Клиническое значение маркеров вирусов гепатита у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сбикина Евгения Сергеевна

• Сбикина Евгения Сергеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Сбикина Евгения Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Аутоиммунные заболевания печени - определение, вопросы эпидемиологии

1.2 Современные представления об этиологии и патогенезе аутоиммунных заболеваний печени

1.2.1 Генетическая предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям печени

1.2.2. Эпигенетические факторы риска аутоиммунных заболеваний печени

1.2.3. Значение инфекционных патогенов в этиопатогенезе аутоиммунных болезней печени

1.2.4. Роль вирусов гепатитов А, В, С, Е в этиологии аутоиммунных заболеваний печени

1.2.4.1. Вирус гепатита А как триггер аутоиммунных заболеваний печени

1.2.4.2. Значение вируса гепатита В в этиопатогенезе аутоиммунных

заболеваний печени

1.2.4.3. Роль вируса гепатита С в этиологии и патогенезе аутоиммунных заболеваний печени

1.2.4.4. Вирус гепатита Е как триггер аутоиммунных заболеваний печени

1.2.5 Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов

2.2. Методы исследований, использованных в работе

2.3. Методы статистической обработки данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ-

3.1 Распространенность маркеров вирусов гепатитов А, В, Е, С в когорте пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени и контрольной группе

3.2 Риск развития аутоиммунных заболеваний печени у лиц с маркерами вирусов гепатита А, В, Е

3.3 Риск развития тяжелого фиброза у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени и маркерами вирусов гепатитов А, В, Е

3.4. Частота ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови апй-НВе-положительных пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени

3.5. Алгоритм ведения пациентов, перенесших вирусный гепатит А и В

3.6. Клинические наблюдения

3.6.1. Клинический наблюдение

3.6.2. Клиническое наблюдение

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение маркеров вирусов гепатита у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертационного исследования

К аутоиммунным заболеваниям печени (АИЗП) относятся: аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный холангит (ПБХ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ). АИЗП считаются редкими [85], этиология их неизвестна, течение является хроническим, волнообразным, с высоким риском развития цирроза печени (ЦП). В последние годы наблюдается рост заболеваемости среди женщин и мужчин во всех возрастных группах [96,138,163]. Несмотря на существование нескольких гипотез этиопатогенеза АИЗП, ни одна из них не является исчерпывающей и, тем не менее, все они отражают возможное значение роли микроорганизмов, в частности вирусов, в развитии аутоиммунной патологии, по-разному интерпретируя взаимодействие инфекции с тканями-мишенями [14,106].

Некоторые вирусы гепатитов, вероятно, обладают способностью "копировать" антигенную структуру макроорганизма, что может приводить к перекрестной активации иммунной системы (как на уровне антител, так и на уровне Т-клеток) и развитию аутоагрессии, реализующейся посредством антитело-зависимой клеточной цитотоксичности [46]. В настоящее время наиболее изучены вирусы гепатитов А, В, С и Е.

Вирус гепатита А (ВГА) - передается преимущественно фекально -оральным путем. Почти у всех пациентов с гепатитом А достигается полное излечение и формируется пожизненный иммунитет. Антитела против ВГА, развившиеся после вакцинации, могут затруднить интерпретацию сероэпидемиологического исследования, однако в большинстве стран с ограниченными ресурсами вакцинация еще не получила широкого распространения [13,175]. Описано несколько случаев развития аутоиммунного гепатита (АИГ) после перенесенного гепатита А с

характерным повышением антинуклеарных, антигладкомышечных, антител к микросомам печени и почек, характерной для АИГгистологической картиной и снижением антител иммуноглобулинов класса М (!^М) против ВГА, позволяющих исключить острую инфекцию гепатита А, тем самым, подтверждая гипотезу о вирусной индукции АИГ [157,170].

Вирус гепатита В (ВГВ) передается парентерально и обладает высокой склонностью к хронизации. В настоящее время в мире насчитывается около 257 млн. больных хроническим гепатитом В (ХГВ) [178]. Распространенность перенесенной и/или скрыто протекающей HBsAg-негативной ВГВ-инфекции, а также ее роль в развитии и течении АИЗП не определена. При этом имеются данные о том, что в регионах, эндемичных по гепатиту В, HBsAg-негативная (латентная) ВГВ-инфекция может быть выявлена более чем у 12% пациентов с АИЗП. Учитывая тот факт, что пациенты с АИЗП (прежде всего с АИГ) являются потенциальными кандидатами на получение иммуносупрессивной терапии (ИСТ), наличие у них латентной ВГВ-инфекции может иметь важное клиническое значение в связи с риском реактивации ВГВ на фоне иммуносупрессии. Кроме того, при естественном течении ПБХ среди китайских пациентов наличие латентной ВГВ-инфекции очевидно является неблагоприятным прогностическим признаком, ассоциирующимся с более агрессивным течением заболевания и ускоренным прогрессированием фиброза [181].

Вирус гепатита С (ВГС). Более 71 млн. человек во всем мире инфицированы ВГС [177]. ВГС передается парентерально, приводит часто к хронизации и обладает высокой онкогенностью. На возможную взаимосвязь между ВГС и АИГ указывают типичные для АИГ неорганоспецифические аутоантитела (НОСА), обнаруживаемые у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) [20]. Существует предположение о том, что в развитии аутоиммунных поражений у пациентов, инфицированных ВГС, основное значение имеет не вирус, а иммунный ответ хозяина [127,139]. Определенных

научно доказанных данных об этиологической связи между ВГС и АИЗП до сих пор не получено.

Вирус гепатита Е (ВГЕ) передается фекально-оральным путем (главным образом - через зараженную воду). По оценкам ВОЗ, около 20 млн. человек в мире ежегодно инфицируется ВГЕ, у 3,3 млн. развивается яркая клиническая симптоматика. Хронизация ВГЕ-инфекции происходит довольно редко. К группе риска относятся лица с иммунодефицитными состояниями. Связь ВГЕ-инфекции с развитием АИЗП нуждается в уточнении. По некоторым данным, у больных АИГ антитела к ВГЕ иммуноглобулинов класса G (IgG) выявляются достоверно чаще, чем у здоровых лиц [60].

Определение роли вирусов гепатитов в этиологии и патогенезе АИЗП имеет важное научное и практическое значение для оценки риска их развития, прогнозирования характера течения и исходов.

Цель исследования

Усовершенствовать подходы к диагностике аутоиммунных заболеваний печени, уточнив возможную этиологическую роль некоторых вирусов гепатитов.

Задачи исследования

1. Определить распространенность маркеров вирусов гепатитов А, В, С, Е в когорте пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени.

2. Оценить риск развития аутоиммунных заболеваний печени у лиц с маркерами вирусов гепатитов А, В, С, Е.

3. Установить частоту и риск тяжелого фиброза у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени и маркерами вирусов гепатитов А, В, С, Е.

4. Определить частоту обнаружения ДНК вируса гепатита В в сыворотке у anti-HBc-положительных пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени.

5. Разработать научно-обоснованный алгоритм ведения пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени и перенесенными вирусными гепатитами.

Научная новизна исследования

1. Впервые у больных аутоиммунными заболеваниями печени, проживающих в Российской Федерации (РФ), получены данные о частоте перенесенных гепатитов А, В, Е, что позволило предположить наличие этиопатогенетической связи вирусов гепатитов и аутоиммунных заболеваний печени.

2. Впервые оценен риск развития и прогрессирования аутоиммунных заболеваний печени в зависимости от выявления маркеров вирусов гепатитов - апй-НАУ, апй-НВе, апй-НЕУ, что позволило разработать научно-обоснованный алгоритм ведения пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени и перенесенными вирусными гепатитами.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Получение данных о профиле маркеров вирусов гепатитов расширяет представления об этиопатогенетических механизмах аутоиммунных заболеваний печени.

2. Пациенты, перенесшие вирусные гепатиты А, В и Е, являются группой риска развития аутоиммунных заболеваний печени и требуют более тщательного и длительного мониторирования.

3. Внедрение в практику определения маркеров перенесенного вирусного гепатита В (апй-НВе) всем больным с АИЗП, позволит выделить группу пациентов, нуждающихся в проведении полимеразной цепной реакции (ПЦР)-диагностики с целью исключения латентной инфекции до начала иммунносупрессивной терапии.

4. Выявление маркеров вирусов гепатитов позволяет в клинической практике определить группу АИЗП с более высоким риском прогрессирования фиброза.

Методология и методы диссертационного исследования

Объект исследования - пациенты отделения заболеваний печени ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова ДЗМ с аутоиммунными заболеваниями печени, подписавшие информированное согласие, удовлетворяющее критериям включения.

Предмет исследования - маркеры перенесенных вирусных гепатитов А, В, С, Е в качестве факторов риска развития и прогрессирования аутоиммунных заболеваний печени.

Полученная информация обработана с использованием современных статистических методов. Диссертационная работа выполнена на базе ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова ДЗМ.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота выявления маркеров вирусов гепатитов А, В, Е у пациентов с АИЗП достоверно выше, чем у лиц контрольной группы, не имеющих заболеваний печени, что указывает на возможную взаимосвязь между перенесенным вирусным гепатитом и развитием АИЗП и подтверждает гипотезу о возможном участии указанных вирусов в этиопатогенезе этих заболеваний.

2. Наличие маркеров вирусов гепатитов А и В является дополнительным фактором риска развития АИЗП.

3. Высокая распространённость anti-HBc у пациентов с ПБХ, имеющих более тяжелый фиброз, допускает возможную связь перенесенного вирусного гепатита В с прогрессированием фиброза.

4. Выявление суррогатного маркера латентной ВГВ-инфекции (апй-НВе) направлено на предотвращение реактивации ВГВ у больных с АИЗП, получающих ИСТ.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения заболеваний печени Московского клинического научно-практического центра имени А. С. Логинова ДЗМ. Материалы исследования используются в разработке образовательных программ дополнительного последипломного образования, непрерывного медицинского образования Учебного центра МКНЦ им. А. С. Логинова ДЗМ.

Апробация материалов диссертации

Основные положения и результаты исследования были представлены в виде докладов: на XXV Юбилейной объединенной Российской гастроэнтерологической неделе 7-9 октября 2019 г.; 47-й Научной сессии ЦНИИГ, 5 марта 2021 г., г. Москва, Россия; XIII Всероссийской научно -практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - достижения и новые перспективы», Москва, 2021 г; на заседании проблемной комиссии Московского клинического научно-практического центра имени А.С. Логинова ДЗМ, 25 октября 2022 г. Протокол №8

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них: 8 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертационных работ.

Личный вклад автора

Автор лично разработала дизайн исследования, определила цели и задачи, осуществила сбор и систематизацию материала, обобщение и интерпретацию полученных результатов, их статистическую обработку, оформление диссертационного исследования. Публикации по материалам работы выполнены автором лично или при его участии.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 101 страницах печатного текста. Состоит из введения, литературного обзора, главы материалы и методы исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 181 источник (19 - отечественных и 162 - зарубежных), иллюстрирован 10-ю рисунками и 16-ю таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Аутоиммунные заболевания печени - определение, вопросы

эпидемиологии

Аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный холангит (ПБX) и первичный склерозирующий холангит (ПСX) - хронические аутоиммунные заболевания печени (АИЗП) неизвестной этиологии, исходом которых является цирроз и печеночная недостаточность [2,3,6,8,55].

АИГ характеризуется повышением уровня аминотрансфераз: аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ); наличием неорганоспецифических аутоантител (НОСА), гипергаммаглобулинемии, гистологических признаков гепатита, портальной и перипортальной лимфоплазмоцитарной инфильтрации и, как правило, хорошим ответом на иммуносупрессивную терапию (ИСТ) [2-5,7,15,17,19].

Для ПБХ и ПСХ свойственно преимущественное поражение внутрипеченочных желчных протоков и холестаз. Они также являются иммуноопосредованными заболеваниями печени, но в отличии от АИГ не отвечают на ИСТ [9,15,16]. До настоящего времени достоверные данные об этиологии АИЗП отсутствуют, а их патогенез изучен недостаточно. Обсуждается роль триггеров аутоиммунных процессов, в качестве которых могут выступать вирусы, бактерии, лекарственные и другие химические вещества. Считается, что патогенез АИЗП определяется взаимодействием генетических и эпигенетических факторов.

Многочисленные публикации описывают распространенность АИЗ, однако долгосрочных исследований среди отдельных групп населения недостаточно [96,99].

АИГ, ПБХ, ПСХ являются редкими заболеваниями [85]. АИГ широко распространен во всем мире, практически во всех этнических группах, но

подавляющее большинство эпидемиологических исследований проведено в западных странах и только в последнее время - в Азии [108,120].

В целом распространенность АИГ во всем мире составляет 17,44 на 100 000 жителей; однако этот показатель ниже, чем в Азии и Америке [108]. Недавнее исследование в США, основанное на базе данных, включающей около 37 000 000 пациентов всех возрастов с 2014 г. по 2019 г., установило, что распространенность АИГ составляет 31,2 на 100 000 человек [166]. Самая высокая распространенность АИЗП была зарегистрирована на Аляске: среди коренных жителей она составила 42,9 на 100 000 [83]. Последние европейские исследования свидетельствуют о ежегодном приросте заболеваемости АИГ (от 1,1% до 2,56%) и его распространенности (от 17,3% до 18,3%) [75,120].

Заболеваемость АИГ, по данным из Великобритании, составила 1,94 на 100 000 жителей за период с 2002 г. по 2016 г. [176].

АИГ долгое время считался более редким в странах Азии, хотя в недавнем систематическом обзоре литературы, опубликованном в 2019 г., сообщалось о ежегодной заболеваемости в Азии, показатель которой составил 1,31 на 100 000 жителей и был сопоставим с заболеваемостью в Европе (1,37) и Америке (1,00) [108].

Популяционное исследование, проведенное в Новой Зеландии, продемонстрировало заболеваемость АИГ 1,93 на 100 000 человек за период с 2008 г. по 2016 г., со значительным увеличением с первых трех до последних трех лет наблюдения (1,37-2,39) [96].

Для ПБХ также отмечается значительное различие в показателях распространенности и заболеваемости в зависимости от стран и регионов. Это может быть объяснено истинной эпидемиологической разницей между регионами или периодами изучения, различиями в методологии исследований для выявления или документации случаев заболевания. Исследования в идентичных регионах демонстрировали увеличение распространенности ПБХ [69,113,124,160].

Эпидемиологические исследования в Италии показали увеличение заболеваемости ПБХ (с 1,67 в 2009 г. до 5,31 - в 2015 г.) [114]. Однако не ясно,

является ли это истинным увеличением заболеваемости или результатом роста общей выживаемости.

Считается, что ПБХ является редким заболеванием для Азиатско -Тихоокеанского региона и его распространенность, как и заболеваемость, ниже, чем в других странах [43,74,90,162].

Однако за последние 16 лет наблюдается значительный рост заболеваемости и распространенности ПБХ среди китайского населения, cреднегодовые показатели заболеваемости составили 0,84 на 100000 и распространенности - 5,64 на 100000. В период с 2000 по 2015 год ежегодный показатель заболеваемости с поправкой на возраст/пол увеличился с 0,67 до 0,81 на 100000, в то время как распространенность увеличилась с 3,11 до 8,23 на 100000 [48,90].

В отличие от этих данных, точечная распространенность ПБХ в Японии в 2016 г. составила 33,8 случаев на 100 000 населения [160], что сопоставимо с показателями европейских стран, Соединенных Штатов Америки и Канады [162].

Последние годы отмечается возрастание заболеваемости ПСХ во всех странах мира, что, вероятно, обусловлено расширением диагностических возможностей, в частности, широким внедрением магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРХПГ).

По данным различных исследований заболеваемость ПСХ в мире значительно отличается и колеблется в пределах от 0 до 1,3 случаев на 100 000 населения в год, а распространенность - от 0 до 16,2 на 100 000 населения [103,123]. В западных странах регистрируемая заболеваемость ПСХ составляет от 0,07 до 1,3 случая на 1000 000 год, а распространенность - от 8,5 до 13,6 на 1 000 000 [30,123], что согласуются с ретроспективными наблюдениями в Соединенных Штатах (2006 -2014 гг.) и Канаде (1996-2002 гг.) [28,124]. Результаты, американских исследователей 2000 г. выявили заболеваемость ПСХ 0,9 наблюдений на 100 000 населения в год, а распространенность - 13,0 на 100 000 населения [22].

Предполагается, что распространенность ПСХ в других странах значительно ниже. Так, например, в Японии она составила 0,95 случаев на 100 000 населения [158].

В одном из самых последних исследований в Финляндии за период с 1990 г. по 2015 г., опубликованном в 2017 г. N. Ватег-КавтшБеп и М. БапккИа [23] обследованы 2 большие когорты (первая - 1,6 млн., что составило 27% всего населения Финляндии, и вторая когорта из 935 пациентов, получавших урсодезоксихолиевую кислоту (УДХК) по поводу ПСХ. Авторы показали, что заболеваемость ПСХ в исследованных когортах составляет 1,29 и 1,36 случаев соответственно на 100 000 населения в год, а распространенность - 32 и 16 - на 100 000 населения.

По результатам исследования число голландских пациентов ПСХ оказалось ниже, чем сообщалось ранее: 6,0 случаев на 100 000 населения. [31]

Крупные эпидемиологические исследования, проведенные в Великобритании, показали, что уровень заболеваемости составил 0,64 случая на 100 000 человеко-лет и был значительно выше у мужчин, чем у женщин [92,100]. Стандартизованная по возрасту годовая заболеваемость варьировалась от 0,51 до 0,69 на 100 000 человеко-лет. Представления об истинной распространенности ПСХ ограничены в связи с многообразием клинических проявлений, часто длительным бессимптомным течением заболевания [103]. В Российской Федерации эпидемиологические исследования посвященные АИЗП до последнего времени не проводились.

1.2 Современные представления об этиологии и патогенезе аутоиммунных заболеваний печени

1.2.1 Генетическая предрасположенность к аутоиммунным

заболеваниям печени

Среди генетических факторов в этиологии и патогенезе АИЗП важную роль играют основные гены главного комплекса гистосовместимости (HLAs), способные определять характер течения заболевания [144]. Ведутся исследования по выявлению локусов генетического риска, которые постоянно пополняются. Эти исследования выявили сотни локусов, не связанных с HLA, а также ряд вариаций Н^А, которые предрасполагают к различным аутоиммунным заболеваниям. Тем не менее, генетическую обусловленность удается подтвердить далеко не при всех АИЗП. Доказана ассоциация АИГ 1 типа с лейкоцитарными антигенами человека (HLA) I-го и 11-го классов. В северных регионах Америки и Европы обнаружена частая ассоциация АИГ 1 -го типа и ^А DR3 / HLA DR4 [53,58,110,137] и выявлены DRB1*0301 и DRB1*0401 - основные аллели, также определяющие предрасположенность к АИГ 1-го типа [150]. Также показано, что в Аргентине и Японии DRB1*0405 тесно связан с АИГ 1-го типа у взрослых [131,167], а DRB1*0404 - основный аллель предрасположенности к АИГ 1-го типа у мексиканцев-метисов [169]. Доказано, что пациенты с АИГ 1-го типа и HLA DR3 хуже отвечают на иммуносупрессивную терапию и имеют более тяжелое течение, чем больные с АИГ 1-го типа и HLA DR4 [53]. Это свидетельствует о генетической предрасположенности, обуславливающей ответ на терапию. Кроме того, различные аллели HLA могут определять клинические проявления и исходы заболевания [57,101,109].

Существуют несколько т.н. «рисковых» гаплотипов генов HLA, которые чаще всего встречаются при ПСХ [88]. ПСХ ассоциирован с гаплотипами HLA П-го класса: DRB1*0301-DRB3*0101, DQA1*0501-DQB1*0201, DRB1*1301-DRB3*0101, DQA1*0103-DQB1*0603, DRB1*1501-DRB5*0101, DQA1*0102-DQB1*0602, DRB1*0101-DQA1*0101 и B*0801 [72,117,119,148]. Обнаружена взаимосвязь HLA и целого ряда генов, определяющих гомеостаз желчи и отвечающих за воспалительные и другие ключевые факторы патогенеза ПСХ [61,88].

Множество крупномасштабных исследований установили генетическую предрасположенность к развитию ПБХ [64,74,79,89,128,135]. Конкордантность ПБХ у однояйцевых близнецов является одной из самых высоких среди АИЗП и составляет 60%, а относительный риск для братьев и сестер оценивается в 10,5% [86]. Наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний у больных ПБХ и повышенная частота выявления у близких родственников подтверждают генетическую обусловленность ПБХ [97]. Тем не менее применение близнецового метода демонстрирует достаточно высокий процент диссонирующих пар, что может свидетельствовать о значении эпигенетических факторов [145]. Влияние различных генов НЬА на эффекторные и регуляторные иммунные реакции требует дополнительного изучения.

1.2.2. Эпигенетические факторы риска аутоиммунных заболеваний

печени

В рамках аутоиммунной патологии влияние окружающей среды на развитие АИЗ имеет первостепенное значение. Недавние исследования указывают на то, что окружающая среда может в большей степени, чем генетическая предрасположенность, влиять на иммунную систему [32]. На формирование аутоиммунитета влияет множество причин (внутренние и внешние) на протяжении всей жизни, взаимодействующие с генетическими, так и эпигенетическими факторами, способствующими или защищающими от аутоагрессии.

Современный персонифицированный подход диктует необходимость также учитывать в оценке этиологии АИЗП факторы аутоиммунной экологии. Изучение влияния окружающей среды на аутоиммунные заболевания на

протяжении многих лет проводится рядом комитетов транснациональных институтов здравоохранения [132]. В 2012 г. на семинаре группы экспертов Национального института наук об охране окружающей среды были рассмотрены подходы к определению экологически связанных АИЗ в трех аспектах [121].

— определение необходимых и достаточных данных для выявления факторов экологического риска АИЗ, соответствующих текущим критериям классификации;

— установление наличия и критериев для новых АИЗ, связанных с окружающей средой, которые не соответствуют текущим критериям классификации заболеваний;

— определение конкретных агентов окружающей среды, которые вызывают АИЗ у отдельных людей, как правило, с наличием клинических проявлений.

При АИЗП особое значение имеет иммунный ответ на факторы окружающей среды (большую роль играют микробиота, курение сигарет, потребление алкоголя, социально-экономический статус, пол и половые гормоны, витамин D, органические растворители и вакцины). Воздействие таких препаратов, как миноциклин и нитрофурантоин, низкий уровень витамина D и патогенные микроорганизмы, являются доказанными факторами риска АИГ [56,62,70]. Результаты исследований подтверждают возможное участие ксенобиотиков в этиологии ПБХ человека [174]. Экспериментально доказано, что искусственно синтезированный на основе нескольких химических ксенобиотиков, пируватдегидрогеназный комплекс (PDC-Б2), реагирует с сывороткой больных ПБХ, как собственный аутоантиген [174]. После иммунизации мышей C57BL/6 одним из таких ксенобиотиков, 2OA, связанным с бычьим сывороточным альбумином, развивались морфологические изменения печени в виде аутоиммунного холангита,

определялись характерные митохондриальные аутоантитела, увеличение количества инфильтрирующих лимфоидных клеток печени [174].

Такие экзогенные патогены, как бактерии или вирусы, также могут вызывать выработку антител и активировать иммунный ответ при АИЗП [146]. Основной клеткой-мишенью патологического процесса является гепатоцит. Взаимодействие с генами и факторами окружающей среды может быть генетически запрограммировано или чисто случайным [41]. Множественные генетические факторы в разные периоды жизни или в определенной временной последовательности влияют на развитие АИЗП. Кроме того, вероятно, требуется множество факторов окружающей среды, которые могут повлиять на иммунные нарушения, приводящие к АИЗП.

Таким образом, аутоиммунная экология определяет характер взаимодействий между индивидами и средой, которая приводит к нарушению иммунной толерантности и, следовательно, к развитию одного или нескольких АИЗ. Разнообразные АИЗ могут быть результатом взаимодействия множества факторов окружающей среды. Это подтверждает гипотезу о том, что все АИЗ имеют несколько общих механизмов.

1.2.3. Значение инфекционных патогенов в этиопатогенезе аутоиммунных болезней печени

Среди факторов, способствующих развитию иммунного ответа, помимо генетической предрасположенности, возраста и воздействия факторов окружающей среды основными постулируемыми экологическими триггерами аутоиммунитета являются вирусы, бактерии и другие инфекционные патогены [14]. Иммунный ответ в зависимости от свойств патогена может носить цитотоксический агрессивный характер, направленный на элиминацию

внутриклеточных патогенов или аллергический фенотип, нацеленный на уничтожение внеклеточных паразитов [14,47].

Однако в настоящее время прямых доказательств, указывающих на взаимосвязь АИЗ и патогенных инфекций в качестве триггеров аутоиммунных процессов недостаточно. Это связано с целым рядом факторов:

1. частое отсутствие документации о перенесенной инфекции;

2. отсутствие документированных данных о дебюте АИЗ, что связано с длительным периодом бессимптомного течения;

3. большие временные интервалы между началом АИЗ и перенесенной инфекцией (от нескольких месяцев до десятилетий);

4. не у каждого индивида, перенесшего инфекцию, патоген вызывает инициацию и/или стимулирует прогрессирование аутоиммунного процесса в силу влияния генетических факторов, особенностей аутоиммунной экологии;

5. низкий титр антител к патогену на момент обследования и/или отсутствие в результате элиминации возбудителя [47].

Предполагается, что одни патогены обладают способностью запускать аутоиммунные процессы, которые могут клинически не проявляться, а другие только стимулировать прогрессирование АИЗ [47], что не исключает участия в инициации и прогрессировании АИЗ нескольких инфекционных агентов. Кроме того, в определенных условиях транслокация комменсальных бактерий из кишечника может провоцировать и оказывать влияние на аутоиммунные процессы в различных органах [111]. Инфицирование органа - мишени само по себе не является абсолютным предиктором аутоиммунного воспаления, которое может развиться уже в процессе локального воспаления. Имеет значение вся история патогенных инфекций, которые в каждом конкретном случае приводят к развитию аутоиммунного заболевания и могут определять общий иммунный статус [45].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сбикина Евгения Сергеевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов Д. Т. Хронический гепатит В и D / Д. Т. Абдурахманов. — Москва: ГЭОТАР-Медиа. — 2010. — 288 с.

2. Апросина З. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание /

3.Г. Апросина. — М.: Медицина. — 1981. — 248 с.

3. Буеверов А. О. Серогнегативный аутоиммуный гепатит / А. О. Буеверов // Рос. Журн. Гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. — 2017. — Т. 27(2). — С. 27-33.

4. Бурневич, Э. З. Вариантные формы аутоиммунных заболеваний / Э. З. Бурневич, Е. Л. Арион // Здоров'я Украши. — 2010. — № 2. — С. 43.

5. Винницкая Е. В. Ключевые положения Российского консенсуса по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита / Е. В. Винницкая, Ю. Г. Сандлер, Д. Т. Абдурахманов [и др.] // Фарматека. 2017. — №5-17. — С 47-55.

6. Вирусы гепатита и аутоиммунный гепатит // Хронический вирусный гепатит / Под ред. В. В. Серова, З. Г. Апросиной. — М.: Медицина. — 2004. — С. 168191.

7. Ивашкин В. Т. Современные терапевтические схемы лечения аутоиммунного гепатита / В. Т. Ивашкин, М. А. Морозова, М В. Маевская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2009. — Т. 19, № 4. — С. 4-12.

8. Ивашкин В. Т. Аутоиммунные заболевания печени в практике клиницист / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов. — 2-е изд. М. Изд. дом «М-Вести». — 2011. — С 8-30.

9.Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза / В. Т. Ивашкин, Е. Н. Широкова, М. В. Маевская [и др.] // Рос. Журн. Гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. — 2015. — № 2. — С 41-57.

10. Логинов А. С. Клиническая морфология печени / А. С. Логинов, Л. И. Аруин.

— М.: Медицина. — 1985. — С. 113-134.

11. Логинов А. С. Хронические гепатиты и циррозы печени / А. С Логинов, Е. Ю. Блок. — М.: Медицина. —1987. — С. 57-63.

12. Мельникова Л. И. Опыт применения энтекавира у больных вирусным гепатитом B в условиях амбулаторно-поликлинической службы / Л. И. Мельникова, Л. Ю. Ильченко // Альманах клинической медицины. — 2015. — Т. 40. — С. 90-100.

13. Михайлов М. И. Вирусные гепатиты: прогнозы и проблемы / Михайлов М. И., Кюрегян К. К., Малинникова Е. Ю. [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. ООО "Бионика Медиа". — 2019. — С. 71-80.

14. Москалец Т. В. Роль инфекций в развитии аутоиммунных заболеваний / Т. В. Москалец, Т. В. Варламова, Н. В. Доршакова, Т. А. Карапетян // Казанский медицинский журнал. — 2017. — T. 98. — №4. — C.14-19.

15. Никитин И. Г. Современные аспекты терапии аутоиммунного гепатита / И.Г. Никитин. Г. И. Сторожаков // Фарматека. — 2006. — № 1(116). — С. 28-34.

16. Первичный склерозирующий холангит. Взгляд терапевта и хирурга / под редакцией И. Е. Хатькова, Е. В. Винницкой. — Москва.: Литтерра. — 2019. — 183 с.

17. Подымова С. Д. Болезни печени: Руководство для врачей / С. Д. Подымова.

— 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина. — 2018. — С. 229-240.

18. Тареев Е. М. Эволюция учения о сывороточном гепатите / Е. М. Тареев // Сов. мед. — 1975. — № 5. - C. 27-37.

19. Хронический аутоиммунный гепатит / Заболевания печени и желчных путей // Под ред. Ш. Шейлок, Дж. Дули. — М.: Гэотар Мед. 2002. — С. 353-362.

20. Antonelli A. High values of CXCL10 serum levels in mixed cryoglobulinemia associated with hepatitis C infection / A. Antonelli, C. Ferri, P. Fallahi [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2008. — V.103. —P. 2488-2494.

21. Al Robaee A.A. Oral lichen planus and hepatitis C virus: is there real association? / A.A. Al Robaee, A.A. Al Zolibani // Acta Dermatovenerol. Alp Pannonica Adriat.

— 2006. — V.15(1). — P.14-9.

22. Bambha K. Incidence, clinical spectrum, and outcomes of primary sclerosing cholangitis in a united states community / K. Bambha, W. R. Kim, J. Talwalkar [et al.] // Gastroenterology. — 2003. — V.125(5). — P. 1364-1369.

23. Bamer-Rasmussen N. Incidence and prevalence of primary sclerosing cholangitis in a population-based cohort in Finland / N. Bamer-Rasmussen, M. Fänkkilä // Journal of Hepatology. — 2017. — V.66(1). — P. 552.

24. Becheur H. Concurrent emergence of hepatitis B e antigen-negative hepatitis B virus variant and autoimmune hepatitis cured by adenine arabinoside monophosphate / H. Becheur, D. Valla, M. A. Loriot [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. — 1998. — V.43(11) — P. 2479-2482.

25. Beer A. Chronic Hepatitis E is associated with cholangitis / A. Beer, H. Holzmann, S. Pischke [et al.] // Liver Int. — 2019. — V.39(10). — P. 1876-1883.

26. Begum N. Molecular analysis of swine hepatitis E virus from north India / N. Begum, S. K. Polipalli, S. A. Husain, P. Kar // Indian J Med Res. — 2010. — V.132

— P. 504-508.

27. Beland K. Influence of genes, sex, age and environment on the onset of autoimmune hepatitis / K. Beland, P. Lapierre, F. Alvarez // World J Gastroenterol. — 2009. — V.15(9). — P.1025-34.

28. Bernal W. A community prevalence study of antibodies to hepatitis A and E in inner-city London / W. Bernal, H.M. Smith, R. Williams // J Med Virol. — 1996. — V. 49(3) — P. 230-234.

29.Blackard J. T. Genotypic characterization of symptomatic hepatitis E virus (HEV) infections in Egypt. / J. T. Blackard, S. D. Rouster, S. Nady [et al.] // J Clin Virol. — 2009. — V. 46(2) — P. 140-144.

30. Boberg K. M. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population / K. M.

Boberg, E. Aadland, J. Jahnsen [et al.] // Scand J Gastroenterol. — 1998. — V.33.

— P. 99-103.

31. Boonstra K. Primary sclerosing cholangitis is associated with a distinct phenotype of inflammatory bowel disease / K. Boonstra, K. J. van Erpecum, K. M. van Nieuwkerk // Inflamm. Bowel Dis. — 2012. — V.18. — P. 2270-2276.

32. Brodin P. Variation in the human immune system is largely driven by non-heritable influences / P. Brodin, V. Jojic, T. Gao [et al.] // Cell. — 2015. — V. 160(1-2). — P. 37-47.

33. Browne L.B. Notes from the field: hepatitis E outbreak among refugees from South Sudan - Gambella, Ethiopia, April 2014-January 2015 / L. B. Browne, Z. Menkir, V. Kahi [et al.] // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. — 2015. — V.64 (19). P. 537.

34. Burans J. P. Threat of hepatitis E virus infection in Somalia during Operation Restore Hope / J. P. Burans, T. Sharp, M.Wallace [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 1994.

— V.18(1). — P. 100-102.

35. Cacciato V. Eradication of hepatitis C virus infection disclosing a previously hidden, underlying autoimmune hepatitis: Autoimmune hepatitis and HCV / V. Cacciato, E. Casagrande, G. Bodini [et al.] //Ann Hepatol. — 2020. — V.19(2). — P. 222-225.

36. Cacoub P. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC. Groupe d'Etude et de Recherche en Medecine Interne et Maladies Infectieuses sur le Virus de l'Hepatite C / P. Cacoub, C. Renou, E. Rosenthal [et al.] // Medicine (Baltimore). — 2000. — V. 79(1). — P. 47-56.

37. Calvaruso V. Immunological alterations in hepatitis C virus infection / V. Calvaruso, A. Craxi // World J Gastroenterol. — 2013. — V.19. — P. 8916-8923.

38. Cangin C. Hepatitis E seroprevalence in the United States: Results for immunoglobulins IGG and IGM // C. Cangin, B. Focht, R. Harris, J. A. Strunk. J. Med. Virol. — 2019. — V.91. — P. 124-131.

39. Caron M. Hepatitis E virus is highly prevalent among pregnant women in Gabon, central Africa, with different patterns between rural and urban areas / M. Caron, M. Kazanji // Virol J. — 2008. — V.5. — P. 158-21.

40. Castaneda D. From hepatitis A to E: A critical review of viral hepatitis / D. Castaneda, A. J. Gonzalez, M. Alomari [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2021. — V. 27(16). — P. 1691-1715.

41. Castiblanco J-M. The nature and nurture of common autoimmunity / J-M. Castiblanco, N. Y. Anaya // Ann Acad Sci. — 2007. — V.1(109). — P. 1-8.

42. Chauhan A. Clinical presentations of Hepatitis E: a clinical review with representative case histories / A. Chauhan, G. Webb, J. Ferguson // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. — 2019. — V.43. — P. 649-657.

43. Cheung K. S. Epidemiology and natural history of primary biliary cholangitis in the Chinese: a territory-based study in Hong Kong between 2000 and 2015 / K. S. Cheung, W. K. Seto, J. Fung [et al.] // Clin. Transl. Gastroenterol. — 2017. — V.8. — P. e116.

44. Chiu D. M. Seroprevalence of hepatitis E virus in Hong Kong, 2008-2009. / D. M. Chiu, M. C. Chan, A. C. Yeung [et al.] // J. Med. Virol. — 2013. — V.85(3). — P. 459-461.

45. Christen U. Do viral infections protect from or enhance type 1 diabetes and how can we tell the difference? / U. Christen, M.G. von Herrath // Cell Mol Immunol. — 2011. — V.8(3). — P.193-198.

46. Christen U. Pathogen infection as a possible cause for autoimmune hepatitis / U. Christen, E. Hintermann // Int Rev Immunol. - 2014. — V.33(4). — P. 296-313.

47. Christen U., Hintermann E. Pathogens and autoimmune hepatitis. Clin Exp Immunol. — 2019. — V.195(1). — P. 35-51.

48. Chung K.S. Epidemiology and natural history of primary biliary cholangitis in Chinese: a territorial study in Hong Kong from 2000 to 2015 / K. S. Chung, V. K. Sito, J. Fung [et al.] // Clinical translation of gastroenterol. — 2017. — V.8. — P. e116.

49. Clayson E.T. Association of hepatitis E virus with an outbreak of hepatitis at a military training camp in Nepal / E. T. Clayson, D. W. Vaughn, B. L. Innis [et al.] // J Med Virol. — 1998. — V.54(3) — P. 178-82.

50. Colson P. Autochthonous infections with hepatitis E virus genotype 4, France / P. Colson, P. Romanet, V. Moal [et al.] // Emerg Infect Dis. - 2012. - V.18(8). - P. 13611364.

51. Covini G. Colombo Autoimmune hepatitis during ledipasvir/sofosbuvir reatment of hepatitis C: a case report / G. Covini, E. Bredi, S. Badalamenti [et al.] // Hepatol. Commun. — 2018. — V.2. — P. 1179-1183.

52. Cusick M. F. Molecular mimicry as a mechanism of autoimmune disease / M. F. Cusick, J. E. Libbey, R. S. Fujinami // Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2012. — V.42.

— P. 102-111.

53. Czaja A. J. Significance of HLA DR4 in type 1 autoimmune hepatitis / A. J. Czaja, H. A. Carpenter, P. J. Santrach, S. B. Moore // Gastroenterology. — 1993. — V.105(5). — P. 1502-7.

54. Czaja A. J. Evidence against hepatitis viruses as important causes of severe autoimmune hepatitis in the United States / A. J. Czaja, H. A. Carpenter, P.J. Santrach [et al.] // J. Hepatol. — 1993. — V.18(3) —P. 342-52.

55. Czaja A. J. Understanding the pathogenesis of autoimmune hepatitis / A. J. Czaja // The American. Journal of Gastroenterology. — 2001. — V.96(4). — P. 1224-31.

56. Czaja A. J. Transitioning from idiopathic to explainable autoimmune hepatitis / A. J. Czaja // Dig. Sci. — 2015. — V.60(10). — P. 2881-290.

57. Djilali-Saiah I. Linkage disequilibrium between HLA class II region and autoimmune hepatitis in pediatric patients / I. Djilali-Saiah, R. Renous, S. Caillat-Zucman [et al.] // J Hepatol. — 2004. — V.40. — P. 904-909.

58. Donaldson P. T. Susceptibility to autoimmune chronic active hepatitis: human leukocyte antigens DR4 and A1-B8-DR3 are independent risk factors / P. T. Donaldson, D. G. Doherty, K. M. Hayllar [et al.] // Hepatology. — 1991. — V.13(4).

— P. 701-6.

59. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. European Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. — 2015. — V.63(4). — P. 971-1004.

60. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. // J. Hepatol. — 2018. — V.68(6). — P. 1256-1271.

61. Eaton J. E. Pathogenesis of Primary Sclerosing Cholangitis and Advances in Diagnosis and Management / J. E. Eaton, J. A. Talwalkar, K. N. Lazaridis [et al.] // Gastroenterology. — 2013. — V.145(3). — P. 521-36.

62. Efe C. Low serum vitamin D levels are associated with severe histological features and poor response to therapy in patients with autoimmune hepatitis / C. Efe, T. Kav, C. Aydin [et al.] // Dig Dis Sci. — 2014. — V.59 (12). — P. 30353042.

63. Eder M. High seroprevalence of anti-Hepatitis E antibodies in Austrian patients with autoimmune hepatitis / M. Eder, R. Strassl, S. Beinhardt [et al.] // Liver Int. — 2019. — V.39(4). — P. 640-645.

64. Eksteen B. Advances and controversies in the pathogenesis and management of primary sclerosing cholangitis // Br Med Bull. — 2014. — V.110(1) — P. 89-98.

65._Ferri C. Mixed cryoglobulinemia / C. Ferri // Orphanet J. Rare Dis. — 2008. — V. 3. — P. 25.

66. Ferri S. HCV and autoimmunity / S. Ferri, L. Muratori, M. Lenzi [et al.] // Curr. Pharm. Des. — 2008. — V.14. — P. 1678-85.

67. Fleischer-St<?pniewska K. Risk of autoimmune hepatitis reactivation in patients with chronic hepatitis C and autoimmune hepatitis treated with direct-acting antivirals / K. Fleischer-St<?pniewska, W. Rymer, S. M. Inglot [et al.] // Pol. Arch. Intern. Med. — 2019. — V.129. — P. 215-218.

68. Foster M. A. Increase in Hepatitis A Virus Infections - United States, 2013-2018 / M. A. Foster, M. G. Hofmeister, B. A.2 Kupronis // MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. — 2019. — V. 68. — P. 413-415.

69. French J. Increasing prevalence of primary biliary cholangitis in Victoria, Australia. / J. French, I. van der Mei, S. Simpson [ et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2020. — V.35. — P. 673-679.

70. Gatselis N. K. Autoimmune hepatitis, one disease with many faces: etiopathogenetic, clinico-laboratory and histological characteristics / N. K. Gatselis, K. Zachou, G., K. Koukoulis, G. N. Dalekos // World J. Gastroenterol. — 2015. — V.21(1). — P. 60-83.

71. Geng Y. Epidemiology of Hepatitis E / Y. Geng, Y. Wang // Hepatitis E Virus. — 2016. — P. 39-59.

72. Gidwaney N. G. Pathogenesis and clinical spectrum of primary sclerosing cholangitis / N. G. Gidwaney, S. Pawa, K. M. Das // World J. Gastroenterol. — 2017. — V.23(14). — P. 2459-2469.

73.Georgiadou S. P. Occult hepatitis B virus infection in patients with autoimmune liver diseases / S. P. Georgiadou, K. Zachou, C. Liaskos [et al.] // Liver Int. — 2009. — V.29(3). — P. 434-42.

74. Gochanour E. Primary Sclerosing Cholangitis: Epidemiology, Genetics, Diagnosis, and Current Management / E. Gochanour, C. Jayasekera, K. Kowdley // Clin. Liver Dis. (Hoboken). — 2020. — V.15(3). — P.125-128.

75. Gronb^k L. Autoimmune hepatitis in Denmark: incidence, prevalence, prognosis, and causes of death. A nationwide registry-based cohort study / L. Gronb^k, H. Vilstrup, P. Jepsen. // J Hepatol. — 2014. — V.60. — P. 612-7.

76. Gui H. Autoimmune liver disease-associated serologic profiling in Chinese patients with acute hepatitis E virus infection / H. Gui, W. Weijing, Q. Li // Immunol. Res. — 2021. — V.69(1). — P. 81-89.

77. Hagan L. M. Best strategies for global HCV eradication / L. M. Hagan, R. F. Schinazi. // Liver Int. — 2013. — V.33(1). — P. 68-79.

78. Hilzenrat N. Autoimmune hepatitis in a genetically susceptible patient: is it triggered by acute viral hepatitis A? / N. Hilzenrat, D. Zilberman, T. Klein, [et al.] // Dig Dis Sci. — 1999. — V.44. — P.1950-1952.

79. Hirschfield G. M. Variants at IRF5-TNPO3, 17q12-21 and MMEL1 are associated with primary biliary cirrhosis / G. M. Hirschfield, X. Liu, Y. Han [et al.] // Nat Genet. — 2010. — V.42(8). — P. 655-657.

80. Hirschfield G. M. Primary sclerosing cholangitis / G. M. Hirschfield, T. H. Karlsen, K. D. Lindor [et al.] // Lancet. — 2013. — V.382. — P. 1587-1599.

81. Horvatits T. The clinical perspective on hepatitis E. / T. Horvatits, J. Schulze Zur Wiesch, M. Lutgehetmann [et al.] // Viruses. — 2019. — V.11(7). — P. 617.

82. Huppertz H. I. Autoimmune hepatitis following hepatitis A virus infection / H. I. Huppertz, U. Treichel, A. M. Gassel [et al.] // J. Hepatol. — 1995. — V.23(2). — P. 204-8.

83. Hurlburt K. J. Prevalence of autoimmune liver disease in Alaska Natives / K. J. Hurlburt, B. J. McMahon, H. Deubner // Am. J. Gastroenterol. - 2002. — V.97. — P. 2402-7.

84. Jefferies M. Update on global epidemiology of viral hepatitis and preventive strategies / M. Jefferies, B. Rauff, H. Rashid [et al.] // World J Clin Cases. — 2018. — V.6(13). — P. 589-599.

85. Jeong S. H. Current epidemiology and clinical characteristics of autoimmune liver diseases in South Korea / S. H. Jeong //Clin. Mol. Hepatol. — 2018. — V.24.

— P. 10-19.

86. Jones D. E. Familial primary biliary cirrhosis reassessed: a geographically-based population study / D. E. Jones, F. E. Watt, J. V. Metcalf [et al.] // Hepatol.

— 1999. — V.30(3). — P. 402-7.

87. Jones D. E. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis / D. E. Jones // Journal of Hepatology. — 2003. — V.39(4). — P. 639-48.

88. Karlsen T. H. Genome-wide association analysis in primary sclerosing cholangitis / T. 0H. Karlsen, A. Franke, E. Melum [et al.] // Gastroenterology. — 2010. — V.138(3). — P. 1102-11.

89. Kawashima M. Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cholangitis in the Japanese population / M. Kawashima, Y. Hitomi, Y. Aiba [et al.] // Hum Mol Genet. — 2017. — V.26(3).

— P. 650-659.

90. Kim K. A. Population-based epidemiology of primary biliary cirrhosis in South Korea / K.A. Kim, M. Ki, H. Y. Choi // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2016.

— V.43. — P. 154-162.

91 . Kim D. H. Hepatic Failure by Spontaneous Reactivation of Hepatitis B Virus without a Trigger Factor in a Patient with Anti-HBs / D. H. Kim, S. B. Kim // Case Rep Gastroenterol. — 2018 — V.12(2). — P. 286-291.

92. Kingham J. G. Incidence, clinical patterns, and outcomes of primary sclerosing cholangitis in South Wales, United Kingdom / J. G. Kingham, N. Kochar, M. B. Gravenor // Gastroenterology. — 2004. — V.126(7). — P. 1929-1930.

93. Koskinas J. Cellular and humoral immune reactions against autoantigens and hepatitis C viral antigens in chronic hepatitis C / J. Koskinas, B. M. McFarlane, K. T. Nouri-Aria [et al.] // Gastroenterology. — 1994. — V.107. — P. 1436-1442.

94. Krzowska-Firych J.M. Hepatitis E - a new era in understanding / J.8 M. Krzowska-Firych, C. Lucas, G. Lucas, K. Tomasiewicz // Ann. Agric. Environ. Med.

— 2018. — V.25(2). — P. 250-254.

95. Kuniholm M. H. Epidemiology of hepatitis E virus in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994 / M. H. Kuniholm, R. H. Purcell G. M. McQuillan [et al.] // J. Infect. Dis. — 2009. — V.200. — P. 48-56.

96. Lamba M. Trends in Incidence of Autoimmune Liver Diseases and Increasing Incidence of Autoimmune Hepatitis. / M. Lamba, J.H. Ngu, C. A. M. Stedman // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2021. — V.19(3) — P. 573-579.

97. Lazaridis K. N. Increased prevalence of antimitochondrial antibodies in first-degree relatives of patients with primary biliary cirrhosis / K. N. Lazaridis, B.D. Juran, G. M. Boe [et al.] // Hepatology. — 2007. — V.46(3) — P. 785-92.

98. Le Cann P. Detection of antibodies to hepatitis E virus in patients with autoimmune chronic active hepatitis and primary biliary cirrhosis / P. Le Cann, M.J. Tong, J. Werneke, P. Coursaget // Scand. J. Gastroenterol. — 1997. — V.32(4) — P. 387-9.

99. Lerner A. The World Incidence and Prevalence of Autoimmune Diseases is Increasing / A. Lerner, P. Jeremias, T. Matthias // International Journal of Celiac Disease. — 2015. — V. 3(4). — P. 151-155.

100. Liang H. Incidence, prevalence, and natural history of primary sclerosing cholangitis in the United Kingdom / H. Liang, S. Manne, J. Shick [et.al.] // Medicine (Baltimore). — 2017. — V.96(24). — e7116.

101. Liberal R. Cutting edge issues in autoimmune hepatitis / R. Liberal, E.L. Krawitt, J.M. Vierling [et al.] // J Autoimmun. — 2016. — V.75. — P. 6-19.

102.Lindkvist B. Incidence and prevalence of primary sclerosing cholangitis in a defined adult population in Sweden. / B. Lindkvist, M. Benito de Valle, B. Gullberg, E. Björnsson // Hepatology. — 2010. — V.52(2). — P. 571-7.

103. Lindor K. D. American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: Primary Sclerosing Cholangitis // K. D. Lindor, K. V. Kowdley, M. E. Harrison // Am. J. Gastroenterol. — 2015. — V.110 (5). — P. 646-59.

104. Lleo A. Evolving Trends in Female to Male Incidence and Male Mortality of Primary Biliary Cholangitis / A. Lleo, P. Jepsen, E. Morenghi [et al.] // Sc Rep. — 2016. — V.19(6). — P. 25906.

105. Llewelyn M. Superantigens: microbial agents that corrupt immunity / M. Llewelyn, J. Cohen // Lancet Infect Dis. — 2002. — V.2(3). — P. 156-62.

106. Lohse A.W. Relation between autoimmune liver diseases and viral hepatitis: clinical and serological characteristics in 859 patients // A.W. Lohse, G. Gerken, H. Mohr [et al.] // Zeitschrift fur Gastroenterologie. — 1995. — V.33(9) — P. 527533.

107. Lu M. Fibrotic Liver Disease Consortium Investigators. Increasing Prevalence of Primary Biliary Cholangitis and Reduced Mortality with Treatment / Lu M., Zhou Y., Haller I.V., Romanelli R.J. // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2018. — V.16(8). — P. 1342-1350.

108.Lv T. Systematic review and meta-analysis on the incidence and prevalence of autoimmune hepatitis in Asian, European, and American population / T. Lv, M. Li, N. Zeng [et al.] //J Gastroenterol Hepatol. — 2019. — V.34. — P.1676-84.

109. Ma Y. Polyclonal T-cell responses to cytochrome P450IID6 are associated with disease activity in autoimmune hepatitis type 2 / Y. Ma, D.P. Bogdanos, M.J. Hussain [et al.] // Gastroenterology. — 2006. — V. 130(3). — P. 868-82.

110. Manabe K. Human leukocyte antigen A1 -B8-DR3-DQ2-DPB1*0401 extended haplotype in autoimmune hepatitis / K. Manabe, P.T. Donaldson, J.A. Underhill [et al.] // Hepatology. — 1993. — V.18 (6). — P. 1334-7.

111. Manfredo Vieira S. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans / S. Manfredo Vieira, M. Hiltensperger, V. Kumar [et al.] // Science. — 2018. — V.359 (6380) — P. 1156-1161.

112. Manns M.P. Hepatotropic viruses and autoimmunity 1997 / M.P. Manns // J Viral Hepat. — 1997. — V.4(1). — P. 7-10.

113. Marschall H. U. Incidence, prevalence, and outcome of primary biliary cholangitis in a nationwide Swedish population-based cohort / H. U. Marschall, I. Henriksson, S. Lindberg, [et al.] // Sci Rep. — 2019. — V.9. — P.11525.

114. Marzioni M. Epidemiology of primary biliary cholangitis in Italy: evidence from a real-world database /M. Marzioni, C. Bassanelli, C. Ripellino [et al.] // Di.=== Liver Dis. — 2019. — V.1. — P. 724-729.

115. Matsumoto K. Development of autoimmune hepatitis during direct-acting antiviral therapy for chronic hepatitis C virus infection / K. Matsumoto, K. Kikuchi, Y. Kajiyama [et al] // Intern Med. — 2018. — V.57. — P. 2669-2673.

116. Maya R. Hepatitis B virus (HBV) and autoimmune disease / R. Maya, M. E. Gershwin, Y. Shoenfeld // Clin Rev Allergy Immunol. — 2008. — V.34(1). — P. 85-102.

117. Mells G. F. Impact of primary biliary cirrhosis on perceived quality of life: the UK-PBC national study / G.F. Mells, G. Pells, J.L. Newton [et al.] // Hepatology. — 2013. — V.58(1.) — P. 273-83.

118. Melnick J. L. Properties and classification of hepatitis A virus. / J. L. Melnick // Vaccine. — 1992-V.10(1). — P. 24-26.

119. Melum E. Genome-wide association analysis in primary sclerosing cholangitis identifies two non-HLA susceptibility loci / E. Melum, A. Franke, C. Schramm [et al.] // Nat Genet. — 2011 — V. 43(1) — P. 17-9.

120. Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis / G. Mieli-Vergani, D. Vergani, A.J. Czaja, [et al.] // Nat Rev Dis Primers. — 2018. — V.12(4) — P. 18017.

121. Miller F. W. Epidemiology of environmental exposures and human autoimmune diseases: findings from a National Institute of Environmental Health Sciences Expert Panel Workshop. / F.W. Miller, L. Alfredsson, K.H. Costenbader [et al.] // J. Autoimmun. — 2012. — V.39(4) — P. 259-71.

122. Mitchel L. S. Detection of hepatitis C virus antibody by first and second generation assays and polymerase chain reaction in patients with autoimmune chronic active hepatitis types I, II, and III / L. S. Mitchel, L. J. Jeffers, K. R. Reddy [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 1993. — V.88 (7). — P. 1027-34.

123. Molodecky N. A. Incidence of primary sclerosing cholangitis: a systematic review and meta-analysis / N. A. Molodecky, H. Kareemi, R. Parab [et al.] // Hepatology. — 2011. — V.53(5). — P. 1590-1599.

124. Myers R. P. Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a Canadian health region: a population-based stud / R. P. Myers, A. A. Shaheen, A. Fong [et al.] // Hepatology. — 2009. — V.50(6). — P. 1884-92.

125. Muñoz Bertrán E. Autoimmune hepatitis caused by acute hepatitis due to hepatitis A virus. / E. Muñoz Bertrán, V. Rosa Salazar, F. Hostalet Robles [et al.] // Gastroenterol Hepatol. — 2002 — V.25. — P. 501-504.

126.Murakami C. Hepatitis B virus carrier status linked to autoimmune hepatitis / C. Murakami, K. Hino, M. Okazaki, K. Fujii, [et al.] // Intern. Med. — 1996. — V.35(6). — P. 468-71.

127. Nagao Y. Quantitative analysis of HCV RNA and genotype in patients with chronic hepatitis C accompanied by oral lichen planus / Y. Nagao, M. Sata, K. Itoh [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. — 1996. - V.26(6). — P. 495-8.

128. Nakamura M. Genome-wide association study identifies TNFSF15 and POU2AF1 as susceptibility loci for primary biliary cirrhosis in the Japanese population // M. Nakamura, N. Nishida, M. Kawashima [et al.] // Am.

. J. Hum. Genet. - 2012. — V.91(4). — P. 721-8.

129. Narayanan S. Clinical features and determinants of chronicity in hepatitis E virus infection / S. Narayanan, A. Abutaleb, K. E. Sherman, S. Kottilil // J. Viral. Hepat. — 2019. — V.26(4). — P. 414-421.

130. Paik J. M. Changes in the Global Burden of Chronic Liver Diseases From 2012 to 2017: The Growing Impact of NAFLD. / JM Paik, P Golabi, Y Younossi [et al. // Hepatology. — 2020 — V.72. — P. 1605-1616.

131. Pando M. Pediatric and adult forms of type I autoimmune hepatitis in Argentina: evidence for differential genetic predisposition / M. Pando, J. Larriba, G.C. Fernandez [et al.] // Hepatology. — 1999. — V.30(6). — P. 1374-83.

132. Parks C.G. Expert panel workshop consensus statement on the role of the environment in the development of autoimmune disease / C. G. Parks, F. W. Miller, K. M. Pollard [et al.] // Int. J. Mol. Sci. — 2014. — V.15(8). — P. 14269-97.

133. Pawlowska M. Acute liver failure caused by concurrent autoimmune hepatitis and hepatitis B in a 16-year old girl // W. Pawlowska, W. Halota // World Journal of Hepatology. — 2010. — V.2(10). — P. 392-394.

134. Pischke S. Increased HEV seroprevalence in patients with autoimmune hepatitis / S. Pischke, A. Gisa, P. V. Suneetha [et.al.] // PLoS One. — 2014. — V.9(1). — P. e85330.

135. Qiu F. A genome-wide association study identifies six novel risk loci for primary biliary cholangitis / F. Qiu, R. Tang, X. Zuo [et al.] // Nat Commun. — 2017. — V.8. — P. 14828.

136. Rahaman S. M. Idiopathic autoimmune chronic hepatitis triggered by hepatitis A. / S. M. Rahaman, P. Chira, R. S. Koff // Am. J. Gastroenterol. — 1994. — V.89 — P. 106-108.

137.Ramonet M. Pediatric and adult forms of type I autoimmune hepatitis in Argentina: evidence for differential genetic predisposition / M. Ramonet, I. Badia, J. Daruich, J. Findor [et al.] // Hepatology. — 1999. — V.30(6). — P. 1374-80.

138. Razavi H. Global Epidemiology of Viral Hepatitis. / H. Razavi // Gastroenterol Clin North Am. — 2020. — V. 49(2) — P.179-189.

139.Robaee A. l. Oral lichen planus and hepatitis C virus: is there real association? / A. l. Robaee, A. A. Zolibani //Acta Dermatovenerol. Alp. Panonica Adriat. — 2006. — V.15(1). — P. 14-9.

140. Rong G. Incidence and risk factors for hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis. / G. Rong, H. Wang, C. L. Bowlus [et al.] // Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2015. — V.48. — P. 132-141.

141. Rybicka M. Recent Advances in Understanding, Diagnosing, and Treating Hepatitis B Virus Infection / M. Rybicka, K. P. Bielawski // Microorganisms. — 2020. — V.8. — P. 1416.

142. Sahebjam F., Vierling J.M. Autoimmune hepatitis / F. Sahebjam, J.M. Vierling // Front Med. — 2015. — V.9. — P. 187-219.

143.Scaglioni P. P. Recent advances in the molecular biology of hepatitis B virus / P. P. Scaglioni, M. Melegari, J. R. Wands // Baillieres Clin .Gastroenterol. — 1996.

— V.10. — P. 207-225.

144.Seldin M. F. The genetics of human autoimmune disease: a perspective on progress in the field and future directions / M. F. Seldin // Journal of Autoimmunity.

— 2015. —V.64. — P. 1-12.

145.Selmi C. Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment. / C. Selmi, M. J. Mayo, N. Bach [et al.] // Gastroenterology. — 2004. — V.127(2). — P. 485-92.

146.Singh G. Autoimmune hepatitis triggered by hepatitis A. / G. Singh, S. Palaniappan, O. Rotimi, P. Hamlin // J. Gut. — 2007. — V.56 — P. 304. 147.Sostre V. A Case of Acute Autoimmune Hepatitis Superimposed on Chronic Hepatitis B Infection / V. Sostre, H. G. Patel, A. Mohamed, A. Volfson // Case Rep. Gastrointest Med. — 2018. — V.1. — P. 2139607.

148.Spurkland A. HLA class II haplotypes in primary sclerosing cholangitis patients from five European populations. / A. Spurkland, S. Saarinen, K.M. Boberg [et al.] // Tissue Antigens. — 1999. — V.53. — P. 459-469.

149.Storch W. Virus and autoimmunity with emphasis on liver diseases / W. Storch // Immun Infekt. — 1993. - V.21(1). — P. 9-11.

150.Strettell M. D. Allelic basis for HLA-encoded susceptibility to type 1 autoimmune hepatitis / M. D. Strettell, P. T. Donaldson, L .J. Thomson [et al.] // Gastroenterology. — 1997. — V.12(6) — P. 2028-35.

151.Subramanian S. K. Postinfectious Autoimmune Hepatitis-Induced Liver Failure: A Consequence of Hepatitis A Virus Infection / S. K. Subramanian, M. Patel, M. Younes, M.I. Nevah. Rubin // ACG Case Rep J. — 2020. — V.7(8) — P. e 00441.

152. Sakuma T. Highly multiplexed CRISPR-Cas9-nuclease and Cas9-nickase vectors for inactivation of hepatitis B virus // T. Sakuma, K. Masaki, H. Abe-Chayama // Genes Cells. — 2016. — V.21(11). — P.1253-1262. 153.Sugiura A. Successful Treatment for Chronic Hepatitis C-Autoimmune Hepatitis Overlap Syndrome due to Daclatasvir and Asunaprevir / A. Sugiura, S. Wada, H. Mori [et al.] // Case Rep Gastroenterol. — 2017. — V.11. — P. 305-311.

154. Sun C. Histologically proven AMA positive primary biliary cholangitis but normal serum alkaline phosphatase: is alkaline phosphatase truly a surrogate marker? / C. Sun, X. Xiao, L. Yan [et al.] // J. Autoimmun. — 2019. — V.99 — P. 33-38.

155.Tabak F. Autoimmune hepatitis induced by the prolonged hepatitis A virus infection. / F. Tabak, F. Özdemir, O. Tabak [et al.] // Ann Hepatol. - 2008. - V.7(2).

- P. 177-9.

156.Tagle Arrospide M. Hepatitis viral a como factor desencadenante de hepatitis autoinmune. Reporte de un caso y revisión de la literarura [Viral hepatitis A as a triggering agent of autoimmune hepatitis report of a case and review of literature] / M. Tagle Arrospide, R. León Barúa // Rev. Gastroenterol. Peru. — 2003. — V.23(2).

— 134-7.

157. Tanaka H. Autoimmune hepatitis triggered by acute hepatitis A / H. Tanaka, H. Tujioka, H. Ueda [et al.] // World J Gastroenterol. - 2005. - V.1(38). - P. 6069-71.

158. Tanaka A. Geoepidemiology of primary sclerosing cholangitis: A critical review. / A. Tanaka, H. J. Takikawa // Autoimmun. — 2013. — V. 46. — P. 35-40.

159.Tanaka A. Anti-mitochondrial autoantibodies-milestone or byway to primary biliary cholangitis? / A. Tanaka // Ann. Translat. Med. — 2017. — V.5(3). — P. 50.

160.Tanaka A. The tendency to increase the prevalence and ratio of men and women in primary biliary cholangitis, autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis in Japan / A. Tanaka, M. Mori, K. Matsumoto [et al.] // Hepatol. — 2019.

— V.49. — P. 881-889.

161.Tanaka A. Autoimmune Hepatitis / A. Tanaka // Gut Liver. - 2020. - V.14(4).

- P. 430-438.

162.Tanaka A. Current understanding of primary biliary cholangitis / A. Tanaka // Clin. Mol.0 Hepatol. — 2021. — V. 27(1). — P. 1-21.

163. Trivedi P. J. Recent advances in clinical practice: epidemiology of autoimmune liver diseases. / P. J. Trivedi, G. M. Hirschfield // Gut. — 2021 — V.70(10). — P. 1989-2003.

164.Taubert R. Increased seroprevalence of HAV and parvovirus B19 in children and of HEV in adults at diagnosis of autoimmune hepatitis / R. Taubert, J. Diestelhorst, N. Junge [et al.] // Sci. Rep. — 2018. — V.8. — P. 17452.

165.Terziroli Beretta-Piccoli B. The challenges of primary biliary cholangitis: what is new and what needs to be done / B. Terziroli Beretta-Piccoli, G. Mieli-Vergani, D. Vergani [et al.] // J. Autoimmun. — 2019. — V.105 - P. 102328.

166. Tunio N.A. Epidemiology of Autoimmune Hepatitis (AIH) in the United States between 2014 and 2019: a Population-based National Study / N. A. Tunio, E. Mansoor, M. Z. Sheriff [et al.] // J Clin Gastroenterol. — 2020. — V.55(10). — P. 903-910.

167. Umemura T. Human Leukocyte Antigen Class II Haplotypes Affect Clinical Characteristics and Progression of Type1 Autoimmune Hepatitis in Japan. / T.

Umemura, Y. Katsuyama, K. Yoshizawa [et al.] // PLoS ONE. — 2014. — V.9(6).

— P. e100565.

168. Van Gerven N. M. Dutch Autoimmune Hepatitis Study Group. Seroprevalence of Hepatitis E Virus in Autoimmune Hepatitis Patients in the Netherlands // N. M. van Gerven, A. A. Van der Eijk, S. D. Pas [et al.] J. Gastrointestin. Liver Dis. — 2016. — V.25(1). — P. 9-13.

169. Vázquez-García M. N. MHC class II sequences of susceptibility and protection in Mexicans with autoimmune hepatitis / M. N. Vázquez-García, C. Aláez, A. Olivo [et al.] // J. Hepatol. — 1998. — V. 28(6). — P. 985-90.

170.Vento S. Identification of hepatitis A virus as a trigger for autoimmune chronic hepatitis type 1 in susceptible individuals / S. Vento, T. Garofano, G. Di Perri [et al.] // Lancet. — 1991. — V.337(8751). — P. 1183-7.

171.Vento S. E. Autoimmune hepatitis type 2 induced by HCV and persisting after viral clearance. / S. Vento, F. Cainelli, C. Renzini, E. Concia // Lancet. — 1997. — V.50(9087). — P. 1298-9.

172.Vieira C. L. Case of acute hepatitis E with concomitant signs of autoimmunity / C. L. Vieira, C. Baldaia, N. Fatela [et al.] // World J. Hepatol. — 2013. — V.5(3).

— P. 152-155.

173.Von Herrath M. G. Microorganisms and autoimmunity: making the barren field fertile / M. *G. Von Herrath, R. S. Fujinami, J. L. Whitton // Nat. Rev. Microbiol.

— 2003. — V.1(2). — P. 151-7.

174.Wakabayashi K. Loss of tolerance in C57BL/6 mice to the autoantigen E2 subunit of pyruvate dehydrogenase by a xenobiotic with ensuing biliary ductular disease / K. Wakabayashi, Z. X. Lian, P. S. Leung [et al.] // Hepatology. — 2008.

— 48(2). —P. 531-40.

175.Wasley A. Hepatitis A in the era of vaccination / A. Wasley, A. Fiore, B. P. Bell // Epidemiol Rev. — 2006. — V.28. — P. 101-111.

176. Webb G.J. The Epidemiology of UK Autoimmune Liver Disease Varies with Geographic Latitude / G. J. Webb, R. P. Ryan, T. P. Marshall // Hirschfield Clin. Gastroenterol Hepatol. — 2021. — V.19 (12). — P. 2587-2596.

177. World Health Organization. Web Annex B. WHO estimates of the prevalence and incidence of hepatitis C virus infection by WHO region, 2015. [cited 19 January 2021]. In: World Health Organization [Internet]. Available from: https ://apps.who. int/iris/bitstream/handle/10665/277005/WHO-CDS-HIV-18.46 -eng.pdf.

178. World Health Organization. Global hepatitis report, 2017. [cited 19 January 2021]. In: World Health Organization [Internet]. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/global-hepatitis-report-2017.

179. World Health Organization. Hepatitis A. [cited 19 January 2021]. In: World Health Organization [Internet]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-a.

180. Yan B. Hepatitis E Virus in Yellow Cattle, Shandong, Eastern China / B.Yan, L. Zhang, L. Gong [et al.] // Emerg Infect Dis. — 2016. — V.22(12). — P. 22112212.

181. Zhang Y. Primary biliary cholangitis is more severe in previous hepatitis B virus infection patients / Y. Zhang, Y. Shi, R. Wu [et al.] // Eur. J. Gastroenterol .Hepatol. — 2018. — V.30 (6). — P. 682-686.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1. Алгоритм обследования.

Рисунок 2. Распространенность антител к вирусам гепатитов А, В, Е у пациентов в общей группе с АИЗП и контрольной группе. Рисунок 3. Распространенность маркеров вирусов гепатитов (апй-НАУ, апй-НЕУ, апй-НБе).

Рисунок 4. Распространенность маркеров вирусов гепатитов (апй-НАУ, апй-НЕУ, апй-НБе) у пациентов с ПБХ.

Рисунок 5. Распространенность маркеров вирусов гепатитов (апй-НАУ, апй-НЕУ, апй-НБе) у пациентов с ПСХ.

Рисунок 6. Алгоритм ведения пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени и перенесенными вирусными гепатитами А и В. Рисунок 7. Динамика биохимических показателей крови пациентки Г. Рисунок 8. Морфологическое исследование ткани печени пациентки Б. Гиперплазированные желчные протоки, окруженные скоплениями лимфоцитов. Лимфоциты между эпителиоцитами протоков. Окраска гематоксилином и эозином, ув. х 400. Фото Филиппова С. А. Рисунок 9. Морфологическое исследование ткани печени пациентки Б. А. Группы матово-стекловидных гепатоцитов В. Тельце Каунсильмена. Окраска гематоксилином и эозином, ув. х 400. Фото Филиппова С. А. Рисунок 10. Динамика биохимических показателей_крови пациентки Б. Таблица 1. Общая характеристика пациентов основной и контрольной групп. Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени, п(%).

Таблица 3. Распространенность антител к вирусам гепатитов А, В, Е (суммарно) у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени. Таблица 4. Распространенность антител к вирусам гепатитов А, В, Е у пациентов с аутоиммунным гепатитом, первичным билиарным

холангитом и первичным склерозирующим холангитом. Таблица 5. Риск развития аутоиммунных заболеваний печени у пациентов, перенесших вирусные гепатиты А, В, Е.

Таблица 6. Риск развития аутоиммунных заболеваний печени у пациентов с наличием антител к вирусу гепатита А (anti-HAV)

Таблица 7. Риск развития аутоиммунных заболеваний печени у пациентов с наличием антител к вирусу гепатита В (anti-HBc).

Таблица 8. Риск развития аутоиммунных заболеваний печени у пациентов, перенесших вирусный гепатит E.

Таблица 9. Распределение пациентов с АИГ, ПБХ и ПСХ по стадиям фиброза. Таблица 10. Распространенность антител (класса IgG) к вирусам гепатитов А, В, Е в общей группе аутоиммунных заболеваний печени в зависимости от стадии фиброза.

Таблица 11. Распространенность антител (класса IgG) к вирусам гепатитов А,

В и Е у пациентов с АИГ, ПБХ и ПСХ в зависимости от стадии фиброза.

Таблица 12. Риск развития тяжелого фиброза у пациентов АИЗП с наличием

антител к вирусам гепатитов (апй-HAV, апй-БВс, апй-HEV).

Таблица 13. Риск тяжелого фиброза (F3-F4) у пациентов АИЗП с наличием

anti-HAV.

Таблица 14. Риск тяжелого фиброза (F3-F4) у пациентов АИЗП с наличием anti-HBc.

Таблица 15. Риск тяжелого фиброза (F3-F4) у пациентов АИЗП с наличием anti-HEV.

Таблица 16. Обнаружение ДНК вируса гепатита В в сыворотках крови и биоптатах печени у anti-HBc-позитивных пациентов с АИЗП.