Клинико-морфологические и психоэмоциональные взаимосвязи при аутоиммунных заболеваниях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Марченко, Наталья Валерьевна

• Марченко, Наталья Валерьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Марченко, Наталья Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Аутоиммунный гепатит

1.1.1 Определение, эпидемиология и классификация аутоиммунного гепатита

1.1.2 Современные представления об этиопатогенезе аутоиммунного гепатита

1.1.3 Клиническая картина, течение и диагностика аутоиммунного гепатита

1.2 Первичный билиарный цирроз

1.2.1 Определение, эпидемиология первичного билиарного цирроза

1.2.2 Современные представления об этиопатогенезе первичного билиарного цирроза

1.2.3 Клиническая картина, течение и диагностика первичного билиарного цирроза

1.3 Первичный билиарный цирроз с признаками аутоиммунного гепатита

1.4 Морфологическая картина аутоиммунных заболеваний печени

1.4.1 Особенности гистологической картины при аутоиммунном гепатите

1.4.2 Особенности гистологической картины первичного билиарного цирроза

1.4.3 Особенности гистологической картины первичного билиарного цирроза с признаками аутоиммунного гепатита

1.5 Роль фактора некроза опухоли-альфа в патогенезе заболеваний человека

1.5.1 Современные представления о роли фактора некроза опухоли-альфа при аутоиммунном гепатите

1.5.2 Современные представления о роли фактора некроза опухоли-альфа при первичном билиарном циррозе

1.6 Психоэмоциональная сфера при аутоиммунных заболеваниях печени

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинические методы исследования

2.2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.2.1 Общеклинческие и иммунологические лабораторные методы

2.2.2.2 Генетическое исследование

2.2.3 Инструментальные и дополнительные методы исследования

2.2.4 Пункционная биопсия печени и морфологическое исследование

2.2.4.1 Морфологическая оценка биоптатов печени

2.2.4.2 Иммунногистохимическое исследование биоптатов

2.2.5 Психологическое обследование

2.2.6 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Анализ анамнестических и клинических данных

3.2 Результаты лабораторных и инструментальных исследований

3.3 Результаты лабораторных исследований ФНО-а

3.4 Результаты морфологического исследования

3.5 Результаты иммуногистохимического исследования

3.6 Результаты психологического исследования

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

4.1 Анализ и обсуждение данных анамнеза и клинической картины

4.2 Анализ и обсуждение данных лабораторных и инструментальных исследований

4.3 Анализ и обсуждение данных гистологического исследования

4.4 Анализ и обсуждение результатов исследования роли фактора некроза опухоли-альфа в патологическом процессе при аутоиммунных заболеваниях печени (сывороточные показатели, имуногистохимическое и генетическое исследования)

4.5 Анализ и обсуждение данных психологического исследования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические и психоэмоциональные взаимосвязи при аутоиммунных заболеваниях печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ), а также первичный билиарный цирроз с признаками аутоиммунного гепатита [ПБЩАИГ)] являются наиболее часто встречающимися в клинической практике формами аутоиммунных заболеваний печени (АИЗП) [12, 16]. В последние годы во многих странах мира отмечается рост заболеваемости данной патологией [62, 73, 179]. Несмотря на то, что хорошо описаны клинико-лабораторные и иммунологические признаки, характерные для отдельных АИЗП, диагностика данных заболеваний зачастую вызывает трудности в связи с существующей схожестью клинических, а также лабораторно-инструментальных признаков при АИГ, ПБЩАИГ) и ПБЦ. При этом ранняя постановка диагноза АИЗП, адекватная оценка некровоспалительной активности в ткани печени ведет к своевременному назначению терапии и обуславливает лучший прогноз для пациента. В связи с чем, в настоящее время диагностика различных видов АИЗП основана на использовании разработанных и рекомендованных ведущими гепатологическими научными обществами (ЕАЭЬ, ЛАБЫ}, 1А1НО) комплексных диагностических критериев того или иного заболевания, включающих наряду с клиническими, анамнестическими, лабораторными данными и оценку гистологических характеристик. Стоит отметить, что присутствие многих морфологических признаков является спорным и зачастую оценка биоптата сводится к определению общей «типичной» картины заболевания. Большое значение в трудных дифференциально-диагностических случаях имеет детальная морфологическая оценка биоптатов печени и выявление отличительных гистологических признаков отельных заболеваний. Таким образом, важным является продолжение исследований, направленных на выявление характерных для отдельных форм АИЗП клинико-морфологических параметров с целью своевременной диагностики и назначения специфической терапии.

Актуальность изучаемой темы также обусловлена преимущественным распространением АИЗП среди лиц молодого возраста, высокой активностью и быстрой прогрессией патологического процесса, что при поздней диагностике зачастую приводит к неэффективности терапии, необходимости трансплантации печени, а также инвалидизации пациентов.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на большое количество исследований, направленных на изучение аутоиммунных заболеваний печени, до сих пор остаются неясными точные механизмы развития данных заболеваний. Открытым остается вопрос о роли провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-а, в инициации и поддержании воспаления при различных формах АИЗП. Представленные в литературе данные скудны и противоречивы.

Мало внимания уделяется оценке клинико-психологических особенностей пациентов с АИЗП. При этом, представленные в литературе результаты проведенных исследований преимущественно касаются оценки качества жизни пациентов с циррозом, включенных в лист ожидания трансплантации печени, а также изучению механизмов адапатации к болезни [7, 22, 239, 313]. В то время как работы по оценке эмоционально-аффективной сферы пациентов с АИЗП не только на стадии цирроза, но и на ранних стадиях заболевания довольно редки. При этом своевременное выявление нарушений в эмоционально-аффективной сфере, признаков тревоги и депрессии позволит оказать необходимую психологическую поддержку пациентам с АИЗП, улучшить их приверженность к лечению и качество жизни.

Все вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинико-морфологические особенности и психоэмоциональные характеристики пациентов при аутоиммунном гепатите, первичном билиарном циррозе и первичном билиарном циррозе с признаками аутоиммунного гепатита.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинические и лабораторные данные при аутоиммунном гепатите, первичном билиарном циррозе и первичном билиарном циррозе с признаками аутоиммунного гепатита, и выявить взаимосвязи между гистологическими характеристиками и клинико-лабораторными особенностями течения заболеваний.

2. Уточнить морфологическую картину аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, а также первичного билиарного цирроза с признаками аутоиммунного гепатита

3. Изучить роль фактора некроза опухоли-a при аутоиммунных заболеваниях печени.

4. Определить частоту полиморфизмов гена TNF-a у пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями печени

5. Выявить особенности эмоционально-аффективной сферы пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени и их взаимосвязи с клинико-лабораторной и морфологической картинами и стадией заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Уточнены клинико-лабораторные особенности различных АИЗП и выявлены новые ассоциации ряда показателей с некровоспалительной активностью в ткани печени и стадией фиброза.

Получены новые по сравнению с предшествующими работами данные о морфологических характеристиках АИЗП. В том числе впервые описаны фиброз центральной вены при АИЗП, а также характер дистрофических изменений гепатоцитов при различных АИЗП и обосновано их применение как дифференциально-диагностического признака. Уточнены критерии морфологической дифференциации различных АИЗП.

Получены новые данные о роли ФНО-a в патогенезе АИЗП. Впервые определена частота встречаемости полиморфизмов -308 G/A и -238 G/A гена

TNF-a в y пациентов с различными АИЗП, проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области и установлена роль генетических маркеров (генотипов -308 G/A и -238 G/A гена TNF-a) в качестве факторов риска развития различных АИЗП. Впервые исследована экспрессия ФНО-a в ткани печени при различных АИЗП, а также в сравнении с ХГС. Впервые установлена взаимосвязь уровня экспрессии ФНО-a в ткани печени при АИЗП с некоторыми клинико-лабораторными и морфологическими показателями активности патологического процесса.

Получены новые данные о психоэмоциональных характеристиках пациентов с АИЗП и впервые описаны особенности эмоционально-аффективной сферы пациентов с различными АИЗП с зависимости от стадии заболевания.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Уточнены клинико-лабораторные, морфологические и психоэмоциональные особенности различных аутоиммунных заболеваний печени. Выявлены дополнительные отличительные морфологические признаки исследуемых заболеваний, которые могут быть использованы при постановке диагноза. Определены клинико-морфологические взаимосвязи, а также их роль в оценке активности и стадии заболевания.

Получены новые данные о роли ФНО-a в развитии АИЗП, обогащающие представления о патогенезе данных заболеваний. Показана частота встречаемости полиморфизмов -308 G/A и -238 G/A гена TNF-a у пациентов с АИГ, ПБЦ, ПБЩАИГ), проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области, а также их связь с риском развития данной патологии. Это может быть использовано при определении групп риска развития данной патологии. Выявлены различия в экспрессии ФНО-a CD68+ тканевыми макрофагами между различными АИЗП, а также ХГС, которые позволяют провести дифференциальную диагностику данных заболеваний.

На основании проведенного комплексного психологического обследования установлены особенности эмоционально-аффективной сферы пациентов в

зависимости от стадии заболевания, которые должны учитываться при работе с данными пациентами.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины, в дизайне исследования случай-контроль. Использовались следующие методы исследования: клинические, инструментальные, лабораторные, психологические, аналитические, статистические. Объект исследования — пациенты с АИГ, ПБЦ, ПБЦ/(АИГ), находящиеся на момент обследования на стационарном лечении. Предмет исследования — клинические, иммунологические, молекулярно-генетические, иммуногистохимические, морфологические и психологические особенности различных АИЗП и их связь с активностью и стадией заболевания. Включение пациентов в исследование проводилось после добровольного подписания информированного согласия, одобренного в локальном этическом комитете ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава РФ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Клиническими признаками воспалительной активности при АИГ являются желтуха, гепато- и спленомегалия. Лабораторными признаками выраженного фиброза при АИГ является повышенный уровень сывороточного ^М.

2. Новым по сравнению с ранее описанным диагностическим морфологическим признаком АИЗП является фиброз стенок центральной вены. Дифференциально-диагностическими признаками ПБЩАИГ) по сравнению с АИГ и ПБЦ могут являться дистрофические изменения гепатоцитов, а также лимфоцитарная инфильтрация базальной мембраны протоков и внутриэпителиальные лимфоциты.

3. Выраженность экспрессии ФНО-а CD68+ макрофагами при АИГ отражает гистологическую активность, а при ПБЦ - интенсивность поражения желчных протоков. Оценка экспрессии ФНО-а CD68+ макрофагами в центролобулярной зоне имеет значение в сложных случаях в дифференциальной диагностике АИГ и ПБЦ.

4. Частота встречаемости полиморфизма -308G/A гена TNF-a при АИГ превышает популяционную. Носительство полиморфного варианта гена TNF-a -308 G/A повышает риск развития АИГ и ПБЦ; а носительство -238 G/A — риск развития ПБЩАИГ).

5. Изменения психоэмоционального статуса при различных нозологических формах АИЗП сходны, характерен умеренный общий уровень невротичности, высокая личностная тревожность, незначительная выраженность депрессивного компонента. Имеется взаимосвязь между эмоционально-аффективной сферой и активностью воспаления и стадией заболевания при АИЗП.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Достоверность результатов исследования определяется достаточным количеством пациентов, разделенных на однородные группы, использованием современных методов исследования и корректными методами статистической обработки полученных данных.

Результаты исследования внедрены в учебный и научно- исследовательский процесс на кафедре гастроэнтерологии и диетологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова Минздрава России, в лечебно-диагностическую работу СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31».

Основные результаты диссертационной работы доложены на 12-м международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2010»; VI международном конгрессе «Психосоматическая медицина -2011»; XI съезде Научного общества гастроэнтерологов России (2011); Всероссийской научно-практической конференции «Передовые медицинские технологии в клинике внутренних болезней» (2012); XVIII Ежегодном конгрессе

«Гепатология сегодня» (2013); международном конкурсе молодых специалистов «Hepatology 360» (2013) — награждена дипломом; Всероссийской конференции, посвященной 155-летию кафедры патологической анатомии BMA им. С. М. Кирова (2014); международной конференции Азиатско-Ттихоокеанской ассоциации по изучению печени «APASL Liver Week» (2014).

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работы, в том числе: 4 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, определенный Высшей аттестационной комиссией; 2 статьи в других изданиях; 6 тезисов (включая зарубежные издания).

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В ПОЛУЧЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения исследования: разработка цели, задач и методов исследования, отбор и клиническое обследование пациентов, включенных в исследование, иммуногистохимическое исследование биопсийного материала, анализ полученных данных с их статистической обработкой. Морфологическая оценка биоптатов печени проводилось совместно со специалистами морфологами (В. Е. Карев и Д. Р. Смирнов), оценка психологических методик — при консультативной помощи медицинского психолога Т. Г. Михайличенко.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 229 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, из которых одна глава — обзор литературы и 5 глав — результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературных источников, включающего 345 названий (32 отечественных и 313 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 26 таблицами и 38 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Аутоиммунный гепатит 1Л.1 Определение, эпидемиология и классификация аутоиммунного гепатита

Аутоиммунный гепатит - заболевание неизвестной этиологии, приводящее к развитию хронической патологии печени, характеризующееся наличием Т-клеточного «интерфейс»-гепатита, ассоциированное с гипергаммаглобулинемией и продукцией аутоантител [126, 248, 255].

Впервые данное заболевание описали S. Amberg в 1942 г. и W. J. Leber в 1950 г., как особую форму хронического гепатита, встречающуюся преимущественно у молодых женщин и ассоциированную с желтухой, повышением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови и аменореей [54]. С тех пор заболевание было известно под разными названиями, включая хронический активный гепатит, хронический гепатит агрессивный, плазмацитоклеточный гепатит, аутоиммунный хронический активный гепатит, гипер-у-глобулинемический хронический гепатит, «люпоидный гепатит» [86, 90, 215], а в 1965 году I.R. Mackay впервые предложил термин «аутоиммунный гепатит» [210]. В 1970-1980 х гг. установлена взаимосвязь аутоиммунного гепатита с аллелями HLA [209] и выявлена циркуляция в крови аутоантител, направленных против белков эндоплазматического ретикулума, продуцируемых в печени и почках, а также антител против растворимых печеночных антигенов [215].

В зависимости от выявляемых аутоантител в сыворотке крови пациентов АИГ делят на два типа. 1 тип является наиболее распространенным вариантом АИГ в Северной Америке, европейских странах и странах Азии [119, 124, 177, 248], составляет до 80 % всех случаев АИГ и характеризуется наличием антинуклеарных антител (ANA) и антител к гладким мышцам (ASMA). АИГ 2 типа преимущественно поражает пациентов в раннем детском возрасте, характеризуется острым тяжелым дебютом и быстрой прогрессией в цирроз и

выявлением в крови антител к микросомам печени и почек типа 1 (LKM-1) и/или антител к цитозольному антигену печени (LC-1) [302].

АИГ является редким заболеванием, однако, по некоторым данным в западных странах от 10 до 20 % всех случаев хронического гепатита приходится на данную патологию [118]. При этом от 25 % до 55 % пациентов с АИГ 1 типа при постановке диагноза уже имеют сформированный цирроз печени [320].

Заболевание встречается в разных возрастных и этнических группах. Около 80 % всех пациентов, страдающих АИГ как 1 типа, так и 2 типа, являются женщины [96, 124, 248]. Анализ данных японских пациентов с АИГ 1 типа показал соотношение мужчины : женщины как 1:8,3, а средний возраст пациентов на момент постановки диагноза 55,6± 14,5 лет [34]. В Саудовской Аравии показан более ранний средний возраст начала заболевания - 32,3 года (от 10 до 65 лет), при этом 75,7 % составляли женщины [119].

Отмечена достаточно низкая заболеваемость за последние 15 лет в Израиле: 0,67 случаев на 100 000 населения, распространенность 11:100000 населения [103]. В странах Скандинавии данные разняться. При этом наибольшие показатели отмечаются в Норвегии - заболеваемость 1,9:100000 и распространенность 16,9:100 000 населения [73].

В литературе отсутствуют данные о демографических показателях и эпидемиологической обстановке по заболеваемости АИГ и в России.

1.1.2 Современные представления об этиопатогенезе аутоиммунного гепатита

Точные механизмы этиопатогенеза аутоиммунного гепатита в настоящее время остаются до конца неясными. АИГ, как и другие аутоиммунные заболевания, характеризуется потерей иммунной толерантности к антигенам, расположенным на клетках хозяина, в данном случае на гепатоцитах, а также нарушением иммунной регуляции, что приводит к развитию некровоспалительного процесса в ткани печени, развитию фиброза и цирроза [188]. До настоящего времени не выявлено какого-либо явного этиологического фактора, который запускает иммунно-опосредованное повреждение печени. В

качестве триггеров данного заболевания рассматриваются вирусные агенты, лекарственные препараты, также предполагают роль молекулярной мимикрии. Кроме того, считается, что генетическая предрасположенность играет важную роль в развитии АИГ [213].

АИГ является полигенным заболеванием, при котором индивидуальные генетические особенности, взимодействующие с факторами окружающей среды, могут быть различными в отдельных популяциях. При этом наличие полиморфизмов одного или нескольких генов могут как уменьшить, так и увеличить риск развития данного заболевания.

Наибольшее количество исследований посвящено человеческому лейкоцитарному антигену (HLA), кодируемому на коротком плече 6 хромосомы [188, 213, 248]. Точно неизвестно, каким образом гены HLA предрасполагают к развитию АИГ, но наиболее вероятна их роль в активации Т-клеток и представления аутоантигенных пептидов. Молекулярная мимикрия между инородными и собственными антигенами может объяснять потерю толерантности и развитие аутоиммунных реакций в различных органах, в частности в печени [213,248].

Полипептид DRB HLA II класса в настоящее время является наиболее широко изученным компонентом HLA. Так было показано, что восприимчивость к АИГ в США и Европе связана с аллелями HLA-DRB 1*0301 (DR3) и HLA-DRB 1*0401 (DR4) [102, 248]. Развитие АИГ 1 типа среди взрослого населения Японии и Агрентины чаще связано с аллелем DRB 1*0405 (DR4), а носительство DRB1*1501 является маркером низкой восприимчивости к АИГ [213]. Кроме того, имеется предположение, что носительство аллеля DRB 1*0405 (DR4) объясняет благоприятный прогноз и лучший ответ на иммунносупрессивную терапию у японских пациентов [102].

В литературе представлены данные единичных молекулярно-генетических исследований у российских пациентов с АИЗП. У.А. Мительглик (2011 г.) в своем исследовании показала, что для пациентов с АИГ Северо-Западного региона России наиболее часто встречающимися аллелями HLA являются: А24(9), В27,

DRB1*04, DQA1*0301, DQB 1*0201 и 0302, а также гаплотипы: DRB1*03, DQA1*0501,DQB 1*0201 [19].

Учитывая не строгую генетическую предрасположенность, инфекционные агенты рассматриваются в роли триггеров развития данного заболевания. Предполагается, что большинство из них инициируют аутоиммунный процесс по типу «молекулярной мимикрии», при котором иммунный ответ направлен на аутоантиген, струтурно схожий с внешним возбудителем [188, 213, 248].

Имеются данные о структурной схожести между цитохромом монооксигеназы CYP2D6 и некоторыми вирусными эпитопами. Так показано, что аутоантитела к LKM-1 перекрестно реагируют с гомологичными участками CYP2D6, вируса гепатита С, вируса простого герпеса и цитомегаловируса. Также в роли триггеров рассматриваются вирус гепатита А, В, вирус Эпштейна-Барр [171,213, 272, 304]. Учитывая данную теорию прекрестной инициации популяции реактивных Т-клеток, полагают, что АИГ может возникнуть даже у пациентов с отсутствием генетических маркеров заболевания [202]. Кроме того, вирусные агенты могут выступать в качестве неспецифических триггеров, приводя к активации и пролиферации покоящихся Т-клеток, что было выявлено при изучении вируса Эпштейна-Барр или к высвобождению секвестрированных антигенов из гепатоцитов [319].

Широко исследуется взаимосвязь вирусного гепатита С и АИГ. Течение хронического гепатита С (ХГС) часто ассоциируется с различными иммунологическими признаками схожими с АИГ, в результате чего возникают трудности в диагностике данных пациентов. При этом, появление в крови почти у 10 % пациентов с ХГС антител к LKM-1 объясняют механизмом молекулярной мимикрии между структурным компонентом цитохрома CYP2D6 и белками вируса гепатита С [171].

Недавнее исследование показало возможную роль Rickettsia spp. в механизмах молекулярной мимикрии при развитии АИГ. Была установлена значимая структурная схожесть между иммунодоминантным участком SLA/LP и участком поверхностого антигена PS 120 Rickettsia spp. [251].

Нередко рассматривают влияние лекарственных препаратов на развитие АИГ. Установлено, что метаболиты, образующиеся при прохождении препаратов через печень, связываются с клеточными белками, в первую очередь цитохромом Р450, после чего распознаются иммунной системой как новые антигены [213]. Ряд работ подтверждает роль различных лекарственных препаратов в качестве триггеров АИГ, таких как аторвастатин, диклофенак, миноциклин, изониазид, метилдопа, нитрофурантоин, пропилтиоурацил, а также вакцины против гепатита А [47, 69, 71, 204, 213, 290].

Е. Е^бгпззоп и соавт. при изучении лекарственно-индуцированного гепатита в клинике Мэйо на протяжении 10 лет, выявили, что в 9,2 % случаев данная патология развивается на фоне уже имеющегося АИГ [71]. М. I. Ьисепа с соавт. показали, что повторные эпизоды лекарственно-индуцированного гепатита наиболее вероятно ассоциированы с развитием АИГ [204].

Большое количество исследований рассматривает употребление лекарственных трав в качестве триггеров. Имеются данные о дебюте АИГ на фоне употребления китайского травяного чая, воронца красного, 8уо-за1ко-1:о [84]. Ещё одним агентом, с которым связано развитие и тяжелое течение АИГ у мужчин молодого возраста в Йемене и Сомали, является кат [119].

Таким образом, несмотря на большое количество описанных и доказанных факторов риска развития АИГ, конкретная первопричина данного заболевания остается неизвестной [248].

В генезе аутоиммунной атаки печени рассматривают различные механизмы. Ключевая роль в повреждении печени отводится аутореактивным СБ4+Т-лимфоцитам. Данные клетки активируются посредствам презентации собственных антигенных пептидов, захваченных молекулами НЬА II класса антигенпрезентирующими клетками, и дальнейшим взаимодействием между рецепторами и корецепторами. Дальнейшая дифференцировка "наивных" Т-хелперов (ТИО) происходит под влиянием различных цитокинов. Интерлейкин (ИЛ)-12, продуцируемый макрофагами, способствует дифференцировке Т-хелперов 1 типа (ТЫ), которые в свою очередь экспрессируют ИЛ-2 и

у-интерферрон. Высвобождение данных цитокинов приводит к активации макрофагов, стимуляции цитотоксических Т-лимфоцитов, повышению экспрессии НЬА I класса и подавлению экспрессии НЬА II класса на гепатоцитах, что в норме не наблюдается. С другой стороны, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 способствуют продукции антител (^О) В-лимфоцитами, которые оседают на поверхности гепатоцитов и тем самым делают клетки восприимчивыми к атаке лимфоцитов, имеющих Гс-рецептор, в том числе и натуральным клеткам-киллерам [202]. Натуральные клетки-киллеры, помимо стимуляции апоптоза, также выполняют противоспалительную и иммунносупрессивную роль за счет продукции таких цитокинов как ИЛ-4 и регуляции дифференцировки Т-регуляторных С^^) клеток [340].

В настоящее время появляется все больше данных, подчеркивающих роль нарушения иммуннорегуляторных механизмов в развитии АИГ. Органоспецифичность иммунной реакции обусловлена взаимодействием между ТЫ, цитотоксическими Т-лимфоцитами (СТЬ), Т-хелперами 2 типа (ТЬ2), стимулирущими выработку антител, Т-клетками, продуцирующими ИЛ-17 (ТЫ7) и ИЛ-9 (ТЬ9), активизирующими воспаление, а также иммунорегуляторными функциями антиген-специфичесных Ъч^ клеток [321]. Тге§ клетки препятствуют пролиферации аутореактивных клеток, подавляют эффекторные Т-клетки иммунного ответа, действуют на клетки-мишени посредством прямого контакта изменяя профиль вырабатываемых цитокинов, а не индукцией апоптоза, в связи с чем недостаток Treg клеток рассматривают как компонент, способствующий развитию аутоиммунных заболеваний [203]. При АИГ отмечается снижение количества и функции Тге§ клеток, особенно на момент дебюта заболевания и при рецидиве после достигнутой медикаментозной ремиссии [202, 203]. В последнее время отмечают роль моноцитов в повреждении печени при аутоиммунной атаке. Избыточная активность моноцитов и неспособность Т^ клеток сдерживать её приводит к потере иммунной толерантности и поддержании аутоиммунной атаки при АИГ [202].

Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению различных механизмов запуска и развития аутоиммунного процесса при АИГ, до сих пор этиопатогенез данного заболевания остается до конца не ясным.

1.1.3 Клиническая картина, течение и диагностика аутоиммунного гепатита

Диагностика АИГ затрудняется отсутствием специфичных для данного заболевания признаков, выявляемых при лабораторных или инструментальных исследованиях. АИГ считается диагнозом исключения и может выставляться при отсутствии признаков гепатитов другой этиологии, таких как: вирусные гепатиты, холестатические аутоиммунные заболевания, болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз, дефицит а 1-антитрипсина, токсические поражения. В связи с отсутствием специфичного маркера, диагноз АИГ основывается на комбинации клинических, иммунологичесих и гистологических признаков [248].

Впервые балльная система диагностики АИГ была разработана и предложена международной группой по изучению аутоиммунного гепатита (1А1НО) в 1993 г. и пересмотрена с целью корреции постановки диагноза у пациентов с патологией желчных протоков в 1999 г. [52]. Диагностика по данным шкалам сводилась к оценке ряда признаков таких как, выявление специфических аутоантител, оценка соотношения щелочной фосфатазы к аспартатаминотрансферазе (ЩФ/АСТ), ^ в, наличие «интерфейс»-гепатита при гистологической исследовании, а также исключение вирусного и лекарственного поражения печени, а также оценка ответа на терапию. На основании суммы баллов выставляется диагноз «определенного» или «вероятного» АИГ [91, 225].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Марченко, Наталья Валерьевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алленов, М. Н. Клинико-патогенетическая характеристика аутоиммунных нарушений при вирусном гепатите : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.10 / Алленов Михаил Николаевич. — СПб., 2006. — 39 с.

2. Арион, Е. А. Клиническая характеристика особенностей течения аутоиммунного гепатита, сочетанного с первичным билиарным циррозом или первичным склерозирующим холангитом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Арион Елена Александровна. —М., 2012. — 25 с.

3. Астахин, А. В. Система регуляторных цитокинов и сывороточного интерферона-а при хронических диффузных заболеваниях печени : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.05, 14.00.36 / Астахин Александр Владимирович. — Волгоград, 2004. — 39 с.

4. Бассин, Ф. В. Проблема бессознательного / Бассин Ф. В. — М. : Медицина, 1968. — 469 с.

5. Бизюк, А. П. Применение интегративного теста тревожности (ИТТ) / А. П. Бизюк, Л. И. Вассерман, Б. В. Иовлев. - СПб. : Изд. Психоневрологического института им. В.М. Бехтерева, 1997. - 23 с.

6. Вассерман, Л. И. Медицинская психодиагностика: Теория, практика, обучение / Л. И. Вассерман, О. Ю. Щелкова. — СПб.: Академия, 2003. — 736 с.

7. Герасимова, О. А. Трансплантация при терминальных стадиях аутоиммунных заболеваний печени: пути улучшения результатов : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.01.24 / Герасимова Ольга Анатольевна. — М., 2012. — 42 с.

8. Герасимова, О. А. Некоторые теоретические аспекты комплексного клинико-психологического исследования больных аутоиммунными заболеваниями с исходом в цирроз перед трансплантацией печени / О. А. Герасимова, Т. Г. Михайличенко, Ф. К. Жеребцов, К. Л. Райхельсон, У. А. Мительглик // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. -Том XII, №3.- С. 62-68.

9. Голованова, Е. В. Цитокины при первичном билиарном циррозе (диагностическое и прогностическое значение) / Е. В. Голованова, Л. Ю. Ильченко, Т. М. Царегородцева и др. // Тер. архив. - 2004. - Т. 76, №2. - С.8-11.

10. Ешану, В. С. Цитокины и активность воспалительного процесса в печени при аутоиммунном перекресте аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Ешану Валентина Сергеевна. — М., 2005. — 27 с.

11. Ивашкин, В. Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени / В. Т. Ивашкин // РЖГГК. — 2009. — Т. 19, № 3. — С 4-12.

12. Ивашкин, В. Т. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста / В. Т. Ивашкин, А. О. Буеверов. — М. : М-Вести, 2001. — 102 с.

13. Ильченко, Л. Ю. Клинико-лабораторные критерии диагностики первичного билиарного цирроза и современная терапия / Л. Ю. Ильченко, В. И. Решетняк // РЖГГК. — 2011. — Т. 21, № 5. — С 41-51.

14. Ильченко, Л. Ю. Современные представления о первичном билиарном циррозе / Л. Ю. Ильченко, Е. В. Голованова, Т. М. Царегородцев [и др.] // Тер. архив. — 2005. — Т. 77, № 2. — С. 50-53.

15. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита [Электронный ресурс] / Министерство здравоохранения РФ, Российская гастроэнтерологическая ассоциация. — Москва, 2013. — режим доступа: http://gastro.ru/userfiles/file/RAutHep2013d.doc

16. Лейшнер, У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром / У. Лейшнер. — М.: Анахарсис, 2005. — 176 с.

17. Логинов, А. С. Клиническая морфология печени / А. С. Логинов, Л. И. Аруин. — М. : Медицина, 1985. — С. 113-134.

18. Мехтиев, С. Н. Клиническое и прогностическое значение портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14. 00. 47 / Мехтиев Сабир Насрединович. — СПб., 2004. — 46 с.

19. Мительглик, У. А. Распространенность HLA-антигенов 1 и 2 класса у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени в Северо-Западном регионе / У. А. Мительглик // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2011, —№8. —С. 97-101.

20. Михайличенко, Т. Г. Сравнительное исследование структуры эмоциональных нарушений у больных до и после ортотопической трансплантации печени / Т. Г. Михайличенко, О. А. Герасимова, Ф. К. Жеребцов, Д. А. Гранов // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2011. — Т. 13, № 2. — С. 52-57.

21. Михайличенко, Т. Г. Динамика выраженности эмоционально-аффектиивных расстройств у больных с аутоиммунными заболеваниями печени до и после трансплантации печени / Т. Г. Михайличенко // Вестник ЮжноУральского государственного университета. Серия Психология. - 2013. - Т. 6, №1. - С. 72-77.

22. Райхельсон, К. JI. Дифференциальная диагностика и прогноз течения аутоиммунных заболеваний печени : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.01.04 / Райхельсон Карина Леонидовна. — СПб., 2014. — 41 с.

23. Райхельсон, К. Л. Прогнозирование течения аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза / К. Л. Райхельсон, А. Ю. Барановский // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. — 2013. — Т. 5, № 4. — С. 40^1

24. Семенов, Н. В. Клинико-генетические критерии прогноза различных вариантов течения болезни Крона : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Семенов Николай Владимирович. — СПб., 2009. — 39 с.

25. Смит, К. Анализ генома / К. Смит, С. Клико, Ч. Кантор. Методы: Пер. с англ. под ред. К. Дейвиса. М. : Мир, 1990. — С. 58-94.

26. Топчеева, О. Н. Особенности нарушения минеральной плотности костной ткани : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04. / Топчеева Олеся Николаевна. — М., 2010. — 26 с.

27. Флеркемайер, В. Холестатические заболевания печени: практическое руководство: пер. с нем. / под ред. В. Ю. Голофеевского, С. И. Ситкина. — Dr. Falk pharma GmbH, 2004. — 96 с.

28. Харитонов, А. Г. Клинико-генетические и иммунологические характеристики различных вариантов течения язвенного колита : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04. / Харитонов Андрей Геннадьевич. — СПб., 2013. — 20 с.

29. Широкова, Е. Н. Аутоиммунный гепатит: новое в диагностике, патогенезе и лечении / Е. Н. Широкова, К. В. Ивашкин, В. Т. Ивашкин // РЖГГК. — 2012. — Т. 22, № 5. — С. 37^45.

30. Широкова, Е. Н. Перекрестный синдром аутоиммунный гепатит/первичный билиарный цирроз: лечение, предикторы ответа на терапию и жизненного прогноза/ Е. Н. Широкова, В. Т. Ивашкин // Российские Медицинские Вести. — 2011. — Т. 16, №2. —С. 26-35.

31. Широкова, Е. Н. Холестаз при хронических диффузных заболеваниях печени: патогенез, дифференциальный диагноз, прогностическое значение, лечебная тактика, автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.05 / Широкова Елена Николаевна. — М., 2009. — 41 с.

32. Шуленин, С. Н. Пособие по диагностике и клинической морфологии хронических гепатитов / С. Н. Шуленин, В.Ю. Голофеевский, С.А. Бойцов и др. Под ред. проф. С. А. Бойцова — СПб.: ВМедА, 2001. —74 с.

33. Abbas, G. Fatigue in primary biliary cirrhosis / G. Abbas, R. A. Jorgensen, K. D. Lindor // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 7, № 6. — P. 313-319.

34. Abe, K. Clinical features of cirrhosis in Japanese patients with type I autoimmune hepatitis / K. Abe, F. Katsushima, Y. Kanno [et al.] // Intern. Med. — 2012. — Vol. 51, № 24. — P. 3323-3328.

35. Abraham, S. C. Isolated centrilobular hepatitis: a distinctive histologic lesion with several clinicopathologic associations / S. C. Abraham, L. J. Burgart // Mod. Pathol. — 2004. — Vol. 7, Suppl. 1. — A. 294.

36. Addison, Т. On a certain affection of the skin, Vitiligoidea alfa-plana, betatuberosa. With remarks and plates / T. Addison, W. Gull // Guys Hosp. Rep. — 1851. — Vol. 7. — P. 265-276.

37. Aggarwal, B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword / В. B. Aggarwal // Nat. Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 3, № 9. — P. 745-756.

38. Aggarwal B.B. Nuclear factor-kappaB: the enemy within / B.B. Aggarwal // Cancer Cell. — 2004. — Vol. 6, №. 3. — P. 203-208.

39. Aggarwal, В. B. Characterization of receptors for human tumour necrosis factor and their regulation by gamma-interferon / В. B. Aggarwal, Т. E. Eessalu, P. E. Hass // Nature. — 1985, — Vol. 318, № 6047.— P. 665-667.

40. Aggarwal, В. B. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey / В. B. Aggarwal, S. C. Gupta, J. H. Kim // Blood. — 2012. — V. 119, № 3. — P. 651-665.

41. Aggarwal, K. CTLA-4 gene polymorphism confers susceptibility to primary biliary cirrhosis / K. Agarwal, D. E. Jones, A. K. Daly [et al.] // J, Hepatol. — 2000. — Vol. 32, №4.— P. 538-41.

42. Aggarwal, В. B. Human lymphotoxin. Production by a lymphoblastoid cell line, purification, and initial characterization / В. B. Aggarwal, B. Moffat, R. N. Harkins // J. Biol. Chem. — 1984. —Vol. 259, № 1. — P. 686-691.

43. Agmon-Levin, N. Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases / N. Agmon-Levin, E. Theodor, R. M. Segal, Y. Shoenfeld // Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2013. — Vol. 45, № 2. — P. 256-266.

44. Ahrens, E. H. Jr. The relationship between serum lipids and skin xanthomata in 18 patients with primary biliary cirrhosis / E. H. Jr. Ahrens, H. G. Kunkel // J. Clin. Invest. — 1949. — Vol. 28, № 6, Pt. 2. — P. — 1565-1574.

45. Ala, A. Increased prevalence of primary biliary cirrhosis near Superfünd toxic waste sites / A. Ala, С. M. Stanca, M. Bu-Ghanim [et al.] // Hepatology. — 2006. — Vol. 43, № 3. — P. — 525-531.

46. Alboraie, M. A. Egy-score predicts severe hepatic fibrosis and cirrhosis in Egyptians with chronic liver diseases: a pilot study [Электронный ресурс] / M. A.

Alboraie, M. E. Afifi, F. G. Elghamry [et al.] // Hepat. Mon. — 2013. — Vol.13, № 6. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov

47. Aldenhoven, M. Minocycline-induced autoimmune hepatitis / M. Aldenhoven,

J. G. Van Enk, W. A. Avis // Ned. Tijdschr. Geneeskd.-2013. — Vol. 157, № 3. —

A. 5465.

48. Aleksandrowicz, J. W. Kwestionariusze objawowe S i О - narz^dzia stuz^ce do diagnozy i opisu zaburzen nerwicowych / J. W. Aleksandrowicz, K. Bierzynski, J. Filipiak [et al.] // Psychoter. — 1981. — Vol. 37. — P. 11-27.

49. Allina, J. T cell targeting and phagocytosis of apoptotic biliary epithelial cells in primary biliary cirrhosis / J. Allina, B. Hu, D. M. Sullivan // J. Autoimmun. — 2006.

— Vol. 27, № 4. — P. 232-241.

50. Allocca, M. Hypercholesterolemia is not associated with early atherosclerotic lesions in primary biliary cirrhosis / M. Allocca, A. Crosignani, A. Gritti [et al.] // Gut.

— 2006, —Vol. 55, —P. 1795-1800.

51. Alric, L. Characterization of overlap syndrome between primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis according to antimitochondrial antibodies status / L. Alric, S. Thebault, J. Selves [et al.] // Gastroenterol. Clin. Biol. — 2007. — Vol. 31, № 1. —P. 11-16.

52. Alvarez, F. International Autoimmune Hepatitis Group Report: Review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis / F. Alvarez, P. A. Berg, F. B. Bianchi [et al.] // J. Hepatol. — 1999. — Vol. 31, № 5. — P. 929-938.

53. Amano, K. Xenobiotic- induced loss of tolerance in rabbits to the mitochondrial autoantigen of primary biliary cirrhosis is reversible / K. Amano, P. S. Leung, Q. Xu [et al.] // J. Immunol. — 2004. — Vol. 172. — P. 6444-6452.

54. Amberg, S. Hyperproteinemia / S. Arnberg // Mayo Clinic Proceedings. — 1942. —Vol. 17. —P. 360-362.

55. Arisoy, O. The effect ofTNF-alpha blockers on psychometric measures in ankylosing spondylitis patients: a preliminary observation / O. Arisoy, C. Bes, C. Cifci [et al.] // Rheumatol. Int. — 2013. — Vol. 33, № 7. — P. 855-864.

56. Arulprakash, S. Overlap Syndrome: Autoimmune Hepatitis with Primary Biliary Cirrhosis / S. Arulprakash, A. D. Sasi, M. R. Bala [et al.] // JAPI. — 2010. — Vol. 58. —P. 452-453.

57. Mayo, M. J. Prediction of clinical outcomes in primary biliary cirrhosis by serum enhanced liver fibrosis assay / M. J. Mayo, J. Parkes, B. Adams-Huet [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 48, № 5. P. 1549-1557.

58. Bach, N. The histological features of chronic hepatitis C and autoimmune chronic hepatitis: a comparative analysis. / N. Bach, S. N. Thung, F. Schaffner // Hepatol. — 1992. — Vol. 15, № 4. — P. 572-577.

59. Baeres, M. Establishment of standardized SLA/LP immunoassays: specificity for autoimmune hepatitis, worldwide occurrence, and clinical characteristics / M. Baeres, J. Herkel, A. J. Czaja [et al.] // Gut. — 2002. — Vol. 51, № 2. — P. 259- 264.

60. Baeten, D. Systematic safety follow up in a cohort of 107 patients with spondyloarthropathy treated with infliximaba new perspective on the role of host defence in the pathogenesis of the disease? / D. Baeten, E. Kruithof, F. Van den Bosch [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 63. — P. 829-834.

61. Baggenstoss, A. H. Chronic active liver disease. The range of histologic lesions, their response to treatment, and evolution / A. H. Baggenstoss, R. D. Soloway // Hum. Pathol. —1972. — Vol. 3, № 2. — P. 183-198.

62. Balakrishnan, V. Primary biliary cirrhosis with pruritus in India / V. Balakrishnan, A. S. Bhaskaran // Indian J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 16, № 3. — P. 121-122.

63. Barzilai, O. Epstein-Barr virus and cytomegalovirus in autoimmune diseases: are they truly notorious? A preliminary report / O. Barzilai, Y. Sherer, M. Ram [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sei. — Vol. 1108. — P. 567-577.

64. Batts, K. P. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting / K. P. Batts, J. Ludwig//Am. J. Surg. Pathol.—Vol.19, № 12. —P. 1409-1417.

65. Bayramgürler, D. Effects of long-term etanercept treatment on anxiety- and depression-like neurobehaviors in rats / D. Bayramgürler, A. Karson, C. Ozer, T. Utkan //Physiol. Behav. —2013. —Vol. 119. —P. 145-148.

66. Bazzoni, F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B. Beutler // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334, N. 26. — P. 1717-1725.

67. Bedossa P. The METAVIR cooperative study group. An algorithm for the granding of activity in chronic hepatitis С / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. — 1996. — Vol. 24. №2. — P. 289-293.

68. Bergasa, N. V. Pruritus and fatigue in primary biliary cirrhosis / N. V. Bergasa // Clin. Liver. Dis. — 2003. — Vol. 7. — P. 879-900.

69. Berry, P. A. Hepatitis A vaccine associated with autoimmune hepatitis / P. A. Berry, G. Smith-Laing // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, № 15. — P. 2238-2239.

70. Bittencourt, P. L. Autoimmune hepatitis in Brazilian patients is not linked to tumor necrosis factor alpha polymorphisms at position -308 / P. L. Bittencourt, S. A. Palacios, E.L. Canfado [et al.] // J. Hepatol. — 2001. — Vol. 35, № 1. — P. 24-28.

71. Bjornsson, E. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis / E. Bjornsson, J. Talwalkar, S. Treeprasertsuk [et al.] // Hepatology. — 2010.

— Vol. 51, №. 6. - P. 2040-2048.

72. Blachar, A. Primary biliary cirrhosis: clinical, pathologic, and helical CT findings in 53 patients / A. Blachar, M. P. Federle, G. Brancatelli // Radiology. —2001.

— Vol. 220, № 2. — P. 329-336.

73. Boberg, К. M. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population / К. M. Boberg, E. Aadland, J. Jahnsen [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 1998. — Vol. 33, № 1. —P. 99-103.

74. Boberg, K.M. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue / К. M. Boberg, R. W. Chapman, G. M. Hirschfield [et al.] // J. Hepatol. — 2011. — Vol. 54. — P. 374-385.

75. Bogdanos, D. P. Microbial mimics are major targets of crossreactivity with human pyruvate dehydrogenase in primary biliary cirrhosis / D. P. Bogdanos, H. Baum, A. Grasso [et al.] // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40, № 1. — P. 31-39.

76. Bogdanos, D. P. Autoimmune liver serology: current diagnostic and clinical challenges / D. P. Bogdanos, P. Invernizzi, I. R. Mackay, D. Vergani // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14, № 21. — P. 3374-3387.

77. Carpenter, H. A. The role of histologic evaluation in the diagnosis and management of autoimmune hepatitis and its variants / H. A. Carpenter, A. J. Czaja // Clin. Liver Dis. — 2002. — Vol. 6, № 3. — P. 685-705.

78. Carswell, E. A. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors / E. A.Carswell, L. J. Old, R. L. Kassel [et al.] //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 1975. — Vol. 72, № 9. — P. 3666-3670.

79. Carta, M. G. Association of chronic hepatitis C with recurrent brief depression / M. G. Carta, J. Angst, M. F. Moro [et al.] // J. Affect. Disord. — 2012. — Vol. 141, №2-3. —P. 361-366.

80. Chazouilleres, O. Primary biliary cirrhosis — autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy / O. Chazouilleres, D. Wendum, L. Serfaty, S. Montembault [et al.] // J. Hepatol. — 1998. — Vol. 28. № 2. — P. 296-301.

81. Chazouilleres, O. Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome / O. Chazouilleres, D. Wendum, L. Serfaty [et al.] // J. Hepatol. — 2006. — Vol. 44, № 2. — P. 400-406.

82. Chen, R. Meta-Analysis: The Relationship between TNF-Alpha Polymorphisms and Susceptibility to Primary Biliary Cirrhosis / R. Chen, X. Cai, Z. Han [et al.] // Hepatogastroenterology. — 2013. — Vol. 60, № 123. — P. 568-576.

83. Chen, C. H. Prevalence and clinical relevance of serum autoantibodies in patients with chronic hepatitis C / C. H. Chen, C. M. Lee, Chen C. H. [et al.] // Chang Gung Med. J. — 2010. — Vol. 33, № 3. — P. 258-265.

84. Cohen, S. M. Autoimmune hepatitis associated with the use of black cohosh: a case study / S. M. Cohen, A. M. O'Connor, J. Hart [et al.] // Menopause. — 2004. — Vol. 11, №5. —P. 575-577.

85. Cook, G. C. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis / G. C. Cook, R. Mulligan, S. Sherlock // Q. J. Med. — 1971. — Vol. 40, № 158. —P. 159-185.

86. Cookson, S. Frequency and nature of cytokine gene polymorphisms in type 1 autoimmune hepatitis / S. Cookson, P. K. Constantini, M. Clare [et al.] // Hepatology.

— 1999. —№. 30. —P. 851-856.

87. Corpechot, C. Biochemical markers of liver fibrosis and lymphocyticpiecemeal necrosis in UDCA-treated patients with primary biliary cirrhosis / C. Corpechot, A. Poujol-Robert, D. Wendum [et al.] // Liver Int. — 2004. — Vol. 24, № 3. — P. 187193.

88. Corruble, E. Depressive symptoms predict long-term mortality after liver transplantation / E. Corruble, C. Barry, I. Varescon [et al.] // J. Psychosom. Res. — 2011.-Vol. 71, № 1. —P. 32-37.

89. Cotler, S. J. Resolution of cirrhosis in autoimmune hepatitis with corticosteroid therapy / S. J. Cotler, S. Jakate, D. M. Jensen // J. Clin Gastroenterol. — 2001. — Vol. 32, №5. —P. 428^430.

90. Cowling, D. C. Lupoid hepatitis / D. C. Cowling, I. R. Mackay, L. I. Taft // Lancet. — 1956.—Vol. 271, № 6957. — P. 1323-1326.

91. Czaja, A. J. Validation of a scoring system for the diagnosis of autoimmune hepatitis / A. J. Czaja, H. A. Carpenter // Dig. Dis. Sci. — 1996. — Vol. 41, № 2. — P. 305-314.

92. Czaja, A. J. Autoantibodies as prognostic markers in autoimmune liver disease / A. J. Czaja // Dig. Dis. Sci. — 2010. — Vol. 55, № 8. — P. 2144-2161.

93. Czaja, A. J. Autoimmune hepatitis with incidental histologic features of bile duct injury / A. J. Czaja, H. A. Carpenter // Hepatol. — 2001. — Vol. 34, № 4, Pt 1. — P. 659-665.

94. Czaja, A. J. Cytokine polymorphisms associated with clinical features and treatment outcome in type 1 autoimmune hepatitis / A. J. Czaja, S. Cookson, P. K. Constantini [et al.] // Gastroenterology. — 1999. — № 117. — P. 645-652.

95. Czaja, A. J. Diagnosis and management of the overlap syndromes of autoimmune hepatitis / A. J. Czaja // Can. J. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 27, № 7.

— P. 417-423.

96. Czaja, A. J. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis / A. J. Czaja, D. K. Freese, American Association for the Study of Liver Disease // Hepatol. — 2002.

— Vol. 36, № 2. — P. 479^497.

97. Czaja, A. J. Decreased fibrosis during corticosteroid therapy of autoimmune hepatitis / A. J. Czaja, H. A. Carpenter // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40, № 4. — P. 646-652.

98. Czaja, A. J. Autoantibodies in liver disease / A. J. Czaja, H. A. Homburger // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 120, № 1. — P. 239-249.

99. Czaja, A. J. Advances in the diagnosis, pathogenesis, and management of autoimmune hepatitis / A. J. Czaja, M. P. Manns // Gastroenterology. —2010. — Vol. 139, № 1, —P. 58-72.

100. Czaja, A. J. Diagnostic and therapeutic implications of bile duct injury in autoimmune hepatitis / A. J. Czaja, P. Muratori, L. Muratori [et al.] // Liver Int. — 2004. — Vol. 24, № 4. — P. 322-329.

101. Czaja, A. J. Clinical distinctions and pathogenic implications of type 1 autoimmune hepatitis in Brazil and the United States / A. J. Czaja, E. O. Souto, P. L. Bittencourt [et al.] // J. Hepatol. — 2002. — Vol. 37, № 3. — P. 302-308.

102. Czaja, A. J. Associations between alleles of the major histocompatibility complex and type 1 autoimmune hepatitis / A. J. Czaja, M. D. J. Strettell, L. J. Thomson [et al.] // Hepatol. — 1997. — Vol. 25, № 2. — P. 317-323.

103. Delgado, J. The epidemiology of primary biliary cirrhosis in southern Israel /J. Delgado, A. D. Sperber, V. Novack [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. — 2005. Vol. 7, № 11.

— P. 717-721.

104. Desmet, V. J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging / V. J. Desmet, M. Gerber, J. H. Hoofnagle [et al.] // Hepatol. — 1994. — Vol. 19, № 6.

— P. 1513-1520.

105. Devin, A. The distinct roles of TRAF2 and RIP in IKK activation by TNF-R1: TRAF2 recruits IKK to TNF-R1 while RIP mediates IKK activation / A. Devin, A. Cook, Y. Lin [et al.] // Immunity. —2000. — Vol. 12, № 4. — P. 419-429.

106. Donaldson, P. T. HLA class II alleles, genotypes, haplotypes, and amino acids in primary biliary cirrhosis: a large-scale study / P. T. Donaldson, A. Baragiotta, M. A. Heneghan [et al.] // Hepatology. — 2006. — Vol. 44, № 3. — P. 667-674.

107. Douglas, L. N. Primary Biliary Cirrhosis / L. N. Douglas, D. J. Brian, N. Konstantinos // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 24, № 5. — P. 647-654.

108. Dowlati, Y. A meta-analysis of cytokines in major depression / Y. Dowlati, N. Herrmann, W. Swardfager [et al.] // Biol. Psychiatry. — 2010. — Vol. 67, №5. —P. 446-457.

109. Du, Y. J. Sputum interleukin-6, tumor necrosis factor-a and Salivary Cortisol as new biomarkers of depression in lung cancer patients / Y. J. Du, H. Y. Zhang, B. Li [et al.] // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 2013. — Vol. 47. — P. 69-76.

110. Duivis, H. E. Differential association of somatic and cognitive symptoms of depression and anxiety with inflammation: findings from the Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA) / H. E. Duivis, N. Vogelzangs, N. Kupper [et al.] // Psychoneuroendocrinology. — 2013. — Vol. 38, №9.— P. 1573-1585.

111. Dumoulin, F.L. Intrahepatic Expression of Interleukin-lb and Tumor Necrosis Factor-a in Chronic Hepatitis C / F.L. Dumoulin, L. Leifeld, U. Honecker [et al.] // J. Infect. Dis. — 1999. —Vol. 180, № 5. — P. 1704-1708.

112. Durazzo, M. Type 1 autoimmune hepatitis and adipokines: new markers for activity and disease progression? / M. Durazzo, G. Niro, A. Premoli [et al.] // J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 44, № 5. — P. 476-482.

113. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver diseases / EASL // J. Hepatol. — 2009. — Vol. 51, № 2. — P. 237-267.

114. Efe, C. Drug induced autoimmune hepatitis and TNF-a blocking agents: is there a real relationship? / C. Efe // Autoimmun. Rev. — 2013. — Vol. 12, № 3. — P. 337339.

115. Efe, C. Anti TNF-alpha therapy can be a novel treatment option in patients with autoimmune hepatitis / C. Efe, T. Purnak, E. Ozaslan // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2010. —Vol. 32, № 1, —P. 115.

116. Ermolaeva M.A., Michallet M.C., Papadopoulou N. et al. Function of TRADD in tumor necrosis factor receptor 1 signaling and in TRIF-dependent inflammatory responses / M.A. Ermolaeva, M.C. Michallet, N. Papadopoulou [et al.] //Nat Immunol. - 2008. - Vol. 9, № 9. - P. 1037-1046.

117. Estradas, J. Autoimmune hepatitis with giant-cell transformation / Estradas J., Pascual-Ramos V., Martínez В, [et al.] // Ann. Hepatol. — 2009. — Vol. 8, № 1. — P. 68-70.

118. Fallatah, H. I. Autoimmune Hepatitis as a Unique Form of an Autoimmune Liver Disease: Immunological Aspects and Clinical Overview [Электронный ресурс] / H. I. Fallatah, H O. Akbar // Autoimmune Dis. — 2012. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3530748/

119. Fallatah, H. I. Autoimmune hepatitis: Single-center experience of clinical presentation, response to treatment and prognosis in Saudi Arabia / H. I. Fallatah, H. O. Akbar, Y. A. Qari // Saudi. J. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 16, № 2. — P. 95-99.

120. Fan L.Y., Zhong R.Q., Tu X.Q. et al. Genetic association of tumor necrosis factor (TNF)-alpha polymorphisms with primary biliary cirrhosis and autoimmune liver diseases in a Chinese population // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - 2004- V. 12, N. 3.-P. 160-162.

121. Feldmann, M. TNF alpha is an effective therapeutic target for rheumatoid arthritis / M. Feldmann, F. M. Brennan, M. J. Elliott [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sei. — 1995. — Vol. 766. — P. 272-278.

122. Feldmann, M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis / M. Feldmann // Nat. Rev. Immunol. — 2002. — Vol. 2. — P. 364-371.

123. Ferrel, L. D. Liver Pathology / L. D. Ferrel, S. Kakar. — Demos Medical Publishing, 2011. — P. 117-119.

124. Floreani, A. Type I autoimmune hepatitis: clinical course and outcome in an Italian multicentre study / A. Floreani, G. Niro, E. Rosa Rizzotto [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 24, № 7. — P. 1051 -1057.

125. Forton, D. M. Fatigue and primary biliary cirrhosis: association of globus pallidus magnetisation transfer ratio measurements with fatigue severity and blood

manganese levels / D. M. Forton, N. Patel, M. Prince [et al.] // Gut. — 2004. —Vol. 53.

— P. 587-592.

126. Francque, S. Epidemiology and treatment of autoimmune Hepatitis / S. Francque, L. Vonghia, A. Ramon, P. Michielsen // Hepat. Med. — 2012. — № 4. — P. 1-10.

127. Friedrich-Rust, M. Assessment of liver fibrosis and steatosis in PBC with FibroScan, MRI, MR-spectroscopy, and serum markers / M. Friedrich-Rust, C. Muller, A. Winckler [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. —2010. —V. 44, №1. -58-65.

128. Gajdusek, D. C. An autoimmune reaction against human tissue antigens in certain acute and chronic diseases. I. Serological investigations / D. C. Gajdusek // AMAArch. Intern. Med. — 1958. — Vol. 101, № 1. —P. 9-29.

129. Gallegos-Orozco, J. F. Health-related quality of life and depression in patients with chronic hepatitis C / J. F. Gallegos-Orozco, A. P. Fuentes, A. J. Gerardo // Arch. Med. Res. — 2003. — Vol. 34, № 2. — P. 124-129.

130. Gershwin, M. E. Risk factors and comorbidities in primary biliary cirrhosis: a controlled interview-based study of 1032 patients / Gershwin M. E., Selmi C., Worman H. J. // Hepatology. — 2005. — Vol. 42, № 5. — P. 1194-1202.

131. Giroir, B.P. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia / B.P. Giroir, J.H. Johnson, T. Brown [et al.] // J. Clin. Invest. — 1992. — №. 90. — P. 693-698.

132. Goldblatt, J. The true impact of fatigue in primary biliary cirrhosis: a population study / J. Goldblatt, P. J. Taylor, T. Lipman [et al.] // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122. —P. 1235-1241.

133. Gordon, M. A. Primary biliary cirrhosis shows association with genetic polymorphism of tumour necrosis factor alpha promoter region / M. A. Gordon, E. Oppenheim, N. J. Camp [et al.] // Journal of hepatology. — 1999. — Vol. 31, № 2.

— P. 242-247.

134. Ghabril, M. Liver injury from tumor necrosis factor-a antagonists: analysis of thirty-four cases / M. Ghabril, H. L. Bonkovsky, C. Kum [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. —2013. —Vol. 11,№. 5. —P. 558-564.

135. Graham, A. M. Bile duct cells in primary biliary cirrhosis are 'primed' for apoptosis / A. M. Graham, M. M. Dollinger, S. E. Howie, D. J. Harrison // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1998. — Vol. 10, № 7. — P. 553-557.

136. Granito, A. Antinuclear antibodies as ancillary markers in primary biliary cirrhosis/ A Granito., P. Muratori, L. C. Quarneti [et al.] // Expert. Rev. Mol. Diagn. — 2012.— Vol. 12, № 1. — P.65-74.

137. Grivennikov, S. I. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by t cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects / S. I. Grivennikov, A. V. Tumanov, D. J. Liepinsh [et al.] // Immunity. — 2005. — Vol. 22, № 1.—P. 93-104.

138. Hanada S. Tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma directly impair epithelial barrier function in cultured mouse cholangiocytes / S. Hanada, M. Harada, H. Koga [et al.]//Liver Int. — 2003.— Vol. 23, № 1. — P. 3-11.

139. Harada K. A case of autoimmune hepatitits exacerbated by the administration of etanercept in the patients with rheumatoid arthritis / K. Harada, Y. Akai, S. Koyama [et al.] // Clin. Rheumatol. — 2008. — Vol. 27, № 8. — P. 1063-1066.

140. Harashima, S. Outside-to-inside signal through the membrane TNF-alpha induces E-selectin (CD62E) expression on activated human CD4+ T cells / S. Harashima, T. Horiuchi, N. Hatta [et al.] // J. Immunol. — 2001. — Vol. 166, № 1. — P. 130-136.

141. Heathcote, E. J. Management of primary biliary cirrhosis. The American Association for the Study of Liver Diseases practice guidelines / E. J. Heathcote // Hepatol. — 2000. — Vol. 31, № 4. — P 1005-1013.

142. Hale, M. Fatigue in primary biliary cirrhosis [Электронный ресурс] / M. Hale, J. L. Newton, D. E. Jones // BMJ. — 2012. Режим доступа: http://www.bmj.com/content/345/bmj.e7004.long

143. Hemminki, К. Subsequent autoimmune or related disease in asthma patients: clustering of diseases or medical care? / K. Hemminki, X. Li, J. Sundquist, K. Sundquist // Ann. Epidemiol. — 2010. — Vol. 20, № 3. — P. 217-222.

144. Hennes, E. M. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis / E. M. Hennes, M. Zeniya, A. J. Czaja [et al.] // Hepatol. — 2008. — Vol. 48, № 1. — P. 169-176.

145. Heurgue, A. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: a retrospective study of 115 cases of autoimmune liver disease / A. Heurgue, F. Vitry, M. D. Diebold // Gastroenterol. Clin. Biol. — 2007. — Vol. 31, № 1. —P. 17-25.

146. Himoto, T. Clinical characteristics of patients with autoimmune hepatitis seropositive for anticentromere antibody / T. Himoto, M. Murota, H. Yoneyama // Hepatol. Res. — 2010. — Vol. 40, № 8. — P. 786-792.

147. Hirschfield, G. M. Diagnosis of primary biliary cirrhosis / G. M. Hirschfield // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2011. — Vol. 25, № 6. — P. 701-712.

148. Hirschfield, G. M. Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants / G. M. Hirschfield, X. Liu, C. Xu [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2009.

— Vol. 360, № 24. — P. 2544-2555.

149. Hohenester, S. Primary biliary cirrhosis / S. Hohenester, R. P. Oude-Elferink, U. Beuers // Semin. Immunopathol. — 2009. — Vol. 31, № 3. — P. 283-307.

150. Howel, D. An exploratory population-based case-control study of primary biliary cirrhosis / D. Howel, C. M. Fischbacher, R. S. Bhopal // Hepatology. — 2000. — Vol. 31, № 5io — P. 1055-10 60.

151. Hsu, H. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways / H. Hsu, H.B. Shu, M.G. Pan, D.V. Goeddel // Cell. — 1996. — Vol. 84, № 2. — P. 299-308.

152. Htibscher, S. G. Histological classification of autoimmune cholestatic liver diseases. In: Immunology and Liver / M. P. Manns, G. Paumgartner, U. Leuschner (Hrsg.) // Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London. — 2000. — P. 223-243.

153. Huet, P. M. Impact of fatigue on the quality of life of patients with primary biliary cirrhosis / P. M. Huet, J. Deslauriers, A. Tran, C. [et al.] // Am. J. Gastroenterol.

— 2000. — Vol. 95, № 3. — P. 760-767.

154. Hurlburt, K. J. Prevalence of autoimmune liver disease in Alaska Natives / K. J. Hurlburt, B. J. McMahon, H. Deubner [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97, № 9. — P. 2402-2407.

155. Hussain, M. J. Cellular expression of tumour necrosis factor-alpha and interferon-gamma in the liver biopsies of children with chronic liver disease / M.J. Hussain, A. Mustafa, H. Gallati [et al.] // J. Hepatol. — 1994. — Vol. 21, № 5. — P. 816-821.

156. Imam, M. H. Pathogenesis and management of pruritus in cholestatic liver disease / M. H. Imam, A. A. Gossard, E. Sinakos, K. D. Lindor // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2012. — Vol. 27, № 7. — P. 1150-1158.

157. Inoue, M. Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling / M. Inoue, M. H. Rashid, R. Fujita // Nat. Med. — 2004. — Vol. 10, № 7. — P. 712-718.

158. Invernizzi, P. Antinuclear antibodies in primary biliary cirrhosis / P. Invernizzi, C. Selmi, C. Ranftler [et al.] // Semin. Liver Dis. — 2005. — Vol. 25, № 3. — P. 298310.

159. Ishak, K. Histological grading and staging of chronic hepatitis / K. Ishak, A. Baptista, L. Bianchi [et al.] // J. Hepatol. — 1995. — Vol. 22, № 6. — P. 696-699.

160. Iwamoto, S. TNF-a is essential in the induction of fatal autoimmune hepatitis in mice through up regulation of hepatic CCL20 expression / S. Iwamoto, M. Kido, N. Aoki [et al.]//Clin. Immunol.— 2013.—Vol. 146, № 1. — P. 15-25.

161. Iwata, M. Expression of Bcl-2 familial proteins is reduced in small bile duct lesions of primary biliary cirrhosis / M. Iwata, K. Harada, N. Kono [et al.] // Hum. Pathol. — 2000. — Vol. 31, № 2. — P. 179-184.

162. Jampana, S. C. Pathogenesis of alcoholic hepatitis: Role of inflammatory signaling and oxidative stress / S.C. Jampana, R. Khan // World J. Hepatol. — 2011. — Vol. 3,№5. —P. 114-117.

163. Jeng, J. E. Tumor necrosis factor alpha 308.2 polymorphism is associated with advanced hepatic fibrosis and higher risk for hepatocellular carcinoma /

J.E. Jeng, J.F. Tsai, L.Y. Chuang [et al.]//Neoplasia. — 2007. — Vol. 9, № 11. — P. 987-992.

164. Jin, P. Expression and significance of interleukin-18, 12 and tumor necrosis factor-a in intrahepaticcholestasis of pregnancy / P. Jin, Y. Shao // Zhonghua Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. — 2011. — Vol. 46, № 5. — P. 329-332.

165. Jones, D. E. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis / D. E. Jones // Gut. — 2007. —Vol. 56, № 11. —P. 1615-1624.

166. Jones, D. E. Genetic factors in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis / D. E. Jones, P. T. Donaldson // Clin. Liver Dis. — 2003. — Vol. 7, № 4 — P. 841-864.

167. Jones, A. Tumour necrosis factor, cholestatic jaundice, and chronic liver disease / A. Jones, P.J. Selby, C. Viner [et al.] // Gut. - 1990. - Vol. 31, № 8. - P. 938-939.

168. Jones, D. E. Tumour necrosis factor-alpha promoter polymorphisms in primary biliary cirrhosis / D.E. Jones, F.E. Watt, J. Grove [et al.] // J. Hepatol. — 1999. — Vol. 30, №2. —P. 232-236.

169. Kaech, C. Coxiella burnetii as a possible cause of autoimmune liver disease: a case report / C. Kaech, I. Pache, D. Raoult, G. Greub // J. Med. Case Rep. — 2009. — Vol. 3. —P. 8870.

170. Kakumu, S. Production of tumor necrosis factor, interleukin 1, and interferon-gamma by peripheral blood mononuclear cells from patients with primary biliary cirrhosis / S. Kakumu, K. Yoshioka, Y. Tsutsumi [et al.] // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1990. — Vol. 56, № 1. — P. 54-65.

171. Kammer, A. R. Molecular mimicry of human cytochrome P450 by hepatitis C virus at the level of cytotoxic T cell recognition / A. R. Kammer, S. H. Van der Burg // J. Exp. Med. — 1999. — Vol. 190, № 2. — P. 169-176.

172. Kaneko, J. Long-term outcome of living donor liver transplantation for primary biliary cirrhosis / J. Kaneko, Y. Sugawara, S. Tamura [et al.] // Transpl. Int. — 2012. — Vol. 25, № 1. —P. 7-12.

173. Kanzler, S. Prese nee of SLA/LP autoantibodies in patients with primary biliary cirrhosis as a marker for secondary autoimmune hepatitis (overlap syndrome) / S.

Kanzler, S. Bozkurt, J. Herkel [et al.] // Dtseh. Med. Wochenschr. —2001. — № 126. — P. 450-456.

174. Kaplan, M. M. Primary biliary cirrhosis / M. M. Kaplan, M. E. Gershwin // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353, № 12. — P. 1261-1273.

175. Karson, A. Chronic administration of infliximab (TNF-a inhibitor) decreases depression and anxiety-like behaviour in rat model of chronic mild stress / A. Karson, T. Demirta§, D. Bayramgürler [et al.] // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. —2013. — Vol. 112, №5. — P. 335-340

176. Kassiotis, G. Uncoupling the proinflammatory from the immunosuppressive properties of tumor necrosis factor (TNF) at the p55 TNF receptor level implications for pathogenesis and therapy of autoimmune demyelination / G. Kassiotis, G. Kollias // J. Exp. Med. — 2001. — № 193. — P. 427^134.

177. Kil, J. S. Long-term treatment outcomes for autoimmune hepatitis in Korea / J. S. Kil, J. H. Lee, A. R. Han [et al.] // J. Korean Med. Sei. — 2010. — Vol. 25, № 1. — P. 54-60.

178. Kim, K. A. Clinical features and prognosis of primary biliary cirrhosis in Korea / K. A. Kim, S. H. Jeong, J. I. Lee [et al.] // Korean J. Hepatol. — 2010. — Vol. 16, № 2. —P. 139-146.

179. Kim, W. R. Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a US community /W. R. Kim, K. D. Lindor, G. R. Locke 3rd [et al.] // Gastroenterol. — 2000. —Vol. 119, №6. —P. 1631-1636.

180. Kita, H. Quantitative and functional analysis of PDC-E2-specific autoreactive cytotoxic T lymphocytes in primary biliary cirrhosis / H. Kita, S. Matsumura, X. S. He [et al.]//J. Clin. Invest. —2002. —Vol. 109, №9. — P. 1231-1240.

181. Klöppel, G. Histopathological features in mixed types of chronic aggressive hepatitis and primary biliary cirrhosis. Correlations of liver histology with mitochondrial antibodies of different specificity / G. Klöppel, G. Seifert, H. Lindner [et al.] // Virchows Arch. Pathol. Anat. Histol. — 1977. — Vol. 373, № 2. — P. 143-160.

182. Knodell, R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black [et al.] // Hepatology. — 1981. — Vol.4. — P. 431-435.

183. Koga, H. Nuclear DNA fragmentation and expression of Bcl-2 in primary biliary cirrhosis / H. Koga, S. Sakisaka, M. Ohishi [et al.] // Hepatology.— 1997. — Vol. 25, № 5. — P. 1077-1084.

184. Kremer, A. E. Pathophysiology and current management of pruritus in liver disease / A. E. Kremer, R. P. Oude Elferink, U. Beuers // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. — 2011. — Vol. 35, № 2. — P. 89-97.

185. Kubo, S. Successful treatment of primary biliary cirrhosis with etanercept in a patient with rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] / S. Kubo, S. Iwata, K. Saito, Y. Tanaka // Joint. Bone Spine. — 2011. Режим доступа: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1297319X11001175

186. Kuiper, E. M. Paris criteria are effective in diagnosis of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis overlap syndrome / E. M. Kuiper, P. E. Zondervan, H. R. van Buuren // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 8, № 6. — P. 530-534.

187. Kuiper, E. M. Relatively high risk for hepatocellular carcinoma in patients with primary biliary cirrhosis not responding to ursodeoxycholic acid / E. M. Kuiper, В. E. Hansen, R. P. Adang // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 22, № 12. — P. 1495-1502.

188. Kumagi, T. Primary biliary cirrhosis [Электронный ресурс] / Т. Kumagi, E. J. Heathcote // Orphanet. J. Rare Dis. — 2008. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

189. Lahteenmaki, A. Quality of life before and after liver transplantation: experiences with 7 patients with primary biliary cirrhosis in a 2-year follow-up / A. Lahteenmaki, K. Hockerstedt, S. Kajaste, M. Huttunen // Transpl. Int. — 1992. —Vol. 5, Suppl 1. — P. S705-S707.

190. Lammert, C. Questionnaire based assessment of risk factors for primary biliary cirrhosis / C. Lammert, D. L. Nguyen, B. D. Juran [et al.] // Dig. Liver Dis. —2013. — Vol. 45, №7. —P. 589-594.

191. Lanquillon, S. Cytokine production and treatment response in major depressive disorder / S. Lanquillon, J. C. Krieg, U. Bening-Abu-Shach, H. Vedder // Neuropsychopharmacol. — 2000. — Vol. 22, № 4. — P. 370-379.

192. Laurin, J. M. The natural history of abdominal pain associated with primary biliary cirrhosis / J. M. Laurin, C. K. DeSotel, R. A. Jorgensen [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 1994. —Vol. 89, № 10, —P. 1840-1843.

193. Lefkowitch, J. H. Liver Biopsy Assessment in Chronic Hepatitis / J. H. Lefkowitch // Arch. Med. Res. — 2007. — Vol. 38, № 6. — P. 10.

194. Levy, C. Management of osteoporosis, fat-soluble vitamin deficiencies, and hyperlipidemia in primary biliary cirrhosis // C. Levy, K. D. Lindor // Clin. Liver Dis. — 2003. — Vol. 7, № 4. — P. 901-910.

195. Li, M. Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4 gene polymorphisms and primary biliary cirrhosis: a systematic review / M. Li, H. Zheng, T. Li, P. Gao // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2012. — Vol. 27, № 7. — P. 1159-1166.

196. Licht, C. M. Association between major depressive disorder and heart rate variability in the Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA) / C. M. Licht, E. J. de Geus, F. G. Zitman [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. — 2008. — Vol. 65, № 12. — P. 1358-1367.

197. Lindor, K. D. Primary biliary cirrhosis / K. D. Lindor, M.E.Gershwin, R. Poupon [et al.] // Hepatol. — 2009. — Vol. 50, № 1. — P. 291-308.

198. Lleo, A. Etiopathogenesis of primary biliary cirrhosis / A. Lleo, P. Invernizzi, I. R. Mackay // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14, № 21. — P. 3328-3337.

199. Lleo, A. Apotopes and the biliary specificity of primary biliary cirrhosis / A. Lleo, C. Selmi, P. Invernizzi [et al.] //Hepatol. — 2009. — Vol. 49, № 3. — P. 871-879.

200. Loftis, J. M. Depressive symptoms in patients with chronic hepatitis C are correlated with elevated plasma levels of interleukin-lbeta and tumor necrosis factor-alpha / J. M. Loftis, M. Huckans, S. Ruimy [et al.] // Neurosci. Lett. — 2008. — Vol. 430, № 3. — P. 264-268.

201. Lohse, A. W. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals / A. W. Lohse, K. H. zum Buschenfelde, B. Franz [et al.] // Hepatol. — 1999. — Vol. 29, № 4. — P. 1078=1084.

202. Longhi, M. S. Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis / M. S. Longhi, Y. Ma, G. Mieli-Vergani, D. Vergani // J. Autoimmun. — 2010. — Vol. 34, № 1. — P. 714.

203. Longhi, M. S. Expansion and de novo generation of potentially therapeutic regulatory T cells in patients with autoimmune hepatitis / M. S. Longhi, F. Meda, P. Wang//Hepatol. — 2008. — Vol. 47, №2. —P. 581-591.

204. Lucena, M. I. Recurrent drug-induced liver injury (DILI) with different drugs in the Spanish Registry: the dilemma of the relationship to autoimmune hepatitis / M. I. Lucena, N. Kaplowitz, H. Hallal [et al.] // J. Hepatol. — 2011. — Vol. 55, № 4. — P. 820-827.

205. Ludwig, J. Staging of chronic non-suppurative cholangitis (syndrome of primary biliary cirrhosis) / J. Ludwig, E. R. Dickson, G. S. McDonald // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histol. — 1978. — Vol. 379, №2. —P. 103-112.

206. Ma, Y. Antibodies to conformational epitopes of soluble liver antigen define a severe form of autoimmune liver disease / Y. Ma, M. Okamoto, M. G. Thomas [et al.] // Hepatol. — 2002. — Vol. 35, № 3. — P. 658-664.

207. Ma, X. Cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with type I autoimmune hepatitis / X. Ma, D. K. Qiu // Zhonghua Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. — 2004. — № 12. — P. 296-298.

208. Mackay, I. R. Primary biliary cirrhosis showing a high titer of autoantibody; report of a case / I. R. Mackay // N. Engl. J. Med. — 1958. — Vol. 258, № 4. _ p. 185188.

209. Mackay, I. R. HLA associations with autoimmune-type chronic active hepatitis: identification of B8-DRw3 haplotype by family studies / I. R. Mackay, B. D. Tait // Gastroenterol. — 1980. — Vol. 79, № 1. — P. 95-98.

210. Mackay I. R. Autoimmune hepatitis /1. R. Mackay, S. Weiden, J. Hasker // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1965. — Vol. 124, № 2. — P. 767-780.

211. Maggiore, G. Circulating levels of interleukin-6, interleukin-8, and tumor necrosis factor-alpha in children with autoimmune hepatitis / G. Maggiore, F. De Benedetti, M. Massa [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1995. — Vol. 20, № 1. — P. 23-27.

212. Mahmoudi, H. Validity and reliability of Persian version of Chronic Liver Disease Questionnaire (CLDQ) / H. Mahmoudi, P. Jafari, M. Alizadeh-Naini [et al.] // Qual. Life Res. — 2012. — Vol. 21, № 8. — P. 1479-1485.

213. Makol, A. Autoimmune hepatitis: a review of current diagnosis and treatment [Электронный ресурс] / A. Makol, K. D. Watt // Hepat. Res. Treat. — 2011. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3132488/

214. Manns, M. P. Antibodies to soluble liver antigen: specific marker of autoimmune hepatitis / M. P. Manns // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 33, № 2. — P. 326328.

215. Manns, M. P. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis / M. P. Manns, A. J. Czaja, J. D. Gorham [et al.] American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatol. — 2010. — Vol. 51, № 6. — P. 2193-2213.

216. Manns, M. P. Autoimmune hepatitis, from mechanisms to therapy / M. P. Manns, A. Vogel//Hepatol. — 2006 — Vol. 43, № 2, Suppl. 1. —P. S132-S144.

217. Manosso, L. M. Antidepressant-like effect of a-tocopherol in a mouse model of depressive-like behavior induced by TNF-a / L. M. Manosso, V. B. Neis, M. Moretti [et al.] // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 2013. — Vol. 46. — P. 48-57.

218. Мао, Т. K. Altered monocyte responses to defined TLR ligands in patients with primary biliary cirrhosis / Т. К. Mao, Z. X. Lian, C. Selmi [et al.] // Hepatol. — 2005. — Vol. 42, № 4. — P. 802-808.

219. Mayo, M. J. Natural history of primary biliary cirrhosis / M. J. Mayo // Clin. Liver Dis. — 2008. — Vol. 12, № 2. — P. 277-288.

220. McElroy, S. L. Topiramate in the treatment of binge eating disorder associated with obesity: a randomized, placebo-controlled trial / S. L. McElroy, L. M.

Arnold, N. A. Shapira [et al.] // Am. J. Psychiatry. —2003. — Vol. 160, № 2. — P. 255-261.

221. Mela, M. Review article: pruritus in cholestatic and other liver diseases / M. Mela, A. Mancuso, A. K. Burroughs // Aliment. Pharmacol. Ther. —2003. — Vol. 17, №7. —P. 857-870.

222. Mells, G. The impact of primary biliary cirrhosis on perceived quality of life: The UK-PBC national study / G. Mells, G. Pells, J. L. Newton [et al.], UK-PBC Consortium // Hepatol. — 2013. — Vol. 58, № 1. — P. 273-283

223. Mieli-Vergani, G. Autoimmune hepatitis / G. Mieli-Vergani, D. Vergani // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2011. — Vol. 8, № 6. — P. 320-329.

224. Mitchison, H. C. Positive antimitochondrial antibody but normal alkaline phosphatase: is this primary biliary cirrhosis? / H. C. Mitchison, M. F. Bassendine, A. Hendrick [et al.] // Hepatol. — 1986. — Vol. 6, № 6. — P. 1279-1284.

225. Miyake, Y. Clinical features of Japanese male patients with type 1 autoimmune hepatitis / Y. Miyake, Y. Iwasaki, K. Sakaguchi, Y. Shiratori // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 24, № 3. — P. 519-523.

226. Mohan, A.K. Infectious complications of biologic treatments of rheumatoid arthritis / A. K. Mohan, T. R. Cote, J. N. Siegel, M. M. Braun // Curr. Opin. Rheumatol. — 2003. —№ 15. —P. 179-184.

227. Montano-Loza, A. J. Frequency, behavior, and prognostic implications of antimitochondrial antibodies in type 1 autoimmune hepatitis / A. J. Montano-Loza., H. A. Carpenter, A. J. Czaja // J. Clin. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 42, № 9. — P. 1047-1053.

228. Morgan, M. J. Reactive oxygen species in TNFalpha-induced signaling and cell death / M. J. Morgan, Z. G. Liu // Mol. Cells. — 2010. — Vol. 30, № 1. — P. 1-12.

229. Muratori, L. Antimitochondrial antibodies and other antibodies in primary biliary cirrhosis: diagnostic and prognostic value / L. Muratori, A. Granito, P. Muratori [et al.] / Clin. Liver Dis. — 2008. — Vol. 12, № 2. — P. 261 -276.

230. Muratori, P. Validation of simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis in Italian patients / P. Muratori, A. Granito, G. Pappas [et al.] // Hepatol. — 2009. —№49. —P. 1782-1783.

231. Myers, R. P. Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a Canadian health region: a population-based study / R. P. Myers, A. A. Shaheen, A. Fong [et al.] // Hepatol. — 2009. — Vol. 50, № 6. — P. 1884-1892.

232. Nagano, T. Cytokine profile in the liver of primary biliary cirrhosis / T.Nagano, K. Yamamoto, S. Matsumoto [et al.] // J. Clin. Immunol. — 1999. — Vol. 19, №6. —P. 422-427.

233. Nakanuma, Y. Semiquantitative assessment of cholestasis and lymphocytic piecemeal necrosis in primary biliary cirrhosis: a histologic and immunohistochemical study / Y. Nakanuma, K. Saito, M. Unoura // J. Clin. Pathol. — 1990. — Vol. 12, № 3. — P. 357-362.

234. Nakanuma, Y. Application of a new histological staging and grading system for primary biliary cirrhosis to liver biopsy specimens: Interobserver agreement. / Y. Nakanuma, Y. Zen, K. Harada [et al.] // Pathol. Int. — 2010. — Vol. 60, № 3. — P. 167-174.

235. Natoli, G. Tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 signaling downstream of TNF receptor-associated factor 2. Nuclear factor kappaB (NFkappaB)-inducing kinase requirement for activation of activating protein 1 and NFkappaB but not of c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase / G. Natoli, A. Costanzo, F. Moretti [et al.] // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272, № 42. — P. 26079-26082.

236. Neuhauser, M Autoimmune hepatitis-PBC overlap syndrome: a simplified scoring system may assist in the diagnosis / M. Neuhauser, E. Bjornsson, S. Treeprasertsuk [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 105, № 2. — P. 345353.

237. Neuman, M. Tumor necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta reflect severity of liver damage in primary biliary cirrhosis / M. Neuman, P. Angulo, I. Malkiewicz [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol. 17, № 2. — P. 196-202.

238. Neuman, M. G. Markers of inflammation and fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis С [Электронный ресурс] / M. G. Neuman, H. Schmilovitz-Weiss, N. Hilzenrat [et al.] // Int. J. Hepatol.— 2012. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3296182/

239. Nickel, R. The relevance of anxiety, depression, and coping in patients after liver transplantation / R. Nickel, A. Wunsch, U. Egle [et al.] // Liver Transpl. — 2002.

— Vol. 8, № 1. — P. 63-71.

240. Niro, G. A. TNF-alpha polymorphisms in primary biliary cirrhosis: a northern and southern Italian experience / G.A. Niro, F. Poli, A. Andriulli [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2009. — № 1173. — P. 557-563.

241. Odin, J. A. Bcl-2-dependent oxidation of pyruvate dehydrogenase-E2, a primary biliary cirrhosis autoantigen, during apoptosis / J. A. Odin, R. C. Huebert, L. Casciola-Rosen [et al.] // Clin. Invest. — 2001. — Vol. 108, № 2. — P. 223-232.

242. Oesterreicher, C. Centrilobular necrosis in autoimmune hepatitis: a histological feature associated with acute clinical presentation / C. Oesterreicher // J. Clin. Pathol. -2006. — Vol. 59, № 3. — P. 246-249.

243. Okano, N. Clinicopathological features of acute-onset autoimmune hepatitis / N. Okano, K. Yamamoto, K. Sakaguchi [et al.] // Hepatol. Res. — 2003. — Vol. 25, № 3.

— P. 263-270.

244. O'Keeffe, C. Cholestatic pruritus - the role of cutaneous mast cells and nerves / C. O'Keeffe, A. W. Baird, N. Nolan, P. A. McCormick // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. —Vol. 19, № 12. —P. 1293-300.

245. Olafsson, S. Antimitochondrial antibodies and reactivity to N. aromaticivorans proteins in Icelandic patients with primary biliary cirrhosis and their relatives / S. Olafsson, H. Gudjonsson, C. Selmi [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 99, № 11. —P. 2143-2146.

246. O'Malley, W. E. Action of bacterial polysaccharide on tumors: II. Damage of Sarcoma 37 by serum of mice treated with Serratia marcescens polysaccharide, and induced tolerance / W. E. O'Malley, B. Achinstein, M. J. Shear // J. Natl. Cancer Inst. — 1962. —Vol.29. —P. 1169-1175.

247. Onishi, S. DNA typing of HLA class II genes; DRB 1*0803 increases the susceptibility of Japanese to primary biliary cirrhosis / S. Onishi, T. Sakamaki, T. Maeda // J. Hepatol. — 1994. — Vol. 21, № 6. — P. 1053-1060.

248. Oo, Y. H. Autoimmune hepatitis: new paradigms in the pathogenesis, diagnosis, and management / Y. H. Oo, S. G. Hubscher // Hepatol. Int. — 2010. — Vol. 4, № 2. — P. 475-493.

249. Osawa, Y. Tumor necrosis factor-a promotes cholestasis-induced liver fibrosis in the mouse through tissue inhibitor of metalloproteinase-1 production in hepatic stellate cells / Y. Osawa, M. Hoshi, I. Yasuda [et al.] // PLoS One. — 2013. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3670853/

250. Padgett, К. A. Phylogenetic and immunological definition of four lipoylated proteins from Novosphingobium aromaticivorans, implications for primary biliary cirrhosis / K. A. Padgett, C. Selmi, T. P. Kenny [et al.] // J. Autoimmun. —2005. — Vol. 24, №3. —P. 209-219.

251. Paiardini, A. Structural mimicry between SLA/LP and Rickettsia surface antigens as a driver of autoimmune hepatitis: insights from an in silico study [Электронный ресурс] / A. Paiardini, S. Pascarella // Theor. Biol. Med. Model. — 2013. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3636016/

252. Papadakis, К.A. Tumor necrosis factorbiology and therapeutic inhibitors / K. A. Papadakis, S. R. Targan // Gastroenterol. — 2000. — № 119. — P. 1148-1157.

253. Pappo, O. Recurrent and de novo giant cell hepatitis after orthotopic liver transplantation / Pappo O., Yunis E., Jordan J.A. [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. — 1994.

— Vol. 18, №8. —P. 804-813.

254. Pares, A. Natural history of primary biliary cirrhosis / A. Pares, J. Rodes // Clin. Liver Dis. — 2003. — Vol. 7. — P. 779-794.

255. Parker, R. Management of patients with difficult autoimmune hepatitis / R. Parker, Y. H. Oo, D. H. Adams // Therap. Adv. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 5, № 6.

— P. 421^437.

256. Pasparakis, M. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient micea critical requirement for TNF alpha in the formation of primary В cell follicles,

follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response / M. Pasparakis, L. Alexopoulou, V. Episkopou, G. Kollias // J. Exp. Med. — 1996. —№. 184. —P. 1397-1411.

257. Pennica, D. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin / D. Pennica, G. E. Nedwin, J. S. Hayflick // Nature. — 1984. — Vol. 312, № 5996. — P. 724-729.

258. Perez-Alvarez, R. Biologics-induced autoimmune diseases / R. Perez-Alvarez, M. Pérez-de-Lis, M. Ramos-Casals // Curr. Opin. Rheumatol. — 2013. — Vol. 25, № 1.

— P. 56-64.

259. Pérez-San-Gregorio, M. Á. Quality of life and mental health comparisons among liver transplant recipients and cirrhotic patients with different self-perceptions of

r

health / M. A. Pérez-San-Gregorio, A. Martín-Rodríguez, E. Domínguez-Cabello [et al.] //J. Clin. Psychol. Med. Settings. — 2013. — Vol. 20, № 1. — P. 97-106.

260. Pfeffer, K. Mice deficient for the 55 kd tumor necrosis factor receptor are resistant to endotoxic shock, yet succumb to L. monocytogenes infection / K. Pfeffer, T. Matsuyama, T.M. Kundig [et al.] // Cell. — 1993. — Vol. 7, № 73. — P. 457-467.

261. Popper, H. Nonsuppurative destructive chronic cholangitis and chronic hepatitis / H. Popper, F. Schaffner // Prog. Liver. Dis. — 1970. — № 3. — 336-354.

262. Poupon, R. Primary biliary cirrhosis: A 2010 update / R. Poupon // J. Hepatol.

— 2010. — Vol. 52, Issue 5. — P. 745-758.

263. Poupon, R. E. Clinical and biochemical expression of the histopathological lesions of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Group / R. E. Poupon, O. Chazouilleres, B. Balkau, R. E. Poupon // J. Hepatol. — 1999. — Vol. 30. — P. 408412.

264. Poupon, R. E. Quality of life in patients with primary biliary cirrhosis / R. E. Poupon, Y. Chretien, O. Chazouilleres [et al.] // Hepatol. — 2004. — Vol. 40, № 2. — P. 489-494.

265. Pratt, D. S. A novel histological lesion in glucocorticoid-responsive chronic hepatitis / D. S. Pratt, K. A. Fawaz, A. Rabson [et al.] // Gastroenterol. — 1997. — Vol. 113, № 1. —P. 664-668.

266. Prince, M. Survival and symptom progression in a geographically based cohort of patients with primary biliary cirrhosis: follow-up for up to 28 years / M. Prince, A. Chetwynd, W. Newman // Gastroenterol. — 2002. — Vol. 123, № 4. — P. 1044-1051.

267. Prince, M. I. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, and symptom progression in a large population based cohort / M. I. Prince, A. Chetwynd, W. L. Craig [et al.] // Gut. — 2004. — Vol. 53, № 6. — P. 865-870.

268. Qin, B. Effect of the polymorphisms of tumor necrosis factor-a gene on the susceptibility to primary biliary cirrhosis: a meta-analysis / B. Qin, Y. Liang, Z. Yang, R. Zhong // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2012. — Vol. 24, № 12. — P. 1386-1392.

269. Rappaport, A.M. The microcirculatory hepatic unit / A.M. Rappaport // Microvasc. Res. — 1973. — Vol. 6. — P. 212-228.

270. Rieger, R. The X and why of xenobiotics in primary biliary cirrhosis / R. Rieger, M. E. Gershwin // J. Autoimmun. — 2007. — Vol. 28, № 2-3. — P. 76-84.

271. Rigopoulou, E. I. Asialoglycoprotein receptor (ASGPR) as target autoantigen in liver autoimmunity: lost and found / E. I. Rigopoulou, D. Roggenbuck, D.S. Smyk [et al.] // Autoimmun. Rev. — 2012. — Vol. 12, № 2. — P. 260-269.

272. Rigopoulou, E. I. Epstein-barr virus as a trigger of autoimmune liver diseases / E. I. Rigopoulou, D. S. Smyk, С. E. Matthews [et al.] // Adv. Virol. — 2012. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3368154/

273. Rizzetto, M. Characterization of the microsomal antigen related to a subclass of active chronic hepatitis / M. Rizzetto, F. B. Bianchi, D. Doniach // Immunology. — 1974. — Vol. 26, № 3. — P. 589-601.

274. Rothe, J. Mice lacking the tumour necrosis factor receptor 1 are resistant to TNF-mediated toxicity but highly susceptible to infection by Listeria monocytogenes / J. Rothe, W. Lesslauer, H. Lotscher [et al.] // Nature. — 1993. — № 364. — P. 798802.

275. Rubin, E. Primary biliary cirrhosis: chronic non-suppurative destructive cholangitis / E. Rubin, F. Schaffter, H. Popper // Am. J. Pathol. — 1965. — Vol. 46, №3, —P. 387-407

276. Saitis, A. Use of TNFa antagonists in refractory AIH: revealing the unforeseen / A. Saitis, N. Gatselis, K. Zachou // J. Hepatol. — 2013. — Vol. 59, № 1. — P. 197-198.

277. Sakugawa, H. Epidemiology of primary biliary cirrhosis among women with elevated gamma-glutamyl transpeptidase levels in Okinawa, Japan / H. Sakugawa, H. Nakasone, T. Nakayoshi [et al.] // Hepatol. Res. — 2003. — Vol. 26, № 4. — P. 330-336.

278. Saxena, R. Destruction of canals of Hering in primary biliary cirrhosis / R. Saxena, P. Hytiroglou, S. N. Thung, N. D. Theise // Hum. Pathol. — 2002. — Vol. 33, № 10. —P. 983-988.

279. Scheuer, P. J. Classification of chronic viral hepatitis: a need for reassessment / P. J. Scheuer// J. Hepatol. — 1991. — Vol. 13, № 3. — P. 372-374.

280. Sebagh, M. Histologic Findings Predictive of a Diagnosis of De novo Autoimmune Hepatitis After Liver Transplantation in Adults [Электронный ресурс] / M. Sebagh, M. Castillo-Rama, D. Azoulay [et al.] // Transplantation. — 2013. Режим доступа: http://www.medicaltraining.hu/index.php?page=dlist&wht=34544

281. Sedgwick, J. D.Tumor necrosis factora master-regulator of leukocyte movement / J.D. Sedgwick, D.S. Riminton, J.G. Cyster, H. Korner // Immunol. Today. - 2000. -№ 21.-P. 110-113.

282. Selmi, C. Infectious agents and xenobiotics in the etiology of primary biliary cirrhosis / C. Selmi, M. De Santis F. Cavaciocchi, E. M. Gershwin // Curr. Opin. Rheumatol. — 2010. — Vol. 29, № 6 — P. 287-299.

283. Selmi, C. Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment / C. Selmi, M. J. Mayo, N. Bach [et al.] // Gastroenterol. — 2004. — Vol. 127, № 2. — P. 485^192.

284. Senaldi, G. Immunohistochemical features of the portal tract mononuclear cell infiltrate in chronic aggressive hepatitis / G. Senaldi, B. Portmann, A. P. Mowat [et al.] // Arch. Dis. Child. — 1992. — Vol. 67, № 12. — P. 1447-1453.

285. Shapiro, J. M. Serum bilirubin: a prognostic factor in primary biliary cirrhosis / J. M. Shapiro, H. Smith, F. Schaffner// Gut. — 1979. — Vol. 20, № 2. — P. 137-140.

286. Shimoda, S. CD4 T-cell autoreactivity to the mitochondrial autoantigen PDC-E2 in AMA-negative primary biliary cirrhosis / S. Shimoda, H. Miyakawa, M. Nakamura [et al.] // J. Autoimmun. — 2008. — Vol. 31, № 2. — P. 110-115.

287. Singh R. Acute autoimmune hepatitis presenting with centrizonal liver disease: case report and review of the literature / R. Singh, S. Nair, G. Farr [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97, № 10. — P. 2670-2673.

288. Sisman, G. Primary biliary cirrhosis developing in a patient with Crohn's disease during the course of infliximab treatment: the first case in the literature [Электронный доступ] / G. Sisman, Y. Erzin, K. Bal // J. Crohns Colitis. - 2013. -Vol. 7, № 9. Режим доступа: http://www.ecco-jccjournal.org/

289. Smith, R. S. The macrophage theory of depression / R. S. Smith // Med. Hypotheses. — 1991. —Vol. 35, №4. —P. 298-306.

290. Smyk, D. S. Urinary tract infection as a risk factor for autoimmune liver disease: from bench to bedside / D. S. Smyk, D. P. Bogdanos, S. Kriese [et al.] // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 36, № 2. — P. 110-121.

291. Smyk, D. PBC triggers in water reservoirs, coal mining areas and waste disposal sites: from Newcastle to New York / D. Smyk, M. G. Mytilinaiou, E. I. Rigopoulou, D. P. Bogdanos // Dis. Markers. — 2010. — Vol. 29, № 6. — P. 337-344.

292. Smyk, D. S. Familial primary biliary cirrhosis: like mother, like daughter? / D. S. Smyk, E. I. Rigopoulou, A. Pares //Acta. Gastroenterol. Belg. — 2012. — Vol. 75, № 2. —P. 203-209.

293. Sockalingam, S. Identifying opportunities to improve management of autoimmune hepatitis: evaluation of drug adherence and psychosocial factors / S. Sockalingam, D. Blank, N. Abdelhamid [et al.] // Hepatol. — 2012. — Vol. 57, № 6. — P. 1299-1304.

294. Sogolow, E. D. Fatigue as a major predictor of quality of life in women with autoimmune liver disease: the case of primary biliary cirrhosis / E. D. Sogolow, J. N. Lasker, L. M. Short // Womens Health Issues. — 2008. — Vol. 18, № 4. — P. 336-342.

295. Solís-Herruzo, J. A. The pathogenesis of primary biliary cirrhosis / J. A. Solis-Herruzo, P Solís-Muñoz., T. Muñoz Yagüe // Rev. Esp. Enferm. Dig. — 2009. —Vol. 101, №6. —P. 413-423.

296. Soloway, R. D. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis / R. D. Soloway, W. Summerskill H., A. H. Baggenstoss [et al.] // Gastroenterol. — 1972. — Vol. 63, №5. —P. 820-833.

297. Spadaro, A. Effect of tumor necrosis factor alpha antagonists in a patient with rheumatoid arthritis and primary biliary cirrhosis / A. Spadaro, R. Scrivo, V. Riccieri [et al.] // Joint. Bone Spine. — 2008. — Vol. 75, № 1. — P. 87-89.

298. Spierings, D. C. Tissue distribution of the death ligand TRAIL and its receptors / D. C. Spierings, E. G. de Vries, E. Vellenga [et al.] // J. Histochem. Cytochem. — 2004. — Vol. 52, № 6. — P. 821 -831.

299. Springer, J. E. Vitamin D-receptor genotypes as independent genetic predictors of decreased bone mineral density in primary biliary cirrhosis / J. E. Springer, D. E. Cole, L. A. Rubin [et al.] // Gastroenterology.— 2000. — Vol. 118, № 1, —P. 145-151.

300. Srivastava, S. Psychological stress is associated with relapse in type 1 autoimmune hepatitis / S. Srivastava, J. L. Boyer / Liver Int. — 2010. — Vol. 30, № 10. — P. 1439-1447.

301. Streetz, K. Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure / K. Streetz, L. Leifeld, D. Grundmann [et al.] // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 119, № 2. — P. 446-460.

302. Strassburg, C. P. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis / C. P. Strassburg, M. P Manns. // Semin. Liver Dis. — 2002. — Vol. 22, № 4. — P. 339352.

303. Suzuki, A. The use of liver biopsy evaluation in discrimination of idiopathic autoimmune hepatitis versus drug-induced liver injury / A. Suzuki, E. M. Brunt, D. E. Kleiner [et al.] // Hepatology. — 2011. — Vol. 54, № 3. — P. 931-939.

304. Tabak, F. Autoimmune hepatitis induced by the prolonged hepatitis A virus infection / F. Tabak, F. Ozdemir, O. Tabak // Ann. Hepatol. — 2008. — Vol. 7, № 2. — P. 177-179.

305. Tacke, F. Inflammatory pathways in liver homeostasis and liver injury / F. Tacke, T. Luedde, C. Trautwein // Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2009. — Vol. 36, № 1. —P. 4-12.

306. Talwalkar, J. A. Primary biliary cirrhosis / J. A Talwalkar, K. D. Lindor // Lancet. —2003. —Vol. 362, № 9377.— P. 53-61.

307. Talwalkar, J. A. Natural history of pruritus in primary biliary cirrhosis / J. A. Talwalkar, E. Souto, R. A. Jorgensen, K. D. Lindor // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — Vol. 1. — P. 297-302.

308. Tanaka, A. The tumor necrosis factor-alfa promoter correlates with rogression of primary biliary cirrhosis / A. Tanaka, S. Quaranta, A. Mattalia [et al.] // J. Hepatol. — 1999. — Vol. 30, № 5. — P. 826-829.

309. Tang, J. Association of polymorphisms in non-classic MHC genes with susceptibility to autoimmune hepatitis / J. Tang, C. Zhou, Z. J. Zhang, S. S. // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int.— 2012.— Vol. 11, №2. —P. 125-131.

310. Terasaki, S. Three cases of primary biliary cirrhosis associated with bronchial asthma / S. Terasaki, Y. Nakanuma, M. Hoso [et al.] // J. Gastroenterol. — 1995. —Vol. 30, №5. —P. 667-671.

311. Trivedi, P. J. Mucosal immunity in liver autoimmunity: a comprehensive review / P. J. Trivedi, D. H. Adams // J. Autoimmun. — 2013. — Vol. 46. — P. 97-111.

312. Trivedi, P.J. Review article: overlap syndromes and autoimmune liver disease / P.J. Trivedi, G.M. Hirschfield // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2012. — Vol. 36. — P. 517-33.

313. Trzepacz, P. A psychiatric study of 247 liver transplantation candidates / P. Trzepacz, R. Brenner, D. Van Thiel // Psychosomatics. — 1989. — Vol. 30, № 2. — P. 147-153.

314. Twaddell, W. S. Evolution from primary biliary cirrhosis to primary biliary cirrhosis/autoimmune hepatitis overlap syndrome / W. S. Twaddell, J. Lefkowitch, P. D. Berk // Semin. Liver Dis. — 2008. — Vol. 28, № 1. — P. 128-134.

315. Umekita, K. Improvement of rheumatoid arthritis and autoimmune hepatitis in a patient treated with the tumor necrosis factor inhibitor, etanercept / K. Umekita, S. Miyauchi, S. Ueno [et al.] // Intern Med. — 2011. — Vol. 50, № 11. — P. 1245-1249.

316. Van Norstrand, M. D. Quantitative measurement of autoantibodies to recombinant mitochondrial antigens in patients with primary biliary cirrhosis: relationship of levels of autoantibodies to disease progression / M. D. Van Norstrand, M. Malinchoc, K. D. Lindor [et al.] // Hepatol. — 1997. — Vol. 25, № 1. — P. 6-11.

317. Van Os, E. Depression in patients with primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis / E. Van Os, W. W. van den Broek, P. G. Mulder [et al.] // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46, № 6. — P. 1099-1103.

318. Varyani, F. K. Primary biliary cirrhosis does not increase the risk of UTIs following diagnosis compared to other chronic liver diseases? / F. K. Varyani, J. West, T. R. Card // Liver Int. — 2013. — Vol. 33, № 3. — P. 384-388.

319. Vento, S. Epstein-Barr virus a trigger for autoimmune hepatitis in susceptible individuals / S. Vento, L. Guella, F. Mirandola [et al.] // Lancet. — 1995. — Vol. 346, №8975. —P. 608-609.

320. Vergani, D. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group / D. Vergani, F. Alvarez, F. B. Bianchi [et al.] // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 41, № 4. — P. 677-683.

321. Vierling, J. M. Autoimmune hepatitis and antigen-specific T regulatory cells: when can we send in the regulators? / J. M. Vierling // Hepatology. — 2011. — Vol. 53, №2io —P. 385-388.

322. Vogel, A. Autoimmune hepatitis / A. Vogel, M. P. Manns // 1st edition -Bremen: UNI-MED Verlag AG. — 2010. — P. 112.

323. Volta, U. Gut-liver axis: an immune link between celiac disease and primary biliary cirrhosis / U. Volta, G. Caio, F. Tovoli, R. De Giorgio // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2013. — Vol. 7, № 3. — P. 253-261.

324. Vreeburg, S. A. Major depressive disorder and hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity: results from a large cohort study / S. A. Vreeburg, W. J. Hoogendijk, J. van Pelt [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. — 2009. Vol. 66, № 6. — P. 617-626.

325. Wang, L. Correlation study of estrogen receptor with peripheral blood cytokines and serum markers in primary biliary cirrhosis patients / L. Wang, Q.M. Li, H. H. Du [et al.] // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2012. — Vol. 20, № 5. — P. 336-339.

326. Wang, Q. Epigenetic considerations and the clinical réévaluation of the overlap syndrome between primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis / Q. Wang, C. Selmi, X. Zhou, [et al.] // J. Autoimmun. — 2013. — Vol. 41. — P. 140-145.

327. Washington, M. K. Autoimmune liver disease: overlap and outliers / M. K. Washington//Mod. Pathol. — 2007.— Vol. 1, —P. S15-30.

328. Watts, A.D. A casein kinase I motif present in the cytoplasmic domain of members of the tumour necrosis factor ligand family is implicated in 'reverse signalling' / A. D. Watts, N. H. Hunt, Y. Wanigasekara [et al.] // EMBO J. — 1999. — Vol. 18, №8. —P. 2119-2126.

329. Weiler-Normann, C. Infliximab as a rescue treatment in difficult-to-treat autoimmune hepatitis / C. Weiler-Normann, C. Schramm, A. Quaas [et al.] // J. Hepatol. — 2013.—Vol. 58, №3. —P. 529-534.

330. Weiler-Normann, C. Anxiety and depression in patients with autoimmune hepatitis / C. Weiler-Normann, I. Wahl, C. Wiegardl, C. Glaubkel // J. Hepatol. — 2010. — Vol. 52. — P. 319-457.

331. Weiler-Normann, C. A case of difficultto-treat autoimmune hepatitis successfully managed by TNF-alpha blockade / C. Weiler-Normann, C. Wiegard, C. Schramm, A. W. Lohse // Am. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104, № 11. — P. 2877-2878.

332. Wilson, A. G. Genetics of tumour necrosis factor (TNF) in autoimmune liver diseases: red hot or red herring? / A. G. Wilson // J. Hepatol. — 1999. — Vol. 30, № 2.

— P. 331-333.

333. Wong, G. L. Health-related quality of life in Chinese patients with primary biliary cirrhosis / G. L. Wong, F. M. Law, V. W. Wong [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. — Vol. 23, № 4. — P. 592-598.

334. Wu, X. P. Impact of anxiety-depression symptoms on clinical recovery and serum TNF-alpha and IL-6 of patients with burns / X. P. Wu, D. Wang, Z. J. Song [et al.] // Sichuan. Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. — 2008. — Vol. 39, № 1. — P. 105-107.

335. Xiao, H. Diagnostic significance of autoantibodies in patients with primary biliary cirrhosis / H. Xiao, J. W. Chen, X. Xie [et al.] // Beijing Da Xue Xue Bao. — 2012. — Vol. 44, № 2. — P. 209-214.

336. Yamashiki, M. Analysis of serum cytokine levels in primary biliary cirrhosis patients and healthy adults / M. Yamashiki, Y. Kosaka, A. Nishimura [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. — 1998. — Vol. 12, №> 2. — P. 77-82.

337. Yasoshima, M. Increased expression of interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in pathologic biliary epithelial cells: in situ and culture study / M. Yasoshima, N. Kono, H. Sugawara // Lab. Invest. - 1998. - Vol. 78, № 1. - P. 89-100.

338. Yoshizawa, K. Genetic analysis of the HLA region of Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis / K. Yoshizawa, M. Ota, Y. Katsuyama [et al.] // J. Hepatol. — 2005. — № 42. — P. 578-584.

339. Younossi, Z. M. Cholestatic liver diseases and health-related quality of life / Z. M. Younossi, M. L. Kiwi, N. Boparai // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95.

— P. 497-502.

340. Zhang, C. The regulatory effect of natural killer cells: do "NK-reg cells" exist? / C. Zhang, J. Zhang, Z. Tian // Cell. Mol. Immunol. — 2006. — Vol. 3. — P. 241-254.

341. Zhao, P. Low incidence of positive smooth muscle antibody and high incidence of isolated IgM elevation in Chinese patients with autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis overlap syndrome: a retrospective study / P. Zhao, Y. Han // BMC

Gastroenterol. — 2012. Режим доступа:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3264530

342. Zheng, S. J. Critical roles of TRAIL in hepatic cell death and hepatic inflammation / S.J. Zheng, P. Wang, G. Tsabary, Y. H. Chen // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 113, № 1. — P. 58-64.

343. Zimmermann, H.W. Interleukin8 is activated in patients with chronic liver disea ses and associated with hepatic macrophage accumulation in human liver fibrosis [Электронный доступ] / H.W. Zimmermann, S. Seidler, N. Gassier [et al.] // PLoS One. — 2011. — Vol. 6, № 6. Режим доступа: http://www.plosone.org

344. Zuberi, В. F. Correlation of quality of life in patients of cirrhosis of liver with etiology and disease severity using disease-specific quality of life questionnaire / B. F. Zuberi, A. R. Memon, S. Afsar [et al.] // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. — 2007. — Vol. 19, №2. —P. 7-11.

345. Zung, W. W. A self-rat ing depression scale / W. W. Zung // Arch. Gen. Psychiatry. — 1965. — Vol. 12. — P. 63-70.