии в шейке матки фактор - это снижение скорости нормальной (апоптозной) гибели клеток.

Прогрессирование воспалительного процесса на территории слизистой оболочки шейки матки сопровождается структурными изменениями покровного эпителия. При этом нарушаются межклеточные контакты между эпите-лиоцитами, отмечается межэпителиальный отек, снижающий рецепцию клетками эпителия эндо- и экзоцервикса ростовых факторов, что ведет к индуцированию пассивного апоптоза эпителиоцитов. Следовательно, на фоне ускоренной элиминации неифицированных эпителиоцитов будет отмечаться персистенция инфицированных клеток, теряющих контакт со своим окружением (Маянский А.Н. с соавт., 1997).

Особенность гонореи состоит в том, что возбудители размножаются непосредственно в области входных ворот инфекции - в слизистой оболочке мочеполовых органов. Известно, что защитные и иммунопатологические реакции происходят и в органах репродуктивной системы (Долгушин И.И. с соавт., 2000). Поэтому в возникновении и исходе этого заболевания первостепенное значение имеют механизмы местной устойчивости. Структура и

состав белков, представляющих субстрат специфического и неспецифическо-

43

го местного иммунитета, существенно отличается от структуры и антигенной характеристики соответствующих белков, содержащихся в сыворотке крови. То же относится к количественным соотношениям разных белков, например к концентрациям иммуноглобулинов, в секретах и сыворотке крови (Карамов Э.В. с соавт., 2008). Каждая из систем местной защиты имеет свои существенные особенности (Brenhley J.M. et al., 2006). Существуют единичные работы по изучению антиапоптотических генов bfl-1, сох-2, c-IAP-2, mcl-1 в режиме реального времени при заражении гонококковой инфекции, количество данных генов повышалось, при этом проапоптотические гены bax, bad and bak не изменялись (Binnicker M.J., Williams R.D., Apicella M.A., 2003). Данные работы показывают, что гонококковая инфекция влияет на процессы апоптоза.

Реакциям клеточного обновления в слизистой оболочке шейки матки при бактериальном инфицировании посвящены единичные исследования, причем лишь при хламидийной и папилломавирсуной инфекции (Ваганова И.Г., 2000; Чигринец О.В., 2004). Наиболее высокий уровень пролиферативной и метаболической активности многослойного плоского эпителия влагалищного типа регистрируется у больных папилломавиирусным и хламидийном цервици-том. При нарастании атипических изменений в многослойном плоском эпителии у больных с хламидийной и папилломавирусной инфекциями уровень синтеза ДНК и РНК в эпителии шейки матки остается высоким. При этом интенсивность апоптоза эпителиоцитов снижается (Новиков А.И., Кононов A.B., Ваганова И.Г., 2000)..Kang J.H, Song Н.О., Ryu J.S.et al. (2006) установили, что Trichomonas vaginalis активирует апоптоз нейторофилов путём активации caspase-3 и снижением экспрессии Мс1-1.

Таким образом, учитывая, что нарушение программы апоптоза связывают с риском возникновения онкологических заболеваний, то изучение процессов апоптоза при хроническом воспалении шейки матки представляет интерес для различных специалистов.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Шерман, Юлия Фирдависовна

ВЫВОДЫ:

1. Дисрегенераторные процессы в слизистой оболочке шейки матки женщин, перенесших гонококково-хламидийную и гонококково-трихомонадную инфекции характеризуются замедлением пролиферации однослойного цилиндрического эпителия при возрастании клеточной репродукции многослойного плоского неороговевающего эпителия, что основывается на иммуногистохимических данных экспрессии синтеза протеин Кл-67.

2. Морфофункциональные особенности слизистой оболочки шейки матки у женщин разных групп, характеризуются явлениями раннего старения. После перенесенных инфекций, передаваемых преимущественно половым путём, морфологическая структура слизистой шейки матки приобретает картину, аналогичную женщинам более старшего (постменопау-зального) периода.

3. В группах женщин, страдающих хроническим цервицитом, ассоциированным с гонококково-хламидийной и гонококково-трихомонадной инфекциями достоверно чаще была отмечена экспрессия саэразе-З как в эпителии слизистой оболочки шейки матки, так и в клетках фиброб-ластического дифферона слизистой оболочки шейки матки.

4. У женщин, страдающих гонококково-хламидийной и гонококково-трихомонадной инфекциями, достоверно чаще встречается распространение воспалительного процесса на органы малого таза, клинически протекающее мало- или бессимптомно.

5. В цервикальном отделяемом у женщин, страдающих локализованной формой гонококковой инфекции отмечаются однонаправленные изменения в показателях местного иммунитета, характеризующиеся увеличением показателей б^А, лактоферрина и лизоцима. Распространение инфекционного процесса на органы малого таза характеризуется снижением в цервикальном отделяемом б^А, лизоцима и нарастанием концентрации лактоферрина и ^А.

6. При иммунологическом исследовании цервикального отделяемого установлены значения уровня б^А и лактоферрина, которые позволяют диагностировать гонококковую инфекцию с системными проявлениями у больных с малосимптомной гонококковой инфекцией

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

В комплекс амбулаторно-стационарных лечебно-профилактических мероприятий по обследованию пациенток с хроническим цервицитом, ассоциированным с инфекциями, передающимися преимущественно половым путем, необходимо проведение углубленного обследования женщин с использованием иммуноцитохимических методов оценки экспрессии проапоптотиче-ских и пролиферативных генов эпителиальных и соединительнотканных элементов слизистой оболочки шейки матки.

При хроническом малосимптомном течении гонококковой инфекции необходимо исследование иммунологических показателей цервикального отделяемого. При выявлении повышенного уровня лактоферрина и пониженного уровня б^А, можно прогнозировать гонококковую инфекцию с системными проявлениями.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шерман, Юлия Фирдависовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем. Руководство для врачей [Текст] / В.П. Адаскевич // Нижний Новгород: Издательство НГМА, Москва: Медицинская книга. - 2004. - 416с.

2. Айламазян Э.К. Гинекология от пубертата до постменопаузы: Практ. руководство для врачей [Текст] / Под ред. Э.К. Айламазяна // М: МЕДпресс-информ, 2004. - 448 с.

3. Анкирская, A.C. Генитальные микоплазмы как фактор риска развития акушерской и перинатальной патологии [Текст] / A.C. Анкирская // Вестн. АМН СССР. - 1991. - №6. - С. 17-19.

4. Анкирская, A.C. Бактериальный вагиноз [Текст] / A.C. Анкирская // Акушерство и гинекология. - 1995. -№6. - С. 13-16.

5. Арсеньева, М.Г. Кольпоцитологическое исследование в диагностике и терапии эндокринных гинекологических заболеваний [Текст] / М.Г. Арсеньева -2-е изд. - М.: Медицина, 1977. - 365с.

6. Айламазяна, Э.К. Кольпоскопия [Текст] / Э.К. Айламазяна // Учебное пособие. - СПб.:Изд-во Н-Л, 2002. - 24с.

7. Аковбян, В.А. Урогенитальная хламидийная инфекция: 25 лет спустя [Текст] / В.А. Аковбян // Гинекология. - 2004. - Том 6 - №2 - С.52-57

8. Бабаева, А.Г. Регенерация и система иммуногенеза [Текст] / А.Г. Бабаева - М.: Медицина, 1985. - 256с.

9. Бабаева, А.Г. Прошлое, настоящее и будущее проблемы лимфоидной регуляции пролиферации нелимфоидных клеток [Текст] / А.Г. Бабаева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1995. - №9. - С.230-234

10. Байрамова, Г.Р. / Диагностика и лечение экзо- и эндоцервицитов [Текст] / Кн. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (Клинические лекции) // под ред. проф. В.Н.Прилепской - 2-е изд. - М.: МЕД пресс, 2000. -432с.

П.Барсуков, B.C. Некоторые клинико-морфологические аспекты эндоцер-викозов [Текст] / B.C. Барсуков // Человек и его здоровье: Сбор.научн. работ. - Курск. - 1998. - Вып.1. - С. 164-167

12. Богданова, Е.А. Воспалительные заболевания вульвы и влагалища у девочек [Текст] / Е.А. Богданова // Гинекология. - 1999. - Т. 1. - №3. - С.86-89.

13. Борисов, И.Н. Проблема меторизиса эпидермальной детерминации [Текст] / И.Н. Борисов, А.Н. Бажанов // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1986. - Том XCI. - №10. - С.86-90

14. Безпалько, Ю.В. Современные подходы к терапии хронической гонококковой инфекции мочеполовых органов у женщин [Текст] / Ю.В. Безпалько, О.Р. Зиганшин, Ю.Н. Ковалев, И.И. Долгушин // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2008. - №1 - С.39-42

15. Белокриницкая, Т.Е. Фактор некроза опухолей а и трансформирующий фактор роста b в регуляции апоптоза и пролиферации клеток при диспла-зии шейки матки [Текст] / Т.Е. Белокриницкая, Ю.А. Витковский, Ю.Н.Пономарева, М.Н. Мочалова, Г.М. Ломнева // Цитокины и воспаление. - 2006. - Т.5. - №1. - С.31-33.

16. Быков, В.Л. Дендрические антиген представляющие клетки дистального отдела женского репродуктивного тракта в норме, эксперименте и при патологических состояниях [Текст] / В.Л. Быков // Архив патологии. -1997. - Т.59. - №6. - С.69-73

17. Быковская, О. В. Роль уреаплазменной инфекции в развитии цервицита [Текст] / О.В. Быковская, В.Н. Прилепская // Международный конгресс «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний»: Тез. докл. М. - 2003. - С.63.

18.Бехало, В.А. Новый взгляд на развитие гонококкового инфекционного процесса [Текст] / В.А. Бехало, H.H. Костюкова // Клиническая дерматология и венерология: научно-практический журнал. - 2007. - №6. - С.4-8.

19. Бехтерева, И.А. Гистофизиология эпителиального и соединительнотканного компонентов влагалищной части шейки матки [Текст] / И.А. Бехтерева, А.Е. Доросевич // Морфология. - 2009. - №5. - Т. 136. - С.90-96.

20. Бухарин, О.В. Механизмы выживания бактерий [Текст] / О.В. Бухарин, А.Л. Гинцбург, Ю.М. Романова, Г.И. Эль-Регистан - М.: Медицина, 2005. -366 с.

21. Ваганова, И.Г. Хронический экзоцервицит: морфогенез, клиника, принципы терапии: Автореф.дис.докт.мед.наук [Текст] / И.Г. Ваганова // Челябинск - 2000 - 23с.

22. Ваганова, И.Г, Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов эктоцервикса у больных паплломавирусным и хламидийным цервицитом [Текст] / И.Г.Ваганова // Вопр. Онкологии. - 2000. - Т.46. - №5. - С.578-582

23. Вагорас, А. Основы микроскопии мазков мочеполового тракта [Текст] / А. Вагорас, А. Савичева, А. Галлен, М. Домейка // Упсала-СПб. - «КАТА» Каунас, 2001 - 42 с.

24. Васильев, М.М. Диагностика, клиника и терапия гонорейной инфекции [Текст] / М.М. Васильев // Медицинский реферативный журнал. - 1998. -Т.6. - №15 - С.23-26.

25. Васильев, М.М. Изменения эктоцервикса при гонорейной инфекции [Текст] / М.М. Васильев, Е.В. Липова, И.П. Шабалова, Г.А. Дмитриев // Вестник дерматологии и венерологии. - 1992. - №1. - С.34-38.

26. Вихляева, Е.М. Возрастная патология репродуктивной системы женщин [Текст] / Е.М. Вихляева, Е.А. Богданова, Н.И. Кондрикова, В.П. Сметник и др. // Акуш. и гинекол. - 1994. - №4. - С.41 - 50.

27. Волкова, О.В. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека [Текст] / О.В. Волкова, М.И. Пекарский // М.: Медицина, 1976. -416с.

28. Вольфсон, Н.И. Некоторые особенности специальной деятельности, гиперплазии и апгезии нормального цервиковагинального и маточного эпи-

143

телиев у мышей [Текст] / Н.И. Вольфсон // Архив анатомии. - 1966. -Т.51. - №9. - С.82-88

29. Глазкова, JI.K. Новые представления об урогенитальном хламидиозе: метод. рекомендации [Текст] / JI.K. Глазкова, Е.В. Ютяева // Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2003. - 64с.

30. Глазкова, Л.К. Генитальная хламидийная инфекция. Этиология, патогенез, диагностика, клиника и терапия [Текст] / Л.К. Глазкова, B.C. Полканов, Н.М. Герасимова // Руководство для врачей. - 1994. - 90с.

31. Говалло, В.И. Иммунология репродукции [Текст] / В.И. Говалло -М. Медицина, 1987-304с.

32. Гриненко, Г.В. Факторы риска инфекционных заболеваний нижнего отдела генитального тракта женщин: Автореф.дис.канд.мед.наук. [Текст] / СПб.-2003.-24с.

33. Гуркин, Ю.А. Гинекология подростков: Руководство для врачей [Текст] / Ю.А. Гуркин // СПб. Фолиант, 2000. - 574с.

34. Долгушин, И.И. Местная противоинфекционная защита репродуктивного тракта женщин различного возраста [Текст] / И.И. Долгушин, Л.Ф. Те-лешева, В.Ф. Долгушина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2000. - № 2. - С.86-89.

35. Долгушина, В.Ф. Хроническая плацентарная недостаточность у беременных с генитальной инфекцией [Текст] / В.Ф.Долгушина, H.A. Филиппова, Ю.А. Семенов, Н.П. Летягина // Материалы IV Росс. фор. «Мать и дитя» М: Изд-во «МИК», 2002. - С.269-270.

36. Долгушина, В.Ф. Клинико-иммунологические особенности бактериального вагиноза у беременных [Текст] / В.Ф. Долгушина, И.И. Долгушин, Л.А. Смольникова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2002. -Т.2. - №3. - С.4-7.

37. Дмитриев, Г.А. Цифран в терапии неосложненной гонореи у мужчин [Текст] / Г.А. Дмитриев, А.Ю. Кискачи, Е.Е. Брагина, Г.В. Баршина, Т.И. Наволцкая // Вестник Дерматологии - 2000. - №2. - С.51-53.

38. Дмитриев, Г.А. Лабораторная диагностика бактериальных урогениталь-ных инфекций [Текст] / Г.А. Дмитриев. - М.:Мед. КН.; Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2003.-336с.

39. Дубенский, В.В. Концепция комплексного подхода к диагностике и лечению бактериальных и вирусных инфекций, передаваемых половым путем [Текст] / В.В. Дубенский, Вл. В. Дубенский // III Всероссийский конгресс дерматовенерологов. Тезисы научных работ - 2009. - С.78.

40. Жабко, А.Н. Состояние шейки матки при комплексном лечении с применением препарата Деринат сочетанных воспалительных заболеваний женских половых органов [Текст] / А.Н. Жабко, В.П. Санников // Использование препарата Деринат в различных областях медицины: Мат-лы 1-й Всерос. конф. М., 2000. - С.20-22.

41. Железнов, Б.И. Морфофункциональные изменения эпителия эндоцер-викса в зависимости от возраста и менструальной функции женщины [Текст] / Б.И. Железнов, Л.С. Ежова, Л.А. Беляева // Акушерство и гинекология. - 1994. - №3. - С. 12-18.

42. Занько, С.Н. Хронические воспалительные заболевания придатков матки [Текст] / С.Н. Занько, А.Н. Косинец, Л.Я. Супрун // Витебск, 1998. -168с.

43. Иванова, М.А. Развитие эпидемиологической ситуации по ИППП в России за последние 10 лет (1994-2004) [Текст] / М.А. Иванова, O.K. Лосева // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - №3 - С.55-56

44.Иванова, М.А. Анализ заболеваемости населения Российской Федерации инфекциями, передаваемыми половым путем, за период с 1997 по 2008 гг. [Текст] / М.А. Иванова, С.А. Виноградова, Н.В. Вартапетова, Н.С. Малыгина, О.В. Залевская // Интернет журнал «Информационно-аналитический

145

вестник. Социальные аспекты здоровья населения», http://vestnikmednet.ru/ content/view/44/ЗО. - 2009. - №3 (11).

45. Исаев, А.К. Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и тактики ведения больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки [Текст] / А.К. Исаев // Журнал Российской ассоциации акушер-гинекологов. - 2002. - №3. - С. 12-14

46. Казачкова, Э.А, патогенез, клинико-морфологическая характеристика и лечение воспалительных заболеваний матки и придатков: автореф. Дис. Докт. Мед. Наук. [Текст] - М.2000. - 23с.

47. Карамов, Э.В. Мукозный иммунитет и его особенности [Текст] / Э.В. Ка-рамов, A.B. Гарманова, P.M. Хаитов // Иммунология. - 2008. - Т.29. - №6. - С.377-384.

48. Каунов, J1.A. Криохирургическое лечение патологических состояний шейки матки [Текст] / JI.A. Каунов, Л.Г. Сотникова // Иваново, 1992. - 18с.

49. Каунов, Л.А. Клинико-морфологические параллели при доброкачественных заболеваниях шейки матки [Текст] / Л.А. Каунов, Л.Г. Сотникова // Проблемы репродукции. - 2000. - №5. - С. 18-21.

50. Киселев, Ф.Л. Вирусы папиллом человека как экологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения [Текст] / Ф.Л. Киселев // Вопросы вирусологии. - 1997. - №6. - С.248-251.

51. Кисина, В.И. Урогенитальные инфекции у женщин. Клиника, диагностика, лечение [Текст] / В.И. Кисина, К.И. Забиров // М., Мединформ, 2005. -288с.

52. Кисина, В.И. Значение инфекций, передаваемых половым путем, в патологии шейки матки [Текст] / В.И. Кисина // Альманах клинической медицины. - 2007. -№15. - С.37-43.

53. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз [Текст] / Е.Ф. Кира. // СПб.: Нева-Люкс, 2001. -365с.

54. Кнорре А.Г. Принципы меторизиса В.М.Шимкевича и его значение для гистологии [Текст] / А.Г. Кнорре, В.П. Михайлов // Архив анатомии. -1961. - Т.40. -№1. - с.3-18.

55. Кобенко, Э.Г. Эффективность отечественных ПЦР-систем «АмплинСенс-Гонорея» и «Гонопол» в сравнении с традиционными методами лабораторной диагностики [Текст] / Э.Г. Кобенко, Н.М. Герасимова, Н.П. Евстигнеева и соавт. // Российский журнал кожных и венерических болезней.-2005.-№ 1. - С.53-56.

56. Козаченко, В.П. Современное состояние проблемы рака шейки матки [Текст] / Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы // Под ред. В.Н.Прилепской М.: МЕДпресс, 2000. - С.133-139.

57. Козаченко, В.П. Онкогинекология: руководство для врачей [Текст] / В.П. Козаченко. - М.-.Медицина, 2006. - 560с.

58. Козлова, В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий [Текст] / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. - М.: ИИД «Филинъ», 1997.-536с.

59. Козлова, В. И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: рук. для врачей [Текст] / В. И. Козлова, А. Ф. Пухнер -М.:Триада - X, 2003.-439с.

60. Колиева, Т.Л. Эпидемиология гонококковой инфекции и клиническое значение устойчивости Neisseria gonorrhoeae к фторхинолона [Текст] / Т.Л. Колиева, В.И. Кисина // Инфекции передаваемые половым путем. -2003. - №2. - С.4-14.

61. Кондратьева, Е.А. Алгоритм диагностики и ведения больных с патологией шейки матки [Текст] / Е.А. Кондратьева // Гинекология. - 2003. - Т.4. -№5. - С.166-169.

62. Кондриков, Н.И. Современные классификации заболеваний шейки матки

[Текст] / Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клинические

лекции // под ред. Проф. В.Н.Прилепской. - М., 1998. - С.6-9

147

63. Кондриков, Н.И. Экзо- и эндоцервицит: морфологические аспекты [Текст] / Поликлиническая гинекология // под ред. Проф. В.Н.Прилепской. - М., 2004. - С.47-57.

64. Кондриков, Н.И. Современная терминология гистофизиологических процессов и некоторых доброкачественных изменений шейки матки [Текст] / Н.И. Кондриков // Патология шейки матки и генитальные инфекции под ред. В.Н.Прилепской. - М.:МЕДпресс-информ, 2008. - 384с.

65. Кононов, A.B. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек при хроническом воспалении (биопсийное исследование) [Текст] / A.B. Кононов // Омск, 1993 - 320с.

66. Кононов, А. В. Очерки клинической патологии шейки матки [Текст]: монография / A.B. Кононов, И.Г. Ваганова. - Омск, 2000. - 224 с.

67. Кононов, A.B. Местная иммунологическая и пролиферативная активность эпителия шейки матки при генитальных инфекциях [Текст] / A.B. Кононов, И.Г. Ваганова, П.Г. Мальков, O.A. Харенко // Современные диагностические технологии на службе здравоохранения: Материалы научно-практической конференции, посвященной 10-летию Омского диагностического центра. - Омск, 1998. - С.236-237

68. Константинова, H.A. Иммунные комплексы и повреждение тканей [Текст] / H.A. Константинова. - М.: Медицина, 1996. - 256с.

69. Короткова, JI.A. Реабилитация женщин, перенесших акушерские травмы шейки матки при первых родах: автореф. дис.канд. мед. наук [Текст] / Уфа.-2003.-22с.

70. Коршунов, В. М. Изучение влияния "Солкотриховата" на вагинальную микрофлору у больных с папилломавирусной инфекцией в ассоциации с цервикальной интраэпителиалыюй неоплазией [Текст] / В.М. Коршунов, Л.И. Кафарская, М.Ш. Багирова//ЖМЭИ. - 1994. - №5. - С. 13-17.

71.Костава, М.Н. Лечение фоновых процессов шейки матки препаратом солкогин («Солко-Базель», Швейцария) [Текст] / Заболевания шейки матки: клинические лекции // М.: Медиа Сфера,1997. - с.30-31.

72. Костава, М.Н. Лечение заболеваний шейки матки, обусловленных или сочетающихся с воспалительными процессами нижнего отдела генитального тракта [Текст] / М.Н. Костава // Гинекология . - 2000. - Т.2 - №3. - С.89-91.

73. Костава, М.Н. Роль воспалительных процессов половых органов в патологии шейки матки [Текст] / М.Н. Костава, В.Н. Прилепская // Контрацепция и здоровье женщины. - 1999. -№2. - С.12-16.

74. Костава, М.Н. Роль воспалительных процессов половых органов в патологии шейки матки [Текст] / М.Н. Костава // Поликлиническая гинекология. -М.,2004. -С.33-37.

75. Королев, В.А. О многослойном эпителии в маточных трубах человека и млекопитающих животных [Текст] / В.А. Королев // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1968. - T.LIV - №5. - С.83-86.

76. Коханевич, Е.В. Кольпоцервикоскопия. Атлас. [Текст] / Е.В. Коханевич, К.П. Ганина, В.В. Суменко // Киев: Вища школа, 1997 - 49с.

77. Краснопольский, В.Н. Патология влагалища и шейки матки [Текст] / В.И. Краснопольский, В.Е. Радзинский, С.Н. Буянова, И.Б. Манухин, Н.И. Кондриков / Под. Ред. В.И. Краснопольского. - М.:Медицина, 1997.-272с.

78. Крстич, Р.В. Иллюстрированная энциклопедия по гистологии человека [Текст] / СПб. СОТИС, 2001. - 536с.

79. Кубанова, A.A. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путём. Руководство для практических врачей [Текст] / A.A. Кубанова, В.И. Кисина // М.: Литерра, 2005. - 890с.

80. Кубанова, A.A. Протоколы лабораторной диагностики гонорейной инфекции [Текст] / A.A. Кубанова, Н.В. Фриго, A.M. Савичева, Е.А. Соколовский, Т.

Брилене, Д. Дэак, Р. Баллард, К. Исон, А. Халлен, М. Домейка, М. Унемо // Вестник дерматологии и венерологии. - 2008. - № 1. - С. 83-97.

81. Кубанова, A.A. Анализ эпидемиологической ситуации и динамика заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, и дерматозами на территории Российской Федерации [Текст] / A.A. Кубанова, И.Н. Лесная, A.A. Кубанов, Л.Е. Мелехина, М.А. Каспирович // Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. -№ 5. - С.4-21

82. Кудинов, C.B. Иммунофизиологические характеристики женщин репродуктивного возраста в норме и патологии: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Тюмень. - 2006. - 18с.

83. Кудинов, C.B. Эктопия шейки матки: клиника, иммунные механизмы, диагностика и лечение [Текст] / С.В.Кудинов // Тюмень. Издательство Тюменского государственного университета, 2007 - 168с.

84. Кудрявцева, Л.В. Бактериальный вагиноз [Текст] / Л.В. Кудрявцева, E.H. Ильина, В.М. Говорун, В.И. Минаев, C.B. Зайцева, Е.В. Липова, Э.А. Бат-каев // пособие для врачей. - Москва, 2001. - 56с.

85. Кулавский, В.А. Псевдоэрозия шейки матки у нерожавших женщин (клиника, диагностика, лечение) [Текст] / В.А.Кулавский, С.Ф.Насырова // ООО "МДМ-АРК", 2000. - 152с.

86. Кулаков, В.И. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний (обзор литературы) / В.И. Кулаков, Г.Т. Сухих, Р.Г. Гатаулина // Проблемы репродукции. - 1999. - №2. - С.37-40.

87. Кулаков, В.И. Инфекции, передаваемые половым путём, - проблема настоящего и будущего [Текст] / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. - 2003. - №3. - С.3-6.

88. Кулаков, В.И. Герпетическая инфекция в акушерстве. В помощь практическому врачу [Текст] / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, Б.Л. Гуртовой, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюпник, З.С. Зайдиева // М.: ГЕОЭТАР-МЕД., 2001.-30с.

89. Кулаков, В.И. Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве. В помощь практическому врачу [Текст] / В.И. Кулаков, Б.Л. Гуртовой, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник // М: ГЕОЭТАР-МЕД., 2001. - 32с.

90. Кузьмин, М.Д. Роль условно-патогенной бактериальной микрофлоры в патогенезе мужского бесплодия [Текст] : автореф. дис. ... докт. мед. наук / М.Д. Кузьмин. - Оренбург, 2002. - 42с.

91.Кустаров, В.Н. Патология шейки матки [Текст] / В.Н. Кустаров, В.А. Линде; под ред. В.Н. Кустарова. - СПб.: Гиппократ, 2002. - 144с.

92. Кутлин, А.В. Иммунохимические и биологические свойства монокло-нальных антител к Chlamydia trachomatis [Текст] / А.В. Кутлин, Э.И. Дро-бышевская, А.А. Шаткин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1996. - №1. - С.3-6.

93. Липова, Е.В. Особенности клинического течения инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта мужчин на современном этапе [Текст] / Е.В. Липова, Э.А. Баткаев, Ю.Г. Витвицкая, А.С. Чекма-рев, О.Р. Бабаев // III Всероссийский Конгресс дерматовенерологов. Тезисы научных работ. - Казань, 2009. - С.85-86.

94. Мавров, И.И. Контактные инфекции, передающиеся половым путем [Текст] / И.И. Мавров // Киев: Здоровья, 1989. - 384с.

95. Мамасьян, О.В. Гормональная терапия низкодозироваными комбинированными оральными контрацептивами врожденной патологии шейки матки [Текст] / О.В. Мамасьян // Марвелон - 10 лет в России: Матер. Научных исследований, представленные на конкурсе молодых ученных. -М., 2000. - С.56-58.

96. Манухин, И.Б. Иммунотерапия папилломавирусной инфекции шейки матки [Текст] / И.Б. Манухин, Г.И. Минкина, Б.В. Пинегин // Акушерство и гинекология. - 1998. - №3. - С.24-26.

97. Манухин, И. Б. Заболевания наружных половых органов у женщин [Текст] /

И.Б. Манухин, Н.И. Кондриков, Т.П. Крапошина // М.: МИА, 2002 - 303с.

151

98. Манухин, И.Б. Микробиоценоз влагалища и патология шейки матки. Возможность коррекции дисбиотических состояний [Текст] / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, B.C. Калинина // Поликлиническая гинекология / под ред. Проф. В.Н.Прилепской. - М.:МЕДпресс-информ, 2004. - С.37-46.

99. Маянский, А.Н. Апоптоз: начало будущего [Текст] / А.Н. Маянский, Н.В. Маянский, М.А. Абаджиди, М.И. Заславская // Журн. Микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1997. - №2. - С.88-94.

100. Маянский, Д.И. О патогенезе хронического воспаления [Текст] / Д.И. Маянский // Тер. Архив. - 1992. - №12. - С.3-7.

101. Меньшикова, Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиок-сиданты [Текст] / Е. Б. Меньшикова, В. 3. Ланкин, Н. К. Зенков. // М.:Слово, 2006.-556 с.

102. Миллер, Г.Г. Микстинфектология, основные понятия, направления исследований, клиническое и общебиологическое значение (лекция) [Текст] / Г.Г. Миллер // Клин. лаб. диагностика. - 2002. - №6. - С.25-32.

103. Минкина, Г.Н. Предрак шейки матки [Текст] / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, Г.А. Франк. // М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 120с.

104. Михайлов, В.П. Развитие эпителия влагалища у человека [Текст] / В.П.Михайлов, Тилева М.Д. // Архив анатомии. - 1968. - Т.54. - №3. -с.59-64.

105. Михайлов В.П. Дискуссионные аспекты проблемы меторизиса [Текст] / В.П. Михайлов, А.Г. Кнорре // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1982. - Том LXXXII. - №2. - С. 17-24.

106. Назарова, Н.М. Влияние гормональных контрацептивов на состояние шейки матки [Текст] / Н.М. Назарова // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (Клин. Лекции) / Под ред. Проф. В.Н.Прилепской. 3-е изд. - М.:МЕДпресс, 2003. - С. 162-168.

107. Назарова, Н.М. Эктопия шейки матки и гормональная контрацепция

[Текст] / Поликлиническая гинекология. М., 2004. - С. 12-16.

152

108. Назарова, Н.М. Гормональная контрацепция и состояние шейки матки [Текст] / Н.М. Назарова, Е.А. Межевитинова // Генитальные инфекции и патология шейки матки (клинические лекции) Под ред. В.Н.Прилепской, Е.Б.Рудаковой. - Омск ИПЦ ОмГМА, 2004. - С. 183-188.

109. Насырова, С.Ф. Профилактика и лечение псевдоэрозии шейки матки у нерожавших женщин с учетом биоценоза влагалища [Текст]: Автореферат. дис. канд. мед. наук. - Уфа. - 1998. - 24с.

110. Новиков, А.И. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцер-викс [Текст] / А.И.Новиков, A.B. Кононов, И.Г. Ваганова // М.: Медицина, 2002. - 176с.

111. Никулин, Н.К. Клинико-иммунологические особенности остроконечных кондилом у девушек-подростков [Текст] / Н.К. Никулин, Л.Д. Кун-цевич, Р.П. Борщевская // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 1999. - №6. - С.33-36

112. Пальцев М.А. Патология: Руководство: Учебное пособие [Текст] / под ред.: М. А. Пальцева, В. С. Паукова, Э. Г. Улумбекова. - М. : ГЭОТАР-МЕД,2002. - 960с.

113. Пальцев, М.А. Патологическая анатомия. В двух томах [Текст] / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков // М.: «Медицина», 2005. - Т.2. - С.345-421.

114. Парфенова, Г.В. Роль инфекции половой системы супругов-партнеров в генезе фоновых заболеваний шейки матки [Текст] / Г.В. Парфенова, В.В. Цуцор, В.Б. Цуцор // Мат.1У Росс. Форума «Мать и дитя». - М., 2002. - С.289-290.

115. Пауков, B.C. Иммунопатология и морфология хронического воспаления [Текст] / B.C. Пауков, В.К. Гостищев, Н.Г. Ермакова, Л.О. Шкроб, Л.П. Шалчкова // Арх. Патологии. - 1996. - №1. - С.28-33.

116. Петров, С.Р. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека [Текст] / С.Р.Петоров, Н.Г. Райхлин. Казань, 2000. - 288с.

117. Пирс, Э. Гистохимия теоритическая и прикладная [Текст] / Э. Пирс // М.: Изд-во иностр. Лит-ры., 1962. - 944с.

118. Погодин, O.K. Хламидийная инфекция в акушерстве, гинекологии и перинатологии [Текст] / O.K. Погодин // Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 1997.- 168с.

119. Порядин, Г.В. Патологическая физиология [Текст] / Г.В. Порядин,

A.И. Воложин, Г.Н. Крыжановский //М.: МЕД пресс, 2000-Т.2. - 527с.

120. Полевщикова, С.А. Оптимизация культуральной диагностики гонореи и трихомоноза [Текст] / С.А. Полевщикова, Н.В. Фриго, B.C. Соломка // III Всероссийский Конгресс дерматовенерологов. Тезисы научных работ. -Казань, 2009.-С. 101.

121. Полищук, Л.З. Железы эндометрия в разные фазы менструального цикла (морфометрическое исследование) [Текст] / Л.З. Полищук, Я.Т. Тимошенко // Архив анатомии. - 1987. - Т.93. - №12. - С.81-83.

122. Прилепская, В.Н. Лечение фоновых заболеваний шейки матки у молодых нерожавших женщин [Текст] / В.Н. Прилепская, Н.М. Костава, Н.М. Назарова // Акушерство и гинекология. - 1992. - №8 - С.53-56.

123. Прилепская, В.Н. Генитальный кандидоз. Современные подходы к лечению [Текст] / В.Н. Прилепская // Акушерства и гинекология. -1996. -№6. -С.28-29

124. Прилепская, В.Н. Кольпоскопия. Практическое руководство [Текст] /

B.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Е.А. Межевитинова // М.: ГЕОТАР, 1997. - 108с.

125. Прилепская, В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: клинические лекции [Текст] / М.: МЕДпресс, 1999 - 432с.

126. Прилепская, В.Н. Эктопии и эрозии шейки матки [Текст] / В.Н. Прилепская, Е.Б. Рудакова, A.B. Кононов // Москва:МЕДпресс-информ, 2002. - 93с.

127. Прилепская, В.Н. Урогенитальный хламидиоз [Текст] / В.Н. Прилеп-ская, П.Р. Абакарова // Гинекология. Журнал для практических врачей. -2004. - Т.6 - №1. - С.10-14.

128. Прилепская, В.Н. Атрофические и дистрофические процессы нижнего отдела половых путей [Текст] / В.Н. Прилепская, М.Н. Костава // Сборник материалов Российский конгресс по гинекологической эндокринологии и менопаузе, 2004. - С.77.

129. Прилепская, В.Н. Уреаплазменная инфекция: клиника, диагностика, лечение [Текст] / В.Н. Прилепская, О.В. Быковская // Патология шейки матки. Генитальные инфекции. - 2006. - №1. - С.46-52.

130. Прилепская, В.Н. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов [Текст] / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т.З. - №16 - С.1-4.

131. Припутневич, Т.В. Эпидемиология и этиопатогенез гонококковой инфекции [Текст] / Т.В. Припутневич // Венеролог. - 2006. - №10 - С.2-8.

132. Прохоренков, В.И. Поведенческие факторы риска и их коррекции: обзор литературы [Текст] / В.И. Прохоренков, Ю.Н. Павлов, Т.Н. Гузей // Инфекции, передаваемые половым путём. - 2002. - №4. - С.9-12.

133. Радзинский, В.Е. Патология влагалища и шейки матки [Текст] / В.Е. Рад-зинский, С.Н. Буянова, И.Б. Манухин, Н.И. Кондриков // Под ред. В.И. Краснопольского. - М.: Медицина, 1997. - С.54-59.

134. Рахматуллина, М.Р. Гонококковая инфекция у несовершеннолетних: социально-эпидемиологические особенности и анализ уровня антибиоти-корезистентности Neisseria gonorrhoeae [Текст] / М.Р. Рахматуллина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2008. - №1 - С.75-78.

135. Рахматулина, М.Р. Показатели заболеваемости гонококковой инфекцией Российской Федерации в период с 1999-2009 годы [Текст] / М.Р. Рахматулина, JI.E. Мелехина, М.Ю. Васильева, О.Е. Литвин // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - №3. - С.8-17.

155

136. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: клиника, диагностика, лечение: Автореф. Дис. ... д-ра мед. наук [Текст] / С.И. Роговская // Москва, 2003. - 32с.

137. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интер-феронов в патогенезе и лечении: обзор литературы [Текст] / С.И. Роговская // Гинекология. - 2003. - Т.5. - №5. - С. 195-198.

138. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу [Текст] / С.И. Роговская // М.: Гэотар-Медиа, 2008. издание: 2-е. - 192с.

139. Рудакова, Е.Б. Псевдоэрозии шейки матки: автореф. дис. ... д-ра мед. наук [Текст] / Е.Б. Рудакова. - Омск, 1996. - 34с.

140. Рудакова, Е.Б. Инфекционная патология нижнего отдела половых путей женщины и бесплодие (обзор литературы) [Текст] / Е.Б. Рудакова, С.И. Семенченко, О.Ю. Панова, Н.В. Кучинская // Гинекология. - 2004. -Т.6. -№3. - С.132-136.

141. Рудакова, Е.Б. Возрастные особенности патологии шейки матки [Текст] / Е.Б. Рудакова, О.Ю. Панова, И.Р. Вотрина // Гинекология. - 2004. - Т.6. -№4. - С. 184-188.

142. Рудакова, Е.Б. Шейка матки в различные периоды жизни женщины [Текст] /Е.Б. Рудакова // Поликлиническая гинекология: (Клинические лекции). - М., 2004. - С.20-32.

143. Русакевич, П.С. Клинические аспекты применения химической коагуляции солковагином при фоновых заболеваниях шейки матки [Текст] / П.С.Русакевич, Г.В. Костревич // Мед. новости. - 1998. - №8. - С.59-60.

144. Русакевич, П.С. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки [Текст] / П.С. Русакевич // Минск.: Высш. Шк., 1998. - 386с.

145. Русакевич, П.С. Заболевания шейки матки: симптоматика, лечение и профилактика: Справочное пособие [Текст] / П.С. Русакевич // Минск.: Высш. Шк., 2000. -368с.

146. Русакевич, П.С. Эктопии шейки матки (современное состояние проблемы) [Текст] /П.С. Русакевич, Н.П. Фокина // Охрана материнства и детства. - 2006. - Т.7. - №1. - С.88-93.

147. Савельева, Г.М. Показатели иммунитета и интерферонового статуса у больных эндоцервицитом [Текст] / Г.М. Савельева, Т.П. Бесаева, К.В. Краснопольская, П.А. Клименко // Акушерство и гинекология. -1998. - №6. - С.21-24.

148. Савичева, A.M. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия [Текст] / A.M. Савичева, М.А. Башмакова // НГМА, 1998. - С.41-42.

149. Сахарова, В.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных с псевдоэрозией шейки матки, осложненной и неосложненной гени-тальной инфекцией: Автореф. дис. канд. мед. наук. [Текст] - Челябинск, 2000. - 20с.

150. Серов, В.Н. Значение генитальной инфекции в формировании распространенных гинекологических заболеваний и их своевременное лечение [Текст] / В.Н. Серов, И.Я. Шахмейстер, В.В. Чеботарев, И.А. Казанцева,

A.J1. Тихомиров // Информационное письмо для врачей-гинекологов, венерологов. - М.,1997 -18с.

151. Серов, В.Н. Патология шейки матки при хламидийной инфекции: клиника, диагностика, лечение [Текст] / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, JI.A. Устюжанина // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: Клинические лекции; под ред. В.Н.Прилепской. - М:МедПресс, 2000. - С.300-315.

152. Серов, В.Н. Апоптоз и его роль в развитии гиперпластических процессов в гормональнозависимых тканях репродуктивной системы [Текст] /

B.Н. Серов, Т.Т. Сухих, Е.В. Жаров // Информационный журнал по акушерству и гинекологии - 2001. - №2. - С.3-8.

153. Серов, В.Н. Современные принципы терапии воспалительных заболе-, ваний женских половых органов: метод, пособие [Текст] / В.Н. Серов,

А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин - М., 2003. - 23с.

157

154. Серов, В.H. Влагалищная инфекция: рациональные методы лечения [Текст] / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал - 2004. - №13. -С.760-763.

155. Серов, В.Н. Иммунная и репаративная терапия в комплексном лечении воспалительных заболеваний гениталий у женщин [Текст] / В.Н. Серов,

B.JI. Тютюнник, М.А. Твердикова, C.B. Павлович // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии - 2010. - Т.9 - №2. - С.57-63.

156. Сехин, C.B. Опитимизация диагностики и антибактериальной терапии гонореи у женщин [Текст] // Дис. ...канд. Мед. Наук. - Смоленск, 2002. -

C.52-56.

157. Сингур, O.A. Роль провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1а, ИЛ-8, ФНО-а) и оксида азота в патогенезе неосложненной гонореи [Текст] / O.A. Сингур, В.Б. Туркутюков, Л.Г. Сингур // Вестн. дерматол. и венерол. - 2005. - № 5.-С. 35-36.

158. Сингур, O.A. Особенности формирования антибиотикорезистентности у штаммов N. gonorrhoeae, выделенных у больных при моно- и миксин-фекциях [Текст] / O.A. Сингур, О.В. Искандарова // III Всероссийский Конгресс дерматовенерологов. Тезисы научных работ. - Казань, 2009. -С.102.

159. Сметник, В. П. Неоперативная гинекология [Текст]: рук-во для врачей / В. П. Сметник, Л. Г. Тумилович // 3-е изд., стереотип. - М.: МИА, 2002. -591 с.

160. Соколова, Е.А. Особенности иммунного ответа у подростков с эктопией шейки матки и оптимизация тактики ее лечения: автореф. дис. ... канд. мед. наук [Текст] / Е.А.Соколова _ Ивановский НИИ материнства и детства - Иваново, 2006. - 19с.

161. Соколовский, Е.В. Гонококковая инфекция. Ведение больных. Рекомендации для врачей [Текст] // Е.В. Соколовский, A.M. Савичева, В.И.

Кисина, H.H. Потекаев, M. Домейко. СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2008.-120с.

162. Соломка, B.C. База данных штаммов N. gonorrhoeae, циркулирующих на территории Российской Федерации [Текст] / B.C. Соломка, С.А. Полевщи-кова, О.С. Нурутдинова, A.A. Кубанова // III Всероссийский Конгресс дерматовенерологов. Тезисы научных работ. - Казань, 2009. - С. 102.

163. Сметник, В.П. Генитальный хламидиоз: клиника, диагностика, лечение [Текст] / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович // Гинекология. - 2004. - Т.4. - №2. - С.22-27.

164. Стрельников, А.П. Хламидийная инфекция урогенитального тракта [Текст] / А.П. Стрельников, C.B. Гольцов, Е.В. Бушин, A.B. Ермакова // М.:Медицинская книга, 2005. - 152с.

165. Толмачев, B.C. Цитохимическое исследование нуклеиновых кислот и белков в клетках нормального плоского эпителия шейки матки [Текст] / B.C. Толмачев, А.И. Шибанова // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1974. - T.LXVI. - №6. - С.85-88.

166. Тотолян, A.A. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний [Текст] / A.A. Тотолян // Медицинская иммунология. -1999. -Т.1. -№1-2. - С. 75-108.

167. Телешева, Л.Ф. Механизмы противоинфекционной защиты репродуктивного тракта женщины [Текст] / Л.Ф. Телешева, В.Ф. Долгушина, И.И. Долгушин // Журн. Микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1998. - №4. - С.85-90.

168. Тирская, Ю.И. Роль цервицитов в акушерско-гинекологоческой патологии [Текст] / Ю.И.Тирская, Е.Б.Рудакова, И.А.Шакина, О.Ю.Цыганкова // Лечащий врач - 2009. - №10. - С.63-66.

169. Тилева, М.Д. О взаимоотношении мюллеровского и влагалищного эпителия крыс при длительном введении эстрогена [Текст] / М.Д.Тилева //

Архив анатомии. - 1966. - Т.55. -№8. - С.57-66.

159

170. Тихомиров, A.JI. Современное лечение воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин с использованием офлоксацина [Текст] / Тихомиров А.Л. // Гинекология. - 2000 - Т.6. - №2 - С. 196-201.

171. Телешева, Л.Ф. Функциональная активность фагоцитирующих клеток репродуктивного тракта женщин при воспалении верхнего отдела гениталий [Текст] / Л.Ф. Телешева, В.Ф. Долгушина, А.Ю. Зябкина, А.Я. Фор-тыгин, И.И. Долгушин // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001. - № 4. - С. 104-107.

172. Темников, В.Е. Результаты изучения распространения антибиотико-резистентности среди возбудителей инфекций мочеполовых путей [Текст] / В.Е. Темников, И.В. Лобанова, И.В. Диденко // III Всероссийский Конгресс дерматовенерологов. Тезисы научных работ. - Казань. - 2009. - С. 103.

173. Терская, Л.В. Рак шейки матки [Текст] / Л.В. Терская, Т.Н, Седова, A.A. Ярмоненко // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 1998. -№5. - С.23-25.

174. Тец В.В. Влияние экзогенных протеолитических ферментов на бактерии [Текст] / В.В. Тец, Г.Ю. Кнорринг, Н.В. Заславская, К.Л. Артеменко, Н.К. Артеменко // Антибиотики и химиотерапия - 2004. - №12. - С.9-13.

175. Тихомиров, А.Л. Современное лечение воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин с использованием офлоксацина [Текст] / А.Л. Тихомиров // Гинекология. - 2000 - Т.2 - №6 - С. 196-201.

176. Трубникова, Л.И. Патогенетическое значение хронических гениталь-ных инфекций (ХГИ) в развитии патологических состояний шейки матки [Текст] / Л.И. Трубникова, Н.В. Вознесенская // МатЛУ Росс. Форума «Мать и дитя», Тез. Докладов. - М. - 21-25 октября 2002. - С.412-413.

177. Туранова, E.H. Гонорея женщин [Текст] / E.H. Туранова, A.B. Части-кова, Л.В. Антонова. - М: Медицина, 1983. - 144с.

178. Уварова, Е. В. Состояние репродуктивного здоровья девочек-подростков и профилактические мероприятия, обеспечивающие его сохранение [Текст] / Уварова Е. В. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2002. - Т.47. - №4. - С. 11-14.

179. Устюжанина, JI.A. Патология шейки матки при хламидийной инфекции: клиника, диагностика, лечение [Текст] / Автореф. Дис. канд.мед.наук. - М., 1999. -18с.

180. Филатова, В.Н. Культуральный метод диагностики гонореи при проведении скрининга на ШИШ [Текст] / В.Н. Филатова, В.А. Аковбян, Г.А. Дмитриев, Л.И. Тихонова // Инфекции, передаваемые половым путем -2001 - №2 - С.20-25.

181. Фриго, Н.В. Состояние коллекции штаммов, генетического материала и клинических образцов возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, созданной на базе ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий» [Текст] / Фриго, Н.В., Ротанов, C.B., Полевщикова, С.А., Соломка B.C. // III Всероссийский Конгресс дерматовенерологов. Тезисы научных работ. - Казань. -27-30 октября 2009. - С. 104.

182. Фролова, И.И. Клинико-морфологические исследования дискератозов шейки матки и цервикальных интраэпителиальных неоплазий [Текст] / И.И. Фролова, И.И. Бабиченко // Вестник РУДН. - Серия Медицина. -2004.-Т. 25. -№1. - С.79-85.

183. Хансфилд, X. Заболевания передающиеся половым путем: Справочник [Текст] / Под ред. А.А.Кубановой, М.М.Васильева. - М., 2004. - С.42-47.

184. Хмельницкий, O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний [Текст] / O.K. Хмельницкий. - СПб.: Сотис, 1994. -480с.

185. Хмельницкий, O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки матки [Текст] / O.K. Хмельницкий - СПб.: Сотис, 2000. -480с.

186. Хэм, А. Гистология: в 5-ти т. [Текст] / А. Хэм, Д. Кормак // пер. с англ. под ред. Ю.И. Афанасьева, Ю.С. Ченцова. - М.: Мир, 1983. - Т.5. - 296с.

187. Часовских, Н.Ю. Ингибирование митоген-активированных протеинки-наз р38 и JNK как молекулярный механизм коррекции нарушений программированной гибели клеток при воспалении [Текст] / Н.Ю. Часовских, Е.В. Кайгородова, Е.Г. Старикова и др.// Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения, больных в многопрофильном лечебном учреждении» -г. Санкт-Петербург (24-25 апреля 2007). - Вестник российской военно-медицинской академии (приложение). - Санкт-Петербург. - 2007. - С. 497-498.

188. Чернова, О.Л. Персистенция стафилококков как модель системы «паразит-хозяин» [Текст] : автореф. дис. ... докт. биол. наук / О.Л. Чернова. -Пермь, 1999.-54 с.

189. Черный, А.П. Изменения структур клеточной поверхности и организации эпителиальной ткани в процессе развития рака шейки матки [Текст]: авторефер. дис. ... канд. мед. наук. М., 1986. - 18 с.

190. Черный, А.П. Эпителиальные стыковые зоны анального канала и шейки матки: ультраструктура некоторых опухолей этих зон [Текст] / А.П. Черный, Н.И. Яковлева // Архив патологии. - 1990. - Т.52. - №9. - С.34-39

191. Чигринец, О.В. Этиологические и патогенетические аспекты, оптимизация диагностики и терапии хронических цервицитов [Текст]: Авторефер. дис. ... канд. мед. наук. Челябинск, 2004. - 22с.

192. Шаймарданова, Г.И. Клинические проявления папиллома-вирусной инфекции гениталий у женщин [Текст] / Шаймарданова Г.И., Савичева А.М., Максимов С.Я. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2001. -№2.-С.14-19.

193. Шаповалова, JI.M. О гликогене в многослойном плоском эпителии шейки матки женщин [Текст] / Л.М. Шаповалова // Архив анатомии. -1969. - Т.57. - №7. - С.51-54.

194. Шварцман, Я.С. Местный иммунитет [Текст] / Я.С. Шварцман, Л.Б. Хаденсон // Л., 1978. - 222с.

195. Яглов, В.В. Воспалительные заболевания органов малого таза [Текст] / В.В. Яглов // Гинекология. - 2001. - Т.З. - №3. - С.93-97.

196. Яковлева, И.А. Очерки патофизиологии шейки матки [Текст] / И.А. Яковлева - Кишинёв: Картя молдовеняске, 1969. - 161с.

197. Яковлева, И.А. Эпителий шейки матки в процессе малигнизации [Текст] / И.А. Яковлева, А.П. Черный, Э.Р. Бонтарь // Кишинев. Штиинца, 1981.- 128с.

198. Якубович, А.И. Структура урогенитальной патологии у мужчин, обратившихся в кабинет анонимного обследования и лечения в 200-2002 гг. [Текст] / А.И. Якубович, А.Е. Чупин, А.Р. Корепанов // Журн. инфекционной патологии. - 2003. - Т . 4, № 10. - С. 120-121.

199. Aggarwal, В.В. Inflammation and Cancer: How Friendly Is the Relationship For Cancer Patients? [Текст]/ В.В. Aggarwal, P. Gehlot // Curr Opin Pharmacol. - 2009. - Vol.9. - №4. - P.351-369.

200. Anguenot, J.L. Combined screening for Chlamydia trachomatis and squamous intra-epithelial lesions using a single liquid-based cervical sample [Текст] / J.L. Anguenot, de F. Marval, P. Vassilakos, R. Auckenthaler, V. Ibech6ole, A. Campana // Hum Reprod. - 2001. - Vol.16. - №10. - P.2206-2210.

201. Aubry-Damon, H. Bacterial resistance to antimicrobial agents: selected problems in France, 1996 to 1998 [Текст] / H. Aubry-Damon, P. Courvalin // Emerg Infect Dis. - 1999. - Vol.5. - №3. - P.315-320.

202. Bauer, H.M., Genital human papillomavirus infection in female university

students as determined by a PCR-based method [Текст] / H.M. Bauer, Y. Ting,

163

C.E. Greer, J.С. Chambers, C.J. Tashiro, J. Chimera, A. Reingold, M.M. Manos // JAMA - 1991 - Vol.265. - №4. - P.472-477.

203. Boon M.E. The Pap Smear [Текст] / M.E. Boon, A.J.H. Suurmeijr. - Leiden: Colomb Press, 1991. - P.77-82.

204. Bollman, R. Human papillomavirus typing and DNA ploidy determination of squamous intraepithelial lesions in liquid-based cytologic samples [Текст] / R. Bollman, G. Mehes, R. Torka, N. Speich, C. Schmitt, M. Bollmann // Cancer (Cancer Cytopathology). - 2003. - Vol.99 - №1. - P.57-62.

205. Bosch, F.X. The epidemiology of human papillomavirus infection and cervical cancer [Текст] / F.X. Bosch, de S. Sanjose // Dis Markers. - 2007. -Vol.23.-№4.-P.213-27.

206. Boyle, D.C.M. Infection and cervical intraepithelial neoplasia [Текст] //

D.C.M. Boyle, J.R. Smith // Int. J. Gynecol. Cancer. - 1999. - Vol.9. - №3. -P.177-186.

207. Becher, T.M. Sexually transmitted diseases and other risk factor for cervical dysplasia among southwestern Hispanic and non-Hispanic white women [Текст] / T.M. Becker, C.M. Wheeler, N.S. McGough, C.A. Parmenter, S.W. Jordan, C.A. Stidley, R.S. McPherson, M.H. Dorin // JAMA. - 1994. - vol.271 -P.1181-1188.

208. Binnicker, M.J. Infection of human urethral epithelium with Neisseria gonorrhoeae elicits an upregulation of host anti-apoptotic factors and protects cells from staurosporine-induced apoptosis [Текст] / M.J. Binnicker, R.D. Williams, M.A. Apicella // Cell Microbiol. - 2003. - Vol.5. - №8. - P.549-60.

209. Bredesen, D.E. Neurodegenerative disease and cancer: Two sides of a coin? [Текст] / D.E. Bredesen // HOSP PRACT. - Vol.36. - №9. - 2001. - 39p.

210. Brenchley, J.M. HIV disease: fallout from a mucosal catastrophe?, [Текст] / J.M. Brenchley, D.A. Praice, D.C. Douek // Nat. Immunol. - 2006. - Vol. 7. -№ 3. - P.235-239.

211. Carrilho, С. Characterization of human papillomavirus infection, p53, and Ki-67 expression in cervix cancer of Mozambican women [Текст] / С. Carrilho, P. Gouveia, M. Cantel, M. Alberto, L. Buane, L. David // Pathol. Res. Pract. - 2003. - Vol.199. - №5. - P.303-311.

212. Carta, G. Flogosi da Chlamidia trachomatis e sua correlazione con la preon-cogenesi cervical [Текст] / G. Carta, L. Stefano, G. Scimia et al.// Minerva gi-necol. - 1994. - Vol.46. - №12. - P.651-655.

213. Castellsague, X. Environmental co-factors in HPV carcinogenesis [Текст] / X. Castellsague, F.X. Bosch, N. Munoz // Virus Res. - 2002. - Vol.89. - №2. -P.191-199.

214. Chen, M. Human herpesvirus 6 infects cervical epithelial cells and transacti-vates human papillomavirus gene expression [Текст] / M. Chen, N. Popescu, C. Woodworth, Z. Berneman, M. Corbellino, P. Lusso, D.V. Ablashi and J.A. DiPaolo // Journal of Virology. - 1994. - Vol.68. - P. 1173-1180.

215. Chow, A.W. Sequential assessment of vaginal microflora in healthy women randomly assigned to tampon or napkin use [Текст] / A.W. Chow, K.H. Barlett // Reviews of Infectious Diseases. - 1989. - Vol. 11. - P.68-73.

216. Cohen, M.S. Genitourinary Mucosal Defenses [Текст] / M.S. Cohen, D. Weber, P.A. Mardh, D.J. Anderson // Sexually Transmitted Diseases. - 1999. - Part 4. - Chapter3. -P.173-191.

217. Colotta, F. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability [Текст] / F. Colotta, P. Allavena, A. Sica, C. Garlanda, A. Mantovani // Carcinogenesis. - 2009. - Vol.30. - №7. -P.1073-81.

218. Coussens, L.M. Inflammation and cancer [Текст] / L.M. Coussens, Z.Werb // Nature. - 2002. - Vol.420. - №6917. - P.860-867.

219. Crichlow, C. Determinants of cervical ectopia and cervicitis: age, oral contraception, specific cervical infections, smoking and douching [Текст] / C.W.

165

Critchlow, P. Wolner-Hanssen, D.A. Eschenbach, N.B. Kiviat, L.A.

Koutsky, C.E. Stevens, K.K. Holmes // Am J Obstet Gynecol. - 1995. -Vol.173. -№2. - P.534-43.

220. Crook, T. Clonal p53 mutation primary cervical cancer association with human papillomavirus negative tumoura [Текст] / Т. Crook, D. Wrede, J.A. Tidy, W.P. Mason, D.J. Evans, K.H. Vousden // Lancet. - 1992. - №339. - P. 1070-1073.

221. Dillard, J. A variable pathogenicity island associated with disseminated gonococcal infection [Текст] / J.M. Dillard // Milwaukee, WI: Sixth Annual Midwest Microbial Pathogenesis Meeting. Midwest Microbial Pathogenesis Group; 1999.

222. Donnelly, J. Protection against papillomavirus with a polynucleotide vaccine [Текст] / J. Donnelly, D. Martinez, K. Jansen, R. Ellin, D. Montgomery, M. Liu // J. Infect. Dis. 1991. - Vol.713. - P.314-320.

223. Edwards, J.L. Neisseria gonorrhoeae Elicits Membrane Ruffling and Cy-toskeletal Rearrangements upon Infection of Primary Human Endocervical and Ectocervical Cells [Текст] / Edwards J.L., J.Q. Shao, K.A.Ault, M.A.Apicella // Infect Immun. - 2000. - Vol.68. - №9. - P.5354-5363.

224. Edwards, J.L. The Pathobiology of Neisseria gonorrhoeae Lower Female Genital Tract Infection [Текст] / J.L. Edwards, E.K. Butler // Front Microbiol. 2011,- Vol.2. - №102. - P.312-325.

225. Edwards, J. L. Neisseria gonorrhoeae survival during primary human cervical epithelial cell infection requires nitric oxide and is augmented by progesterone [Текст] / J.L. Edwards // Infect. Immun. - 2010. - Vol.78. - P. 12021213.

226. Evans, B. A. Ultrastructure study of cervical gonorrhea [Текст] / B.A. Evans // J. Infect. Dis. - 1977. - Vol.136. - P.248-255.

227. Fahey, M.T. Meta-analysis of Pap test accuracy [Текст] / M.T. Fahey, L. Irwig, P. Macaskill // Am. J. Epidemiol. - 1995. - Vol.141. - №7. - P.680-9.

228. Ferenczy, A. The Cytodynamics of Normal and Neoplastic Cervical Epithelium [Текст] / A. Ferenczy, M.M. Gelfand // Obstetrical & Gynecological Survey. - 1979. - Vol. - Issue 11 - P.808-813.

229. Fichorova, R.N., Distinct Proinflammatory Host Responses to Neisseria gonorrhoeae Infection in Immortalized Human Cervical and Vaginal Epithelial Cells [Текст] / R.N. Fichorova, PJ. Desai, C.G. Frank, C.A. Genco // Infect. Immun. - 2001. - Vol.69. - №9. - P.5840-5848.

230. Frega, A. Cervical intraepithelial neoplasia and bacterial vaginosis: correlation or risk factor? / A. Frega, P. Stentella, G. Spera, S. Pace, L. Cipriano, Di D. Ruzza, C. Villani, A. Pachi // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 1997. - Vol.18. -№1. - P.76-77.

231. Friedrich, E.R. The normal morphology and ultrastructure of cervix. / The biology of the cervix [Текст] // E.R. Friedrich, R.I. Blandau, K. Moghissi (eds). Chicago: University of Chicago Press, 1973. - P. 79-102.

232. Gersbase, A.C. Global epidemiology of sexually transmitted diseases [Текст] / A.C. Gersbase, J.T. Rowley, Т.Е. Mertens // Lancet. - 1998. - Vol. 351 (suppl III) - P.2-4.

233. Geppert, M. Chlamydia trachomatis-histomorphologic finding in infection of the uterine cervix [Текст] / M. Geppert, U.B. Hoyme // Geburtshilfe Frauen-heilkd. - 1987. - Vol. 47 - №5 - P.316-319.

234. Greiner, L.L. Biofilm Formation by Neisseria gonorrhoeae [Текст] / L.L. Greiner, J.L. Edwards, J. Shao, C. Rabinak, D. Entz, M.A. Apicella // Infect. Immun. - 2005. - Vol.73. - №4. - P. 1964-1970.

235. Gross, A. BCL-2 family members and the mitochon-dria in apoptosis [Текст] / A. Gross, J.M. McDonnell, S.J. Korsmeyer // Genes. Dev. - 1999. -Vol.13.-P.1899-1911.

236. Hallam, N.F. Large loop excision of the transformation zone (LLETZ) as an alternative to both local ablative and cone biopsy treatment: a series of 1000

patients [Текст] / N.F. Hallam, J. West, C. Harper et al. // J. Gynecol. Surg. -1993. - №9. - P.77.

237. Handsfield, H.H. Neisseria gonorrhoeae [Текст] / In: Mandell G.L., Douglas R. G.Jr., Bennett J.E., editors. Principles and practice of infectious disease. 3rd ed. New York, N.Y: Churchill Livingstone, 1990. - P. 1613-1631.

238. Harvey, H.A. Ultrastructural analysis of primary human urethral epithelial cell cultures infected with Neisseria gonorrhoeae [Текст] / H.A. Harvey, M.R. Ketterer, A. Preston, D. Lubaroff, R. Williams, M.A. Apicella // Infect. Immun. - 1997. - Vol.65. - №6. - P.2420-2427.

239. Hawes, S.E. Are genital infections and inflammation cofactors in the pathogenesis of invasive cervical cancer? [Текст] / S.E. Hawes, N.B. Kiviat // J. Natl. Cancer Inst. - 2002. - Vol.94. - №21. - P. 1592-1593.

240. Hickman, J.A. Apoptosis an overview [Текст] / J.A. Hickman // Hum. And Exp. Toxicol. - 1995.-Vol. 14.-№9.-P.751.

241. Hill, G.B. Microbiology of bacterial vaginosis [Текст] / G.B. Hill // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol.169 - P.450-454.

242. Hirai, Y. Cytomorphologic, cytometric and histomorphologic observations after laser therapy for cervical lesions [Текст] / Y. Hirai, K. Nishide, K. Yamauchi, I. Fujimoto, K.Hasumi, K. Masubuchi, H.E. Dytch // J. Reprod. Med. - 1992 -Vol. 37. - №3. - P.267-272.

243. Hirsch, M.S. Herpes simplex virus [Текст] / M.S. Hirsch // Principles and practice of Infectious Diseases /M.S. Hirsch - 3 ed. - Livingstone, 1990. -P.1144-1153.

244. Hook, E.W. Gonococcal infections in the adult [Текст] / E.W. Hook, H.H. Handsfield // Sexually Transmitted Diseases. - 1999. - Part 4 - Chapter 32. - P.451-466. In: Holmes К К, Märdh P-A, Sparling P F, Lemon S M, Stamm W E, Piot P, Wasserheit J N, editors. Sexually transmitted diseases. 3rd ed. New York, N.Y: McGraw-Hill, 1999. - P. 451-466.

245. Hussain, S.P. Inflammation and cancer: an ancient link with novel potentials [Текст] / S.P. Hussain, C.C. Harris // Int. J. Cancer. - 2007. - Vol.121. -P.2373-2380

246. Ison, C.A. The epidemiology of global antibiotic resistance among Neisseria gonorrhoeae and Hemophilius ducreyi [Текст] / C.A. Ison, J. Dillon, J.M. Tapsall // Lancet. - 1998. - Vol. 351, Suppl III. - P.8-11.

247. Jemal, A. Cancer statistics, 2007 [Текст] / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward, T. Murray, J. Xu, M.J. Thun // CA Cancer J Clin. - 2007. - Vol.57. - №1. -P.43-66.

248. Juneja, A. A survey on risk factors associated with cervical cancer [Текст] / A. Juneja, A. Sehgal, A.B. Mitra, A. Pandey // Indian. J. Cancer. - 2003. -Vol.40.-№l.-P.15-22.

249. Kalogirou, D. Predictive factors used to justify hysterectomy after loop conization: increasing age and severity of disease [Текст] / D. Kalogirou,

G. A.P. Karakitsos, D. Botsis, O. Kalogirou, L. Giannikos // European Journal of Gynaecological Oncology. - 1997. - Vol.18. - №2. - P. 113-116.

250. Kang, J.H. Trichomonas vaginalis promotes apoptosis of human neutrophils by activating caspase-3 and reducing Mcl-1 expression [Текст] / J. H. Kang,

H.O. Song, J.S.Ryu, M.H.Shin, J.M.Kim, Y.S.Cho, J.F. Alderete, M.H.Ahn, D.Y.Min // Parasite Immunol. - 2006. - Vol.28. - №9. - P. 439-446.

251. Kenney, J.W. Sexual buse, sex before age 16, and high-risk behaviors of young females with sexually transmitted diseases [Текст] / J.W. Kenney, C. Reinholtz, P.J. Angelini // J. Obstet. Gynecol. Neonatal Nurs. - 1998. -Vol.27.-№l.-C.54-63.

252. Kleinman, D. The effects of contraceptive hormones on the replication of Chlamydia trachomatis in human endometrial cells [Текст] / D. Kleinman,

I. Sarov, V. Insler // Contraception. - 1987. - Vol. 35. - №6. - P.533-542.

253. Kundu, J.K. Inflammation: gearing the journey to cancer [Текст] / J.K. Kundu, Y.J. Surh // Mutat. Res. - 2008. - Vol.659. - №1-2. - P. 15-30.

169

254. Lin, J.S. Transmission of Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae among men with urethritis and their female sex partners [Текст] /J.S. Lin, S.P. Donegan, T.C. Heeren, M. Hunberg, E.E. Flaherty, R. Haivany, X.H. Su, D. Dean, W.J. Neutrau, J.S. Knapp, R.S. Rice, S.A. Morse, P.A. Rice // J Infect Dis. - 1998. - Vol.78. - P. 1707-1712.

255. Linder, H. Effects of anti-inflammatory agents on mucosal inflammation induced by infection with gram-negative bacteria [Текст] / H. Linder, I. Engberg, van C. Kooten, de P. Man, C. Svanborg-Eden // Infect Immun. - 1990. - Vol.58.

- P.2056-2060.

256. Logincz, A.T. Human papillomavirus infection of the cervix relative risk association of 15 common anogenital types [Текст] / A.T. Logincz, R. Reid, A.B. Jenson et. al. // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol.73. - №3. - P.328 - 337.

257. Manhart, L.E. Mycoplasma genitalium among young adults in the United States: an emerging sexually transmitted infection [Текст] / L.E. Manhart K.K. Holmes, J.P. Hughes, L.S. Houston, P.A. Totten // Am J. Public. Health.

- 2007 - Vol.97. -№6. - P. 1118-25.

258. Mantovani, A. Cancer-related inflammation [Текст] / A. Mantovani, P. Allavena, A. Sica, F. Balkwill // Nature. - 2008. - Vol.454. - №7203. -P.436-44.

259. Markowska, J. The role of chlamydia trachomatis infection in CIN and cervical cancer development [Текст] / J. Markowska // Ginekol Pol. - 2002. -Vol. 73 (5)-P. 472-6.

260. McNeely, S.G. Gonococcal infections in women [Текст] / S.G. McNeely // Sex. Transm. Dis. - 1989. - Vol.16. - P.467^178.

261. Mestecky, J. Humoral immune responses to human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) in the genital tract compared to other mucosal sites [Текст] / J. Mestecky // J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 73 - № 1. - P. 86-97.

262. Meyer, R. Die epithelentwicklung der cervixund portio vaginalis uteri und die pseudoerosio congenital [Текст] / R. Meyer // Arch. Gynak. - 1910. - Bl. 91 H3. - S.579-598

263. Morrison, C.S., Hormonal contraceptive use, cervical ectopy, and the acquisition of cervical infections [Текст] / C.S.Morrison, P.Bright, E.L.Wong, C.Kwok, I.Yacobson, C.A.Gaydos, H.T.Tucker, P.D.Blumenthal // Sex Transm Dis. - 2004. - Vol. 31. - №9. - P.561 -7.

264. (Murphy F. А.) Мерфи Фю Таксономия вирусов. Вирусология: В 3-х т.: Перев. с англ./ Под ред. Б.Филдса, Д. Найпа. - МД989. - Т.1. - С.20-53.

265. Neeling, A.G. Antimicrobial resistance of Neisseria gonorrhoeae and emerging ciprofloxacin resistance in the Netherlands, 1991 to 1998 [Текст] / A.G. Neeling, M. Santen - Verheuvel, J. Spaargen J., R.J.L. Willems // Antimicrobial Agents and Chemoterapy. - 2000. - Vol.44. - №11 - P.3184-3185.

266. Negri, G. pl6 INK4a is a useful marker for the diagnosis of adenocarcinoma of the cervix uteri and its precursors: an immunohistochemical study with immuno-cytochemical correlations [Текст] / G. Negri, E. Egarter-Vigl, A. Kasal et al. // Am J Surg Pathol - 2003. - Vol.27. - №2. - P. 187-193.

267. Ngampasutaol, J.S.R. Serum resistance of Neisseria gonorrhoeae is restricted to humans; a possible explanation for the species specificity of gonococcal infections / J.S.R. Ngampasutaol, A.M. Blom, S. Gulati and P.A. Rice. // Mol. Immunol. - 2004. - №41. - P.285.

268. Nher, H. The value of symptoms and clinical findings in cervical Chlamydia trachomatis infection [Текст] / H. Nher, C. Lamminger, J. Zimmermann, D. Petzoldt//Hautarzt. - 1991. - Vol.42 - №11. - P.687-91.

269. Paavonen, J. Etiology of cervical inflammation [Текст] / J. Paavonen, C.W. Critchlow, T. DeRouen, C.E. Stevens, N. Kiviat, R.C. Brunham, W.E. Stamm, C.C. Kuo, K.E. Hyde, L. Corey et al. // Am J. Obstet. Gynecol. - 1986 -Vol.154.-№3.-P.556-64.

270. Piazza С. CD4+ T cells hill CD8 + T cells via Fas/Fas ligand-mediated apoptosis [Текст] / С. Piazza, M.S. Gilardini Montani, S. Moretti, E. Cundari, E. Piccolella // J. Immunol. - 1997. - Vol.158 - №4. - P. 1503-1506.

271. Pidgeon, G.P. The role of endotoxin/lipopolysaccharide in surgically induced tumour growth in a murine model of metastatic disease [Текст] / G. P. Pidgeon, J.H. Harmey, E. Kay, Da M. Costa, H.P. Redmond, D.J. Bouchier-Hayes // Br. J. Cancer. - 1999. - Vol.81. - P.1311-1317.

272. Prakash, M. Macrophages are increased in cervical epithelium of women with cervicitis / M. Prakash, S. Patterson, M. Kapembwa // Sex Transm Infect. - 2001. - Vol.77. - №5. - P.366-369.

273. Protrka, Z. The possible role of bcl-2 expression of tumors of the uterine cervix / Z. Protrka, J. Djuric, O. Protrka, S. Arsenijevic // J. BUON. - 2010. -№15. -P.323-9.

274. Protrka, Z. Co-overexpression of bcl-2 and c-myc in uterine cervix carcinomas and premalignant lesions [Текст] / Z.Protrka, S. Arsenijevic, A. Dimitrijevic, S. Mitrovic, V. Stankovic, M. Milosavljevic, T. Kastratovic, J. Djuric // Eur. J. Histochem. - 2011. - Vol.55. - №1. - P.8.

275. Putten, J.P.M. Molecullar mechanisms and implications for infection of li-popolysaccharide variation in Neisseria [Текст] / J.P.M. Van Putten, B.D. Robertson // Mol Microbiol. - 1995. - Vol. 16, №5. - P.847-853

276. Ross J. Genital Chlamidia trachomatis infections in primary care [Текст] / J.D. Ross, S. Sutherland, J. Coia // BMJ. - 1996 - Vol.313 - №7066 - P.l 1921193.

277. Rosenberg, M.J. Effect of the contraceptive sponge on chlamydial infection, gonorrhea and candidiasis [Текст] / M.J. Rosenberg, W. Rojanapithayakorn, P.J. Feldblum, J.E. Higgins // JAMA. - 1987. - Vol.257. - P.2308-2312.

278. Sanchez, S.E. Rapid and inexpensive approaches to managing abnormal vaginal discharge or lower abdominal pain: An evaluation in women attending

gynecology and family planning clinics in Peru. [Текст] / S.E. Sanchez, L.A.

172

Koutsky, J. Sánchez, A. Fernández, J. Casquero, J. Kreiss, M. Catlin, M. Xia, K.K. Holmes // Sex.Transm.Infect. - 1998. - Vol.74. - P.85-94.

279. Schachter, J. Biology of Chlamydia trachomatis [Текст] / J. Schachter, R.S. Stephens: Edited by K.K. Holmes, P.F. Sparling, W.E. Stamm, P. Piot, J.N. Wasserheit, L. Corey, M.S. Cohen, C. Watts The McGraw-Hill Companies // Sexually Transmitted Diseases. - 4th edition. - 2008. - P.555-574.

280. Schiffman, M. Human papillomavirus and cervical cancer [Текст] / M. Schiffman, P.E. Castle, J. Jeronimo, A.C. Rodriguez, S. Wacholder // Lancet.

- 2007. - Vol.370. - №9590. - P.890-907.

281. Schlesinger, P.H. Comparison of the ion channel characteristics of proapop-totic BAX and antiapoptotic BCL-2 [Текст] / P.H. Schlesinger, A. Gross, X.M. Yin, K. Yamamoto, M. Satto, G. Waksman, S.J. Korsmeyer // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1997. - Vol.94. -P.l 1357-62.

282. Schlicht, M.J. High prevalence of genital mycoplasmas among sexually active young adults with urethritis or cervicitis symptoms in La Crosse, Wiscon-sin[TeKCT] / M.J. Schlicht, S.D. Lovrich, J.S. Sartin et al. // J. Clin. Microbiol. 2004. - Vol.42. - P.4636-4640.

283. Sobel, J.D. Vulvovaginitis: When Candida becomes a problem [Текст] / J.D. Sobel//Dermatol. Clin. - 1998 - Vol.16 - P.763-768.

284. Sellors, J.W. A new visual indicator of chlamydial cervicitis? [Текст] / J.W. Sellors, S.D. Walter, M. Howard // Sex Transm Infect. - 2000. - Vol.76. - №1

- P.46-8.

285. Sheets, E.E. Association between cervical neoplasia and apoptosis as detected by in situ nuclear labeling [Текст] / E.E.Sheets, C.P.Crum, J.Yeh // Gynecol. Oncol. - 1996. - Vol.63 - № 1. - p.94-100.

286. Sheets, E.E. The role of apoptosis in gynaecological malignancies [Текст] / E.E.Sheets, J.Yeh // Ann Med. - 1997. - Vol.29 - №2. - p. 121-126.

287. Sherman, M.E. Toward objective quality assurance in cervical cytopatholo-

gy. Correlation of cytopathologic diagnoses with detection of high-risk human

173

papillomavirus types [Текст] / M.E. Sherman, M.H. Schiffman, A.T. Lorincz, M.M. Manos, D.R. Scott, R.J. Kuman, N.B. Kiviat, M. Stoler, A.G. Glass, B.B. Rush // Am J. Clin. Pathol. - 1994. - Vol.102. - №2. - P. 182-7.

288. Steichen, C.T. Gonococcal Cervicitis: A Role for Biofilm in Pathogenesis [Текст] / C.T. Steichen, J.Q. Shao, M.R. Ketterer, M.A. Apicella // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol.198. - №12. - P.l856-1861.

289. Steller, H. Mechanisms and genes of Cellular suicide [Текст] / H. Steller / Science. - 1995. - Vol.267 - P.1445-1449.

290. Tavakoli, M. An econometric analysis of screening and treatment of patients with suspected Chlamydia [Текст] / M. Tavakoli, A.M. Craig, M. Malek // Health Care Manag. Sci. - 2002. - №5. - P.33-39.

291. Teng, K. Comparison of PCR* with culture for detection of Ureaplasma urealyticum in clinical samples from patients with urogenital infections [Текст] / К. Teng, M. Li, W. Yu, H. Li, D. Shen, D. Liu // J. Clin. Microbiol. - 1994.-Vol.9-P.223-234.

292. Timmerman, M.M. Ultrastructural analysis of the pathogenesis of Neisseria gonorrhoeae endometrial infection / M.M. Timmerman, J.Q. Shao, M.A. Apicella // Cell Microbiol. - 2005. - Vol.7. - №5. - P.627-36.

293. Thompson, G.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease [Текст] / G.B. Thompson // Scince. - 1995. - Vol.265. - P.1456-1462.

294. Tjalma, W.A. The importance of biological factors (bcl-2, bax, p53, PCNA, MI, HPV and angiogenesis) in invasive cervical cancer [Текст] / W.A. Tjalma, J.J. Weyler, J.J. Bogers, C.X. Pollefliet, M. Baay, G.C. Goovaerts, J.B. Vermorken, van P.A. Dam, van E.A. Marck, P.M. Buytaert / Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2001. - Vol.97. - P.223-30.

295. WHO WPR GASP. Surveillance of antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae in the WHO Western Pacific Region, 2000 [Текст] / WHO WPR GASP // Commun. Dis. Itel. - 2001. - Vol.25 - №4. - P.274-276

296. Ward, M. E. Gonococcal infection: invasion of the mucosal surfaces of the genital tract / M.E. Ward, J.N. Robertson, P.M. Englefield, P.J. Watt in Microbiology ed. D. Schlessinger, editor. // Washington DC: ASM Press, 1975. -P.188-199.

297. Willmott, F.E. Mucopurulent cervicitis: A clinical entity? [Текст] / F.E. Willmott // Genitourin. Med. - 1988. - Vol.64. - P.169-71.

298. Wu, H. a-2,3-Sialyltransferase Enhances Neisseria gonorrhoeae Survival during Experimental Murine Genital Tract Infection [Текст] / H.Wu, A.E.Jerse // Infect Immun. - 2006. - Vol.74. - №7. - P.4094-4103.

299. Zenilman, J.M. Gonorrhea: epidemiology, control and prevention [Текст] / J.M. Zenilman, C.D. Deal // In: Stanberry L R, Bernstein D I, editors. Sexually transmitted diseases. Vaccines, prevention and control. San Diego, Calif: Academic Press, 2000. - P.369-385.