Нарушение минеральной плотности костной ткани при первичном билиарном циррозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Прашнова Мария Константиновна

• Прашнова Мария Константиновна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Прашнова Мария Константиновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НАРУШЕНИИ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМ БИЛИАРНЫМ ЦИРРОЗОМ (ХОЛАНГИТОМ) (обзор литературы)

1.1. Нарушения костного обмена при патологии печени

1.2. Аутоиммунные заболевания печени

1.2.1. Первичный билиарный цирроз (холангит)

1.2.2. Аутоиммунный гепатит

1.2.3. Первичный склерозирующий холангит

1.2.4. Вариантные формы аутоиммунных заболеваний печени

1.3. Распространенность нарушений МПКТ при АИЗП

1.4. Патофизиология нарушений костного обмена при хронических заболеваниях печени

1.4.1. Нарушение кальциевого гомеостаза

1.4.2. Гипербилирубинемия и хронический холестаз

1.4.3. Гипогонадизм

1.4.4. Лекарственная терапия

1.4.5. Недостаток массы тела и питание

31

1.5. Диагностика нарушений минеральной плотности костной ткани и прогнозирование костных переломов

1.5.1. Сывороточные маркеры обмена костной ткани

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Лабораторные методы

2.2.2.1. Стандартные лабораторные обследования при АИЗП

39

2.2.2.2. Методы исследования сывороточных показателей костного обмена

2.2.3. Инструментальные методы

2.2.3.1. Оценка состояния питания

2.2.3.2. Оценка абсолютных 10-летних рисков переломов БКДХ

43

2.2.3.3. Оценка минеральной плотности костной ткани

44

2.2.4. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-анамнестические данные

46

3.2. Результаты стандартных лабораторно-инструментальных

обследований

3.3. Результаты оценки сывороточных маркеров костного обмена

54

3.4. Результаты оценки нутриционного статуса

3.4.1. Результаты оценки рациона питания

3.4.2. Результаты анализа состава тела

3.5. Результаты оценки абсолютных 10-летних рисков переломов FRAX

3.6. Результаты оценки МПКТ по данным рентгеновской абсорбциометрии

3.7. Выявление предикторов развития остеопороза

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Сравнительный анализ частоты нарушений МПКТ

4.2. Анализ серологических маркеров костного обмена

4.3. Анализ и обсуждение рациона питания

109

4.4. Анализ состава тела

4.5. Анализ и обсуждение 10-летних рисков переломов БЯЛХ

113

4.6. Анализ и обсуждение факторов риска нарушений МПКТ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушение минеральной плотности костной ткани при первичном билиарном циррозе»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И СТЕПЕНЬ ЕЕ РАЗРАБОТАННОСТИ

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание печени, ассоциированное с воспалением и деструкцией мелких и средних внутрипеченочных желчных протоков и последующим развитием билиарного цирроза [5, 31, 53, 89]. В номенклатуре этого заболевания в 2015 г. произошли изменения, и ряд крупных международных гепатологических сообществ рекомендуют использовать его новое название - первичный билиарный холангит (ПБХ) [34, 53, 89], под этим наименованием оно включено и в проект Международной классификации болезней (МКБ) XI пересмотра [ 74]. Мы, согласно действующей в настоящее время в России МКБ X пересмотра, пользуемся термином ПБЦ, но с учетом новой вводимой номенклатуры также используем формулировку «Первичный билиарный цирроз (холангит) [ПБЦ(Х)].

Успехи современной медицины позволили резко увеличить продолжительность жизни большинства пациентов с ПБЦ(Х). В связи с этим на первый план выходят осложнения, определяющие снижение качества жизни при данном заболевании. Одной из таких актуальных проблем являются нарушения костного обмена [25, 26, 41, 62, 64, 106, 110]. Поздняя их диагностика, часто на стадии тяжелого остеопороза с развитием инвалидизирующих переломов, определяет отсутствие своевременного начала терапии, потерю трудоспособности и сложность социальной реабилитации больных, ухудшая прогноз выживаемости [91, 92, 132].

Ранее остеопороз ассоциировали преимущественно с возрастным снижением уровня эстрогенов, но сегодня данное состояние связывают с широким спектром патологических процессов — от мальабсорбции кальция до нарушения функции костных клеток.

Точная распространенность нарушений МПКТ при данном заболевании и специфичные для ПБЦ(Х) факторы риска на сегодняшний день не определены,

данные литературы во многом противоречивы [25, 26, 41, 62, 64, 106, 110, 119]. Ряд авторов связывает развитие остеопороза у этих больных с наступлением менопаузы [64, 106], в то время как другие указывают на тяжесть течения болезни печени как основной фактор риска дефицита МПКТ [62, 101, 119]. До сих пор остается спорным вопрос влияния питания на плотность костной ткани [35, 39, 46, 67, 104, 109, 130].

Существующие методы оценки МПКТ и прогнозирования развития остеопоретических переломов разработаны для общей популяции и недостаточно апробированы при ПБЦ(Х) [48, 80, 99].

Все это позволило нам сфокусироваться на проблеме нарушения МПКТ при ПБЦ(Х) и сформулировать цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить факторы риска формирования нарушений минеральной плотности костной ткани в интересах прогнозирования их развития при первичном билиарном циррозе (холангите).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) Уточнить частоту развития остеопении, остеопороза и его осложнений при ПБЦ(Х) и сравнить ее с частотой при других аутоиммунных заболеваниях печени: аутоиммунном гепатите (АИГ) и первичном склерозирующем холангите (ПСХ).

2) Оценить содержание в сыворотке крови отдельных лабораторных показателей костного обмена при ПБЦ(Х) и сравнить их с таковыми при АИГ и ПСХ.

3) Определить химический состав рациона питания и показатели состояния питания, а также оценить их вклад в развитие нарушений МПКТ у пациентов с ПБЦ(Х).

4) Выявить факторы риска развития нарушений МПКТ при ПБЦ(Х).

5) Оценить информативность расчета по методу БЯАХ индивидуального 10-летнего риска основных остеопоретических переломов и перелома бедра в отдельности у пациентов с ПБЦ(Х) и сопоставить с данными двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показано, что для женщин с ПБЦ(Х), как и для молодых пациентов с ПСХ, характерны более низкие показатели МПКТ с большим поражением тел позвонков, чем в сопоставимой гендерной и возрастной группе. В структуре нарушений МПКТ при ПБЦ(ПБХ) преобладает остеопения без достоверных отличий от данных пациентов АИГ и ПСХ, а также группы контроля.

Оценка сывороточных маркеров костного формирования и резорбции позволила получить новые данные о снижении активности остеокальцина, зависимом от тяжести течения ПБЦ(Х), и отсутствии значимых изменений уровня в-кросслапса у женщин с ПБЦ(Х).

Впервые проведен анализ пищевого рациона пациентов с АИЗП и установлено, что низкое потребление белка с пищей является дополнительным фактором риска остеопоретических переломов у женщин с ПБЦ(Х). Показана неполноценность рациона питания у большинства пациентов с ПБЦ(Х), как с АИГ и ПСХ: дефицит кальция и витамина D.

При оценке состава тела пациентов с ПБЦ(Х) впервые обнаружена связь снижения активной клеточной массы, рассматриваемой нами как показатель активности обменных процессов, с длительностью течения ПБЦ(Х), наличием вариантной формы ПБЦ(Х)/АИГ и проводимой ГКС-терапией.

Получены новые данные об информативности формулы для расчета рисков переломов FRAX без учета МПКТ при ПБЦ(Х). Установлено, что риски основных переломов и перелома бедра FRAX имеют обратную связь с абсолютными данными МПКТ по рентгеновской абсорбциометрии, однако расчет риска основных переломов обладает наименьшей информативностью у этой группы пациентов, чем риск перелома бедра в отдельности. Впервые показана зависимость рисков переломов FRAX от длительности течения ПБЦ(Х).

Проанализированы общепринятые и специфические факторы риска

нарушений МПКТ и определено, что наибольшую значимость в снижении МПКТ при ПБЦ(Х) играют возрастные и гормональные изменения, обусловленные наступлением менопаузы. Впервые установлено, что тяжесть течения ПБЦ(Х) оказывает дополнительное влияние на потерю МПКТ за счет снижения процесса формирования кости с более выраженным поражением поясничного отдела позвоночника, выходя на первый план среди факторов, способствующих развитию костных нарушений, у женщин до наступления менопаузы.

Полученные данные позволили разработать новый, специализированный для данного заболевания алгоритм обследования, направленный на своевременное выявление пациенток с высоким риском нарушений МКПТ.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработанные нами положения позволяют повысить эффективность своевременной диагностики остеопороза у женщин с ПБЦ(Х).

Уточнена информативность и возможность использования индивидуального расчета риска основных остеопоретических переломов и перелома бедра по методу БЯАХ у женщин с ПБЦ(Х) старше 40 лет, разработан простой алгоритм поиска возможных нарушений МПКТ у данных пациенток с целью определения группы высокого риска и последующего направления на оценку МПКТ методом рентгеновской абсорбциометрии и / или своевременного назначения противоостеопоретической терапии.

У пациенток с тяжелым поражением печени в рамках ПБЦ(Х) до наступления менопаузы обоснована необходимость проведения оценки МПКТ методом рентгеновской абсорбциометрии в первую очередь поясничного отдела позвоночника, а не только в стандартной точке - бедренной кости.

Полученные данные о неполноценности рациона питания пациенток с ПБЦ(Х) с точки зрения содержания кальция и витамина Б, а также о недостаточности потребления белка как одного из факторов риска остеопоретических переломов, обосновывают необходимость оценки данных

параметров и последующего решения вопроса увеличения квоты белков и/или дополнительном введении кальция и витамина D в суточный рацион питания с целью коррекции нарушений кальциевого гомеостаза и снижения риска остеопоретических переломов.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методологическую базу составили работы отечественных и зарубежных ученых. Методологической основой диссертационного исследования явились общенаучные (наблюдение, описание, измерение, моделирование, абстрагирование), общелогические методы (анализ и синтез, индукция, дедукция и абдукция) и специальные методы. Из специальных методов были использованы метод беседы и анкетный метод, лабораторный и инструментальные методы, а также статистические методы.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В структуре нарушений МПКТ у женщин с ПБЦ(Х) преобладает остеопения. Для данной патологии печени характерна более низкая МПКТ, чем в сопоставимой по возрасту и полу группе контроля с более выраженным поражением поясничных позвонков, чем бедренной кости.

2. Наибольшей информативностью среди лабораторных показателей костного обмена при ПБЦ(Х) обладает определение биохимического маркера формирования кости - остеокальцина.

3. Большинство пациентов с АИЗП употребляют недостаточное количество кальция и витамина D с пищей. У женщин с ПБЦ(Х) наблюдается снижение АКМ, взаимосвязанное с длительностью и тяжестью течения ПБЦ(Х), а также с наличием вариантной формы ПБЦ(Х)/АИГ и проведением ГКС-терапии.

4. Основными факторами риска снижения МПКТ у женщин с ПБЦ(Х) являются возраст и длительность менопаузы, а в репродуктивном периоде снижение МПКТ обусловлено тяжестью течения ПБЦ(Х).

5. Абсолютные риски FRAX основных остеопоретических переломов и перелома бедра в отдельности без учета МПКТ зависят от длительности течения ПБЦ(Х) и отрицательно связаны с абсолютными показателями МПКТ, оцененными методом рентгеновской абсорбциометрии.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ, РЕАЛИЗАЦИЯ, АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Решение задач, поставленных в диссертационном исследовании, стало возможным благодаря известным достижениям медицины и не противоречит существующим положениям. В основу полученных в ходе исследования результатов легли общенаучные методы (наблюдение, описание, измерение), статистический анализ и последующее сопоставление с данными других исследователей. Разработанные методы были апробированы.

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу терапевтического отделения Поликлиники ЭКСПЕРТ.

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданиях, определенных перечнем Высшей аттестационной комиссии.

Результаты научного исследования доложены на XVIII Ежегодном Российском Конгрессе «Гепатология Сегодня» (Москва, 2013 г.), EASL Monotematic Conference: Autoimmune Hepatitis (UK, London, 2015 г.), XXI Объединенной Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2015 г.), EASL Masterclass (Italy, Mezzana Bigli-Pavia, 2015 г.), The International Liver Congress (Spain, Barselona, 2016 г.), III Всероссийском конгрессе «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» (Москва, 2018 г.).

Диссертационное исследование получило призовое II место в конкурсе на лучшую научную работу молодых ученых по гастроэнтерологии (организатор: Государственное бюджетное учреждение города Москвы «Московский

клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы) в 2019 году.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных данных, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, приложение. Диссертация изложена на 164 страницах, содержит 32 таблицы, 31 рисунок, 3 приложения. Список литературы включает 22 отечественных и 113 иностранных источников.

ЛИЧНЫИ ВКЛАД АВТОРА В ПРОВЕДЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Все этапы подготовки и проведения научной работы осуществлялось при личном участии автора. Автором самостоятельно определены основная идея, цель и задачи диссертационного исследования, методы его выполнения, проводился отбор пациентов, их клиническое обследование и лечение, обработка полученного материала, анализ и интерпретация полученных данных, их апробация. Доля участия автора в сборе информации — 80 %, в формировании результатов и анализе, написании диссертационного исследования — 100%.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Выполненная научная работа соответствует паспорту специальности 14.01.04 - Внутренние болезни (формуле специальности и пунктам 1, 2 ,3, 5 области исследований).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НАРУШЕНИИ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМ БИЛИАРНЫМ ЦИРРОЗОМ (ХОЛАНГИТОМ)

(обзор литературы) 1.1. Нарушения костного обмена при патологии печени Понятие «печеночная остеодистрофия» [45, 59, 93] объединяет в себе все изменения костного обмена у пациентов с хроническими заболеваниями печени — остеопению, остеопороз и остеомаляцию.

Остеомаляция, характеризующаяся деминерализацией костного вещества без выраженных изменений костных белков, достаточно редко наблюдается при хронической патологии печени [69, 107]. Однако остеопения и остеопороз являются частыми осложнениями хронических прогрессирующих заболеваний печени, ухудшая качество жизни пациентов и оказывая влияние на долгосрочный прогноз [107, 112].

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) остеопороз занимает четвертое место среди неинфекционных заболеваний, уступая лишь болезням сердечно-сосудистой системы, онкологическим заболеваниям и сахарному диабету [133], и характеризуется снижением костной массы и нарушением ее микроархитектоники, что приводит к увеличению риска спонтанных переломов от минимальной травмы и даже без таковой [1, 3, 20]. При этом наличие остеопоретических переломов, в первую очередь проксимального отдела бедренной кости, ассоциировано с увеличением смертности [91, 92] не только в краткосрочном периоде, но и в течение последующих 20 лет [132].

Исследования последних лет показывают высокую мировую распространенность нарушений МПКТ — около 200 млн. женщин во всем мире страдают остеопорозом [133], который является причиной более 8,9 млн. костных переломов ежегодно [76]. Согласно прогнозам к 2050 г. мировая распространенность перелома бедра у мужчин увеличится на 310 % и на 240 % у женщин [65].

В России, примерно 14 млн. человек (10 % населения) страдают от остеопороза и около 20 млн. россиян имеют остеопению, что составляет 34 млн. человек с относительно высоким риском переломов [54], при этом остеопороз и остеопения в возрастной группе старше 50 лет встречается в 26,9-33,8 % и 43,3-44,1 % соответственно [54].

Ранее остеопороз ассоциировали преимущественно с менопаузой и снижением уровня эстрогенов, но сегодня данное состояние связывают с широким спектром патологических процессов — от мальабсорбции кальция до нарушения работы костных клеток. Печень участвует в большинстве обменных процессов, и одной из вторичных причин развития остеопороза являются заболевания этого органа [3, 111, 112].

В настоящее время неизвестна точная распространенность печеночной остеодистрофии, так как по данным различных исследований она наблюдается у 20-60 % пациентов с заболеваниями печени. Происхождение ее многофакторное, выраженность нарушений костного обмена варьирует в зависимости от этиологии и прогрессирования заболевания печени [ 30, 93, 112].

По данным G. Lopez-Larramona и соавт. (2011) при хронических вирусных гепатитах нарушения костного обмена выявляются в 20 % случаев, а на стадии цирроза печени — у 55 % пациентов [93]. Показана связь потери МПКТ у 30 % пациентов, страдающих гемохроматозом (в том числе с развитием гипогонадизма) [121]. В тоже время алкогольная болезнь печени не ассоциируется с остеодистрофией и независимым фактором риска остеопороза в данном случае выступает алкоголизм, а тяжесть нарушений костного обмена у мужчин не связана с наличием цирротической стадии и гипогонадизма [ 97].

Ряд авторов связывают развитие остеопороза при циррозе печени с тяжестью заболевания [112], в том числе оцененной по прогностической системе C. G. Child и J. G. Turcotte в модификации R. N. Pugh с соавт., 1973 г. (далее система Child-Pugh) [59], в тоже время другие исследователи не находят связи развития остеодистрофии с прогностическими печеночными индексами [30, 64].

Наибольшее количество работ посвящено изучению печеночной остеодистрофии при аутоиммунных холестатических заболеваниях печени.

1.2. Аутоиммунные заболевания печени Аутоиммунные заболевания печени (АИЗП) представляют собой гетерогенную группу с иммуноопосредованным поражением ткани печени и/или желчевыводящих путей, включающую в себя ПБЦ(Х), АИГ и ПСХ, а также вариантные формы холестатических аутоиммунных заболеваний печени с признаками АИГ (ПБЦ(Х)/АИГ и ПСХ/АИГ) [ 17, 52, 57, 88].

Данные нозологические формы встречаются у генетически предрасположенных лиц, так же отличительной чертой этой группы заболеваний является быстрое прогрессирование до стадии цирроза печени с формированием печеночной недостаточности и смерти. Распространенность АИЗП довольно редкая — не более 50 на 100 тыс. населения, но в последние десятилетия отмечен рост заболеваемости АИЗП [40]. Часто течение АИЗП характеризуется типичной для каждого клинико-лабораторной картиной хронического холестаза с развитием синдрома мальабсорбции, а при достижении терминальных стадий заболевания — развитием цирроза печени, портальной гипертензии и печеночной недостаточности [17].

1.2.1. Первичный билиарный цирроз (холангит) Первичный билиарный цирроз (холангит) представляет собой иммуноопосредованное повреждение мелких внутрипеченочных протоков с развитием негнойного деструктивного холангита [ 5, 53], которое при прогрессии заболевания приводит к формированию билиарного цирроза печени.

Заболевание впервые описал T.Addison в 1851 г. и спустя более чем сто лет E.H. Ahrens Jr. предложил для данной нозологии термин «первичный билиарный цирроз», основываясь на том, что в то время большинство пациентов на момент постановки диагноза имело прогрессию заболевания до стадии цирроза печени [33]. Термин широко и надолго вошел в практическую медицину несмотря на то, что еще в 1959 г. S. Sherlock говорила о его

несовершенстве и отсутствии отражения естественного течения болезни большинства пациентов.

Диагностика заболевания на ранних стадиях значительно улучшилась благодаря более точным измерениям маркеров холестаза и улучшению определения классического серологического признака антимитохондриальных антител (АМА). Кроме того, прогноз этих пациентов во многом улучшился после одобрения использования в терапии ПБЦ(Х) урсодезоксихолевой кислоты (УДХК, 13-15 мг / кг в день) в 1980-х и 1990-х годах [47, 113]. Сегодня двое из трех пациентов с диагнозом ПБЦ(Х), получающих УДХК, имеют ожидаемую выживаемость, не отличающуюся от общей популяции, и только у меньшинства в дальнейшем разовьется цирроз печени. Постановка диагноза «цирроз» у пациентов с ранней стадией заболевания вводит в заблуждение пациентов и может приводить к неверной интерпретации поражения печени и оценки прогноза заболевания [ 33].

После многочисленных дискуссий и проведения опроса не только медицинских экспертов в области гепатологии, но и международных групп пациентов с ПБЦ(Х), в 2015г. Американская Гастроэнтерологическая Ассоциация, в 2017г. Европейское Общество по изучению печени и в 2018г. Американская Ассоциация по изучению заболеваний печени выпустили практические рекомендации с использованием нового термина ПБХ [34, 53, 89].

В российских рекомендациях РГА и РОПИП по ведению холестатических заболеваний печени от 2015г. сохранено прежнее название ПБЦ [5]. В действующей сегодня МКБ Х пересмотра данная патология печени относится к коду К74.3 «Первичный билиарный цирроз» [73], но в подготовленной МКБ XI пересмотра предусмотрена новая терминология ДБ96.1 «Первичный билиарный холангит» [74].

Учитывая мировые тенденции и действующие в России согласительные документы по данной патологии печени, в нашем диссертационном исследовании используется двойное название ПБЦ(Х).

Отличительной чертой ПБЦ(Х) является поражение преимущественно женщин с дебютом заболевания во второй половине жизни — так в США распространенность ПБЦ(Х) на 100 000 населения составляет 65,4 случая для женщин и 12,1 — для мужчин [85], а возрастной диапазон варьирует от 39,8 до 85,7 лет [102].

Для ПБЦ(Х) характерны кожный зуд и утомляемость в сочетании с типичным холестатическим биохимическим профилем и выявлением в 95 % случаев патогномоничных антимитохондриальных антител (АМА) [ 5, 53, 85]. При этом наиболее специфичным для ПБЦ(Х) является подтип АМА — анти-М2, антитела, направленные против Е1а компонента пируватдекарбоксилазного комплекса митохондрий (PDC) [86].

Положительный антинуклеарный фактор (АНФ) обнаруживают в 30-70 % случаев ПБЦ(Х) [5, 17, 53]. При этом в непрямой реакции иммунофлюоресценции (нРИФ) наиболее характерно свечение по периферии ядра, определяемое аутоантигенами комплекса ядерной поры — в данном случае высокоспецифичным для ПБЦ(Х) является выявление антител к интегральному мембранному гликопротеину gp-210, которые наблюдаются у 22-44 % больных с ПБЦ(Х) [5, 31, 53] и ассоциируются с худшим прогнозом заболевания [17, 72]. При выявлении варианта свечения АНФ множественные точки в ядре основным антигеном является SP100, и обнаружение анти-SP100 так же имеет высокую специфичность для ПБЦ(Х) [ 5, 53].

В ранних исследованиях средняя продолжительность жизни пациентов с клинически манифестированным ПБЦ(Х) составляла 7,5 лет [ 95]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении данной категории больных препаратами УДХК [18, 47, 113], около 40 % пациентов с ПБЦ(Х) относятся к категории «неответчиков» на терапию УДХК и имеют прогрессию заболевания в дальнейшем [113].

1.2.2. Аутоиммунный гепатит Аутоиммунный гепатит — это хроническое заболевание печени, поражающее в основном женщин, характеризующееся

гипергаммаглобулинемией вне зависимости от наличия цирроза печени, циркуляцией в крови специфических аутоантител, ассоциацией с антигенами гистосовместимости HLA DR3 или DR4, формированием интерфейс-гепатита в ткани печени, а также благоприятным ответом на иммуносупрессивную терапию [6, 52, 57, 98]. Распространенность АИГ в странах Европы составляет от 15 до 25 случаев на 100 тысяч населения, по предварительным подсчетам в Российской Федерации количество пациентов насчитывает 10-20 тыс. [6]. Болезнь может также встречаться у мужчин (около 25-30% всех больных АИГ) и может проявиться в любом возрасте и в любой этнической группе [ 52, 57]. К особенностям течения АИГ относят быстрое прогрессирование до стадии цирроза печени — примерно одна треть взрослых пациентов на момент постановки диагноза уже имеют позднюю стадию заболевания, что связано с более низкой общей выживаемостью [6, 52].

В соответствии с выявляемым спектром аутоантител в различных рекомендациях выделяют 2 или 3 типа АИГ. Наиболее распространенный тип 1 — до 90 % случаев болезни, характеризующийся АНФ и/или антигладкомышечных антител (АГМА) [6, 17, 52, 98]. На 2 тип АИГ приходится около 10 % всех случаев АИГ, данный тип встречается в основном у детей и характеризуется обнаружением специфических микросомальных антител к антигену печени и почек 1 типа (anti-LKM1) и/или антител к печеночному цитозолю 1 типа (anti-LC1) [6, 17, 52, 98]. Спорным остается вопрос выделения 3 типа АИГ с выявлением антител к растворимому антигену печени / поджелудочной железы (anti-SLA/LP) в связи со схожестью клинической картины и естественного течения с 1 типом АИГ [ 6, 52].

В качестве основной терапии АИГ используются высокие дозы глюкокортикостероидов (ГКС) — начальная доза преднизолона с целью инициации ремиссии составляет 0,5-1 мг/кг массы тела с последующим

переходом на поддерживающую дозу 10-20 мг/сут (в зависимости от сочетания с иммуносупрессорами), которую пациент получает не менее двух лет после достижения ремиссии [6, 52, 98]. Одной из особенностей АИГ является развитие частых рецидивов заболевания после отмены терапии (50-90% случаев), что требует постоянной, часто пожизненной поддерживающей терапии ГКС у данной категории больных [52].

1.2.3. Первичный склерозирующий холангит

Первичный склерозирующий холангит характеризуется развитием воспаления и фиброза как мелких, так и крупных желчных протоков с формированием мультифокальных билиарных стриктур и последующим развитием вторичного билиарного цирроза. В отличие от ПБЦ(Х), первичный склерозирующий холангит наиболее часто поражает мужчин (соотношение мужчины: женщины = 2:1) молодого возраста [ 5, 53].

Несмотря на то, что ПСХ относят к орфанным заболеваниям с распространенностью 0,2-16 на 100 тысяч населения [29], данная патология имеет ряд отличительных особенностей от других болезней печени, что создает немалые трудности в введении этих пациентов.

Клиническая картина течения ПСХ варьирует от асимптомных форм до рецидивирующих тяжелых холангитов и печеночной недостаточности, при этом типичным проявлением является желтуха и снижение массы тела [ 5, 53]. Одной из ключевых особенностей ПСХ является частое сочетание с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) — до 60-80 % [14, 118], что нередко сопровождается более выраженным синдромом мальабсорбции, а также назначением иммуносупрессивной, в том числе ГКС, терапии.

Пациенты с ПСХ имеют высокий пожизненный риск злокачественных образований желудочно-кишечного тракта [71, 118, 135], с которыми связано до 44% случаев смерти этих пациентов.

Так же, несмотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза ПСХ, в настоящее время не существует эффективной медикаментозной терапии, способной улучшить прогноз и выживаемость больных с ПСХ.

1.2.4. Вариантные формы аутоиммунных заболеваний печени

У части больных АИЗП одновременно либо последовательно выявляются биохимические, серологические и / или гистологические признаки сочетания одного из холестатических АИЗП с АИГ — так называемые перекрестные синдромы или вариантные формы ПБЦ(Х) с АИГ и ПСХ с АИГ [ 5, 52]. Данные формы АИЗП на сегодняшний день изучены мало в связи с низкой распространенностью (около 8-10% ПБЦ(Х)/АИГ и 7-14% ПСХ/АИГ от моновариантов АИЗП) и сложностью проведения рандомизированных контролируемых исследований [38, 52].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Прашнова Мария Константиновна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, Л.И. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом / Л.И. Алексеева [и др.] под общ. ред. О.М. Лесняк // 2-е издание, доп.— Ярославль: ИПК «Литера», 2014. — 24 с.

2. Барановский, А.Ю. Диетология. Руководство / А. Ю. Барановский, Э.А. Кондрашина и др. - 5-е изд., перераб. и доп. - СПб: Питер, 2017. -1104 с.

3. Беневольская, Л.И. Руководство по остеопорозу / Л.И. Беневоленская. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.

4. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина, 1998, 332 с: ил.

5. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации РГА и РОПИП по диагностике и лечению холестаза / В. Т. Ивашкин, Е.Н. Широкова, М.В. Маевская [и др.] // РЖГГК. — 2015. — № 2. — С. 41-57.

6. Ивашкин, В. Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита [Электронный ресурс] // В. Т. Ивашкин, А. О. Буеверов, М. В. Маевская, Д. И. Абдулганиева - М., 2013. — Режим доступа: http://www.gastro.ru/index.php/klinicheskie-rekomendatsii-rga/11-lechenie-autoimunnogo-gepatita-2013-g.

7. Ивашкин, В.Т. Лечение осложнений цирроза печени (Методические рекомендации для врачей) / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // РЖГГК. — 2009. — №1. — С.78-86.

8. Клинические рекомендации Дефицит витамина D у взрослых [Электронный ресурс] // Российская ассоциация эндокринологов - М., 2016. — Режим доступа: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/781#doc_v.

9. Клинические рекомендации Министерства Здравоохранения. Остеопороз [Электронный ресурс] — 2016. — Режим доступа: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/rec_osteopor_12.12.16.pdf.

10.Лесняк, О. М. Клинические рекомендации «Диагностика, профилактика и лечение глюкокортикоидного остеопороза у мужчин и женщин 18 лет и старше» /О.М. Лесняк, И.А. Баранова, Н.В. Торопцова — Ярославль. ИПК «Литера». — 2013. — 48 с.

11. Лечение осложнений цирроза печени: методические рекомендации для врачей / под ред. В.Т. Ивашкина // РЖГГК. — 2009. — № 1. — С. 7886.

12.Методические рекомендации 2.3.1.2432-08. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации [Электронный ресурс]. — 2008. — Режим доступа: Ь11р://говро1геЬпаё20г.ги/ёосишеп1в/ёе1а11в.рЬр?ЕЬЕМЕКТ_1В=4583.

13. Никитинская, О.А. Оценка риска переломов с использованием модели FRAX® (ретроспективное десятилетнее исследование) / О.А. Никитинская, Н.В. Торопцова // Альманах клинической медицины. — 2014. — №43. — С. 50-55.

14. Пазенко, Е.В. Особенности течения первичного склерозирующего холангита, сочетающегося с воспалительными заболеваниями кишечника / Е.В. Пазенко, К.Л. Райхельсон, Э.А. Кондрашина и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2017. — №10 (46). — с.33-39.

15. Пигарова, Е.А. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика [Электронный ресурс] / Е.А. Пигарова, Л. Я. Рожинская, Ж.Е. Белая [и др.] — 2015. — Режим доступа https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/D%2019042014.pdf

16.Пронченко, И.А. Костный обмен и минеральная плотность костной ткани поясничных позвонков у женщин с первичным билиарным циррозом до и после ортотопической трансплантации печени / И.А.

Пронченко, И.П. Ермакова, Я.Г. Мойсюк [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2013. —Том XV. — №1. — С. 21-30.

17.Райхельсон К.Л. Дифференциальная диагностика и прогноз течения аутоиммунных заболеваний печени: автореф. дис. ... док. мед. наук: 14.01.04 / Райхельсон Карина Леонидовна. — СПб., 2014. — 43 с.

18.Райхельсон, К.Л. Принципы и перспективы лечения первичного билиарного цирроза / К.Л. Райхельсон, У.А. Мительглик, А.С. Зубарева [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология . — 2012 . — № 3 . — С. 90-95.

19.Рекомендации рабочей группы ВОЗ по обследованию и лечению больных остеопорозом // Остеопороз и остеопатии. — 1999.— № 4.— С. 2-6.

20.Рожинская, Л. Я. Системный остеопороз: Практическое руководство для врачей / Л.Я. Рожинская — М.: Издатель Мокеев, 2000. — 196 с.

21. Савельева К.А. Влияние функционального состояния кальцирегулирующей системы на минеральную плотность костной ткани: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.02 / Савельева Каролина Анатольевна. — СПб., 2015. — 25 с.

22.Скурихин, И.М. Химический состав пищевых продуктов. Справочные таблицы содержания основных пищевых веществ и энергетической ценности пищевых продуктов / И.М. Скурихин, М.Н. Волгарев [и др.] // М.: ВО «Агропромиздат», 1987. — 224 с.

23. Adachi, J.D. Corticosteroid-induced osteoporosis / J.D. Adachi // Am. J. Med. Sci. — 1997. — Vol. 313. — P. 41-49.

24.Ahn, S.H. The relationship between fatty liver index and bone mineral density in Koreans: KNHANES 2010-2011/ Ahn S.H., D.H. Seo, S.H. Kim [et al.] // Osteoporos Int. — 2017. — Vol. 29. — P. 181-190.

25.Angulo, P. Bone disease in patients with primary sclerosing cholangitis / P. Angulo, G. A. Gradison, D. G. Fong [et al.] // Gastroenterol. — 2011. — Vol. 140. — P.180-188.

26.Angulo, P. Bone disease in patients with primary sclerosing cholangitis: prevalence, severity and prediction of progression / P. Angulo, T.M. Therneau, A. Jorgensen [et al.] // J. Hepatol. — 1998. — Vol. 29. — P. 729735.

27.Angulo, P. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid / P. Angulo, R. A. Jorgensen, J. C. Keach [et al.] // Hepatol. — 2000. — Vol. 31, No 2. — P. 318-323.

28.Balk, E.M. Global dietary calcium intake among adults: a systematic review / E.M. Balk, G.P. Adam, V.N. Langberg [et al.] International Osteoporosis Foundation Calcium Steering Committee // Osteoporos Int. — 2017. — Vol. 28, №12. — P. 3315-3324.

29.Bambha, K. Incidence, clinical spectrum, and outcomes of primary sclerosing cholangitis in a United States community / K. Bambha, W. Kim, J. Talwalkar [et al.] // Gastroenterol. — 2003. — Vol.125. — P.1364-1369.

30.Bansal, R.K. Prospective study of profile of hepatic osteodystrophy in patients with non-choleastatic liver cirrhosis and impact of bisphosphonate supplementation / R.K. Bansal, M. Kumar, P.R. Sachdeva [et al.] // United European Gastroenterol J. — 2016. — Vol. 4. — P. 77-83.

31. Bauer, A. Measurement of gp210 autoantibodies in sera of patients with primary biliary cirrhosis / A. Bauer, A. Habior // J. Clin. Lab. Anal. — 2007. — Vol. 21, № 4. — P. 227-231.

32.Bell, H. Inappropriately low levels of gonadotrophins in amenorrhoeic women with alcoholic and non-alcoholic cirrhosis / H. Bell, N. Raknerud, J.A. Falch [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 1995. — Vol.132. — P. 444-449.

33.Beuers, U. Changing nomenclature for PBC: from 'cirrhosis' to 'cholangitis' / U. Beuers, M.E. Gershwin, R.G. Gish [et al.] // J. Hepatol. —2015. — Vol.63. — P.1285-1287.

34.Beuers, U. Changing nomenclature for PBC: from «cirrhosis» to «cholangitis» / U. Beuers et al. // Gastroenterol. - 2015. - Vol. 149. - P. 1627 - 1629.

35.Bischoff-Ferrari, H. A. Milk intake and risk of hip fracture in men and women: a meta-analysis of prospective cohort studies / H.A. BischoffFerrari, B. Dawson-Hughes, J.A. Baron [et al.] // J. Bone Miner. Res.

— 2011. — Vol.26. — P. 833-839.

36.Bischoff-Ferrari, H.A. Calcium intake and hip fracture risk in men and women: a meta-analysis of prospective cohort studies and randomized controlled trials / H.A. Bischoff-Ferrari, B. Dawson-Hughes, J.A. Baron [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. —2007. — Vol. 86. — P. 1780-1790.

37. Bischoff-Ferrari, H. A. Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a meta-analysis of randomized, controlled trials / H.A. Bischoff-Ferrari, W.C. Willett, J.B. Wong [et al.] // Arch. Intern. Med. — 2009. — Vol.169. — P. 551-561.

38. Boberg, K.M. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue / K.M. Boberg, R.W. Chapman, G.M. Hirschfield [et al.] // J. Hepatol. — 2011. — Vol.54.

— P.374-385.

39.Bolland, M.J. Calcium intake and risk of fracture: systematic review [Электронный ресурс] / M.J. Bolland, W. Leung, V. Tai [et al.] // BMJ. — 2015. — Режим доступа: https://www.bmj.com/content/351/bmj.h4580.

40.Boonstra, K. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis: a systematic review / K. Boonstra, U. Beuers, C.Y. Ponsioen // J. Hepatol. — 2012. —Vol. 56. — P.1181-1188.

41.Campbell, M.S. Severity of liver disease does not predict osteopenia or low bone mineral density in primary sclerosing cholangitis / M. S. Campbell, G. R. Lichtenstein, A. D. Rhim [et al.] // Liver Int. — 2005. — Vol. 25. — №2. — P. 311-316.

42.Chan, G.M. Role of Fat and Bone Biomarkers in the Relationship Between Ethnicity and Bone Mineral Density in Older Men / G.M. Chan, T. Riandini, S.H. Ng [et al.] // Calcif. Tissue Int. — 2017. — Vol. 102, №1. — P. 6472.

43.Collier, J. Bone disorders in chronic liver disease / J. Collier // Hepatol. — 2007. — Vol. 46. — № 4. — P.306-311.

44.Collier, J.D. Guidelines on the management of osteoporosis associated with chronic liver disease / J.D. Collier, M. Ninkovic, J.E. Compston // Gut. — 2002. — Vol.50, Suppl.1. — P.i1-i9.

45. Compston, J.E. Hepatic osteodystrophy (vitamin D metabolism in patients with liver disease) / J.E. Compston // Gut. — 1986. — Vol.27. —P.1073-1090.

46.Cooper, C. Dietary protein intake and bone mass in women / C. Cooper, E. Atkinson, D. Hensrud [et al.] // Calcif. Tissue Int. — 1996. — Vol.58. — P.320-325.

47. Corpechot, C. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis / C. Corpechot, L. Abenavoli, N. Rabahi [et al.] // Hepatol. — 2008. — Vol. 48, № 3. — P. 871-877.

48.Cosman, F. Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis / F. Cosman, S.J. de Beur, M.S. LeBoff [et al.] // Osteoporos Int. — 2014. — Vol.25. — P.2359-2381.

49.Crawford, B.A. Vitamin D replacement for cirrhosis-related bone disease / B.A. Crawford, E.D. Labio, S.I. Strasser [et al.] // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — Vol. 3. — P. 689-699.

50.Crosbie, O.M. Bone density, vitamin D status, and disordered bone remodeling in end-stage chronic liver disease / O.M. Crosbie, R. Freaney,

M.J. McKenna [et al.] // Calcif. Tissue Int. — 1999. — Vol. 64. — P. 295300.

51.Dawson-Hughes, B. Implications of absolute fracture risk assessment for osteoporosis practice guidelines in the USA / B. Dawson-Hughes, A.N. Tosteson, L.J. Melton [et al.] // Osteoporos Int. — 2008. — Vol.19. — P.449.

52.EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis / EASL // J. Hepatol. — 2015. — Vol. 63. — P. 971-1004.

53.EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis / EASL // J. Hepatol. — 2017. — Vol. 67, №1. — P. 145-172.

54. Eastern European & Central Asian Regional Audit: Epidemiology, costs & burden of osteoporosis in 2010 [Электронный ресурс] / International Osteoporosis Foundation. — 2010. — Режим доступа: https://www.iofbonehealth.org/sites/default/files/PDFs/Audit%20Eastern%2 0Europe_Central%20Asia/Eastern_European_Central_Asian_Audit_2010.p df.

55.Floreani, A. Longitudinal study on osteodystrophy in primary biliary cirrhosis (PBC) and a pilot study on calcitonin treatment / A. Floreani, M. Chiaramonte, S. Giannini [et al.] // J. Hepatol. — 1991. — Vol.12. — №2. —P.217-223.

56.Fracture Risk Assessment Tool [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://www.shef.ac .uk/FRAX/tool .aspx?country= 13.

57.Gleeson, D. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis / D. Gleeson, M. A. Heneghan, British Society of Gastroenterol. // Gut. — 2011. — Vol. 60, №12. — P. 16111629.

58.González-Calvin, J.L. Bone mineral density and serum levels of soluble tumor necrosis factors, estradiol, and osteoprotegerin in postmenopausal women with cirrhosis after viral hepatitis / J.L. González-Calvin, J.L.

Mundi, F.J. Casado-Caballero [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94. — P. 4844- 4850.

59.Goral, V. Hepatic osteodystrophy and liver cirrhosis / V. Goral, M. Simsek, N. Mete // World J. Gastroenterol. — 2010. — №16. — P. 1639-1643.

60.Grossman, J.M. American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis / J.M. Grossman, R. Gordon, V.K. Ranganath [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). — 2010. — Vol.62. — P. 1515-1526.

61.Guanabens, N. Collagen-related markers of bone turnover reflect the severity of liver fibrosis in patients with primary biliary cirrhosis / N. Guanabens, A. Pares, L. Alvarez [et al.] // J. Bone Miner. Res. — 1998. — Vol. 13, №4. — P. 731-738.

62.Guanabens, N. Severity of cholestasis and advanced histological stage but not menopausal status are the major risk factors for osteoporosis in primary biliary cirrhosis / N. Guanabens, A. Pares, I. Ros [et al.] // J. Hepatol. — 2005. — Vol 42, № 4. — P. 573-577.

63.Guichelaar, M.M. Bone metabolism in advanced cholestatic liver disease: analysis by bone histomorphometry / M.M. Guichelaar, M. Malinchoc, J. Sibonga [et al.] // Hepatol. — 2002. — Vol. 36. — P. 895-903.

64.Guichelaar, M.M. Bone mineral density before and after OLT: long term follow-up and predictive factors / M. M. Guichelaar, R. Kendall, M. Malinchoc [et al.] // Liver Transpl. — 2006. — Vol. 12, №9. — P.195-200.

65.Gullberg, B. World-wide projections for hip fracture / B. Gullberg, O. Johnell, J.A. Kanis // Osteoporos. Int. — 1997. — Vol.7. — P. 407.

66.Hant, F.N. Drugs that may harm bone: Mitigating the risk / F.N. Hant, M.B. Bolster // Cleve Clin. J. Med. — 2016. — Vol.83, №4. — P. 281-288.

67.Hannan, M. Effect of dietary protein on bone loss in elderly men and women: the Framingham Osteoporosis Study / M. Hannan, K. Tucker, B. Dawson-Hughes [et al.] // J. Bone Miner. Res. — 2000. — Vol.15. — P. 2504-2512.

68.Hay, J.E. Osteoporosis in liver diseases and after liver transplantation / J.E. Hay // J. Hepatol. — 2003. — Vol. 38. — P. 856-865.

69.Hay, J.E. The metabolic bone disease of primary sclerosing cholangitis / J.E. Hay, K. Lindor, R.H. Wiesner [et al.] // Hepatol. — 1991. — Vol.14. — P. 257-261.

70.Hodgson, S.F. Rates of cancellous bone remodeling and turnover in osteopenia associated with primary biliary cirrhosis / S.F. Hodgson, E.R. Dickson, R. Eastell [et al.] // Bone. — 1993. — Vol.14. — P. 819-827.

71.Hrad, V. Risk and Surveillance of Cancers in Primary Biliary Tract Disease [Электронный ресурс] / V. Hrad, Y. Abebe, S.H. Ali [et al.] // Gastroenterol. Res. Pract. — 2016. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4930812/.

72.Ishibashi, H. Risk factors and prediction of long-term outcome in primary biliary cirrhosis / H. Ishibashi, A. Komori, S. Shimoda [et al.] // Intern. Med. — 2011. — Vol. 50, № 1. — P. 1-10.

73.International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD-10) [Электронный ресурс]. — 2016. — Режим доступа:

http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2016/en#/K70-K77.

74.International Classification of Diseases 11th Revision (ICD-11) [Электронный ресурс]. — 2018. — Режим доступа: https://icd.who.int/browse11/l-m/en -

/http%3a%2f%2fid.who.int%2ficd%2fentity%2f649193479.

75.Janes, C.H. Role of hyperbilirubinemia in the impairment of osteoblast proliferation associated with cholestatic jaundice / C.H. Janes, E. R. Dickson, R. Okazaki [et al.] // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 95, № 6. — P.2581-2586.

76.Johnell, O. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures / O. Johnell, J. A. Kanis // Osteoporos Int. — 2006. — Vol.17. — P. 1726.

77.Jung, R.T. Vitamin D metabolism in acute and chronic cholestasis / R.T. Jung, M. Davie, P. Siklos [et al.] // Gut. —1979. — Vol. 20. — P. 840-847.

78.Kalef-Ezra, J.A. Amount and composition of bone minerals in chronic liver disease / J.A. Kalef-Ezra, M.H. Merkouropoulos, A. Challa [et al.] // Dig. Dis. Sci. —1996. — Vol. 41. — P. 1008-1013.

79.Kanis, J.A. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk / J.A. Kanis, H. Johansson, A. Oden [et al.] // J. Bone Miner. Res. — 2004. — Vol.19. — P. 893.

80.Kanis, J.A. Case finding for the management of osteoporosis with FRAX-assessment and intervention thresholds for the UK / J.A. Kanis, E.V. McCloskey, H. Johansson [et al.] // Osteoporos Int. — 2008. — Vol.19. — P. 1395-1408.

81.Kanis, J.A. Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids / J.A. Kanis, H. Johansson, A. Oden [et al.] // Osteoporos Int. — 2011. — Vol. 22. — P. 809-816.

82.Kawazoe, Y. Osteodystrophy in Cholestatic Liver Diseases Is Attenuated by Anti-y-Glutamyl Transpeptidase Antibody [Электронный ресурс] / Y. Kawazoe, M. Miyauchi, A. Nagasaki [et al.] // PLOS One. — 2015. — Режим доступа: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.013962.

83.Kerstetter, J. Dietary protein, calcium metabolism, and skeletal homeostasis revisited / J. Kerstetter, K. O'Brien, K. Insogna // Am. J. Clin. Nutr. — 2003. —Vol. 78(suppl). — P. 584-592.

84.Khosla, S. Incidence of childhood distal forearm fractures over 30 years: a population-based study / S. Khosla, L.J. Melton, M.B. Dekutoski [et al.] // JAMA. — 2003. — Vol. 290. — P. 1479-1485.

85.Kim, W. R. Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a US community /W. R. Kim, K. D. Lindor, G. R. Locke 3rd [et al.] // Gastroenterol. — 2000. — Vol. 119, № 6. — P. 1631-1636.

86.Kouroumalis, E. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis: A unifying model / E. Kouroumalis, G. Notas // J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12, № 15. — P.2320-2327.

87.Lindor, K.D. Bone disease in primary biliary cirrhosis: does ursodeoxycholic acid make a difference? / K.D. Lindor, C.H. Janes, J.S. Crippin // Hepatol. — 1995. — Vol. 21. — P. 389-392.

88.Lindor, K. D. Primary Biliary Cirrhosis / K. D. Lindor, M.E. Gershwin, R. Poupon [et al.] // Hepatol. — 2009. —V. 50, №1. — P.291-308.

89.Lindor, K.D. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases / K.D. Lindor, K.L. Bowlus, J. Boyer [et al.] // Hepatol. — 2018. —Vol. 0. — P. 1-26.

90.Luengo, M. Vertebral fractures in steroid dependent asthma and involutional osteoporosis: a comparative study / M. Luengo, C. Picado, L. Del Rio [et al.] // Thorax. — 1991. — Vol. 46. — P. 803-806.

91.Leboime, A. Osteoporosis and mortality / A. Leboime, C.B. Confavreux, N. Mehsen [et al.] // Joint Bone Spine. — 2010. — Vol.77, Suppl. 2. — P.107-112.

92.Leslie, W.D. A patient with autoimmune liver disease on steroids: screening and treatment of bone disease / W.D. Leslie // Clin. Gastroenterol. Hepatol. —2006. — Vol.4, №2. —P. 1440-1444.

93.Lopez-Larramona, G. Hepatic osteodystrophy: An important matter for consideration in chronic liver disease / G. Lopez-Larramona, A. Lucendo, S. Gonzalez-Castillo [et al.] //World J. Hepatol. — 2011. — Vol. 3, №12. — P.300 - 307.

94.Luth, S. Characteristics and long-term prognosis of the autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome / S. Luth, S. Kanzler, C. Frenzel [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 43. — P. 75-80.

95.Mahl, T. C. Primary biliary cirrhosis: survival of a large cohort of symptomatic and asymptomatic patients followed for 24 years / T. C. Mahl,

W. Shockcor, J. L. Boyer // J. Hepatol. — 1994. — Vol. 20, № 6. — P 707713.

96.Malham, M. Vitamin D deficiency in cirrhosis relates to liver dysfunction rather than aetiology / M. Malham, S.P. Jorgensen, P. Ott [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2011. — Vol. 17(7). — P. 922-925.

97.Malik, P. Low bone mineral density and impaired bone metabolism in young alcoholic patients without liver cirrhosis: a cross-sectional study / P. Malik, R. W. Gasser, G. Kemmler [et al.] // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2009. — Vol.33. — P. 375-381.

98.Manns, M. P. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis / M. P. Manns, A. J. Czaja, J. D. Gorham [et al.] American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatol. — 2010. — Vol. 51, № 6. — P. 21932213.

99.Marques, A. Do we need bone mineral density to estimate osteoporotic fracture risk? A 10-year prospective multicentre validation study [Электронный ресурс] / A. Marques, R. Lucas, E. Simöes [et al.] // RMD Open. — 2017. — Vol.3, №2. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5623321/.

100. Mazzantini, M. Glucocorticoid-induced osteoporosis: 2013 update / M. Mazzantini, O. Di Munno. // Reumatismo. — 2014. — Vol. 66, №1. — P. 144-152.

101. Menon, K.V. Bone disease in primary biliary cirrhosis: independent indicators and rate of progression / K. V. Menon, P. Angulo, S. Weston [et al.] // J. Hepatol. — 2001. — Vol. 35. — P. 316-323.

102. Metcalf, J. V. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis in the city of Newcastle upon Tyne / J. V. Metcalf, R. S. Bhopal, J. Gray [et al.] // England Int. J. Epidemiol. — 1997. — Vol. 26, № 4. — P. 830-836.

103. Michaelsson, K. Long term calcium intake and rates of all cause and cardiovascular mortality: community based prospective longitudinal cohort study [Электронный ресурс] / K. Michaelsson, H. Melhus, E. Warensjo

Lemming [et al.] // BMJ. — 2013. — Vol. 346. — Режим доступа: https://www.bmj .com/content/346/bmj .f228.

104. Michaelsson, K. Milk intake and risk of mortality and fractures in women and men: cohort studies [Электронный ресурс] / K. Michaelsson, A. Wolk, S. Langenskiold [et al.] // BMJ. — 2014. — Vol. 349. Режим доступа: https://www.bmj .com/content/349/bmj.g6015.

105. Migita, K. Incidence of Symptomatic Vertebral Fractures Among Newly Diagnosed Autoimmune Diseases Initiating Glucocorticoid Therapy / K. Migita, N. Iwanaga, S. Imadachi [et al.] // Medicine (Baltimore). — 2015. — Vol. 94, № 27. — e875.

106. Mounach, A. Primary biliary cirrhosis and osteoporosis: a case-control study / A. Mounach, Z. Ouzzif, G. Wariaghli [et al.] // J. Bone Miner. Metab. — 2008. — Vol. 2. — P. 379-384.

107. Nakchbandi, I.A. Current understanding of osteoporosis associated with liver disease / I.A. Nakchbandi, S.W. van der Merwe // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — № 6. — P. 660-670.

108. Niida, S. Gamma-glutamyl transpeptidase stimulates receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand expression independent of its enzymatic activity and serves as a pathological bone-resorbing factor / S. Niida, M. Kawahara Y. Ishizuka [et al.] // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol.279. — P. 5752-5756

109. Noakes, M. Effect of an energy-restricted, high-protein, low-fat diet relative to a conventional high-carbohydrate, low-fat diet on weight loss, body composition, nutritional status, and markers of cardiovascular health in obese women / M. Noakes, J. Keogh, P. Foster [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. —2005. —Vol. 81. — P. 1298-1306.

110. Olsson, R. Risk factors for bone loss in chronic active hepatitis and primary biliary cirrhosis / R. Olsson, C. Johansson, G. Lindstedt // Scand. J. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 29, №8. — P.753-6.

111. O'Neill, T.W. The prevalence of vertebral deformity in european men and women: the European Vertebral Osteoporosis Study / T.W. O'Neill, D. Felsenberg, J. Varlow [et al.] // J. Bone Miner. Res. — 1996. — №11. — P. 1010-1018.

112. Ormarsdottir, S. Low body mass index and use of corticosteroids, but not cholestasis, are risk factors for osteoporosis in patients with chronic liver disease /S. Ormarsdottir, Ljunggren, H. Mallmin [et al.] // J. Hepatol. — 1999. —Vol. 31. — P. 84-90.

113. Pares, A. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial / A. Pares, L. Caballerial, J. Rodes [et al.] // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32, № 4. — P. 561-566.

114. Prince, M. Glucocorticosteroids for primary biliary cirrhosis [Электронный ресурс] M. Prince, E. Christensen, C. Gluud // Cochrane Database Syst. Rev. — 2005. — Режим доступа: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD003778.pu b2/full.

115. Pugh, R.N. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices / R.N. Pugh, I.M. Murray-Lyon, J.L. Dawson [et al.] // British J. Surg. — 1973. — Vol. 60, №8. — P.646-649.

116. Rizzoli, R. Dietary Protein and Bone Health / R. Rizzoli, J. Philippe // Bonjour J. Bone Mineral. — 2004.— Vol.19, №4.— P. 527-531.

117. Ruiz-Gaspa, S. Effects of bilirubin and sera from jaundiced patients on osteoblasts: contribution to the development of osteoporosis in liver diseases / S. Ruiz-Gaspa, A. Martinez-Ferrer, N. Guauabens [et al.] // Hepatol. — 2011. — Vol. 54. — P. 2104-2113.

118. Sano, H. Clinical characteristics of inflammatory bowel disease associated with primary sclerosing cholangitis / H. Sano, T. Nakazawa, T. Ando [et al.] // J. Hepatobiliary Pancreat. Sci. — 2011. — Vol.18. — P. 154-161.

119. Seki, A. Risk of secondary osteoporosis due to lobular cholestasis in non-cirrhotic primary biliary cholangitis / A. Seki, F. Ikeda, H. Miyatake // J. Gastroenterol. Hepatol. —2017. — Vol. 32, №9. — P. 1611-1616.

120. Selby, P.L. Corticosteroids do not alter the threshold for vertebral fracture / P.L. Selby, J.P. Halsey, K.R.H. Adams [et al.] // J. Bone Miner. Res. — 2000. — Vol. 15. — P. 952-956.

121. Sinigaglia, L. Bone and joint involvement in genetic hemochromatosis: role of cirrhosis and iron overload / L. Sinigaglia, S. Fargion, A. L. Fracanzani [et al.] // J. Rheumatol. — 1997. — Vol.24. — P. 1809-1813.

122. Smith, D.L. Hyperbilirubinemia is not a major contributing factor to altered bone mineral density in patients with chronic liver disease / D.L. Smith, N.J. Shire, N.B. Watts [et al.] // J. Clin. Densitom. — 2006. — Vol. 9. — P. 105-113.

123. Solaymani-Dodaran, M. Fracture risk in people with primary biliary cirrhosis: a population-based cohort study / M. Solaymani-Dodaran, T.R. Card, G.P. Aithal [et al.] // Gastroenterol. — 2006. — Vol. 131. — P. 17521757.

124. Soylu, A.R. Role of Serum Cytokines in the Pathogenesis of Hepatic Osteodystrophy in Male Cirrhotic Patients [ Электронный доступ] / A.R. Soylu, C. Tuglu E. Arikan [et al.] // Gastroenterol. Res. Pract. — 2012. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3477708/.

125. Springer, J.E. Vitamin D-receptor genotypes as independent genetic predictors of decreased bone mineral density in primary biliary cirrhosis / J.E. Springer, D.E. Cole, L.A. Rubin [et al.] // Gastroenterol. — 2000. —Vol. 118. — P.145-151.

126. Stellon, A.J. Bone loss in autoimmune chronic active hepatitis on maintenance corticosteroid therapy / A.J. Stellon, A. Davies, J. Compston [et al.] // Gastroenterol. — 1985. Vol. 89. — P.1078-1083.

127. Stellon, A.J. Bone histomorphometry and structure in corticosteroid treated chronic active hepatitis / A.J. Stellon, A. Webb, J.E. Compston // Gut. —1988. — Vol. 29, №3. — P. 378-384.

128. Tang, B.M. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis / B.M. Tang, G.D. Eslick, C. Nowson [et al.] // Lancet. — 2007. — Vol. 370. — P. 657-666.

129. Uretmaen, S. Effects of chronic liver disease on bone mineral density and bone metabolism markers in postmenopausal women / S. Uretmaen, M. Gol, D. Cimrin [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2005. — Vol.123, №1. — P.67-71.

130. Van der Wielen, R.P. Serum vitamin D concentrations among elderly people in Europe / R.P. Van der Wielen, M.R. Lowik, H. Van den Berg [et al.] // Lancet. —1995. —Vol. 346. — P. 207-210.

131. Van Staa, T.P. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses / T.P. Van Staa, H.G. Leufkens, L. Abenhaim [et al.] // Rheumatol. Phys. Med. — 2000. — Vol. 39. — P. 1383-1389.

132. Von Friesendorff, M. Hip fracture, mortality risk, and cause of death over two decades / M. Von Friesendorff, F.E. McGuigan, A. Wizert [et al.] // Osteoporos Int. — 2016. — Vol. 27, №10. — P. 2945-2953.

133. WHO scientific group on the assessment of osteoporosis at primary health care level. Summary Meeting Report [Электронный ресурс]. — 2004. — Режим доступа: https://www.who.int/chp/topics/Osteoporosis.pdf

134. World Health Organization. International guide for monitoring alcohol consumption and related harm [Электронный ресурс]. — 2000. — Режим доступа:

https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/66529/WHO_MSD_MSB_ 00.4.pdf?sequence=1&isAllowed=y.

135. Zheng, H.H. Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease: a meta-

analysis of 16 observational studies / H.H. Zheng, X.L. Jiang // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2016. — Vol. 28, №4. — P. 383-390.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

1. Таблица 1.1 — Частота выявления нарушений костного обмена и идентификация их факторов риска при хронических холестатических заболеваниях печени

2. Таблица 2.1 —Прогностические классы цирроза печени по СЫМ-Ри§И (1972)

3. Таблица 2.2 — Референтные значения остеокальцина и в-кросслапса в сыворотке крови

4. Таблица 3.1 — Основные характеристики групп

5. Таблица 3.2 — Сопутствующие заболевания в группах АИЗП

6. Таблица 3.3 — Жалобы пациентов в группах АИЗП

7. Таблица 3.4 — Основные лабораторные показатели пациентов с АИЗП

8. Таблица 3.5 — Частота выявления стадии цирроза печени и признаков портальной гипертензии

9. Таблица 3.6 — Частота выявления аутоантител

10. Таблица 3.7 — Титры аутоантител

11. Таблица 3.8 — Серологические маркеры костного обмена

12. Таблица 3.9 — Уровень ПТГ у пациентов с ПБЦ(Х) в зависимости от наличия взаимосвязанных признаков

13. Таблица 3.10 — Уровень остеокальцина у пациентов с ПБЦ(Х) в зависимости от наличия взаимосвязанных признаков

14. Таблица 3.11 — Оценка рациона питания

15. Таблица 3.12 — Соответствие отдельных характеристик рациона питания рекомендуемым нормам физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах

16. Таблица 3.13 — Содержание белка в пищевом рационе пациентов с АИГ в зависимости от наличия взаимосвязанных признаков

17. Таблица 3.14 — Взаимосвязи между содержанием белка в рационе и отдельными параметрами

18. Таблица 3.15 — Взаимосвязи между содержанием кальция в рационе питания пациентов с АИГ и отдельными параметрами

19. Таблица 3.16 — Результат анализа состава тела у пациентов с АИЗП

20. Таблица 3.17 — ИМТ у пациентов с ПСХ в зависимости от наличия взаимосвязанных признаков

21. Таблица 3.18 — Результаты расчета и оценки 10-летних абсолютных рисков переломов FRAX

22. Таблица 3.19 — Риски переломов FRAX при ПБЦ(Х) в зависимости от холестатического и цитолитического синдромов

23. Таблица 3.20 — Риски основных переломов FRAX у пациентов с АИГ в зависимости от наличия взаимосвязанных признаков

24. Таблица 3.21 — Уровень гемоглобина в зависимости от степени риска костных переломов FRAX у пациентов с ПСХ

25. Таблица 3.22 — Риски переломов FRAX у пациентов с ПСХ в зависимости от сопутствующих заболеваний и лабораторных показателей

26. Таблица 3.23 — Показатели МПКТ

27. Таблица 3.24 — Взаимосвязи данных МПКТ у женщин до наступления менопаузы и мужчин моложе 50 лет в группе ПСХ

28. Таблица 3.25 — Частота нарушений МПКТ в исследуемых группах

29. Таблица 3.26 — Локализация остеопоретических переломов

30. Таблица 3.27 — Предикторы развития остеопороза при ПБЦ

31. Таблица А.1 — Параметры, используемые в электронной анкете FRAX. Кодировка количественных и качественных переменных

32. Таблица Б.1 — Признаки, используемые при проведении множественного логистического регрессионного анализа. Кодировка количественных и качественных переменных

1. Рисунок 2.1 — Порог вмешательства на основании определения 10-летнего абсолютного риска основных остеопоретических переломов с учетом возраста [1]

2. Рис. 3.1 — Оценка параметров кальциевого обмена сыворотки крови: а) общий кальций; б) ионизированный кальций

3. Рис. 3.2 — Оценка содержания фосфора в сыворотке крови

4. Рис. 3.3 — Оценка содержания паратгормона в сыворотке крови

5. Рисунок 3.4 — Оценка содержания 25(ОЩО в сыворотке крови

6. Рисунок 3.5 — Оценка сывороточных маркеров костного обмена: а) в-кросслапс; б) остеокальцин

7. Рисунок 3.6 — Различия содержания фосфора в сыворотке крови в группе ПБЦ(Х) в зависимости от наличия гипербилирубинемии

8. Рисунок 3.7 — Различия содержания фосфора в сыворотке крови пациентов с АИГ в зависимости от уровня МНО

9. Рисунок 3.8 — Различия содержания фосфора в сыворотке крови у пациентов с ПСХ в зависимости от профиля по АГМА

10. Рисунок 3.9 — Зависимость уровня паратгормона от показателей тромбоцитов (а), лейкоцитов (б), ГГТ (в) и АЛТ (г) в периферической крови пациенток с ПБЦ(Х)

11. Рисунок 3.10 — Различия содержания остеокальцина в сыворотке крови у пациентов с ПБЦ(Х) в зависимости от наличия гипербилирубинемии

12. Рисунок 3.11 — Различия потребления кальция с пищей (согласно рекомендуемым нормам физиологических потребностей [99]) в зависимости от длительности течения ПСХ

13. Рисунок 3.12 — Зависимость ИМТ от терапии ГКС у пациенток с ПБЦ(Х)

14. Рисунок 3.13 — Зависимость параметров состава тела у пациентов с ПБЦ(Х) от терапии ГКС: а) ТМТ; б) АКМ; в) ЖМ

15. Рисунок 3.14 — Различия АКМ в зависимости от длительности течения ПБЦ(Х)

16. Рисунок 3.15 — Риск основных переломов FRAX в зависимости от длительности течения ПБЦ(Х)

17. Рисунок 3.16 — Различия между степенью риска основных переломов FRAX у пациенток с ПБЦ(Х), оцененной согласно рекомендациям РАОП [1], в зависимости от уровня МНО

18. Рисунок 3.17 — Различия сывороточного уровня в-кросслапса в зависимости от степени риска основных переломов FRAX в группах ПБЦ(Х) (а) и АИГ (б)

19. Рисунок 3.18 — Различия сывороточного уровня ПТГ у пациентов с АИГ в зависимости от степени риска перелома бедра FRAX

20. Рисунок 3.19 — Взаимосвязь степени риска перелома бедра FRAX и уровня иммуноглобулина G у пациенток с ПБЦ(Х)

21. Рисунок 3.20 — Различия МПКТ поясничного отдела позвоночника пациенток с ПБЦ(Х) в зависимости от наследственности по остеопоретическим переломам

22. Рисунок 3.21 — Различия Z-критерия поясничного отдела позвоночника пациенток с ПБЦ(Х) в зависимости от билирубина сыворотки крови

23. Рисунок 3.22 — Различия МПКТ (а) поясничный отдел позвоночника; б) проксимальный отдел бедренной кости) у женщин с ПСХ в постменопаузе и мужчин старше 50 лет в зависимости от употребления белка с пищей в сравнении с нормами физиологических потребностей [12]

24. Рисунок 3.23 — Различия степени нарушения МПКТ в зависимости от возраста пациенток с ПБЦ(Х)

25. Рисунок 3.24 — Различия степени нарушения МПКТ в зависимости от менопаузального статуса пациенток с ПБЦ(Х)

26. Рисунок 3.25 — Различия потребления белка с пищей в зависимости от наличия остеопоретических переломов при ПБЦ(Х)

27. Рисунок 3.26 — Взаимосвязь нарушений МПКТ и степени риска переломов FRAX в группах ПБЦ(Х) (а) и АИГ (б)

28. Рисунок 3.27 — Различия степени нарушений МПКТ в зависимости от менопаузального статуса пациентов с АИГ

29. Рисунок 4.1. — Предполагаемые патофизиологические механизмы костного обмена при ПБЦ(Х)

30. Рисунок 4.2 — Алгоритм оценки возможных нарушений МПКТ у пациенток с ПБЦ(Х)

31. Рисунок А.1 — Электронная анкета FRAX для жителей России [56]

ПРИЛОЖЕНИЕ А Таблица А.1 — Параметры, используемые в электронной анкете FRAX.

Кодировка количественных и качественных переменных

№ Параметр Кодировка

1. Возраст Абс., г. Возраст от 40 до 90 лет

2. Пол Мужской или женский

3. Вес Абс., кг

4. Рост Абс., см

5. Предшествующий перелом Ответ «Да» при наличии в анамнезе низкоэнергетического перелома или при выявлении компрессионного перелома позвонка(ов) по данным рентгенологического исследования грудного либо поясничного отдела позвоночника в боковой проекции с последующей рентгеноморфометрией тел позвонков. Ответ «Нет» в остальных случаях.

6. Перелом бедра у родителей Ответ «Да» при наличии перелома бедра у отца или матери. Ответ «Нет» в остальных случаях.

7. Курение в настоящее время Ответ «да», если пациент в настоящее время является курильщиком. Ответ «Нет» в остальных случаях.

8. Глюкокортикоиды Ответ «да», если пациент принимает глкокортикоиды перорально в настоящее время либо принимал пероральные глюкокортикоиды более 3 мес. в дозе 5 мг и более по преднизолону

№ Параметр Кодировка

(или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов). Ответ «Нет» в остальных случаях.

9. Ревматоидный артрит Ответ «да», если у пациента есть подтвержденный диагноз «ревматоидный артрит». Ответ «Нет» в остальных случаях.

10. Вторичный остеопороз Ответ «да», если пациент имеет заболевание с доказанной ассоциацией с остеопорозом (сахарный диабет I типа, несовершенный остеогенез у взрослого, длительно нелеченный гипертиреоз, гипогонадизм или ранняя менопауза (<45 лет), хроническое недоедание или мальабсорбция и хроническое заболевание печени). Ответ «Нет» в остальных случаях.

11. Алкоголь от 3 единиц и более в день Ответ «нет». Пациенты, употребляющие 3 и более алкогольные единицы, в исследование не включались.

12. Минеральная плотность кости (МПК) Данное поле не заполнялось.

Инструмент для расчета

Для подсчета 10-летней вероятности перелома с использованием МПК ответьте на следующие вопросы.

страна: Россия

Имя / ID:

О факторах риска

анкета:

1. Возраст [от 40 до 90 лет) или дата рождения Возраст: Дата рождения:

год: месяц: ] день:

2. Пол Мужской женский

3. Вес {кг}

Л, Рост [см)

5, Предшествующий перелом

6, Перелом бедра у родителей

7, Курение в настоящее время В. Глюкокорти концы 9, Ревматоидный артрит

фнет да

фнет да

фнет да

фнет да

фнет да

10. Вторичный остеопорш

13. Алкоголь от 3 единиц и более в день

12. Минеральная плотность кости (МПК)

О нет фнет

да да

Рисунок А.1 — Электронная анкета FRAX для жителей России [56]

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Таблица Б.1 — Признаки, используемые при проведении множественного логистического регрессионного анализа. Кодировка количественных и качественных переменных

№ Переменная Кодировка

1. Пол 1— женский, 2 — мужской

2. Возраст Абс., г

3. Курение 0 — нет, 1 — да

4. Отягощенная наследственность по остеопоретическим переломам у родственников 1 линии 0 — нет, 1 — да

5. Постменопауза для женщин и возраст 50 лет и более для мужчин 0 — нет, 1 — да

6. Длительность постменопаузы Абс., г

7. Наличие сопутствующих АИЗ 0 — нет, 1 — да

Основное заболевание

8. Форма АИЗП 1 — холестатическая форма АИЗП, 2 — не холестатическая форма АИЗП

9. Длительность болезни Абс., г

10. Наличие цирротической трансформации печени 0 — нет, 1 — да

11. Оценка по классификации СЫМ-Р^И 0 — отсутствие цирроза печени, 1 — класс А, 2 — класс В

12. Наличие УЗ-признаков портальной гипертензии 0 — нет, 1 — да

13. Наличие ВРВ пищевода 0 — нет, 1 — да

14. Терапия ГКС 0 — нет, 1 — да

№ Переменная Кодировка

Профиль аутоантител

15. Наличие АНФ 0 — нет, 1 — да

16. Уровень титра АНФ 0 — менее 1:160, 1 — 1: 160—320, 2 — 1:640—1280, 3 — более 1:1280

17. Наличие АМА 0 — нет, 1 — да

18. Уровень титра АМА 0 — менее 1:160, 1 — 1: 160—320, 2 — более 1:640

19. Наличие АГМА 0 — нет, 1 — да

20. Уровень титра АГМА 0 — менее 1:160, 1 — 1: 160—320, 2 — более 1:640

21. Наличие SLA/LP 0 — нет, 1 — да

FRAX

22. 10—летний риск основных остеопоретических переломов Абс., %

23. Оценка 10—летнего риска основных остеопоретических переломов* 1 — умеренный, 2 — высокий

24. 10—летний риск перелома бедра Абс., %

25. Оценка 10—летнего риска перелома бедра* 1 — умеренный, 2 — высокий

Лабораторные данные

26. Гемоглобин Абс., гр/л

27. Эритроциты Абс. в 1л

28. Анемия 0 — нет, 1 — да

29. Лейкоциты Абс. в 1л

30. Изменение уровня лейкоцитов 0 — нет, 1 — лейкопения, 2 — лейкоцитоз

№ Переменная Кодировка

31. Тромбоциты Абс. в 1л

32. Тромбоцитопения 0 — нет, 1 — да

33. СОЭ Абс., мм/ч

34. Наличие повышения СОЭ 0 — нет, 1 — да

35. АСТ Абс., кратность верхнему пределу нормы (ВПН)

36. АЛТ Абс., кратность верхнему пределу нормы (ВПН)

37. ЩФ Абс., кратность верхнему пределу нормы (ВПН)

38. Наличие повышения ЩФ 0 — нет, 1 — да

39. Соотношение ЩФ/АСТ Абс.

40. ГГТ Абс., кратность верхнему пределу нормы (ВПН)

41. Наличие повышения ГГТ 0 — нет, 1 — да

42. Общий билирубин Абс, ммоль/л

43. Гипербилирубинемия 0 — нет, 1 — да

44. Общий белок Абс., гр/л

45. Альбумин Абс., гр/л

46. Снижение альбумина 0 — нет, 1 — да

47. МНО Абс.

48. Повышение МНО 0 — нет, 1 — да

49. 1§М Абс., гр/л

50. Повышение 0 — нет, 1 — да

51. Абс., г/л

52. Повышение 0 — нет, 1 — да

53. Общий кальций Абс., ммоль/л

№ Переменная Кодировка

54. Изменение уровня общего кальция 0 — в пределах нормы, 1 — повышен, 2 — снижен

55. Ионизированный кальций Абс., ммоль/л

56. Снижение ионизированного кальция 0 — нет, 1 — да

57. Фосфор Абс., ммоль/л

58. Изменение уровня фосфора 0 — в пределах нормы, 1 — повышен, 2 — снижен

59. 25(ОН)Б Абс., нг/мл

60. Изменение уровня 25(ОН)Б 0 — в пределах нормы, 1 — недостаточность, 2 — дефицит

61. Р—кросслапс Абс., нг/мл

62. Изменение уровня р—кросслапса 0 — в пределах нормы, 1 — повышен, 2 — снижен

63. Остеокальцин Абс., нг/мл

64. Изменение уровня остеокальцина 0 — в пределах нормы, 1 — повышен, 2 — снижен

65. ПТГ Абс., пг/мл

66. Изменение уровня ПТГ 0 — в пределах нормы, 1 — повышен, 2 — снижен

Данные биоимпедансометрии

67. ИМТ Абс., кг/м2

68. Изменение ИМТ 0 — в пределах нормы, 1 — повышен, 2 — снижен

69. ТМТ Абс., %

70. Изменение ТМТ 0 — в пределах нормы, 1 — повышена, 2 — снижена

№ Переменная Кодировка

71. Индекс ТМТ Абс., кг/м2

72. Изменение индекса ТМТ 0 — в пределах нормы, 1 — снижен

73. АКМ Абс., %

74. Изменение АКМ 0 — в пределах нормы, 1 — повышена, 2 — снижена

75. Жировая масса (ЖМ) Абс., %

76. Изменение ЖМ 0 — в пределах нормы, 1 — повышена, 2 — снижена

Суточный рацион питания

77. Энергетическая ценность Абс., ккал/сут

78. Оценка энергетической ценности** 0 — в пределах нормы, 1 — снижено, 2 — повышено

79. Содержание белка в рационе Абс., гр/сут

80. Содержание белка в рационе Абс., гр/кг массы тела/сут

81. Оценка содержания белка* * 0 — в пределах нормы, 1 — снижено 2 — повышено

82. Содержание кальция в рационе Абс., мг/сут

83. Оценка содержания кальция** 0 — в пределах нормы, 1 — снижено

84. Содержание витамина Б в рационе Абс., мкг/сут

85. Оценка содержания витамина Б** 0 — в пределах нормы, 1 — снижено

Примечание. * - согласно рекомендациям РАОП [1]; ** - согласно нормам физиологических потребностей [12], для пациентов с циррозом печени - согласно рекомендациям РОПИП [7]

ПРИЛОЖЕНИЕ В

Клинический пример.

Пациентка В., 66 лет была направлена на консультацию в Научно-клинический и образовательный центр гастроэнтерологии и гепатологии СПбГУ с диагнозом «Первичный билиарный цирроз».

Предъявляла жалобы на умеренный кожный зуд и сухость кожи, быструю утомляемость.

Анамнез заболевания: при профилактическом осмотре в 2015г. данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости выявлен конкремент в полости желчного пузыря, в анализах крови превышение активности АЛТ в 2,1 раза от ВПН, АСТ - в 1,1 раза. Желчных колик не отмечала. По назначению терапевта получала УДХК в дозе 750 мг/сут в течение полугода. В контрольных анализах крови - сохранение умеренного цитолитического синдрома. В течение последних двух лет отмечает нарастание общей слабости, появление умеренного кожного зуда. При очередном обследовании в декабре 2016г. по данным УЗИ органов брюшной полости выявлены УЗ-признаки портальной гипертензии (расширение воротной вены до 1,5 см) и диффузная неоднородность эхоструктуры печени, свободной жидкости в брюшной полости не обнаружено. Впервые в январе 2017г. были оценены маркеры холестаза (повышение активности ЩФ 2,3 ВПН, ГГТП 6,4 ВПН), показатели белково-синтетической функции печени (общий билирубин 18.2 мкмоль/л, прямой билирубин 6,5 мкмоль/л, МНО 1,08, альбумин 36,9 г/л) и уровень общих иммуноглобулинов М и G (5,28 г/л и 14,9 г/л, соответственно). В крови определены аутоантитела методом непрямой иммунофлуоресценции - АНФ 1:10240 митохондриальный тип свечения, АМА 1:2560. Методом иммуноблотинга выявлены антитела anti-М2-3Е (3+), anti-PDC/AMA-M2 (2+). Показатели клинического анализа крови были в пределах референсных значений. При ФГДС выявлены варикознорасширенные вены пищевода 1 степени без красных маркеров. При проведении эластометрии средняя эластичность печени составила 10,6 кПа.

Из анамнеза жизни известно, что менопауза наступила в 48 лет. Пациентка не курит, прием лекарственных препаратов кроме УДХК отрицает. Наследственность по остеопоретическим переломам отягощена: перелом шейки бедра у матери в 72 года.

Объективно: Состояние удовлетворительное, сознание ясное. Вес 70 кг, рост 159 см. ИМТ = 27,7 кг/м2. Язык обычного цвета, чистый. Видимые слизистые обычного цвета, чистые. Кожные покровы сухие, выявляются единичные телеангиэктазии в области шейно-воротниковой зоны. Отеки отсутствуют. Тоны сердца приглушены, шумов нет. ЧСС 65 уд/мин, ритмичный. АД 120/78 мм рт.ст. Аускультативно в легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот пальпаторно мягкий, чувствителен в эпигастрии, точке Дежардена. Размеры печени по Курлову 10 х 9 х 9см, пальпаторно край заострен, безболезненный. Селезенка перкуторно 6 х 8см.

Пациентке был установлен диагноз: Основной: Первичный билиарный цирроз, поздняя стадия. Прогностический класс цирроза печени А по Чайлд-Пью.

Сопутствующий: Желчнокаменная болезнь. Конкремент желчного пузыря. Хронический калькулезный холецистит вне обострения.

Осложнения: Портальная гипертензия. Варикозно-расширенные вены пищевода 1ст.

Назначено лечение согласно стандартам ведения ПБЦ [46, 110]: даны рекомендации по питанию, УДХК 1000 мг/сут (14,2 мг/кг массы тела/сут),, кальций-03 2 таб/сут (кальций 1200 мг/сут, холекальциферол 800 МЕ/сут)

С целью оценки наличия возможных нарушения МПКТ согласно разработанному нами алгоритму (рис 4.2) проводился расчет рисков БЯЛХ -риск перелома бедренной кости составил 2,6 %, что относится к умеренному риску, в то время как показатель риска основных остеопоретических переломов был 21 %, что при оценке согласно порогу вмешательства РАОП (рис. 2.1) соответствует «красной зоне» и относится к высокому риску.

Пациентке было рекомендовано вести пищевой дневник в течение 7 дней, выполнить анализ крови с определением показателей кальциево-фосфорного обмена и рентгеновскую денситометрию.

На повторной консультации при оценке показателей костного обмена в сыворотке крови отмечалось снижение ионизированного кальция до 1,06 ммоль/л и выявлен дефицит 25(ОЩО (10,5 нг/мл) при сохранении уровней общего кальция, ПТГ и остеокальцина в пределах референтных значений.

При оценке соответствия рациона питания рекомендуемым нормам физиологических потребностей [12] и рекомендациям РОПИП [11] было установлено низкое содержание кальция и витамина D в пище (616,7±345,64 мг/сут и 0,64±0,12 мкг/сут соответственно) при достаточном потреблении белка с пищей (1,12±0,24 г/кг массы тела).

По данным рентгеновской денситометрии были выявлены признаки остеопороза в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий составил -3,3) и остеопении в проксимальном отделе бедренной кости (Т-критерий составил -2,1).

На основании полученных данных диагноз был дополнен следующим: «Остеопороз осевого скелета. Риск основных переломов БЯАХ 21 %, переломов бедренной кости 2,6 %. Дефицит витамина Б»

С учетом выявленных изменений сывороточных параметров костного обмена и установления остеопороза, была произведена коррекция лечения, согласно рекомендациям [1, 5, 15, 53]: увеличение потребления продуктов и блюд, богатых кальцием, дополнительный прием водного раствора холекальциферола в дозе 6000 МЕ/сут в течении 8 недель с последующим контролем уровня 25(ОЩО в сыворотке крови и решение вопроса о переходе на поддерживающую дозу, в качестве противоостеопоретического лечения был рекомендован прием алендроновой кислоты в дозировке 70 мг/нед и последующем контролем рентгеновской денситометрии через год.

Данный клинический пример иллюстрирует развитие нутриционных дефицитов и нарушений МПКТ у пациентки с ПБЦ, а также и

информативность расчета рисков FRAX для пациентов с этим заболеванием, позволяющего отбирать пациентов группы повышенного риска для проведения рентгеновской денситометрии.