Папилломавирусная инфекция при воспалительных заболеваниях шейки матки. Патогенетические подходы к лечению тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Лебедева, Марианна Игоревна

• Лебедева, Марианна Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лебедева, Марианна Игоревна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Актуальность папилломавирусной инфекции.

2. Исторические данные.

3. Структурно-функциональная характеристика вируса папилломы человека.

4. Некоторые заболевания, связанные с ВПЧ.

5. Различные этиологические факторы развития цервицитов.

6. Современные возможности диагностики папилломавирусных поражений шейки матки.

7. ВПЧ-ассоциированные поражения шейки матки.

8. Иммунологические аспекты хронического воспалительного процесса и папилломавирусной инфекции.

9. Возможности лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с пилломавирусной инфекцией.

Глава 2 . МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Методы обследования.

1.1. Общеклиническое обследование.

1.2. Расширенная кольпоскопия.

1.3. Бактериоскопическое и бактериологическое исследования.

1.4. Морфологические исследования.

1.5. Иммунологические исследования.

1.6. Биохимические методы исследования.

2. Методика терапии.

3. Методы статистической обработки.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клинико-иммунологическая характеристика больных хроническими цервицитами, ассоциированными с папилломавирусной инфекцией.

1.1 .Данные анамнеза.

1.2. ПВИ и патология шейки матки в анамнезе.

1.3. Жалобы.

1.4. Гинекологическое обследование Digene-позитивных больных хроническими цервицитами и результаты специальных методов обследования.

1.4.1. Микроценоз влагалища больных ХЦ в ассоциации с клинически значимой ПВИ.

1.4.2. Визуальная оценка изменений эпителия шейки матки больных ХЦ в ассоциации с клинически значимой ПВИ.

1.4.3. Результаты кольпоскопического обследования больных ХЦ в ассоциации с клинически значимой ПВИ.

1.5. Результаты морфологического исследования больных хроническими цервицитами в ассоциации с клинически значимой ПВИ.

1.6. Иммуно-биохимическое исследование больных хроническими ВПЧ-ассоциированными цервицитами.

2. Лечение и результаты проспективного наблюдения.

2.1. Результаты иммуно-биохимического исследования больных хроническими ВПЧ-ассоциированными цервицитами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Папилломавирусная инфекция при воспалительных заболеваниях шейки матки. Патогенетические подходы к лечению»

Сохранение репродуктивного здоровья населения страны является одной из ключевых медико-социальных проблем, важным фактором национальной безопасности. Репродуктивная функция является одним из основных интегральных показателей здоровья женщины, определяет качество жизни ее и потомства, а соответственно здоровья и качества жизни нации.

Известно, что генеративная функция женщин в значительной степени зависит от наличия и характера воспалительных процессов репродуктивного тракта женщины, которые являются частой патологией и составляют 60-65% в структуре гинекологических заболеваний (Кулаков В.И. и др., 2006). В последние годы среди вирусных инфекций, передающихся половым путем, наибольшего внимания заслуживает возрастающая заболеваемость папилломавирусной инфекцией (ПВИ). Многочисленные эпидемиологические и молекулярно-генетические данные свидетельствуют о значении вируса папилломы (ВПЧ) человека в генезе не только воспалительных заболеваний шейки матки, но и возникновении дисплазий и рака шейки матки. Ключевой концепцией этиопатогенеза рака шейки матки признана вирусная теория, центральное место в которой занимает вирус папилломы человека, обладающий высоким онкогенным потенциалом и являющийся основным экзогенным фактором цервикального канцерогенеза.

Частота ПВИ гениталий в гинекологической практике составляет 44,3% [51]. При массовых обследованиях ВПЧ обнаружен у 40-50% молодых женщин, который в последующие периоды у большинства носителей способен спонтанно исчезать. У 5-15% ВПЧ вызывает хроническое воспаление шейки матки (цервицит), реже вульвы и влагалища [3]. Длительное персистирование вируса папилломы человека часто ассоциировано с наличием хламидийной, условно-патогенной, вирусной инфекцией и другими нарушениями микроэкологии влагалища и способствует развитию злокачественных эпителиальных поражений шейки матки (Al-Risasi, 2008).

Своевременная диагностика урогенитальных инфекций, на фоне которых развивается хронический цервицит, имеет важное значение, поскольку у многих женщин клинические проявления заболевания могут отсутствовать, а недиагностированное и, как следствие, нелеченное поражение может вызвать развитие болевого синдрома, нарушение менструальной и генеративной функций (W.Kinney, 2008).

В связи с этим необходимо использовать новые, более совершенные методы диагностики, обладающие высокой достоверностью, специфичностью и воспроизводимостью, с возможностью определения степени онкогенности вируса и его репликативной активности. Применение такого метода в практике лабораторного обследования позволит наиболее адекватно определить тактику ведения пациентов, оценить прогноз заболевания, осуществить выбор лекарственных средств и длительность терапии.

Проблема терапии персистирующих инфекций также не решена до настоящего времени и, по мнению большинства исследователей, массивная антибактериальная терапия в ряде случаев не эффективна и приводит к нарушению микробиоценоза урогенитального тракта [10].

При выявлении цервицита, ассоциированного с ПВИ, необходимо проведение комплексной терапии, направленной как на микро-, так и на макроорганизм. Специфических препаратов для лечения ПВИ в настоящее время не существует. Локальная терапия направлена на удаление кондилом и атипически измененного эпителия. Однако, учитывая то обстоятельство, что воспалительная патология, как правило, сопровождается синдромом общей интоксикации, не следует ожидать хорошего результата при применении только местных деструктивных средств терапии, не учитывая влияния токсических продуктов, накапливающихся в организме в условиях персистирования инфекции [57]. Использование сочетанного воздействия местных и общих факторов детоксикации может привести к ускорению процессов репарации и снижению количества возможных осложнений. Однако механизмы действия и эффективность этого комплекса в лечении заболеваний шейки матки изучена недостаточно.

Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности изучения проблемы вирусно-бактериальных воспалительных заболеваний шейки матки, необходимости разработки более эффективных методов комплексной терапии, основанных на применении эффективных противовоспалительных и иммуномодулирующих средств, направленных на ускорение процессов регенерации слизистой оболочки шейки матки, сокращение сроков лечения и профилактики рака шейки матки.

Цель исследования. Повышение эффективности терапии хронических рецидивирующих ВПЧ-ассоциированных цервицитов у женщин репродуктивного возраста путем включения в схему комбинированной терапии регуляторного пептида имунофан.

Задачи исследования.

1.Оценить частоту выявления папилломавирусной инфекции у больных хроническими цервицитами, выделенных из контингента женщин репродуктивного возраста, обращающихся в гинекологическую клинику по поводу генитальных выделений.

2.Изучить структуру сопутствующих этиологических факторов цервицитов, ассоциированных с ПВИ.

3. Изучить кольпоскопические и цитологические особенности ВПЧ-ассоциированного цервицита.

4. Исследовать влияние комплексной терапии, включающей регуляторный пептид имунофан, на морфологические изменения эпителия шейки матки, длительность ремиссии и эффективность антибактериальной терапии у больных хроническими ВПЧ-ассоциированными цервицитами.

5. Проанализировать динамику клинически значимых изменений уровня ПВИ у больных хроническими рецидивирующими цервицитами на фоне антибактериальной и иммунотропной терапии с использованием Digene теста. б.Определить функциональную активность фагоцитирующих клеток до и после лечения имунофаном женщин с ВПЧ-ассоциированными цервицитами.

7. На основании результатов клинического обследования, состояния противовирусного иммунитета, оксидантного статуса организма разработать научно-обоснованные показания к применению имунофана и дать комплексную оценку эффективности препарата в лечении воспалительных заболеваний шейки матки.

Научная новизна.

Впервые для лечения больных хроническими рецидивирующими цервицитами, ассоциированными с ПВИ, применен новый иммунокорректор -регуляторный пептид имунофан. Доказана его эффективность и научно обоснована целесообразность включения данного препарата в схему комплексной терапии хронических рецидивирующих ВПЧ-ассоциированных цервицитов у пациенток репродуктивного возраста.

Установлены патогенетические механизмы развития воспалительного процесса шейки матки, включающие изменения функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагального ряда у женщин с ВПЧ-ассоциированными хроническими цервицитами.

Практическая значимость.

На основании клинико-лабораторных исследований разработана оптимальная схема применения пептидного препарата имунофан и определена эффективность его лечебного действия у пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервицитами.

На основании молекулярно-генетических и иммуно-биохимических методов разработан алгоритм ведения и возможность прогнозирования течения патологического процесса у больных хроническими рецидивирующими ВПЧ-ассоциированными цервицитами.

Расширен спектр молекулярно-генетических и иммуно-биохимических методов, применяемых для оценки эффективности терапии.

Показана целесообразность отнесения больных хроническими цервицитами к группе риска по ВПЧ-инфицированию и развитию плоскоклеточных интраэпителиальных поражений.

Внедрение в практику.

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику работы Научно-поликлинического отделения ФГУ Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий им. академика В.И.Кулакова и используются в качестве лекционного материала на курсах повышения квалификации для практических врачей из различных регионов РФ и СНГ.

Личный вклад автора заключается в непосредственном ведении всех больных, проведении лечебно-диагностических процедур и анализе полученных данных.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на апробационной комиссии ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, на Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва. 27-31 марта 2006г.), научно-практической конференции «Актуальш питания су частного акушерства» (Украина, Тернополь, 19-20 марта 2007г.), VIII Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва. 2006г.), VIII конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва. 27-29 июня 2007г.), IX Всероссийский форум «Мать и дитя» (Москва. 2007г.), Российской научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитальные инфекции — от теории к практике» (Москва. 26-30 марта 2007г.), Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее» (Москва 31марта-3 апреля 2008г.), Международном конгрессе «Актуальш питания акушерства, гшекологп та перинатологп» (Украина, Судак, 21-23 мая 2008г.).

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Лебедева, Марианна Игоревна

ВЫВОДЫ.

1. Инфицированность больных хроническими цервицитами серотипами вируса папилломы человека высокого онкогенного риска составляет около половины (47,1%) от общего количества больных хроническими цервицитами.

2. В структуре ВПЧ ассоциированных хронических цервицитов преобладающими этиологичесими факторами являются: неспецифический вагинит 37,5%, уреаплазма 36,5%, бактериальный вагиноз 22,1%, кандидоз 16,3%, а в 12,5 % случаев ПВИ выявляется как моноинфекция.

3. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения наиболее часто (48,1%) сопровождают клиническую картину ВПЧ-ассоциированного цервицита, по сравнению с женщинами без ПВИ, но с клинической манифестацией заболевания (10,3%).

4. Выраженные признаки атипической зоны трансформации (ацетобелый эпителий, йоднегативные участки, мозаика, пунктация) у больных хроническими цервицитами являются показанием для биопсии. Наличие указанных признаков в 85,7% случаев патогномонично для HSIL.

5. Комплексное лечение хронического ВПЧ-ассоциированного цервицита с применением Имунофана приводит к регрессии CIN I до нормы с 42,8% до 75% случаев (р<0,05), быстрой и полноценной эпителизации после деструктивной терапии у больных с CIN И, повышает ремиссию в течение года с 54,2% до 93,75% и эффективность терапии с 60,4% до 93,7% (р<0,05).

6. На фоне комплексного лечения с применением имунофана снижение вирусной нагрузки ниже клинически значимого уровня происходит в 87,5%, по сравнению с 43,75% при традиционной терапии (р<0,05). Данный факт отражает снижение репликации ВПЧ под действием препарата.

7. Развитие воспалительного процесса и эпителиальных поражений шейки матки сопровождается нарушением кислородзависимой системы бактерицидности.

8. Терапевтическое действие регуляторного пептида Имунофан при хроническом рецидивирующем цервиците основано на коррекции нарушенной продукции патогенетических факторов воспаления: про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-10), активных форм кислорода, преимущественно супероксид анион радикала, а также системы завершенного фагоцитоза и бактериального киллинга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Больные с хроническими рецидивирующими цервицитами должны быть отнесены в группу риска по наличию ВПЧ и развитию плоскоклеточных интраэпителиальных поражений. Необходимо проводить комплексное обследование данного контингента пациенток, включающее Digene тест с определением вирусной нагрузки, микробиологического, бактериоскопического, кольпоскопического и цитологического методов.

Женщинам с цервицитами, ассоциированными с серотипами ВПЧ высокого риска онкогенности, имеющим высокое количественное содержание копий вирусной ДНК, необходим мониторинг показателей функциональной активности фагоцитирующих клеток для прогнозирования развития патологического процесса в эпителии шейки матки.

Пациенткам с ВПЧ ассоциированными цервицитами следует" рекомендовать включение в традиционный курс этиопатогенетической терапии регуляторный пептид Имунофан, что позволяет добиться длительной ремиссии в высоком проценте случаев.

В комплексной терапии женщин с цервицитами, ассоциированными с ВПЧ, целесообразно использовать имунофан в суппозиториях по 100 мкг один раз в сутки на ночь ежедневно интравагинально № 10 параллельно с комплексной терапией.

Алгоритм ведения больных хроническими ВПЧ-ассоциированными цервицитами предполагает поэтапное обследование с применением Digene -теста, бактериологического, бактериоскопического исследования, ПЦР диагностики, оценки функциональной активности фагоцитов, кольпоскопии. По результатам кольпоскопии определяется необходимость биопсии или возможность цитологического контроля на фоне проведения этиопатогенетической терапии с включением иммунофана.

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ЖЕНЩИН С ВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫМИ ХРОНИЧЕСКИМИ ЦЕРВИЦИТАМИ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лебедева, Марианна Игоревна, 2009 год

1. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин.// М.-2002.- 112с.

2. Багирова М.Ш., Коршунова О.В., Кафарская Л.И., Минкина Т.Н. Микрофлора генитального тракта у больных с папилломавирусной инфекцией. // Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1995. - №3. - с. 113.

3. М.А. Башмакова, A.M. Савичева. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей. — Н.Новгород: НГМА, 1999.- 16с.

4. Башур Г.В. Особенности иммунно-воспалительного процесса при генитальной герпетической инфекции. Авт. диссер. . канд. мед. наук. — Новосибирск. 2006.

5. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии. // М. — 2007. — 288с.

6. Бебнева Т.Н. клинико-морфологические особенности шейки матки при папилломавирусной инфекции. Диссерт. . канд. мед. наук. — М. -2001.

7. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология, шейки матки. // Гинекология. 2001. - т.З. - №3. -с. 77-78.

8. Бочкарев У.Г., Сергеев Ю.В. Влияние на иммунную систему препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипокситными свойствами. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - №4. - с. 8-14.

9. Буданов П.В., Вороной С.В., Асланов А.Г. Принципы лечения папилломавирусной инфекции. // Журнал «вопросы гематологии, онкологии и иммунологии»,т.З,№6,2004,с.70-75.

10. Ваганова И.Г. Хронический экзоцервицит: морфогенез, клиника, принципы терапии. // Дис. .докт. медиц. наук Омск. - 2000.

11. Гуменюк Е.Г. Роль вируса папилломы человека в возникновении гинекологической и онкологической патологии. // СПб. Метод рекомендации,-2001.- 6 с.

12. Турин В.Е. Клинико- морфологическое и иммунологическое обоснование комплексного лечения осложненной ПВИ шейки матки. Дис. к.м.н. М. — 1999.

13. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М. Медицина. 1969. — с. 611.

14. Дубенский В.В. Интерфероны в комплексном лечении остроконечных кондилом. ЗППП, 1996. -№ 10 с. 28.

15. Дубенский В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папилломавирусной инфекции.// Журнал Микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 2001.- №5.- с.54-58.

16. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.Медлит.2004-272с.

17. Ежова Л.С. Папилломавирусная инфекция гениталий. Морфологические особенности и диагностика. // Заболевания шейки матки. -М., 1999.

18. Ермоленко Д.К., Исаков В.А. Опыт применения нового иммуномодулирующего препарата «Галавит» при противорецидивной терапии папилломавирусной инфекции аногенитальной области.// Иммунология и аллергология. 2002.- №2. с. 155.

19. Иванова В.В. Структурно-резонансная терапия при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с ПВИ. Дис. . канд. мед. наук. М. - 2005.

20. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Кутуева Ф.Р., Ермоленко Е.И. и др. Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции. СПб. -В. Новгород. — 2007. 63с.

21. Киселев В.И., Ашрафян JI.A. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и прифилактики // Гинекология.- 2004. — Т.6 -№4. С.170-180.

22. Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Кубанова А.А. Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путем, и онкологических заболеваний урогенитального тракта. // Вестник дерматологии и венерологии 2000.-№6,-с.20-23.

23. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы // Цитокины и воспаление.- 2003. -Т.2 №4. -С.31-38.

24. Козаченко В.П. Рак шейки матки. Совр. онкол. 2001 №2 — с. 2-4.

25. Клебанов Г.И., Владимиров Ю.А. Клеточные механизмы прайминга и активации фагоцитов // Успехи совр. биологии. 1999. Т.119. №5, С.462-475.

26. Коломиец J1.A., Уразова JT.H. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск. — 2002. — 100 с.

27. Кондриков Н.И. Патология матки. М.: Практическая медицина, 2008. -334с.

28. Кулинич С.И., Свердлова Е.С., Рыбалко И.Е. Клиническая интерпритация кольпоскопических символов и понятий. Иркутск. 2004.

29. Лебедев В.В. Супероксидные основы патогенеза и терапии иммунных расстройств. // В кн. Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств, т. 1, с. 141, Москва 2002г. С.6-36.

30. Лебедев В.В., Кремлев С.Г., Писарев В.М., Тутельян А.В. Влияние синтетического регуляторного пептида тимогексина на продукцию различных классов иммуноглобулинов. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1994. - №10. - с.417-420.

31. Лебедев В.В., Писарев В.М., Смирнова МП., Кремлев С.Г. и др. Новые синтетические иммунорегуляторные пептиды иммунологические аспекты при инфекционной патологии.//1 съезд иммунологов России. -Новосибирск. -1992. - с. 270.

32. Лебедев В.В., Покровский В.И., Шелепова Т.М., Степанов О.Г. Средство для лечения иммунодефицитных состояний. // Патент РФ № 2062096.

33. Лебедев В.В., Шелепова Т.М., Степанов О.Г. Тутельян А.В. и др. Имунофан регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней. //М.- 1998.

34. Мазуров Д.В., Дамбаева С.В., Пинегин Б.В. Оценка внутриклеточного киллинга стафилоккока фагоцитами периферической крови с помощью проточной цитометрии.//Иммунология 2000 - №2 - с.57-59.

35. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. — М.: Аэрограф-медиа, 2001. 200с.

36. Папилломавирусная инфекция клиника, диагностика, лечение/ пособие для врачей. - М. - 2005. - 32с.

37. Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцервикс. — М., 2002. 200с.

38. Новиков С.А. Гидрофильные гексапептиды — новый класс регуляторов АТФ-зависимых транспортных белков множественной лекарственной устойчивости. Автореф. диссерт— канд. медиц. наук.—М.—2008.—22с.

39. Новикова Е.Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки //Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции) -М. 1999.-е. 153-175.

40. Подистов Ю.И. Дисплазии шейки матки. Автореф дис. . докт. мед. наук.-2005.

41. Подистов Ю.И. Особенности иммунного статуса женщин с дисплазией шейки матки, вызванной папилломавирусом, и влияние имунофана на иммунологические показатели в процессе комбинированной терапии. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. - №5. — с. 18.

42. Полонская Н.Ю., Юрасова И.В., Сокольская Т. Ю. Преимущества и эффективность стандартизации цитологических исследований в гинекологии. Клиническая лабораторная диагностика. 2004. № 11. - С.47-50.

43. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебенева Т.Н. Патология шейки матки. Диагностические возможности цитологического скрининга //Акуш. и гинекол.-1999.-№3.-с.45-50.

44. Прилепская В.Н., Костава М.Н. Патология шейки матки: теория и практика. // Патология шейки матки. Генитальные инфекции.-2006,№1(3), -с.3-6.

45. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова Е.А. Кольпоскопия. М. -2006.- 100с.

46. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. М. - 2007.-57с.

47. Роговская С.И. Бактериальный вагиноз и папилломавирусная инфекция гениталий. // Гинекология. — 2002. — Т.З. №3.

48. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение. Дис. . докт. мед. наук. М 2003.

49. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. // М. 2008. - 188с.

50. Роговская С.И., ПрилепскаяВ.Н. Оптимизация лечения хронических цервицитов с помощью изопринозина. // М. Гинекология. - Т.8 - №1 - 2006.

51. Сухих Г.Т., Матвеева Н.К., Аполихина И.А. и др. Показатели иммунитета у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий. // Акуш.и гинекол.-2002.-N 2-е. 20-25.

52. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., A.M. Федоров, Соколова А.Ф. и др. Иммунопрофилактика 2007. М. - 2007. - с. 176.

53. Толстых П.И., Клебанов Г.И., Шехтер А.Б. Антиокиданты и лазерное излучение в терапии ран и трофических язв. М. - 2002. - 240с.

54. Тутельян А.В. Разработка системы оценки иммунотропных препаратов природного и синтетического происхождения на основе анализа взаимосвязи иммунной и антиоксидантной защиты. Диссерт. докт. мед. наук—М.—2004.

55. Фросина Е.В., Петров С.В., Габитов Н.А. Значение вируса папилломы человека в этиологии и патогенезе рака шейки матки. // Казан. Мед. Журнал. -1996 №6 - с.445-448.

56. Чигринец О.В. Эпидемиологические и патогенетические аспекты, оптимизация диагностики и терапии хронических цервицитов. Авт. дис.канд. Мед. Наук. Челябинск. - 2004.

57. Шипицына Е.В., Оржесковская Е.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии // Журн. Акушерства и женских болезней. 2004. — Т. LIII. - №3. - С. 34-41.

58. Adams М, Borysiewicz L, Fiander A et al. Clinical studies of human papilloma vaccines in pre-invasive and invasive cancer //Vaccine.- 2001.- vol. 19.- p. 25492556.

59. Amsel R, Totten PA, Spiegel CA. Nonspecific vaginitis: diagnostic criteria and micro biologic and epidemiologic associations. // Am. J. Med. 1983 74 - p. 14-22.

60. Bosch A. Epidemiology of HPV and associated neoplasia. Book of abstracts,HP V conference. Hannover. 2005. - p.2-5.

61. Bosch F.X., Munoz N. de Sanjose S. el al Importance of the human papillomavirus endemicity in the incidence of cervical cancer: an extension of the hypothesis on sexual behavior// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prcv. — 1994. — Vol. 3, №. 5.—P. 375-379.

62. Bosch F.X., Rhoan Т., Schneider A. et al. Papillomavirus research update: highlights of Barcelona HPV 200 international papillomavirus conference // J. Clin.Pathol.-2001.-vol. 54.- p. 163-175.

63. Boyle P., Autier P., Bartelink H et al. European code against cancer and scientific justification: third version (2003) // Ann Oncol 2003; 14:973 1005.gy reviews. 2003, Vol. 16, №. l,p. 1-17.

64. Butz K, Denk C, Ullmann A, Scheffner M, Hoppe-Seyler F. Induction of apoptosis in human papillomavirus positive cancer cells by peptide aptamers targeting the viral E6 oncoprotein //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000.- vol. 97.- p. 6693-6697.

65. Carozzi F., Noferini D., Confortini M. et al. The value of HPV testing in predicting the development of high grade lesions: a case control study, 27th European Congress of Cytology //Cytopathology.- 2000,- vol.11.- № 5.- p. 367-368.

66. Chang C.L., Wang S.Y., Wu C.C. et al. Microsatellite alterations in exfoliated cervical epithelia deoxyribonucleic acid as a marker for high-grade dysplasia //Am. J. Obstet. Gynecol.- 2001.- vol. 185.- p. 108-115.

67. Chew G.K., Cruickshank M.E. Human papillomavirus as a form of risk assessment //BestPract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol.- 2001.- vol. 15.- p. 759-768.

68. Chhieng D.C., Elgert P., Cangiarella J.F., Cohen J.M. Significance of AGUS Pap smears in pregnant and postpartum women //Act. Cytol.- 2001.- vol. 45.- p. 294-299.

69. Clavel C., Adnet J.J., Birembaut P. Role du pathologiste dans le diagnostic et le typage des lesions genito-anales dues aux papillomavirushumains// Gynecologie. -1991.-42 (2). -p . 99-101.

70. Clavel C., Masure M., Bory J.P. et al. Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women //Br. J. Cancer.- 2001.- vol. 84.- p. 1616-1623.

71. Clerici M., Merola M., Ferrario E. et al. Cytokine production patterns in cervical intraepithelial neoplasia: association with human papillomavirus infection //J. Natl. Cancer Inst- 1997.- vol. 89.- p. 245-250.

72. Cuzick J. HPV testing in cervical screening //Pharmacoepidemiol. Drug. Saf.-2001.- vol. 10.- p. 33-36.

73. Cuzick J., Meijer C.J., Walboomers J.M. Screening for cervical cancer // Lancet. -1998. -Vol. 351.-№9113.

74. Dalstein V., Riethmuller D., Pretet J. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study. // Int. J. Cancer. 2003. - №1. - p. 396403.

75. Dillner J. Trends over time in the incidence of cervical neoplasia in comparison to trends over time in human papillomavirus infection //J. Clin. Virol.- 2000.- vol. 19.-p. 7-23.

76. Fife K.H., Katz B.P. Cervical human papillomavirus deoxynbonucleic acid persists throughout pregnancy and decreases in the postpartum period //Am. J. Obstet. Gynecol. -1999. -Vol. 180. -№ 5. -P.l 110-1114.

77. Franco E.L., Villa L.L., Richardson H. el al. Epidemiology of cervical human papillomavirus infection // New Developments in Cervical Cancer Screening andPrevention Eds E. Franco, J. Monsonego. Oxford: Blackwell Science, 1997. -P. 14-22.

78. Fridovich I.The biology of oxygen radicals. Science. -1978, v. 201, p. 875-903.

79. Gerschman R. Biological effects of oxygen in Oxygenin the Aninal organism In: Dickens F., Neil E., eds. Mamilan. New York 1964 p. 475-490.

80. Gibberl D.L. Significance of oxygen onearth in Oxyden and Living processes. Gilbert D., eds. Springer-Verlag. New York 1981; p. 73-105.

81. Gottlieb SL, Douglas JM, Jr, Schmid DS, et al. Seroprevalence and correlates of herpes simplex virus type 2 infection in five sexually transmitted disease-clinics. J. Infect. Dis. 2002 - 185 - p.1381-1389.

82. Gross G.E., Barrasso R. Human Papilloma Virus Infection.A Clinical atlas. Berlib. - Wiestbaden: Ullstein Mosby,1997. - p.277-287.

83. Gupta P.K., Baloch Z.W., Cobbs C., Bibbo M. Processing liquid-based gynecologic specimens: comparison of the available techniques //Acta Cytol.-2001.- vol. 45,- p. 995-998.

84. Harper D.M. Efficacy of a bivalent LI virus like particle vaccinein prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in yong women: randomised controlled trial. Lancet. 2004; 364 - p . 1757-65.

85. Hildesheim A., Schiffman M.H., Gravitt P.E. et al. Persistence of type-specific human papillomavirus infection among cytologically normal women //J. Inf. Dis.1994.- vol. 169.-p. 235-240.

86. Ho G., Bierman R., Beardsley L. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infeclion in young women // N Engl. J. Med. 1998 338 - p.423-428.

87. Ho G., Burk H.D., Klein S. el al. Persistent genilal human papillomaviros infection as risk factors for persistent cervical dysplasia // J. Natl. Cancer Inst. —1995. Vol. 87, No. 18. - P. 1365-1371.

88. JosejssonA., Magnusson P., Ylitalo N. Viral load of human papillo-tna virus lti as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study // Lancet. 2000.

89. Kitazono M., Takebayashi Y., Ishitsuka K. et al. Prevention of hypoxia-induced' apoptosis by the angiogenic factor thymidine phosphorylase // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1998.- vol. 253 (3).- p. 797-803.

90. Ledger WJ, Polaneczky MM, Yih MC, et al. Difficulties in the diagnosis of Candida vaginitis. Infect Dis Clin Pract 2000 9 - p.66-69.

91. Moberg M., Gyllensten U. Type-specific associations of human papillomavirus load with risk of developing cervical carcinoma in situ // Int. J. Cancer. 2004. №5. - p. 854-859.

92. Moberg M., Gustavsson I., Wilander E. High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma // Br. J. Cancer. 2005. 92. - p.891-894.

93. Moscicki A.B. Human papillomavirus infections// Adv. Pediatr. -1992. -39.-P. 257-281.

94. Moscidu A., Shiboski S., Bronring j. et al. The nalural history of human papillomavirus infection as measured by repealed DNA testing in adolescent and young women //J Pediatr. 1998 — 132 —p.277-284.

95. Morei J., Doussierre, P.V. Vignais. The superoxide generating oxidase in phago — cylic cells. Physiologic, molecular and pathological aspects. Rev. // Eur. J. Biochem. 1991/ - V.3. - p. 523-546.

96. Muckerman D.R. Subclinical human papillomavirus infection in a high-risk population// J. Am. Osteopath. Assoc. -1994. -Vol. 94. -№ 7. -P. 545-550.

97. Munoz N., Bosch F.X. Risk factors for cervical intraepithelial neoplasia grade III/ carcinoma in situ in Spain and Colombia // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -1993. -Vol. 2,-№5. -P. 423-431.

98. Munoz N., Bosch F., Caslellsague X. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // ImJ. Cancer. 2004 111 - 278-285.

99. Ness RB, Hillier SL, Kip KE, etal. Bacterial vaginosis and risk of pelvic inflammatory disease. Obstet Gynecol 2004 104 - p.761-769.

100. Nold J.L. Cervical neoplasia. History-screening-diagnosis-treatment //SD. J. Med.- 1998.-vol. 51.- p. 113-119.

101. Ostor A. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review // Int J Gynecol Palhol 1993. vol. 12. p.l86-92.

102. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985 /Яntern. J. Cancer.- 1993.- vol. 54.- p. 594-606.

103. Peto J., Gilhiam C., FletcherO., Matthews F. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK // Lancet 2004 — 364 — p. 249-56.

104. Pretorius R.G., Belinson J.L., Zhang W.H. et al. The colposcopic impression. Is it influenced by the colposcopist's knowledge of the findings on the referral Papanicolaou smear? //J. Reprod. Med.- 2001.- vol. 46.- p. 724-728.

105. Ries, L. A. G., M. P. Eisner, C. L., Kosary, B. F. Hankey, B. A. Miller, L. Glegg, and В. K. Edwards . 2001. SEER cancer statistics review 1973-1998. National Cancer Institute, Bethesda, Md.

106. Roden, R. В., D. R. Lowy, and J. T. Schiller. Papillomavirus is resistant to dessication. J. Infect. Dis. 1997.-176 p.1076-1079.

107. Ruffle A.E. How long will screening myth survive? //Lancet.- 1999.- vol. 354.-p. 431.

108. Russomano F., Reis A., Camargo M. et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J .Rev Paul Med.-2000.-Vol.l 18., N 4.-p.l09-l 15.

109. Salomon D., Davey D., Kurman R. et al. The 2001 Bethesda System. Terminology for repotting results of cervical cytology // JAMA. 2002.-24.

110. Schneider A., Sterzic K., Buck G. Colposcopy is superior to cytology for the detection of early genital human papillomavirus infection //Obstet. Gynaecol. — 1988.-vol. 71.-p. 236-241.

111. Snijders J., Meijer C. The Value of Viral Load in HPV Deled ion in Screening .// HPV Today 2006.- №8. p.8-9.

112. Snijders J., van den Brule A., Meijer C. The clinical relevance of human papillomavirus testing: relationship between analytical and clinical sensitivity. // J. Pathol. 2003.-201-p.1-6.

113. Storm H.H., Manders Т., Friis S., Bang S. Cancer incidence in Denmark //Danish cancer society.- Copenhagen.- 1989.

114. Taira A., Neukermans C., Sanders G. Evaluation human papillomavirus vaccination programs // Emerg. Infect. Dis. 2004 10 - p. 1915-23.

115. Van Duin M., Snijders P., Sihrijnemakers H. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN ll/lll and viral clearance. I I Int. J. Cancer. 2002. -4 - p. 590-595.

116. Walboomers J. M., Jacobs M. V., Manos M. M., Bosch F. X. At all. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol. -1999.-189-p. 12-19.

117. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice/ Geneva: WNO 2006.125. zur Hausen, H. Papillomaviruses in human cancers. Proc. Assoc. Am. Physicians 1999.-111 -p.581-587.

118. Zur Hauzen H., Devilliers E. M. Human papillomaviruses //annu. Rev. Microbiol. 1994. - vol.48. - p.427-447.

119. Zur Hausen H., Gissman L. Papillomaviruses//Viral Oncology/ Ed. G, Klein. -N.Y.: Raven Press, 1980. R 433.