Особенности клинического течения аутоиммунных заболеваний печени в зависимости от кишечной проницаемости и уровня цитокинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Акберова, Диляра Рашатовна

• Акберова, Диляра Рашатовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Акберова, Диляра Рашатовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинические особенности течения аутоиммунных заболеваний печени

1.2. Состояние кишечной проницаемости при аутоиммунных заболеваниях печени

1.3. Роль цитокинов при аутоиммунных заболеваниях печени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая клиническая характеристика больных

2.2. Общая характеристика методов исследования

2.3. Статистическая обработка материалов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинические особенности аутоиммунных заболеваний печени

3.2. Изучение кишечной проницаемости у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени

3.2.1. Состояние кишечной проницаемости при аутоиммунных заболеваниях печени

3.2.2. Особенности кишечной проницаемости у пациентов

с аутоиммунным гепатитом

3.2.3. Исследование кишечной проницаемости у пациентов с синдромом перекреста

3.2.4. Особенности кишечной проницаемости у пациентов с первичным билиарным циррозом

3.3. Оценка уровня цитокинов у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени

3.3.1. Изменения цитокинового профиля у пациентов с аутоиммунным гепатитом

3.3.2. Состояние цитокинов у пациентов с синдромом перекреста

3.3.3. Оценка уровня цитокинов у пациентов с первичным билиарным циррозом

3.3.4. Связь клинико - лабораторных показателей при аутоиммунных заболеваниях печени и цитокинового профиля

3.4. Связь между кишечной проницаемостью и уровнями цитокинов при

аутоиммунных заболеваниях печени

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения аутоиммунных заболеваний печени в зависимости от кишечной проницаемости и уровня цитокинов»

ВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В структуре хронических заболеваний печени аутоиммунные заболевания печени (АЗП) устойчиво занимают одно из ведущих мест. Этиология вирусного, алкогольного, лекарственного поражения печени достаточно ясна. Однако, причины возникновения, особенности клинического течения и факторы прогрессирования АЗП в настоящее время углубленно изучаются.

Известна гетерогенность клинических проявлений аутоиммунного гепатита (АИГ), первичного билиарного цирроза (ПБЦ), синдром перекреста (сочетания двух аутоиммунных заболеваний печени у одного пациента) и прогрессирования хронических поражений печени аутоиммунного генеза, что приводит к их поздней диагностике.

Активно изучается вопрос о пусковых механизмах развития АЗП. Важная роль отводится внешним факторам, которые у генетически предрасположенных лиц вызывают прогрессирующие воспалительно-некротические изменения печени и нарушения ее функции - печеночной недостаточности [22,18, 54].

Известна тесная взаимосвязь между печенью и кишечником, которая влияет на развитие и прогрессирование паренхиматозных заболеваний печени. Rui Lin и соавторы [93] предположили, что изменение кишечного барьера и нарушение микробиома, могут быть вовлечены в патогенез АИГ и других АЗП за счет бактериальной транслокации, эндотоксемии портальной системы и увеличения экспозиции бактериальных продуктов из кишечника в печень.

У пациентов с хроническими паренхиматозными заболеваниями печени в том числе и на стадии цирроза печени (ЦП) описаны изменения плотных контактов клеток слизистой кишечника, увеличение парацеллюлярной проницаемости, выброс провоспалительных белков, что приводит к активации иммунной системы, вызывая нарастание воспалительного процесса, тем самым усиливая повреждение

тканей [24]. Состояние цитокинового звена на хроническое аутоиммунное воспаление печени мало изучено.

Известно, что дисфункция плотных контактов может возникать и при воздействии цитокинов (ЦК), что приводит к активации иммунной системы и воспалительному процессу в тканях, и обсуждается как пусковой фактор в развитии ряда кишечных и системных заболеваний [29].

Таким образом, можно предположить, что изменение функции кишечного барьера может быть частью инициации аутоиммунной атаки при АЗП и актуальным представляется изучение особенностей течения АЗП в зависимости от изменения кишечного барьера и цитокинового статуса.

Цель работы: Выявить связь клинических особенностей аутоиммунных заболеваний печени с состоянием кишечной проницаемости и цитокиновым профилем.

Задачи исследования:

1. Оценить в сравнительном аспекте клинические особенности аутоиммунных заболеваний печени - аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, синдром перекреста.

2. Определить проницаемость кишечника «тройным сахарным тестом» у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени.

3. Изучить уровень цитокинов у пациентов с различными клиническими особенностями течения аутоиммунных заболеваний печени.

4. Изучить корреляционную связь между клиническим течением аутоиммунных заболеваний печени с кишечной проницаемостью и цитокиновым статусом.

Научная новизна.

Впервые при АЗП было проведено комплексное изучение степени выраженности синдрома астении и выявлено, что по опроснику «Шкала усталости» изменения носили умеренный характер (45,4±25,2), по «Опроснику когнитивных нарушений» - слабовыраженный характер (27,6±13,7), по опроснику «ПБЦ-40»

тяжелый характер (95,2±31,9). Пациенты с ПБЦ имели максимально выраженную степень астении по всем трем опросникам. В результате корреляционного анализа связи астении и кишечной проницаемости (КП), астении и концентрации ^-8 сыворотки крови обнаружено не было.

Впервые проведено комплексное изучение КП «тройным сахарным тестом» при различных АЗП. При АИГ, ПБЦ, синдроме перекреста (АИГ/ПБЦ) вне зависимости от длительности, активности, наличия внепеченочных проявлений, стадии заболевания (гепатит или цирроз) было выявлено повышение отношения лактулоза/маннитол. При прогрессировании АИГ и синдрома перекреста в ЦП было установлено повышение всех показателей «тройного сахарного теста». У пациентов АИГ с тяжелыми проявлениями ЦП - синдромы портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности, было выявлено максимальное изменение КП - повышение проницаемости тонкой и толстой кишки. Впервые была проведена оценка КП при различных режимах терапии АЗП: было показано, что у пациентов с АИГ на терапии глюкокортикостероидами (ГКС) тонкокишечная проницаемость была в пределах нормы, при этом при другой терапии тонкокишечная проницаемость была повышена.

Впервые проведен множественный логический регрессионный анализ связи АЗП и концентрации ЦК в сыворотки крови (1Ь-6, TNFa, ^-8), который в скорректированной модели выявил высокую ассоциацию ^-8 с АЗП (отношение шансов для АЗП - 51,63 (4,21-636,72), АИГ - 18,54 (1,08-318,54), ПБЦ - 16,14 (1,86 - 139,65), для синдрома перекреста - 23,85 (2,37-240,23).

Впервые у пациентов с АЗП показана положительная корреляционная связь между повышением тонкокишечной проницаемости и повышением уровня 1Ь-8 в сыворотке крови.

Практическая значимость.

На основании полученных результатов предложены ранние маркеры перехода АИГ и синдрома перекреста в ЦП: одновременное повышение отношения лактулоза/маннитол и повышение сукралозы в моче. У пациентов с АИГ и

синдромом перекреста на стадии ЦП и при тяжелом течении (наличие синдрома портальной гипертензии и печеночно - клеточной недостаточности) повышены показатели «тройного сахарного теста», что следует учитывать при их лечении.

У пациентов с АИГ, получавших терапию глюкокортикостероидами, проницаемость тонкой кишки не изменялась в отличие от пациентов, находившихся на другой терапии, что дает возможность использовать нормальный показатель отношения лактулоза/маннитол в моче для оценки контроля эффективности терапии.

При проведении дифференциальной диагностики заболеваний печени наличие повышенного 1Ь-8 может свидетельствовать в пользу АЗП (отношение шансов - 51,63 (4,21 - 632,72)).

Результаты исследования могут быть широко использованы в работе терапевтических отделений поликлинических учреждений и терапевтических, гастроэнтерологических отделений стационаров.

Личное участие.

Весь объём кинических наблюдений и специальных методов исследования осуществлен при непосредственном личном участии диссертанта. Автором определены цель и задачи, разработан дизайн, выбраны методы, поведен обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Самостоятельно проведен анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных.

Внедрение результатов исследований.

Результаты исследования внедрены в практическую работу терапевтического отделения консультативной поликлиники ГАУЗ «РКБ МЗ РТ», отделения гастроэнтерологии ГАУЗ «РКБ МЗ РТ», терапевтического отделения ГАУЗ «Клиника медицинского университета», в учебный процесс на кафедре госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на: 89-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых

ученых (Казань, 2015), - доклад по материалам диссертации был удостоен диплома III степени, III Всероссийский научный медицинский форум студентов и молодых ученых с международным участием «Белые цветы», (Казань, 2016) доклад по материалам диссертации был удостоен диплома II степени, конгрессе «2nd Prague European Days of Internal Medicine», в Праге (Прага, 2016).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 23 печатные работы, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ, 2 - в иностранной печати.

Объем и структура диссертации.

Диссертация объемом 120 страницы состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка основной использованной литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 16 рисунками. Список использованной литературы включает 148 источников, из них 20 отечественных и 128 иностранных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При аутоиммунных заболеваниях печени повышена проницаемость тонкой кишки. Аутоиммунный гепатит - заболевание с наиболее выраженным изменением кишечной проницаемости.

2. При аутоиммунном гепатите и синдроме перекреста на стадии цирроза печени, при присоединении тяжелых проявлений - синдромов портальной гипертензии печеночно-клеточной недостаточности, кишечная проницаемость характеризуется одновременным повышением проницаемости тонкой и толстой кишки.

3. При аутоиммунных заболеваниях печени выявленное достоверное повышение IL-8 в сыворотке крови, которое коррелировало с повышением тонкокишечной проницаемости.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинические особенности течения аутоиммунных заболеваний

печени

В 1950 г. Jan Waldenstrom первым опубликовал данные о молодых женщинах, страдающих от тяжелой формы персистирующего гепатита, связанного с угревой сыпью, сосудистыми звездочками, ановуляторной аменореей и наличием повышения уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови [97, 141].

В исследованиях, проведенных в начале 1960-х годов, сообщалось о хорошем ответе на лечение стероидами; три клинических контролируемых исследования, проведенных в следующие десятилетия, установили спасительное значение ГКС в лечении больных с «HbsAg-негативным гепатитом» [53, 131, 107]. В последующие годы АИГ был признан как отдельная клиническая форма, которая была названа «хронический активный аутоиммунный гепатит» [72]. Этот термин использовался вплоть до конца 1980-х годов. После двух международных рабочих встреч, состоявшейся в 1992 г. (Брайтон, Великобритания) и 1994 г. (Лос-Анджелес, США), был заменен на термин «аутоиммунный гепатит» на основании того, что заболевание часто характеризовалось волнообразным течением с периодами лечение-индуцированной или спонтанной ремиссии и, как следствие, не всегда активны.

К АЗП в настоящее время относят: АИГ, ПБЦ и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) [71, 88]. Сочетание в одном пациенте клинических и лабораторных признаков АИГ и холестатических заболеваний (ПБЦ ил ПСХ), является иммунопатологическим состоянием, и называется синдром перекреста [49]. Синдром перекреста представляет не разные нозологические формы, а является различными вариантами манифестации спектров клинических фенотипов, который характерен для пациента с АЗП [8, 7,101]. Наложение синдромов указывает скорее всего на атипичные манифестации классических заболеваний, чем не экспозицию конкурирующих болезней или разных патоморфологических составляющих [74].

ПБЦ и АИГ являются наиболее частыми АЗП, с распространенностью от 50 до 200 случаев на 1 млн. населения и 40-150 случаев на 1 млн. населения, соответственно. Так, в Европе частота АИГ составляет 11,6 - 18,3 на 100 000 населения [58, 118, 124]. В недавних эпидемиологических исследованиях было показано о преобладании женщин среди пациентов как с АИГ (80%), так и при ПБЦ (90-95%) [22, 77]. Частота синдрома перекреста (АИГ/ПБЦ) составляет около 10% у взрослых с АИГ или ПБЦ [124]. Распространенность ПСХ составляет 2-7 случаев на 100 тыс. населения, причем мужчины страдают в 2 раза чаще, чем женщины [5, 112].

АИГ - хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся разрушением пограничной пластинки, инфильтрацией печеночной ткани мононуклеарами, гипергаммаглобулинемией и продукцией аутоинтител [3, 7, 18, 54, 6, 10]. Заболевание преобладает среди молодых женщин, но также может встречаться среди мужчин, и практически в любом возрасте. Распределение возраста считается бимодальным, с пиками во время полового созревания и между четвертой и шестой декадами жизни [75, 91]. Неспецифические симптомы при АИГ, такие как усталость, тошнота, боли в животе и артралгии чаще диагностируется после случайной находки в виде отклонения от нормы функциональных проб печени во время рутинных исследований, значительная часть пациентов не имеет очевидных признаков или симптомов наличия заболевания печени [75, 17, 112, 69, 25, 18]. У трети больных дебют заболевания проявляется с острой картины желтухи, артралгии, анорексии и усталости, которая не отличается от острого гепатита [103]. Иногда первыми симптомами АИГ являются тяжелые проявления такие как желтуха, портальная гипертензия (ПГ), желудочно-кишечные кровотечения, печеночно - клеточная недостаточность (ПКН), протекающие без предвестников заболевания печени. Треть пациентов с АИГ при первичном обращении находятся на стадии ЦП, что указывает на то, что заболевание протекает длительное время бессимптомно.

Из лабораторных изменений для АИГ наиболее характерны

гипергаммаглобулинемия и повышение сывороточного ^ G. Другие биохимические отклонения не специфичны, могут встречаться и при других поражениях печени [20, 88, 89]. Биохимические показатели могут спонтанно нормализоваться, несмотря на гистологическую активность [25, 18]. Около 70-80% больных с АИГ имеют АНА в титре 1:40 или выше, или SMA (или оба). В целом около 34% имеют анти-ЬКМ-1 (иногда в титре <1:40), а до 20% пациентов ни одно из этих антител [25, 17]. Наличие антител играет важную роль в диагностике и классификации АИГ [3, 88, 100]. Так, АИГ-1 типа характеризуется наличием антинуклеарных антител (АНА) и гладкомышечных антител (ГМА). Для АИГ-2 специфичны антитела к антигену 1 типа микросом печени и почек (анти-ППС) и анти-печеночные цитозольные антитела 1 типа [49, 25, 81].

Необходимо отметить, что специфических гистологических признаков АИГ не существует и отсутствие плазмацитарной инфильтрации не исключает диагноз. По данным рекомендаций ААБЬЭ [101] гистологическая картина может быть разнообразной: в виде «интерфейса» гепатита умеренной или тяжелой активности, без лобулярного гепатита или встречаются центролобулярные (в 3-й зоне ацинуса) повреждения, но без поражений билиарной системы. К типичным признакам также относят лимфоплазмацитарную инфильтрацию. В инфильтрате могут присутствовать эозинофилы; наблюдаются ступенчатые, мостовидные, мультилобулярные некрозы. В случае острого дебюта отсутствие гистологических данных не должно быть препятствием для начала терапии [9].

ПБЦ - это хроническое прогрессирующее заболевание печени, ассоциированное с воспалением и деструкцией мелких и средних внутрипеченочных желчных протоков. В подавляющем большинстве случаев (90% и более) ПБЦ встречается у женщин среднего возраста и при отсутствии терапии приводит к летальному исходу через 10-15 лет после установления диагноза [14].

Точная этиология ПБЦ неизвестна, однако, существуют доказательства того, что оно имеет аутоиммунную основу, которая первоначально может быть вызвана бактериальной инфекцией. Поддержка этой гипотезы происходит от того, что

антимитохондриальные антитела (АМА) найдены в сыворотке 95% пациентов с ПБЦ, было выявлено наличие как человеческого, так и бактериальной этиологии полипептидных антигенов [21, 109, 59, 77]. Митохондриальные аутоантигены повсеместно присутствуют во всех ядросодержащих клетках, однако остается не ясным, почему внутрипеченочные желчные протоки, особенно уязвимыми к митохондриальным аутоантигенам, индуцированным иммунной реакцией [129].

ПБЦ является латентным и малосимптомным заболеванием в течение многих лет [67, 120, 119]. Заболевание начинается незаметно и долго проявляется лишь слабостью, недомоганием, усталостью, дневной сонливостью и/или низким уровнем работоспособности. Усталость и кожный зуд являются наиболее распространенными симптомами ПБЦ [21, 109, 41]. Астеническое состояние при ПБЦ наиболее выражено по сравнению с другими хроническими заболеваниями печени. Многие пациенты при первом обращении находятся в терминальной стадии болезни, с тяжелыми проявлениями в виде ПГ, ПКН [59].

У пациентов с ПБЦ характерно повышение ЩФ, ГГТП. Возможно повышение уровня АЛТ, АСТ, билирубина, но данные показатели не являются диагностически значимыми. Диагностическим признаком ПБЦ является наличие АМА, которые обнаруживаются в сыворотке более, чем у 90% пациентов с ПБЦ; специфичность АМА при ПБЦ больше, чем 95% [76, 59, 140, 9].

Биопсия печени не рассматривается как обязательное диагностическое исследование для постановки диагноза ПБЦ у пациентов с холестатическими изменениями (повышениями) ферментов сыворотки и положительного АМА. Может быть полезным для оценки активности заболевания. Гистологические стадии ПБЦ были предложены Ludwig и соавторами [99] и Scheuer [126] в зависимости от степени повреждения желчных протоков, воспаления и фиброза. Гистологически выделяют 4 стадии ПБЦ по Ludwig в соответствии со степенью выраженности повреждения желчных протоков, воспаления и фиброза. Патогномоничным в дебюте заболевание считается обнаружение гранулем в сочетании с фокальной облитерацией желчных протоков [73, 126, 99, 9].

Характерная гистологическая картина включает в себя дуктопению или деструктивный холангит [9]. Биопсия печени необходима для диагностики ПБЦ в отсутствие специфических аутоантител.

В настоящее время признано, что применение термина «первичный билиарный цирроз» противоречит буквальному значения заболевания у пациентов с ранней стадией болезни и гистологическими особенностями не гнойно -деструктивного холангита, которые обычно сочетаются с внутрипеченочным холестазом и внутрипеченочным повреждением желчных протоков [33, 32, 31, 34, 35, 36, 38, 37]. В последние 3 года произошли кардинальные изменения в терминологии заболевания, известного, как ПБЦ.

На заседании Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (European Association for the Study of the Liver (EASL)) в 2014 г. на монотематической конференции «Первичный билиарный цирроз» представители пациентов из различных стран мира просили изменить «цирроз» на более точное определение, которое характеризует их заболевание [33, 32, 31, 34, 35, 36, 38, 37]. С точки зрения пациента, диагноз «цирроз» вводит в некоторое заблуждение и может привести к стигматизации с злоупотреблением алкоголя, а также неправильной интерпретации стадии поражения печени и прогноза заболевания [33, 32, 31, 34, 35, 36, 38, 37]. В ноябре 2014 г. EASL, в апреле 2015 г. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)), в июле 2015 г. Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) выдвинули предложение изменить термин «ПБЦ» на «первичный билиарный холангит» [33, 32, 31, 34, 35, 36, 38, 37]. Для того, чтобы обсудить с профессиональным сообществом смену названия заболевания в 2015 г. в передовых международных медицинских журналах, таких как Gastroenterology, Am J Gastroenterol, Gut, Hepatology, J Hepatol, Dig Liver Dis, Clin Res Hepatol Gastroenterol и Clin Gastroenterol Hepatol [33, 32, 31, 34, 35, 36, 38, 37] была опубликована статья «Changing nomenclature for PBC: from «cirrhosis» to

«cholangitis»», которая рекомендовала принять термин «первичный билиарный холангит (ПБХ)» для болезни, известной как ПБЦ.

Принимая во внимание последние изменения в терминологии ПБЦ -появление термина ПБХ, в нашей диссертационной работе мы, однако, пользовались терминологией, соответствующей МКБ-10 - ПБЦ.

Пациенты с клиническими, биохимическими, серологическими и/или гистологическими особенностями, напоминающие оба заболевания, одновременно, либо последовательно были неоднократно описаны в литературе. Не существует единого мнения как называть сочетание двух одновременно текущих аутоиммунной этиологии заболевания печени. Синдром перекреста (АИГ/ПБЦ) используется для описания этих состояний [122, 95, 143, 39, 59, 15, 16, 19]. Патогенез синдрома перекреста (АИГ/ПБЦ) обсуждается и остается неясным, является ли это дополнительным синдромом при ПБЦ или АИГ. Также обсуждаются патофизиологические механизмы заболеваний: случайное совпадение двух независимых аутоиммунных заболеваний; в различных генетических фонах определяющие клинические, биохимические и гистологические проявления одного аутоиммунных заболевания; и представление о непрерывном течении двух аутоиммунных заболеваний [143, 39, 59, 4]. Четких диагностических критериев для синдрома перекреста (АИГ/ПБЦ) не существует. Наличие у одного пациента диагностических критериев, характерных для АИГ и для ПБЦ позволяют говорить у него о наличии одновременно двух заболеваний и наличия синдрома перекреста (АИГ/ПБЦ). Синдром перекреста (АИГ/ПБЦ) всегда стоит рассматривать только после диагностики ПБЦ, т.к. от этого зависит схема терапии [16, 59, 20, 144].

ПСХ - это хроническое фиброзирующее и облитерирующее воспаление внутри- и внепеченочных желчных протоков неизвестной этиологии, в основе которого, как и при ПБЦ, лежат аутоиммунные механизмы. Мужчины болеют в два раза чаще. Заболевание манифестирует обычно в возрасте между 25 и 40 годами, но может проявиться и у детей, а также в пожилом возрасте. Примерно у 80%

пациентов ПСХ ассоциирован с одним из воспалительных заболеваний кишечника, а у 10% - с карциномой желчных протоков и карциномой поджелудочной железы. [14]. Заболевание приводит к неравномерной облитерации желчных протоков, в том числе формирование мультифокальных стриктур желчных протоков. ПСХ представляет собой прогрессирующее фатальное заболевание, что, в конечном итоге, приводит к развитию ЦП и печеночной недостаточности [82]. При ПСХ определяются неспецифические атипические перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (р-ANCA) [11], по РХПГ - наличие признаков склерозирующего холангита [59].

Кроме синдрома перекреста (АИГ/ПБЦ) возможен синдром перекреста (АИГ/ПСХ). Синдром перекреста (АИГ/ПСХ)- это сложно диагностируемое, иммунно - опосредованное заболевание, характеризующееся гистологическими особенностями АИГ и типичной картиной ПСХ по РХПГ [51, 59, 60].

Кроме поражения печени аутоиммунного генеза у пациента могут наблюдаться одновременно различные аутоиммунные заболевания [55, 134, 136], такие как аутоиммунный тиреоидит (АИТ), ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ) и др. с частотой до 26% [124]. Ассоциации внепеченочных аутоиммунных заболеваний у пациентов с АЗП были изучены недостаточно. Развитие нескольких аутоиммунных заболеваний у одного пациента пытаются объяснить мозаичностью аутоиммунитета, хотя генетический потенциал или иммунологические механизмы этого понятия до сих пор до конца не изучены [63]. Cumali Efe и соавторы [63] в исследовании ассоциативных заболеваний у пациентов с синдромом перекреста на стадии ЦП показали, что в 43,6% случаев были выявлены ассоциативные аутоиммунные заболевания. Иными словами, по результатам данного исследования, 56,4% пациентов имели два, 32,3% имели три, и 11,3% пациентов четыре аутоиммунных заболевания. Наиболее часто, 18,3% случая, встречалось наличие аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, так же были диагностированы синдром Шегрена, целиакия, псориаз, РА, витилиго, СКВ [63].

Учитывая, что усталость и синдром астении длительно являются ведущими клиническими синдромами при АЗП предложено использовать валидизированные опросники для углубленной детализации этих синдромов. Broadbent D.E. и соавторы [46] показали, что с помощью «Опросника когнитивных нарушений» можно оценить снижение памяти, снижение восприятия, рассеянности. John D. Fisk и соавторы [66] показали, что с помощью опросника «Шкала усталости» можно улучшить понимание последствий усталости, влияющие на качество жизни. Jacoby и соавторы [79] показали, что с помощью опросника по «ПБЦ-40» была произведена оценка наличия и влияния кожного зуда, усталости, когнитивных, эмоциональных, социальных изменений у пациентов с диагнозом ПБЦ.

Таким образом, АЗП, такие как АИГ, ПБЦ и синдром перекреста (ПБЦ/АИГ) являются одними из самых сложных заболеваний печени в отношении клинического дебюта, особенностей течения заболевания, диагностических критериев и подходов.

1.2. Состояние кишечной проницаемости при аутоиммунных

заболеваниях печени

Существует тесная связь между кишечником и печенью из-за анатомической конструкции и ее уникального сосудистого строения. Печень получает около 75% своих запасов крови из кишечника [42]. Через воротную вену в печень поступают различные вещества, такие как питательные вещества, так и бактерии, и их производные. Эти производные антигены кишечника стимулируют клетки печени и приводят к иммунному ответу через Toll-подобные рецепторы (TLRs). Так как этиология АЗП пока остается неизвестной, патогенез объясняется в настоящее время следствием нарушения иммунологической толерантности; генетической предрасположенности и экологических факторов, запускающих аутоиммунные процессы, которые, в содружестве с Т-клетками, могут вызывать опосредованный ответ к антигенам печени для развития от воспаления до разрушения ткани печени

[100]. Jordan J. Feld [65] было предложено, что хроническое бактериальное воздействие может инициировать развитие антител, которые затем вступают в перекрестную реакцию с человеческими антигенами. Uibo и соавторы [138] было высказано предположение, что генетическая предрасположенность, факторы окружающей среды и потеря иммунной толерантности может быть жизненно важным значением в стимулировании развития ПБЦ.

TLRs играют ключевую роль во врожденном иммунитете, вызывая воспалительные ответы на основные лиганды TLRs. TLRs экспрессируются в печени на клетках Купфера, эндотелиальных, дендритных клетках, эпителии желчных протоков, звездчатых клетках и гепатоцитах [73, 108]. TLRs выражены в нескольких иммунокомпетентных клетках, таких как макрофаги, моноциты, и дендритные клетки [106, 135]. TLRs, действуя в качестве датчиков возбуждения, способствуют адаптивному иммунному ответу и регуляции воспаления, являясь связующим звеном между изменениями флоры кишечника, эндотоксикоза и повреждения печени [50]. Печень постоянно сталкивается с различными антигенами, TLRs предотвращают повреждения органа из-за гиперактивации иммунной системы [104].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Акберова, Диляра Рашатовна, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белобородова, Е.В Иммуногенетика в прогрессировании хронических вирусных гепатитов / Е.В. Белобородова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 3 (115). - С. 45 - 49.

2. Бондаренко, В.М. Роль дисфункции кишечного барьера в поддержании хронического воспалительного процесса различной локализации / В.М. Бондаренко, Е.В. Рябиченко // Журнал «Микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии». - 2010. - № 1. - С. 92 - 100.

3. Буеверов, А.О. Серонегативный аутоиммунный гепатит / А.О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - Т. 27, № 2. - С.27 - 33.

4. Голованова, Е.В. Перекрестный синдром - сочетание первичного билиарного цирроза печени и аутоиммунного гепатита у лиц старших возрастных групп / Е.В. Голованова, Е.Д. Ли // Клиническая геронтология. - 2015. - Т. 21, № 34. - С.14 - 17.

5. Григорьева, Г.А. О проблемах системных проявлений воспалительных заболеваний печени / Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина // Фарматека. - 2011. -№ 15. - С.44 - 49.

6. Долгушина, А.И. Особенности диагностики аутоиммунного гепатита / А.И. Долгушина [и др.] // Вестник челябинской областной клинической больницы. -2016. - № 3 (33). - С. 59 - 65.

7. Ивашкин, В.Т. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов. - М.: М-Вести, 2001. - 102 с.

8. Ивашкин, В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей / В.Т. Ивашкин. - М.: М-Вести, 2005. - 536 с.

9. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению холестаза / В.Т. Ивашкин [и др.]. - Москва,2013. - С. 1 - 37.

10. Ивашкин, К.В. Аутоиммунный гепатит: состояние современного вопроса / К.В. Ивашкин, Е.Н. Широкова, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. -2012. - Т. 17, № 2. - С.4 - 16.

11. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита. // В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов, М.В. Маевской и др. - Москва. - 2013. -С. 1 - 20.

12. Левитан, Б.Н. Фактор некроза опухолей и его растворимые рецепторы II типа при хронических гепатитах и циррозах печени / Левитан Б.Н., Астахин А.В., Левитан Г.Б. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - Т. 138, №2. - С. 62 - 66.

13. Лейшнер, У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром / У. Лейшнер. - М.: Анахарсис, 2005. - 174 с.

14. Лейшнер, У. Холестатические заболевания печени. Вопросы из клинической практики / У. Лейшнер, У. Бойерс. - Freiburg: Dr. Falk Pharma GmbH, 2009. - 42 с.

15. Лопаткина, Т. Н. Аутоиммунный гепатит и перекрестные синдромы / Т.Н. Лопаткина // Фарматека. - 2010. -№ 15. - С. 62 - 68.

16. Лопаткина, Т. Н. Варианты течения перекрестной формы аутоиммунный гепатит - первичный билиарный цирроз / Т. Н. Лопаткина [и др.] // Врач. - 2014. -№ 1. - С. 2 - 8.

17. Шварц, В.Я. Аутоиммунный гепатит / В.Я. Шварц, А.М. Ногаллер // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91. - С. 57 - 61.

18. Широкова, Е. Н. Аутоиммунный гепатит: новое в диагностике, патогенезе и лечении / Е.Н. Широкова, К.В. Ивашкин, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - Т. 22, № 5. - С.37 -45.

19. Широкова, Е. Н. Клиническая характеристика перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный билиарный цирроз / Е.Н. Широков [и др.] // Российские медицинские вести. - 2011. - Т. 16, № 4. - С.40 - 47.

20. Широкова, Е. Н. Перекрестный синдром аутоиммунный гепатит/первичный билиарный цирроз: лечение, предикторы ответа на терапию и жизненного прогноза / Е.Н. Широкова, В.Т. Ивашкин //Российские медицинские вести. - 2011. - Т. 2, № 3. - С.26 - 35.

21. Abbas, G. Fatigue in primary biliary cirrhosis / G. Abbas, R.A. Jorgensen, K.D. Lindor // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. - 2010. - Vol. 7. - P. 313 -319.

22. Abdollahi, M. Role of in international criteria the diagnosis of autoimmune hepatitis / M. Abdollahi, M. Somi, E. Faraji // World Journal of Gastroenterology. - 2013.

- Vol. 19 (23). - Р. 3629 - 33.

23. Abraham, C. Inflammatory bowel disease / C. Abraham, J.H. Cho // The New England Journal of Medicine. - 2009. - № 361. - P. 2066 - 2078.

24. Aguirre Valadez, J.M. Intestinal permeability in a patient with liver cirrhosis / J.M. Aguirre Valadez // Therapeutics and Clinical Risk Management. - 2016. - Vol. 12.

- P. 1729 - 1748.

25. Alvarez, E. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis / E. Alvarez et al. // Journal of Hepatology.

- 1999. -Vol. 31. - P. 929 - 938.

26. Anderson, A.D. A simple method for the analysis of urinary sucralose for use in tests of intestinal permeability / A.D. Anderson et al. // Annals of Clinical Biochemistry. - 2005. - № 42 (3). - Р. 224 - 226.

27. Ancel, D. Intestinal permeability and cirrhosis / D. Ancel et al. // Gastroenterol Clin Biol. - 2006. - Vol. 30(3). - P. 460 - 468.

28. Assimakopoulos, S.F. Altered intestinal tight junctions' expression in patients with liver cirrhosis: a pathogenetic mechanism of intestinal hyperpermeability / S.F. Assimakopoulos et al. // European Journal of Clinical Investigation. - 2012. - Vol. 42. - P. 439 - 446.

29. Baier, J.L. Mechanisms of autoimmune liver disease / J.L. Baier, J. Mattner // Discovery Medicine. - 2014. - Vol. 18(100). - P. 255 - 263.

30. Barak, V. Serum inflammatory cytokines, complement components, and soluble interleukin 2 receptor in primary biliary cirrhosis / V. Barak et al. // Journal Of Autoimmunity. - 2009. - Vol. 33(3-4). - P. 178 - 182.

31. Beuers, U. Changing nomenclature for PBC: from 'cirrhosis' to «cholangitis» / U. Beuers et al. // Gut. - 2015. - Vol. 64. - P. 1671 - 1672.

32. Beuers, U. Changing Nomenclature for PBC: From «Cirrhosis» to «Cholangitis» / U. Beuers et al. // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 110. - P. 536 - 1538.

33. Beuers, U. Changing nomenclature for PBC: from «cirrhosis» to «cholangitis» / U. Beuers et al. // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149. - P. 1627 - 1629.

34. Beuers, U. Changing nomenclature for PBC: From «cirrhosis» to «cholangitis» / U. Beuers et al. // Hepatology. - 2015. - Vol. 62. - P. 1620 - 1622.

35. Beuers, U. Changing nomenclature for PBC: From «cirrhosis» to «cholangitis» / U. Beuers et al. // Hepatology. - 2015. - Vol. 63. - P. 1285 - 1287.

36. Beuers, U. Changing nomenclature for PBC: From «cirrhosis» to «cholangitis» / Beuers U. et al. // Digestive & Liver disease. - 2015. - Vol. 47. - P. 924 - 926.

37. Beuers, U. Changing Nomenclature for PBC: From «Cirrhosis» to «Cholangitis» / U. Beuers et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2015. -Vol. 13. - P. 1867 - 1869.

38. Beuers, U. Changing nomenclature for PBC: From «cirrhosis» to «cholangitis» / U. Beuers et al. // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2015. -Vol. 39. - P. 57 - 59.

39. Beuers, U. Overlap syndromes / U. Beuers, C. Rust // Seminars In Liver Disease. - 2005. - Vol. 25. - P. 311 - 320.

40. Benjamin, J. Intestinal permeability and complications in liver cirrhosis: A prospective cohort study / J. Benjamin et al. / Hepatology Research. - 2012. - Vol. 43. -P. 200 - 207.

41. Biagini, M.R. Fatigue in primary biliary cirrhosis: a possible role of comorbidities / M.R. Biagini et al. // European Journal Of Gastroenterology & Hepatology. - 2008. - Vol. 20. - P. 122 - 126.

42. Bilzer, M. Role of Kupffer cells in host defense and liver disease / M. Bilzer, F. Roggel, A.L. Gerbes // Liver International. - 2006. - Vol. 26. - P. 1175 - 1186.

43. Bischoff, S.C. Intestinal permeability - a new target for disease prevention and therapy / S.C. Bischoff et al. // BMC Gastroenterology. - 2014. - Vol. 14. - P. 189 - 214.

44. Bo, X. Tumour necrosis factor alpha impairs function of liver derived T lymphocytes and natural killer cells in patients with primary sclerosing cholangitis / X. Bo, U. Broome, M. Remberger, S. Sumitran-Holgersson // Gut. - 2001. - Vol. 49(1). -P. 131 - 141.

45. Boberg, K.M. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue / K.M. Boberg et al. // Journal Of Hepatology. - 2011. - Vol. 54(2). - P. 374 - 385.

46. Broadbent, D.E. The Cognitive Failures Questionnaire (CFQ) and its correlates / D.E. Broadbent, P.F Cooper, P. FibGerald, K.R. Parkes // British Journal of Clinical Psychology. - 1982. - Vol. 21. - P. 1 - 16.

47. Bunchorntavakul, C. Diagnosis and management of overlap syndromes / C. Bunchorntavakul, K.R. Reddy // Clinics in Liver Disease. - 2015. - Vol. 19(1). - P. 81 - 97.

48. Camilleri, M. Understanding measurements of intestinal permeability in healthy humans with urine lactulose and mannitol excretion / M. Camilleri et al. // Neurogastroenterology & Motility. - 2010. - № 22 (1). - P.15 - 26.

49. Castro, F.A. Increased risk of hepatobiliary cancers after hospitalization for autoimmune disease / F.A. Castro et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. -2013. -Vol. 12. - P. 1038 - 1045.

50. Cesaro, C. Gut microbiota and probiotics in chronic liver diseases / C. Cesaro et al. // Digestive and Liver Disease. - 2011. - Vol. 43. - P. 431 - 438.

51. Chazouilleres, O. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy / O. Chazouilleres, D. Wendum, L. Serfaty, S. Montembault // Hepatology. - 1998. - Vol. 28. - P. 296 - 301.

52. Clement, S. The hepatitis C virus core protein indirectly induces alpha-smooth muscle. actin expression in hepatic stellate cells via interleukin-8 / S. Clement et al. // Journal of Hepatology. - 2010. - Vol. 52. - P. 635 - 643.

53. Cook, G.C. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis / G.C. Cook, R. Mulligan, S. Sherlock // The Quarterly journal of medicine. - 1971. - Vol. 40. - 159 - 185.

54. Czaja, A.J. Autoimmune hepatitis / A.J. Czaja // Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. - 2007. - Vol. 1. - P. 113 - 43.

55. Czaja, A.J. Genetic predispositions for the immunological features of chronic active hepatitis / A.J. Czaja, H.A. Carpenter, P.J. Santrach, S.B. Moore // Hepatology. -1993. - Vol. 18. - P. 816 - 822.

56. Dastych, M. Lactulose mannitol test and specificity, sensitivity, and area under curve of intestinal permeability parameters in patients with liver cirrhosis and Crohn's disease / M. Dastych et al. // Digestive Diseases and Sciences. - 2008. - № 53 (10). - P. 2789 - 2792.

57. Dirchwolf, M. Immune dysfunction in cirrhosis: Distinct cytokines phenotypes according to cirrhosis severity / M. Dirchwolf et al. // Cytokine. - 2016. - Vol. 77. - P. 14 - 25.

58. Dyson, J.K. The inter relationship of symptom severity and quality of life in 2055 patients with primary biliary cholangitis / J.K. Dyson et al. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2016. - Vol. 44(10). - P. 1039 - 1050.

59. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology. - 2009. - Vol. 51. - P. 237 - 267.

60. Eaton, J.E. Pathogenesis of Primary Sclerosing Cholangitis and Advances in Diagnosis and Management / J.E. Eaton, J.A. Talwalkar, K.N. Lazaridis, G.J. Gores // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 145(3). - P. 1053

61. Eaton, W.W. The prevalence of 30 ICD-10 autoimmune diseases in Denmark / W.W. Eaton, M.G. Pedersen, H.O. Atladóttir, P.E. Gregory // Immunologic Research. -2010. - Vol. 47(1-3). - P. 228 - 231.

62. Efe, C. Anti TNF-a therapy can be a novel treatment option in patients with autoimmune hepatitis / C. Efe, T. Purnak, E. Ozaslan // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2010. - №32. - P. 115.

63. Efe, C. Autoimmune hepatitis/primary biliary cirrhosis overlap syndrome and associated extrahepatic autoimmune diseases / C. Efe et al. // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2012. - Vol. 24. - No 5. - P. 531 - 534.

64. Elahi, M.M. Tumor necrosis factor alpha -308 gene locus promoter polymorphism: an analysis of association with health and disease / M. M. Elahi, K. Asotra, B. M. Matata, S. S. Mastana // Biochimica et Biophysica Acta. - 2009. - Vol. 1792. -P.163 - 172.

65. Feld, J.J. Abnormal Intestinal Permeability in Primary Biliary Cirrhosis / J.J. Feld, J. Meddings, E.J. Heathcote // Digestive Diseases and Sciences. - 2006. - Vol. 51. - P. 1607 - 1613.

66. Fisk, D.J. Measuring the Functional Impact of Fatigue: Initial Validation of the Fatigue Impact Scale Author(s) / D.J. Fisk et al. // Clinical Infectious Diseases. - 1994. -Vol. 18. - P. 79 - 83.

67. Gershwin, M.E. Risk factors and comorbidities in primary biliary cirrhosis: a controlled interview based study of 1032 patients / M.E. Gershwin et al. // Hepatology. -2005. - Vol. 42. - P. 1194 - 1202.

68. Gómez-Hurtado, I. Gut microbiota-related complications in cirrhosis / I. Gómez-Hurtado, J. Such, Y. Sanz, R. Francés // World Journal of Gastroenterology. -2014. - Vol. 20(42). - P. 15624 - 15631.

69. Gordon, S.C. Diagnostic criteria, clinical manifestations and natural history of autoimmune hepatitis / S.C. Gordon // Autoimmune Liver Diseases. 2nd ed. Amsterdam: Elsevier. - 1998. - P. 343 - 360.

70. Groschwitz, K.R. Intestinal barrier function: molecular regulation and disease pathogenesis / K.R. Groschwitz, S.P. Hogan // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2009. - Vol. 124. - P. 3 - 20.

71. Grunbak, L. Autoimmune hepatitis in Denmark: incidence, prevalence, prognosis, and causes of death. A national registry-based cohort study / L. Grunbak, H. Vilstrup, P. Jepsen // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 60(3). - P. 612 - 617.

72. Gurian, L.F. The immunologic diagnosis of chronic active «autoimmune» hepatitis: distinction from systemic lupus erythematosus / L.F. Gurian et al. // Hepatology. - 1985. - Vol. 5. - P. 397 - 402.

73. Harada, K. Biliary Innate Immunity: Function and Modulation / K. Harada, Y. Nakanuma // Mediators of Inflammation. - 2010. - Vol. 2010. - P. 1 - 9.

74. Heathcote, J. Variant syndromes of autoimmune hepatitis / J. Heathcote // Clinics in Liver Disease. - 2002. - Vol. 6. - P. 669 - 684.

75. Herzog, D. Subfulminant hepatic failure in autoimmune hepatitis type 1: an unusual form of presentation / D. Herzog, A.M. Rasquin - Weber, D. Debray, F. Alvarez // Journal of Hepatology. - 1997. - Vol. 27. - P. 578 - 582.

76. Invernizzi, P. Interpreting serological tests in diagnosing autoimmune liver diseases / P. Invernizzi, A. Lleo, M. Podda // Seminars in Liver Disease. - 2007. - Vol. 27. - P. 161 - 172.

77. Invernizzi, P. Update on primary biliary cirrhosis / P. Invernizzi, C. Selmi, M.E. Gershwin // Digestive and Liver Disease. - 2010. - Vol. 42(6). - P. 401 - 408.

78. Isse, K. IL-8 expression by biliary epithelial cells is associated with neutrophilic infiltration and reactive bile ductules / K. Isse, K. Harada, Y. Nakanuma // Liver International. - 2007. - Vol. 27(5). - P. 672 - 680.

79. Jacoby, A. Development, validation, and evaluation of the PBC-40, a disease specific health related quality of life measure for primary biliary cirrhosis / A. Jacoby et al. // Gut. - 2005. - Vol. 54. - P. 1622 - 1629.

80. Jaeschke, H. Role of neutrophils in acute inflammatory liver injury / H. Jaeschke, T. Hasegawa // Liver International. - 2006. - Vol. 26. - №№ 8. - P. 912 - 919.

81. Johnson, P.J. Report: International Autoimmune Hepatitis Group / P.J. Johnson, I.G. McFarlane // Hepatology. - 1993. - Vol. 18. - P. 998 - 1005.

82. Karlsen, T.H. Genetic epidemiology of primary sclerosing cholangitis / T.H. Karlsen, E. Schrumpf, K.M. Boberg // World Journal of Gastroenterology. - 2007.

- Vol. 13. - P. 5421 - 5431.

83. Kavanaugh, M.J. Effect of acute alcohol ingestion prior to burn injury on intestinal bacterial growth and barrier function / M.J. Kavanaugh et al. // Burns. - 2005.

- Vol. 31. - P. 290 - 296.

84. Keshavarzian, A. Evidence that chronic alcohol exposure promotes intestinal oxidative stress, intestinal hyperpermeability and endotoxemia prior to development of alcoholic steatohepatitis in rats / A. Keshavarzian et al. // Journal of Hepatology. - 2009.

- Vol. 50. - P. 538 - 547.

85. Kirsten, E. Large intestine permeability is increased in patients with compensated liver cirrhosis / E. Kirsten et al. // American Journal of Physiology -Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2014. - Vol. 306. - № 2. - P. G147 - G153.

86. Lan, RY Hepatic IL-17 responses in human and murine primary biliary cirrhosis / RY Lan et al. // Journal of Autoimmunity. - 2009. - № 32. - P. 43 - 51.

87. Li, Shan Tumour necrosis factor alpha (TNF-a) genetic polymorphisms and the risk of autoimmune liver disease: a meta-analysis / Shan Li, X. Huang, H. Zhong // Journal of Genetics. - 2013. - Vol. 92 - №3. - P.617 - 628.

88. Liberal, R. Autoimmune hepatitis: A comprehensive review / R. Liberal, C.R. Grant, G. Mieli-Vergani, D. Vergani // Journal of Autoimmunity. - 2013. - Vol. 41.

- P. 125 - 139.

89. Liberal, R. Cirrhosis and autoimmune liver disease: Current understanding / R. Liberal, C.R. Grant // World Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 8(28). - P. 1157 -1168.

90. Liberal, R. In Autoimmune Hepatitis Type 1 or the Autoimmune Hepatitis -Sclerosing Cholangitis Variant Defective Regulatory T-Cell Responsiveness to IL - 2

Results in Low IL-10 Production and Impaired Suppression / R. Liberal et al // Hepatology. - 2015. -Vol. 62. - № 3. - P. 863 - 875.

91. Liberal, R. Pathogenesis of autoimmune hepatitis / R. Liberal, M.S. Longhi, G. Mieli-Vergani, D. Vergani // Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. -2011. - P. 653 - 664.

92. Liberal, R. Update on Autoimmune Hepatitis / R. Liberal, D. Vergani, G. Mieli-Vergani // Journal of Clinical and Translational Hepatology. - 2015. - Vol. 3 (1). - P. 42 - 52.

93. Lin, R. Abnormal intestinal permeability and microbiota in patients with autoimmune hepatitis / R. Lin, L. Zhou, J. Zhang, B. Wang // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. - 2015. - Vol. 8 (5). - P. 5153 - 5160.

94. Llamas, M.A. Bacterial translocation to mesenteric lymph nodes increases in chronic portal hypertensive rats / M.A. Llamas, M.A. Aller, D. Marquina, M.P. Nava // Digestive Diseases and Sciences. - 2010. - Vol. 55. - P. 2244 - 2254.

95. Lohse, A.W. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals / A.W. Lohse et al. // Hepatology. - 1999. - Vol. 29. - P. 1078 - 1084.

96. Longhi, M.S. Adaptive immunity in autoimmune hepatitis / M.S. Longhi, Y. Ma, G. Mieli-Vergani, D. Vergani // Digestive Diseases and Sciences. - 2010. - Vol. 28(1). - P. 63 - 69.

97. Longhi, M.S. Vigorous activation of monocytes in juvenile autoimmune liver disease escapes the control of regulatory T-cells / M.S. Longhi et al. // Hepatology. -2009. - Vol. 50. - P. 130 - 42.

98. Lotze, M.T. Natural killer cells: basic science and clinical application / M.T. Lotze, A.W. Thomson - Elsevier. - 2010. - 654 p.

99. Ludwig, J. Staging of chronic nonsuppurative destructive cholangitis (syndrome of primary biliary cirrhosis) / J. Ludwig, E.R. Dickson, G.S. McDonald // Virchows. Arch. Pathol. Anat. Histopathol. - 1978. - Vol. 379. - P. 103 - 112.

100. Mackay, I.R. Autoimmune hepatitis: what must be said / I.R. Mackay // Experimental and Molecular Pathology. - 2012. - Vol. 93. - P. 350 - 353.

101. Manns, M.P. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis / M.P. Manns, A.J. Czaja, J.D. Gorham // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - P. 2193 - 2213.

102. Miele, L. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease / L. Miele et al. // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - P. 1877 - 1887.

103. Mieli-Vergani, G. Autoimmune hepatitis / G. Mieli-Vergani, D. Vergani // Nature reviews gastroenterology & Hepatopogy. - 2011. - Vol. 8. - P. 320 - 329.

104. Miyake, Y. Role of gut microbiota in liver diseases / Y. Miyake, K. Yamamoto // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2015. - Vol. 49. - P. S25 - S27.

105. Montano-Loza, A.J. Cell mediators of autoimmune hepatitis and their therapeutic implications / A.J. Montano-Loza, A.J. Czaja // Digestive Diseases And Sciences. - 2015. - Vol. 60(6). - P. 1528 - 1542.

106. Murad, S. Toll-like receptor 4 in inflammation and angiogenesis / S. Murad // Frontiers in Immunology. - 2014. - Vol. 5. - P. 313 - 366.

107. Murray-Lyon, I.M. Controlled trial of prednisone and azathioprine in active chronic hepatitis / I.M. Murray-Lyon, R.B. Stern, R. Williams // The Lancet. - 1973. -Vol. 1. - P. 735 - 737.

108. Nakamoto, N. Role of Toll-like receptors in immune activation and tolerance in the liver / N. Nakamoto, T. Kanai // Frontiers in Immunology. - 2014. - Vol. 5. - P. 1 - 8.

109. Newton, J.L. Fatigue in primary biliary cirrhosis is associated with excessive daytime somnolence / J.L. Newton et al. // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - P. 91 - 98.

110. Norman, K. Increased intestinal permeability in malnourished patients with liver cirrhosis / K. Norman et al. // European Journal of Clinical Nutrition. - 2012. - Vol. 66. - P. 1116 - 1119.

111. Odenwald, M.A. Intestinal Permeability Defects: Is it time to treat? / M.A. Odenwald, J.R. Turner // Clinical Gastroenterology and hepatology. - 2013. - № 11. - P. 1075 - 1083.

112. Parker, D.R. Type 1 autoimmune hepatitis is primarily a disease of later life / D.R. Parker, J.G. Kingham // Q I Med. - 1997. - Vol. 90. - P. 289 - 296.

113. Pascual, S. Intestinal permeability is increased in patients with advanced cirrhosis / S. Pascual et al. // Hepatogastroenterology. - 2003. - Vol. 50(53). - P. 1482 -1486.

114. Pijls, K.E. Intestinal epithelial barrier function in liver cirrhosis: an extensive review of the literature / K.E. Pijls, D.M. Jonkers, E.E. Elamin, A.A. Masclee // Liver International. - 2013. - Vol. 33. - P. 1457 - 1469.

115. Pinzone, M.R. Microbial Translocation in Chronic Liver Diseases / M.R. Pinzone, B. M. Celesia, M. Di Rosa, B. Cacopardo // International Journal of Microbiology. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1 - 12.

116. Polyak, S.J. Elevated levels of interleukin-8 in serum are associated with hepatitis C virus infection and resistance to interferon therapy / S.J. Polyak, K.S. Khabar, M. Rezeiq, D.R. Gretch // Journal of Virology. - 2001. - Vol. 75. - P. 6209 - 6211.

117. Primignani, M. Natural history of portal hypertensive gastropathy in patients with liver cirrhosis / M. Primignani et al. // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 119. - P. 181 - 187.

118. Ptimo, J. Incidence and prevalenct of autoimmune hepatitis in the area of the hospital de Saguto (Spain) / J. Primo et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2004. - Vol. 27(4). - P. 239 - 243.

119. Prince, M.I. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, and symptom progression in a large population based cohort / M.I. Prince et al. // Gut. - 2004. - Vol. 53. - P. 865 - 870.

120. Pringer, J. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: a study of its natural history and prognosis / J. Pringer, K. Cauch-Dudek, K. O'Rourke, I.R. Wanless // American Journal of Gastroenterology. - 1999. - Vol. 94. - P. 47 - 53.

121. Rao, R.K. Recent Advances in Alcoholic Liver Disease I. Role of intestinal permeability and endotoxemia in alcoholic liver disease / R.K. Rao, A. Seth, P. Sheth // American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2004. - Vol. 286. - P. G881 - G884.

122. Reshetnyak, V.I. Primary biliary cirrhosis: Clinical and laboratory criteria for its diagnosis / V.I. Reshetnyak // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21(25). - P. 7683 - 7708.

123. Rivedi, P.J. Treatment of autoimmune liver disease: current and future therapeutic options / P.J. Rivedi, G.M. Hirschfield // Therapeutic Advances in Chronic Disease. - 2013. - Vol. 4(3). - P. 119 - 141.

124. Rust, C. Overlap syndromes among autoimmune liver diseases / C. Rust, U. Beuers // World Journal Of Gastroenterology. - 2008. - Vol. 14(21). - P. 3368 - 3373.

125. Scaldaferri, F. The gut barrier: new acquissitions and therapeutic approaches / F. Scaldaferri, M. Pizzoferrato, V. Gerardi // Journal of Clinical Gastroenterology. -2012. - № 46. - P. S12 - S17.

126. Scheuer, P.J. Primary biliary cirrhosis: diagnosis, pathology and pathogenesis / P.J. Scheuer // Postgraduate Medical Journal. - 1983. - Vol. 59. - P. 106 - 115.

127. Schneeberger, E.E. The tight junction: a multifunctional complex / E.E. Schneeberger, R.D. Lynch // American Journal of Physiology. Cell Physiology. -2004. - Vol. 286. - P. 1213 - 1228.

128. Schnabl, B. Linking intestinal homeostasis and liver disease / B. Schnabl // Current Opinion in Gastroenterology. - 2013. - Vol. 29(3). - P. 264 - 270.

129. Shi, F.D. Organ-specific features of natural killer cells / F.D. Shi, H.G. Ljunggren, A. La Cava, L. Van Kaer // Nature Reviews Immunology. - 2011. - Vol. 11. - P. 658 - 671.

130. Smecuol, E. Gastrointestinal permeability in celiac disease / E. Smecuol et al. // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 112. - P. 1129 - 1136.

131. Soloway, R.D. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis / R.D. Soloway et al. // Gastroenterology. - 1972. - Vol. 63. - P. 820 - 833.

132. Suck, J. Ultrastructural characteristics of distal duodenum mucosa in patients with cirrhosis / J. Such et al. // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. -2002. - Vol. 14(4). - P. 371 - 376.

133. Suzuki, T. Regulation of intestinal epithelial permeability by tight junctions / T. Suzuki // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2013. - Vol. 70(4). - P. 631 - 659.

134. Teufel, A. Concurrent autoimmune diseases in patients with autoimmune hepatitis / A. Teufel et al. // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2010. - Vol. 44. - P. 208 - 213.

135. Thakur, V. Regulation of macrophage activation in alcoholic liver disease / V. Thakur, M.R. McMullen, M.T. Pritchard, L.F. Nagy // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2007. - Vol. 22. - P. 53 - 56.

136. Tsiaoussis, G.I. Intestinal barrier dysfunction in cirrhosis: Current concepts in pathophysiology and clinical implications / G.I. Tsiaoussis, F.S. Assimakopoulos, A.C. Tsamandas, C.K. Triantos // World Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 7(17). -P. 2058 - 2068.

137. Turner, J.R. Intestinal mucosal barrier function in health and disease / J.R. Turner // Nature Reviews Immunology. - 2009. - Vol. 9. - P. 799 - 809.

138. Uibo, R. Primary biliary cirrhosis: A multi-faced interactive disease involving genetics, environment and the immune response / R. Uibo, K. Kisand, C.Y. Yang, M.E. Gershwin // APMIS. - 2012. Vol. 120. - P. 857-871.

139. Vogt, A. Dual-sugar tests of small intestinal permeability are poorpredictors of bacterial infections and mortality in cirrhosis:a prospective study / A. Vogt, P.A. Reuken, S. Stengel, A. Stallmach // World Journal Of Gastroenterology. - 2016. -Vol. 21; 22(11). - P. 3275 - 3284.

140. Vergani, D. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group / D. Vergani et al. // Journal Of Hepatology. - 2004. - Vol. 41. - P. 677 - 683.

141. Waldenstrom, L. J. Blutprotein und Nahrungseiweiss / J.L. Waldenstrom // Deutsch Gesellshaff Z Verdan Stoffwechselkr. - 1950. - Vol. 15. - P. 1139.

142. Weiler-Normann, C. A case of difficult-to-treat autoimmune hepatitis successfully managed by TNF-alpha blockade / C. Weiler-Normann et al. // The American Journal of Gastroenterology. - 2009. - Vol. 104. - P. 2877 - 2878.

143. Wiest, R. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis / R. Wiest, M. Lawson, M. Geuking // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 60. - P. 197 - 209.

144. Woodward, J. Autoimmune overlap syndromes / J. Woodward, J. Neuberger // Hepatology. - 2001. - Vol. 33. - P. 994 - 1002.

145. Xie, Y.R. Intestinal microbiota and innate immunityrelated gene alteration in cirrhotic rats with liver transplantation / Y.R. Xie et al. // Transplantation Proceedings. -2011. - Vol. 43. - P. 3973 - 3979.

146. Zec, S. Translation and validation of the Serbian primary biliary cholangitis-40 questionnaire / S. Zec et al. // PLOS One. - 2017. - Vol. 12(4). - P. 21381.

147. Zimmermann, H.W. Interleukin-8 is activated in patients with chronic liver diseases and associated with hepatic macrophage accumulation in human liver fibrosis / H.W. Zimmermann et al. // PlOS one. - 2011. - Vol. 6(6). - P. 18909.

148. Zhao, Li Interleukin-17 Contributes to the Pathogenesis of Autoimmune Hepatitis through Inducing Hepatic Interleukin-6 Expression / Li Zhao et al. // PlOS one - 2011. - Vol. 6. - № 4. - P. 18909.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Основные характеристика цитокинов, участвующих в воспалительном

процессе в печени...............................................................................26

Таблица 2 - Клиническая характеристика пациентов....................................32

Рисунок 1 - Хроматограмма результатов «тройного сахарного теста»...............37

Рисунок 2 - Распределение пациентов с АЗП в зависимости от нозологии..........39

Рисунок 3 - Разделение пациентов с АЗП с ЦП по Чайлд - Пью, %................39

Рисунок 4 - Частота основных симптомов, %.............................................40

Рисунок 5 - Частота основных внепеченочных проявлений, %......................41

Таблица 3 - Показатели опросников у пациентов с АЗП в зависимости от

нозологии, стадии поражения печени, осложнений......................................42

Рисунок 6 - Тонкокишечная проницаемость у пациентов с АЗП.....................44

Таблица 4 - Особенности изменения КП у пациентов с АЗП в зависимости от

клинических проявлений заболеваний.....................................................45

Рисунок 7 - Отношение лактулоза/маннитол в зависимости от активности

АЗП.................................................................................................46

Таблица 5 - Особенности изменения КП у пациентов с АЗП в зависимости от

клинических проявлений заболеваний и осложнений...................................47

Рисунок 8 - Отношение лактулоза/маннитол в зависимости от осложнений

АЗП................................................................................................48

Рисунок 9 - Тонкокишечная проницаемость у пациентов с различными

аутоиммунными заболеваниями печени...................................................49

Таблица 6 - Толстокишечная проницаемость у пациентов с различными

аутоиммунными заболеваниями печени...................................................49

Рисунок 10 - Показатели КП у пациентов АИГ в зависимости от стадии поражения

печени..............................................................................................51

Таблица 7 - Клинические особенности АИГ и показатели КП........................52

Таблица 8 - Особенности изменения КП у пациентов с ЦП в исходе АИГ и проводимой терапии...........................................................................53

Рисунок 11 - КП в зависимости от ПГ и ПКН у пациентов с АИГ.....................54

Рисунок 12 - Отношение лактулоза/маннитол у пациентов с синдромом

Перекреста.........................................................................................56

Таблица 9 - Клинические особенности синдрома перекреста и показателей

КП.................................................................................................57

Таблица 10 - Клинические особенности синдрома перекреста на стадии цирроза,

проводимой терапии и показателей КП....................................................58

Таблица 11 - Особенности изменения КП у пациентов с ПБЦ в зависимости от

клинических проявлений заболевания и проводимой терапии........................60

Рисунок 13 - 1Ь-6 и ГЬ-8 у пациентов с АЗП в зависимости от стадии поражения

печени.............................................................................................63

Рисунок 14 - Уровень 1Ь-8 у пациентов с различными классами тяжести по Чайлд

- Пью..............................................................................................64

Таблица 12 - Особенности изменения ЦК у пациентов с АЗП в зависимости от

клинических проявлений.....................................................................66

Таблица 1 3 - Уровень цитокинов у пациентов с АЗП в зависимости от тяжести ЦП

по Чайлд-Пью, тяжелых проявлений, внепеченочных проявлений.................67

Таблица 1 4 - Уровень цитокинов у пациентов с АЗП в зависимости от

терапии.............................................................................................68

Таблица 15 - Изменение уровня цитокинов у пациентов с АИГ в зависимости от

клинических особенностей....................................................................71

Таблица 1 6 - Уровень цитокинов у пациентов в зависимости от активности,

тяжелых проявлений АИГ....................................................................72

Таблица 17 - Особенности изменения ЦК у пациентов с АИГ в зависимости от

внепеченочных проявлений, проводимой терапии.......................................73

Таблица 1 8 - Особенности изменения ЦК у пациентов с синдромом перекреста в

зависимости от стадии поражения печени, длительности...............................75

Таблица 19 - Особенности изменения ЦК у пациентов с синдромом перекреста в зависимости от активности, тяжелых проявлений, внепеченочных проявлений... 76

Таблица 20 - Особенности изменения ЦК у пациентов с ПБЦ........................78

Таблица 21 - Особенности изменения ЦК у пациентов с ПБЦ в зависимости от

внепеченочных проявлений, терапии.......................................................79

Таблица 22 - Корреляции Спирмана между лабораторными показателями и

уровнем цитокинов.............................................................................83

Таблица 23 - Ассоциации между уровнями цитокинов и АЗП.......................84

Рисунок 15 - Корреляционный анализ Спирмана между повышением

тонкокишечной проницаемости и повышением 1Ь-8....................................86

Таблица 24 - Особенности изменения КП у пациентов с АИГ и синдромом

перекреста в зависимости от стадии поражения печени.................................91

Рисунок 16 - Изменения цитокинов у пациентов с АЗП в зависимости от стадии поражения печени...............................................................................93