Сравнительный анализ клинического течения, клинико-иммунологических показателей, эффективности терапии и жизненного прогноза больных аутоиммунным гепатитом и перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук ИВАШКИН, КОНСТАНТИН ВЛАДИМИРОВИЧ

• ИВАШКИН, КОНСТАНТИН ВЛАДИМИРОВИЧ
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук ИВАШКИН, КОНСТАНТИН ВЛАДИМИРОВИЧ

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Патогенетические механизмы и клиническое течение аутоиммунных заболеваний печени

1.2 Диагноз аутоиммунного заболевания печени

1.3 АИГ/ПБЦ перекрест

1.4 АИГ/ПСХ перекрест

1.5 Аутоиммунный склерозирующий холангит (АиСХ)

1.6 Приложение критериев Международной группы по изучению аутоиммунного гепатита (ГАШв) к диагностике АИГ-перекреста у пациентов с ПБЦ и ПСХ

1.7 Эффективность терапии и жизненный прогноз при аутоиммунных заболеваниях печени

Глава 2. Характеристика обследованных больных и описание методов исследования

2.1. Общая характеристика

2.1.1. Лабораторные исследования

2.1.2. Инструментальные исследования

2.2. Диагностические критерии включенных в исследование пациентов

2.3. Фенотипы обследованных больных

2.4. Морфологический диагноз

2.5. Определение цитокинов

2.6. Оценка диастолической функции сердца

2.7. Статистическая обработка данных

Глава 3. Сравнительная оценка динамики цитокинов у обследованных групп больных

3.1. Введение

3.2. Результаты собственных исследований

3.3 Заключение

Глава 4. Диастолическая хроническая сердечная недостаточность и аутоиммунные заболевания печени

4.1 Введение

4.2 Эхокардиографическая оценка функции миокарда у больных с аутоиммунными заболеваниями печени

4.3 Заключение

Глава 5. Лечение аутоиммунных заболеваний печени

5.1 Введение

5.2 Результаты собственных исследований

2

У

5.2.1 Аутоиммунный гепатит

5.2.2 Первичный билиарный цирроз

5.2.3 Перекрестный синдром АИГ/ПБЦ

5.2.4 Первичный склерозирующий холангит и перекрестный синдром АИГ/ПСХ

5.3 Клинические наблюдения

5.4 Заключение

Глава 6. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Список литературы

Список сокращений

Список приведенных таблиц:

Список приведенных рисунков:

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительный анализ клинического течения, клинико-иммунологических показателей, эффективности терапии и жизненного прогноза больных аутоиммунным гепатитом и перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ»

Введение

Аутоиммунные заболевания печени по праву можно отнести к одной из самых интересных и в то же время самых трудных областей гепатологии. С одной стороны это связано с проблемами расшифровки сложнейших иммуноопосредованных патогенетических механизмов заболеваний, а с другой стороны эффективность лечения этих пациентов остается неудовлетворительной.

Распространенность аутоиммунных заболеваний печени варьирует от 50 до 200 случаев на 1 млн населения. Следует отметить, что в Российской Федерации отсутствует должный статистический учет аутоиммунных болезней печени, многие лечебные учреждения не обладают достаточной диагностической базой для верификации диагноза, зачастую заболевания длительное время протекают бессимптомно и диагностируются на стадии развития осложнений портальной гипертензии. В ряде случаев отсутствие эффекта от стандартной терапии аутоиммунного гепатита можно объяснить появлением черт другого аутоиммунного заболевания (ПБЦ или ПСХ), что принято относить к синдромам перекреста. Данный термин означает сочетание у одного пациента признаков двух различных аутоиммунных заболеваний печени. Несмотря на то, что перекрестные синдромы встречаются у 18% больных аутоиммунными заболеваниями печени, клиницистами до сих пор не выработан единый подход не только к дефиниции данного синдрома, но и к диагностическим критериям и лечебной тактике.

Синдром перекреста аутоиммунных заболеваний печени иммунопатологическое заболевание. Непосредственное повреждение гепатоцитов и внутрипеченочных желчных протоков осуществляется Т-лимфоцитами, дифференцировку которых в ТЫ и ТЬ2 и последующий тип иммунного ответа определяют цитокины. Цитокины - биологически активные медиаторы, регулирующие межклеточные взаимодействия и принимающие непосредственное участие в развитии иммунного ответа. В работах Царегородцевой Т.М. [12,13], Головановой Е.В. и соавт. [1] было показано, что цитокины играют важную роль в развитии и поддержании хронического воспаления при ПБЦ, а содержание

4

цитокинов отражает степень активности и прогрессирования заболевания, имеет прогностическое значение. По данным Широковой E.H. [14], и Ешану B.C. [3] определение сывороточной концентрации цитокинов может быть использовано для оценки жизненного прогноза и эффективности терапии у пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ. В то же время, ни в одной из работ не проводилось сравнительного анализа динамики цитокинов при всех аутоиммунных заболеваниях печени, включая и перекрестные синдромы АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.

Цитокины выступают в качестве важного звена в реакциях системного воспаления и могут участвовать в формировании патологических структурно-функциональных изменений в других органах, например, в миокарде. Данное воздействие может быть реализовано как за счет стимуляции продукции С-реактивного протеина и последующего развития эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса и избыточной клеточной пролиферации, так и за счет роста концентрации трансформирующего фактора роста бета, обладающего профибротическим потенциалом. Следует подчеркнуть, что функциональное состояние миокарда у больных аутоиммунными заболеваниями печени ранее не исследовалось.

Исходя из вышеизложенного были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: провести сравнительный анализ клинического течения, клинико-иммунологических показателей, эффективности терапии и жизненного прогноза больных аутоиммунным гепатитом и перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку динамики цитокинов у больных АИГ, ПБЦ, ПСХ, перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.

2. Изучить функциональное состояние миокарда у больных аутоиммунными заболеваниями печени.

3. Дать клиническую характеристику диастолической дисфункции при аутоиммунных заболеваниях печени.

4. Оценить эффективность терапии и жизненный прогноз пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени

Научная новизна

В работе дан сравнительный анализ цитокинового профиля больных аутоиммунным гепатитом, первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом и перекрестными синдромами АИГ7ПБЦ, АИГ/ПСХ.

Выявлено, что у всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени имеет место диастолическая дисфункция и охарактеризована ее клиническая картина.

Проведена сравнительная оценка эффективности терапии АИГ, ПБЦ, ПСХ и перекрестных синдромов АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ.

Практическая значимость

Установлено, что при всех изученных аутоиммунных заболеваниях вне зависимости от клинических фенотипов обнаруживается активация как тканевого цитотоксического звена иммунитета (ТЫ тип ответа: №N7, 1Ь-2), так и гуморального антителоассоциированного звена иммунитета (ТЬ2 тип ответа: 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-10). Выявленный широкий спектр патогенетических изменений может объяснять невысокую эффективность терапии аутоиммунных болезней печени в настоящее время и служит обоснованием использования оценки цитокиновых профилей отдельных пациентов как компонента индивидуализированной терапии.

У всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени выявлено нарушение диастолической функции миокарда в виде дисбаланса соотношения пика Е/А, а также наличие атриомегалии вследствие перегрузки давлением. Данные изменения можно объяснить развитием фиброза миокарда у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени, что указывает на универсальность механизмов фиброза внутренних органов.

Установлено, что лечение аутоиммунных заболеваний печени требует длительного лечения, что позволяет увеличить эффективность терапии на 20 — 60%.

Реализация результатов исследования

Материалы диссертации могут быть применены терапевтами, гастроэнтерологами и гепатологами как в амбулаторных, так и в стационарных условиях и позволяют добиться улучшения качества ведения и лечения пациентов. Для практического применения предложено учитывать, что эффективность терапии аутоиммунных заболеваний печени существенно увеличивается при длительной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При аутоиммунных заболеваниях печени, включая АИГ, ПБЦ, ПСХ, перекрестные синдромы АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ имеет место синхронное повышение уровня цитокинов относительно контрольных значений: IL-12 на 80% (ПСХ) - 220% (АИГ, АИГ/ПБЦ); IFNy на 165% (ПСХ) - 400% (АИГ/ПБЦ); IL-2 на 98% (ПСХ) - 196% (АИГ/ПБЦ); IL-4 на 100% (ПСХ, ПБЦ) - 240% (АИГ); IL-6 на 150% (ПСХ, АИГ/ПСХ) - 275% (АИГ/ПБЦ); IL-10 на 90% (ПСХ) -240% (АИГ).

2. При всех изученных аутоиммунных заболеваниях вне зависимости от клинических фенотипов обнаруживается активация как тканевого цитотоксического звена иммунитета (Thl тип ответа: IFNy, IL-2), так и гуморального антителоассоциированного звена иммунитета (Th2 тип ответа: IL-4, IL-6, IL-10). Активность функционирования Thl - и ТЬ2-типов иммунного ответа в наибольшей степени выражена у больных аутоиммунным гепатитом и перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ, в наименьшей степени - у больных ПСХ.

3. У всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени выявлено нарушение диастолической функции миокарда в виде дисбаланса соотношения пика E/A. У 41,2% больных определен I тип нарушения диастолической функции (нарушение релаксации), у 29,2% - II тип. (псевдонормализация), у 26% - III тип (обратная рестрикция), у 2,9% - IV тип (необратимая рестрикция).

4. Клиническая картина диастолической дисфункции при аутоиммунных заболеваниях печени отличается от таковой при сердечно-сосудистых заболеваниях: отсутствуют влажные хрипы в легких и ритм галопа, реже встречается одышка (у 32,3%) и снижение толерантности к физическим нагрузкам (у 29,4%). У больных с аутоиммунной патологией печени обнаружена атриомегалия вследствие перегрузки давлением.

5. Лечение аутоиммунных заболеваний печени требует длительного времени. Хороший и удовлетворительный ответ на терапию в течение 18-24 месяцев возрастает по сравнению с лечением в течение 1-6 месяцев при АИГ с 31,6 до 89,4%, при ПБЦ - с 3,8% до 38,5%, при перекрестном синдроме АИГ/ПБЦ - с 24% до 40%, при ПСХ и АИГ/ПСХ продолжительный лабораторный ответ за указанный период наблюдался у всех пациентов.

Диссертация апробирована на заседании научно-методической конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М Сеченова 28 августа 2013г (протокол № 1 от 28 августа 2013г).

Результаты диссертации внедрены в практику работы стационара и амбулаторно-поликлинического отделения клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Материалы исследования используются при проведении занятий со студентами III курса лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в рамках электива по гастроэнтерологии по предмету «Пропедевтика внутренних болезней», при чтении лекций и проведении практических занятий на курсе послевузовской подготовки стажированных врачей по специальности «Гастроэнтерология» на кафедре пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Практические рекомендации

1. Терапия аутоиммунных заболеваний печени должна осуществляться на протяжении длительного времени, не менее 24 месяцев. Это позволяет увеличить число больных с хорошим и удовлетворительным ответом на лечение на 60% при аутоиммунном гепатите, на 35% при первичном билиарном циррозе и на 16% при перекрестном синдроме АИГ/ПБЦ.

2. Так как диастолическая дисфункция выявляется у всех больных аутоиммунными заболеваниями печени при отсутствии типичных клинических проявлений (влажных хрипов, ритма галопа), целесообразно оценивать диастолическую функцию миокарда при проведении эхокардиографии у этих пациентов.

3. Оценка цитокинового профиля пациента с аутоиммунными заболеваниями печени может рассматриваться в качестве одного из диагностических подходов индивидуализированной терапии.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Патогенетические механизмы и клиническое течение аутоиммунных

заболеваний печени

Аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) характеризуются иммунно-опосредованным повреждением печени различной степени выраженности. Разработаны критерии, которые позволяют осуществлять их диагностику и проводить дифференциальную диагностику на фоне общих серологических, иммунологических и гистологических признаков, которые в той или иной степени присущи всем трем аутоиммунным заболеваниям печени. (Табл.1).

Состояния, при которых одновременно обнаруживаются симптомы двух различных аутоиммунных заболеваний печени, относят к так называемым «синдромам перекреста» или «синдромам наложения» («overlap syndromes»). В нашей литературе наиболее часто употребляется термин «синдром перекреста», которым мы и будем пользоваться. Вместе с тем до настоящего времени не сформулировано общепринятое определение «перекреста» и не обоснованы специфические диагностические принципы, которые выделяли бы этот синдром в состояние, принципиально отличающееся от его составляющих, ПБЦ или ПСХ. Отсюда следует, что эти клинические варианты иммуно-опосредованного повреждения печени представляют скорее не различные нозологические формы, а служат манифестацией спектра клинических фенотипов, присущего популяции пациентов с иммуно-опосредованным гепатитом (interface activity), который, в свою очередь, выступает как фундаментальный компонент большинства клинических «перекрестов» [4,7,117].

Достаточно сходные механизмы повреждения описаны как для АИГ, так и для ПБЦ и ПСХ. Во всех случаях повреждения печени выступают как результат клеточно- и антитело-опосредованной атаки на печеночно-специфические мишени [169,109,119,122].

Точное знание факторов, ведущих к инициации и реактивации заболеваний, пока отсутствует, однако наиболее вероятная комбинация генетической предрасположенности [110] в форме дефектности иммунологического контроля аутореактивности со средовыми триггерами [82], которые осуществляют и поддерживают поломку механизма ауто-толерантности. Локусы генетической предрасположенности, будучи строго сопряженными с HLA регионом, в целом отличаются при АИГ, ПБЦ и ПСХ [85]. Более того, отсутствует сколько-нибудь значимый генетический перекрест между ПБЦ и ПСХ. При АИГ иммуно-опосредованное повреждение печени наиболее выражено в портальных/перипортальных областях, и хотя при ПБЦ и ПСХ может наблюдаться определенная степень паренхиматозного повреждения, однако основное направление аутоиммунной атаки нацелено на билиарные эпителиальные клетки. Воспаление печени в этих случаях опосредуется сопричастными механизмами, которые вызывают коллатеральное повреждение гепатоцитов, последующую демаскировку внутриклеточных антигенов и формирование аутоантител (Рис. 1.)

Сывороточные аутоантитела, как правило, идентифицируют при аутоиммунных заболеваниях печени и хотя они не являются абсолютно необходимыми для диагноза или определения прогноза, тем не менее их широко используют для клинической субклассификации болезни (Табл.2). Аутоиммунный гепатит I типа характеризуется циркуляцией анти-нуклеарных антител (ANA) и/или антител к гладким мышцам (ASMA), тогда как при аутоиммунном гепатите II типа характерными признаками служат анти-печеночнопочечные микросомальные 1 типа (anti-LKM-1) антитела. Человеческий цитохром P450IID6 идентифицирован как доминирующий антиген при аутоиммунном гепатите типа II [118]. Антитела к солюбилизированному печеночнопанкреатическому антигену (SLA/LP; направлены на селеноцистеил-трансфер-РНК-синтазу) исторически первоначально рассматривались как индикаторы аутоиммунного гепатита типа-Ill; однако более 75% пациентов с обнаруженным анти-SLA/LP как правило позитивны и в

отношении ANA и/или SMA и клинически неразличимы от пациентов с типом-1 аутоиммунного гепатита [163,94].

Рисунок 1. Этиопатогенез аутоиммунной болезни печени.

(По: G.M. Hirschfield, E.J. Heathcote, 2012)

Анти-митохондриальные антитела (AMA) служат серологическим маркером первичного билиарного цирроза и обнаруживаются у 95% пациентов с этим заболеванием. У 30-50% лиц с ПБЦ (чаще у АМА-негативных пациентов) в высоком титре обнаруживаются ANA, однако в этой ситуации ANA-реактивность, в отличие от таковой при АИГ, часто носит антиген-специфический характер и обнаруживаемые антитела направлены против gp210 и splOO (aHTH-gp210 и анти-splOO) [42]. Пациенты с АИГ, подтвержденном гистологически, могут оказаться и AMA позитивными (-10%), однако клиническая картина и в этих случаях полностью соответствует таковой аутоиммунного гепатита; вместе с тем следует заметить, что описаны редкие примеры перехода АИГ в ПБЦ у таких больных [64]. Обратная картина наблюдается у 19% больных аутоиммунным гепатитом и у 5% больных первичным билиарным циррозом, у которых дебют этих заболеваний носит серонегативный характер без наличия специфических антител [121]. Клиническое течение серонегативного аутоиммунного гепатита не отличается от картины, характерной для аутоантителопозитивной болезни и нередко ложный диагноз криптогенного хронического гепатита служит причиной позднего начала

адекватной терапии [53]. То же самое верно и для АМА-негативного первичного билиарного. цирроза. Атипичные неспецифические антитела к нейтрофильным цитоплазматическим антигенам (ANCA), отличные от таковых, обнаруживаемых при микроскопическом полиангиите или гранулематозе Вегенера, обнаруживаются у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (до 88%), язвенным колитом (до 87%) и аутоиммунным гепатитом (50-96%). Следует отметить, что при системных васкулитах титр ANCA прямо коррелирует с активностью заболевания, тогда как такая корреляция не наблюдается при аутоиммунном гепатите или воспалительных заболеваниях кишки [157]. У больных первичным склерозирующим холангитом обнаружение аутоантител носит регулярный характер, при этом ANA-активность наблюдается у 8-77% и ASMA-активность у 83% пациентов [83].

В настоящее время идентифицируются потенциально более специфичные аутоантитела (Табл.2), однако многие из них пока недоступны для тестирования в широкой клинической практике и их диагностическую и прогностическую ценность еще предстоит оценить. Обнаружение у пациентов аутоантител не служит синонимом наличия аутоиммунной болезни печени поскольку, например, ANA могут обнаруживаться при неалкогольной жировой болезни печени (21%), у бессимптомных доноров крови (26%), у беременных женщин (10%), при злокачественных заболеваниях (30%) и у почти 50% лиц с инфекционными заболеваниями [162,168].

ASMA могут также выявляться почти у 43% нормальных здоровых индивидуумов. Отсюда следует, что аутоантитела чрезвычайно полезны в обосновании наличия аутоиммунной болезни печени, однако они значительно теряют свою ценность, применяясь в качестве изолированного индикатора; их диагностическая значимость достигает максимума при сопряжении с гистологическими и рентгенологическими исследованиями.

Когда мы говорим, что в основе развития АИГ, ПБЦ и ПСХ лежат общие %

иммунологические механизмы, одновременно необходимо видеть отчетливые

13

различия у этих групп больных во времени появления болезни (возраст пациента), в половой предрасположенности и клинических фенотипах [4,7,9]. Синдромы перекреста чаще дебютируют у лиц достаточно молодого возраста, хотя отсутствие систематических исследований этих форм патологии, ввиду их относительной редкости, не позволяет сделать определенное заключение о среднем возрасте пациентов в дебютной стадии болезни. Помимо этого, нет определенных знаний и о влиянии наследственности на частоту «перекрестов».

Клинический спектр аутоиммунного гепатита может варьировать от острого, фульминантного гепатита и печеночной недостаточности до бессимптомного течения, финалом которого как бы внезапно выступает цирроз печени (до 30% наблюдений) на стадии декомпенсации [150,166]. При ПБЦ и ПСХ острый дебют наблюдается редко и клинически иногда бывает очень сложно провести дифференциальный диагноз между остро протекающим основным заболеванием, «наложением» лекарственного повреждения печени или поздней клинической презентацией длительно текущего малосимптомного заболевания [32].

При аутоиммунных заболеваниях клиническая симптоматика малоспецифична и представлена обычно слабостью, артралгией и кожным зудом; последний симптом встречается значительно чаще при ПБЦ и ПСХ. Достаточно часто диагноз аутоиммунного заболевания приобретает реальность у бессимптомных больных, у которых случайно выявляются патологически измененные печеночные тесты при исследовании биохимических параметров крови, проведенных по другим показаниям. Все три заболевания нередко ассоциированы с внепеченочными аутоиммунными синдромами (до 20%) или на момент презентации или в более отдаленных периодах. Более того, большинство пациентов с ПСХ, имеющих европейское происхождение, одновременно страдают воспалительным заболеванием кишечника, преимущественно язвенным колитом (до 85%); следует отметить, что и при аутоиммунном гепатите наблюдаются случаи сочетанного течения воспалительного заболевания кишечника, хотя и существенно реже (4-18%) [45,158].

Таблица 1. Фенотипы аутоиммунных болезней печени (по: P.J.Trívedi, R. W.Chapman, 2012)

АИГ ПБЦ ПСХ

Возраст (на момент Первый пик: 10-20 лет Средний возраст: >45 лет Все возрасты (начало

диагноза) Второй пик: -45 лет обычно -40 лет)

Старше 60 лет -20%

Половое доминирование Ж > М (Тип 1 -4:1; Тип 2-q-n Ж > М (9:1) М > Ж (7:3)

Серология У Л)

• ANA >1:40 у 70-80% (часто с Специфические ANA у 30- Неспецифические ANA у

ASMA) 50% 70-80%

• ASMA >1:40 у 70-80% (часто с ANA) Могут отсутствовать -у 83%

• Анти-LKM-l 3-4% (указывают на АИГ-П)

• Ahth-SLA/LP 10-30% Могут отсутствовать Могут отсутствовать

• pANCA До 92% 26-94%

• AMA В низком титре у 5-10% -95% (анти-РОС-Е2 высоко

специфичны)

• Специфический CYP II D6 специфичен для PDC-E2 (и Е2 компоненты Не идентифицирован

аутоантиген LKM-1 других OADC протеинов)

специфичны для AMA

• Иммуноглобулины IgG (>1,2хВГН) IgM повышен у IgG повышен у 61%

IgA дефицит при АИГ-Н большинства IgM повышен у 45%

МР-холангиография Обычно нормальная; при Нормальная Диагностическое значение:

выраженном фиброзе - у 10% мультифокальные

мягкое воспаление стириктуры на протяжении

внутрипеченочных желчных гепатобилиарного дерева

протоков; у 50% детей: АиСХ 15

Гистология печени • Ступенчатые некрозы

Характерные изменения Иногда

Иногда

• Портальное воспаление

Лимфоплазмацитарный инфильтрат

Лимфоцитарный инфильтрат

Лимфоцитарный инфильтрат

• Изменения билиарного тракта

• Гранулема

10% случаев

Нет

Воспалительное повреждение протоков

Сочетание с ВЗК Ответ на

Характерно (но обнаруживаются редко) Не характерно Нет

Классическая картина: перидуктальный фиброз по типу «луковой шелухи»

Атипичные (<10%)

-80% Нет

3-10% Да

иммуносупрессию

Примечание: АИГ— аутоиммунный гепатит; АиСХ- аутоиммунный склерозирующий холангит; АМА - антгшитохондриальные антитела; ANA - антинуклеарные антитела; ASMA - анти-гладкомышечные антитела; ВЗК- воспалительные заболевания кишки; анти-LKM- антитела к печеночно-почечным микросомам; MRCP - магнитно-резонансная холангиография; ОАДС — оксиацил-дегидрогеназный комплекс; pANCA — перинуклеарные анти-нейтрофильные цитоплазматические антитела; ПБЦ — первичный билиарный цирроз; PDC-E2 - Е2 компонент пируват дегидрогеназы; ПСХ- первичный склерозирующий холангит; SLA/LP - солюбшизированный печеночно/панкреатический антиген; ULN- верхняя граница нормальных значений. Review article: overlap syndromes and autoimmune liver disease. P. J. Trivedi &G. M. Hirschfield; Aliment Pharmacol Ther. 2012 Sep;36(6):517-33.

Таблица 2. Аутоантитела при аутоиммунном гепатите и синдромах перекреста (По: M.Zeman, G.Hirschfield,

2010; K.Zachou et.al., 2012) __

Комментарии

Аутоантитела ANA

ASMA

Анти-LKM-l

Ahth-SLA/LP

Антигенные мишени

Различные ядерные антитела: ядерные мембраны, ДНК, центромены, рибонуклеопротеины и циклин А Различные: актин, виментин, тубулин, десмин

СУР1Ю6

Sep (о-фосфосерин)1РНК: See (селеноцистеин)1РНК синтаза

Характеризуют АИГ-I, часто обнаруживаются в высоких титрах (>1:160); высота титров не коррелирует с тяжестью болезни. Определяются изолированно (13%) или с ASMA

(54%)

Характеризуют АИГ-I, часто обнаруживаются в высоких титрах (>1:160); высота титров не коррелирует с тяжестью болезни. Определяются изолированно (33%) или с ANA (54%). В 50% обнаруживают анти-Р-актин.

Характеризует АИГ-Н. Появление ассоциировано с рецидивом после отмены глюкокортикостероидов. У лиц с анти-LKM-l часто развивается фульминантная печеночная

недостаточность (25%) Определяется как при АИГ-I так и при АИГ-Н. В 10-30% определяется изолированно без других типичных

аутоантител. Часто ассоциируется с тяжелыми гистологическими изменениями, потребностью в длительном лечении, рецидивом после отмены лекарств, лекарственной зависимостью, необходимостью в трансплантации печени.

Анти-актин

Р-актин и а-актин

Анти-печеночные цитозоль-1 pANCA

АМА Анти-ав ДНК

Формиминогрансфераза циклодеаминаза Разные

РЭС-Е2 ДНК

Антитела к Асиалогликопротеиновый

асиалогликопротеиновому рецептор

рецептору

Анти-Р-актин антитела более чувствительны (90%) и более специфичны (80%), чем ASMA при АИГ. У детей ассоциация с лекарственной зависимостью и плохим исходом. Анти-а-актинин антитела помогают прогнозировать исход лечения. Перекрестная реактивность анти-а-актининовых антител на актин и ббДНК ассоциируется с тяжелой клиникой. Ассоциированы с АИГ-Н. Могут обнаруживаться в отсутствие анти-LKM-1 Неспецифичны. При АИГ обнаруживаются в более высоком

титре, чем при ПСХ. Высоко чувствительны и специфичны при ПБЦ. Обнаруживаются при «перекресте» АИГ/ПБЦ (60%), ПБЦ

(4%) и АИГ (26%). Сопряжены с активным апоптозом гепатоцитов и персистирующими ступенчатыми некрозами при АИГ.

1.2 Диагноз аутоиммунного заболевания печени

Диагноз аутоиммунного гепатита требует интерпретации профилей аутоантител, биохимических показателей крови, гистологических изменений печени и, что наиболее важно, исключения заболеваний печени другой этиологии [81]. Сложность ситуации подчеркивается отсутствием диагностических тестов для синдромов перекреста, в которых АИГ всегда занимает центральное место, вне зависимости от того, какой процесс выступает наиболее выраженно, ПБЦ или ПСХ. Основной биохимической чертой АИГ выступает повышение активности ферментов печени, которое может варьировать от минимального повышения активности АСТ и AJIT до >10 норм приблизительно у 50% пациентов [19].

Значительный подъем активности щелочной фосфатазы (ЩФ) или гамма-глутаминовой транспептидазы (ГГТ) должен восприниматься как индикатор возможного сосуществования билиарной болезни. Другой характерной чертой АИГ служат выраженный подъем титра IgG в особенности в сравнении с IgA или IgM. Одновременный подъем IgG и IgM можно наблюдать при «перекресте» АИГ/ПБЦ, тогда как увеличение всех трех подклассов иммуноглобулинов часто служит неспецифическим симптомом активного перехода цирроза печени в финальную стадию болезни.

Гистологическая оценка биоптата печени по мнению ряда исследователей абсолютно необходима у пациентов с тем или иным «перекрестом», другие исследователи не соглашаются с необходимостью рутинного применения этого метода исследования ввиду отсутствия специфических морфологических признаков. Наиболее часто гистологической находкой при АИГ выступает лимфоплазмацитарный инфильтрат (Рис.2а), инвазирующий преимущественно в перипортальной области пограничную пластинку и обозначаемый как гепатит с разрушением пограничной пластинки и ступенчатыми некрозами (interface hepatitis, ступенчатый некроз), соответствующий привычным представлениям о ступенчатом некрозе (Рис.2Ь). Вместе с тем следует учитывать, что ступенчатые некрозы могут наблюдаться примерно у 25% пациентов с ПБЦ и ПСХ. Более того,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук ИВАШКИН, КОНСТАНТИН ВЛАДИМИРОВИЧ, 2013 год

Список литературы

1. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Гудкова Р.Б. Исследование профиля цитокинов при первичном билиарном циррозе // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. - №3. - С. 133.

2. Калинин A.B., Логинов А.Ф., Хазанов А.И. Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение. Руководство для врачей. Третье издание // «МЕДпресс-информ». - Москва. - 2013. - 848 с.

3. Ешану B.C. Цитокины и активность воспалительного процесса в печени при аутоиммунном перекресте аутоиммуного гепатита и первичного билиарного цирроза // Дисс. канд. мед. наук. - Москва. — 2005. - 118 с.

4. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей // ООО «Издательский дом «М-Вести». - 2005. - 536с.

5. Ивашкин В.Т. Иммунный шмеостаз и иммунные заболевания печени // РЖГГК. - 2009. - Т. 19. - №3. - С.4-12.

6. Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени // РЖГГК. — 2010. -Т.20. - №4. - С.7-15.

7. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста // ООО «Издательский дом «М-Вести». - 2011. - 112с.

8. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Пропедевтика заболеваний сердечнососудистой системы // ООО «Издательский дом «М-Вести». - 2003. - 187с.

9. Ивашкин В.Т., Широкова E.H. Холестаз. Руководство для врачей // «Москва». -2012.

10. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройтт А. Иммунология // «Логосфера». -2007. - 556с.

И.Плюснин C.B. Диагностика хронических диффузных заболеваний, опухолевых и лекарственных поражений печени с использованием комплексных показателей желчи и сыворотки крови // Автореф. дис. докт. мед. наук. — Млсква. - 1996. — 44с.

12. Царегородцева Т.М. и соавт. Прогностическое значение интерлейкинов при хронических заболеваниях печени // Рос. гастроэнтерол. журн. - 2001. - №2. -С.156-157.

13. Царегородцева Т.М., Серова Т.П. Цитокины в гастроэнтерологии // «Анахарсис». - 2003. - 430с.

14. Широкова Е.Н. Холестаз при хронических диффузных заболеваниях печени: патогенез, дифференциальный диагноз, прогностическое значение, лечебная тактика // Дисс. докт. мед. наук. - Москва. - 2009. - 246 с.

15. Шульпекова Ю.О. Цитокиновый профиль сыворотки больных хроническими вирусным гепатитом С // Дисс. канд. мед. наук. -Москва.-2001.-170 с.

16. Abdalian R., Dhar P., Jhaveri К., Haider M., Guindi M., Heathcote E.J. Prevalence of sclerosing cholangitis in adult with autoimmune hepatitis: evaluating the role of routine magnetic resonance imaging // Hepatology - 2008. - Vol.47. - P.949-957.

17. Abdalian R., Dhar P., Jhaverik K. Prevalence of sclerosing cholangitis in adults with autoimmune hepatitis: evaluating the role of routine magnetic resonance imaging // Hepatology - 2008. - Vol.47. - P.949-957.

18. Al-Chalabi Т., Portmann B.C., Bernal W., McFarlane I.G., Heneghan M.A. Autoimmune hepatitis overlap syndromes: an evaluation of treatment response, long-term outcome and survival // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol.28. -P.209-220.

19. Al-Chalabi Т., Underhill J.A., Portmann B.C., McFarlane I.G., Heneghan M.A. Effects of serum aspartate aminotransferase levels in patients with autoimmune hepatitis influence disease course and outcome // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2008.-Vol.6.-P.1389-1395.

20. Angulo P., Lindor K.D. Primary sclerosing cholangitis // Hepatology - 1999. -Vol.30. -P.325-332.

21. Angulo P., Lindor K.D. Medical treatment for primary sclerosing cholangitis: Risk versus benefit // Hepatology - 2000. - Vol.32. - P.871-872.

22. Angulo P., Maor-Kendler Y., Lindor K.D. Small-duct primary sclerosing cholangitis: a long-term follow-up study // Hepatology - 2002. - Vol.35. - P. 14941500.

23. Aqel B.A., Machicao V., Rosser B., Satyanarayana R., Harnois D.M., Dickson R.C. Efficacy of tacrolimus in the treatment of steroid refractory autoimmune hepatitis // J Clinical Gastroenterology. - 2004. - Vol.38. - P.805-809.

24. Atucha N., Iyu D., Ryckerm D.E., Soler A., Garcia-Estan J. Altered calcium regulation in freshly isolated aortic smooth muscle cells from bile duct-ligated rats: role of nitric oxide // Cell Calcium - 2003. - Vol.33. - P.129-135.

25. Aw M.M., Dhawan A., Samyn M., Bargiota A., Mieli-Vergani G. Mycophenolate mofetil as rescue treatment for autoimmune liver disease in children: a 5-year follow-up // J Hepatol. - 2009. - Vol.51. - P. 156-160.

26. Batkai S., Jarai Z., Wagner J.A. Endocannabinoids acting at vascular CB1 receptors mediate the vasodilated state in advanced liver cirrhosis // Nat. Med. — 2001. -Vol.7.-P.827-832.

27. Batts K.P., Ludwig J. Chronic hepatitis: an update on terminology and reporting // Am. J. Surg. Pathol. - 1995. - Vol.19. -P.1409-1417.

28. Bedossa P., Poynard T. The French METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for grading activity in chronic hepatitis C // Hepatology -1996. - Vol.24. -P.289-293.

29. Bedossa P., Poynard T., Opolon P. For the OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C // The Lancet - 1997. - Vol.349. - P.825-832

30. Ben-Ari Z., Czaja A.J. Autoimmune hepatitis and its variant syndromes // Gut -2001. - Vol.49. -P.589-594.

31. Bergasa N.V., Ailing D.W., Talbot T.L. Effects of naloxone infusions in patients with the pruritus of cholestasis. A double-blind, randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. - 1995. - Vol. 123. - P. 161 -167.

32. Bergquist A., Glaumann H., Lindberg B. Broome Primary sclerosing cholangitis can present with acute liver failure: Report of two cases // J. Hepatol. - 2006. -Vol.44.-P.1005-1008.

33. Beuers U., Boberg K.M., Chapman R.W. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver disease // J. Hepatol. - 2009. - Vol.51. - P.237-267.

34. Binah O., Bomzon A., Blendis L.M., Mordohovich D., Better O.S. Obstructive jaundice blunts myocardial contractile response to isoprenaline in the dog: a clue to the susceptibility of jaundiced patients to shock? // Clin. Sei. (Lond.) - 1985. -Vol.69.-P.647-653.

35. Binah O., Rubinstein I., Bomzon A., Better O.S. Effects of bile acids on ventricular muscle contraction and electrophysiological properties: studies in rat papillary muscle and isolated ventricular myocytes // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1987. - Vol.335. -P.160-165.

36. Bittencourt P.L., Farias A.Q., Porta G., Cancado E.L., Miura I., Pugliese R., Kalil J., Goldberg A.C., Carrilho F.J. Frequency of concurrent autoimmune disorders in patients with autoimmune hepatitis: effect of age, gender, and genetic background // J. Clin. Gastroenterol. - 2008. - Vol.42. - P.300-305,

37. Boberg K., Lohse A.W., Hennes E.M. Assessment of 479 patients with autoimmune liver diseases according to the IAIHG scoring system for autoimmune hepatitis does not support the contention of overlap syndromes as separate diagnostic entities // Hepatology - 2009. - Vol.50. - P.1009A.

38. Boberg K.M., Jebsen P., Clausen O.P., Aabakken L., Brekke I., Schrumpf E. Cholangiocarcinoma in situ in primary sclerosing cholangitis: diagnosis by brush cytology and treatment by liver transplantation // J. Hepatol. - 2003. - Vol.39. -P.453.

39. Böberg K.M., Chapman R.W., Hirschfield G.M., Lohse A.W., Manns M.P. International Autoimmune Hepatitis Group. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue //J. Hepatol. -2011. - Vol.54. -P.374-385.

40. Boberg K.M., Egeland T., Schrumpf E. Long-term effect of corticosteroid treatment in primary sclerosing cholangitis patients // Scand. J. Gastroenterol. — 2003. - Vol.38. -P.991-995.

41. Boberg K.M., Fausa O., Haaland T., Holter E., Mellbye O.J., Spurkland A., Schrumf E. Features of autoimmune hepatitis in primary sclerosing cholangitis: an evaluation of 114 primary sclerosing cholangitis patients according to a scoring system for the diagnosis of autoimmune hepatitis // Hepatology - 1996. - Vol.23. -P. 1369-1376.

42. Bogdanos D.P., Komorowski L. Disease-specific autoantibodies in primary biliary cirrhosis // Clin. Chim. Acta. - 2011. - Vol.412. - P.502-512.

43.Bomzon A., Weinbroum A., Kamenetz L. Systemic hypotension and pressor responsiveness in cholestasis. A study in conscious 3-day bile duct ligated rats // J. Hepatol. - 1990. - Vol.11. -P.70-76.

44. Bonder A., Retana A., Winston D.M., Leung J., Kaplan M.M. Prevalence of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol.9. -P.609-612.

45. Boonstra K., Beuers U., Ponsioen C.Y. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis: a systematic review // J. Hepatol. - 2012. -Vol.56.-P.1181-1188.

46. Buchel E., Van Steenbergen W., Nevens F., Fevery J. Improvement of autoimmune hepatitis during pregnancy followed by flare-up after delivery // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol.97. - P.3160-3165.

47. Canossa M., Ventura C., Vaona I. Prodynorphin mRNA expression in adult cultured rat ventricular cardiac myocytes // Biochim. Biophys. Acta. — 1993. - Vol.1172. — P.247-250.

48. Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L., Rosmorduc O., Poupon R. Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosisautoimmune hepatitis overlap syndrome // J. Hepatol. - 2006. - Vol.44. - P.400-406.

49. Christensen E., Neuberger J., Crowe J., Altman D.G., Popper H., Portmann B., Doniach D., Ranek L., Tyqstrup N., Williams R. Beneficial effect of azathioprine

and prediction of prognosis in primary biliary cirrhosis. Final results of an international trial // Gastroenterology. - 1985. - Vol.89. - P.1084-1091.

50. Corpechot C., Abenavoli L., Rabahi N. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis // Hepatology - 2008. -Vol.48.-P.871-877.

51. Cruz A., Tasset I., Ramirez L.M. Effects of melatonin on myocardial oxidative stress induced by experimental obstructive jaundice // Rev. Esp. Enferm. Dig. -2009. - Vol.101. -P.460-463.

52. Czaja A.J. Corticosteroids or not in severe acute or fulminant autoimmune hepatitis: therapeutic brinksmanship and the point beyond salvation // Liver Transpl. -2007. - Vol.13. -P.953-955.

53. Czaja A.J. Cryptogenic chronic hepatitis and its changing guise in adults // Dig. Dis. Sci. -2011. - Vol.56. -P.3421-3438.

54. Czaja A.J., Freese D.K. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis // Hepatology. - 2002. - Vol.36. - P.479-496.

55. Czaja A.J. Performance parameters of the diagnostic scoring systems for autoimmune hepatitis // Hepatology - 2008. - Vol.48. - P. 1540-1548.

56. Czaja A.J. Rapidity of treatment response and outcome in type 1 autoimmune hepatitis // J Hepatology. - 2009. - Vol.51. - P. 161 -167.

57. Czaja A.J. Promising pharmacological, molecular and cellular treatments of autoimmune hepatitis // Curr. Pharm. Des. - 2011. - Vol. 17. - P.3120-3140.

58. Czaja A.J., Carpenter H.A. Autoimmune hepatitis with incidental histologic features of bile duct injury // Hepatology - 2001. - Vol.34. - P.659-665.

59. Czaja A.J., Carpenter H.A. Decreased fibrosis during corticosteroid therapy of autoimmune hepatitis // J Hepatology. - 2004. -Vol.40. - P.646-652.

60. Czaja A.J., Carpenter H.A. Distinctive clinical phenotype and treatment outcome of type 1 autoimmune hepatitis in the elderly // Hepatology - 2006. - Vol.43. -P.532-538.

61.Czaja A.J., Carpenter H.A. Histological features associated with relapse after corticosteroid withdrawal in type 1 autoimmune hepatitis // Liver Int. - 2003. -Vol.23.-P.116-123.

62. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H., Manns M., Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging // Hepatology. - 1994. - Vol.19. -P.1513-1520.

63. Dickson E.R., Grambsch P.M., Fleming T.R., Fisher L.D., Langworthy A. Prognosis in primary biliary cirrhosis: model for decision making // Hepatology. -1989.-Vol.10.-P.l-7.

64. Dinani A.M., Fischer S.E., Mosko J., Guindi M., Hirschfield G.M. Patients with Autoimmune hepatitis who have antimitochondrial antibodies need long-term follow-up to detect late development of primary biliary cirrhosis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol.10. - P.682-684.

65. Dinani A.M., Fischer S.E., Mosko J., Guindi M., Hirschfield G.M. Patients with Autoimmune hepatitis who have antimitochondrial antibodies need long-term follow-up to detect late development of primary biliary cirrhosis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol.10. - P.682-684.

66. Ebrahimi F., Tavakoli S., Hajrasouliha A.R. Contribution of endogenous opioids and nitric oxide to papillary muscle contractile impairment in cholestatic rats // Eur. J. Pharmacol. -2005. - Vol.3. -P.93-100.

67. Farias A.Q., Goncalves L.L., Bittencourt P.L., De Melo E.S., Abrantes-Lemos C.P., Porta G., Nakhle M.C., Carrilho F.J., Cancado E.L. Applicability of the IAIHG scoring system to the diagnosis of antimitochondrial/anti-M2 seropositive variant form of autoimmune hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol.21. -P.887-893.

68. Fickert P., Wagner M., Marschall H.U., Fuchsbichler A., Zollner G., Tsybrovskyy O., Zatloukal K., Liu J., Waalkes M.P., Cover C., Hofmann A.F., Jaeschke H., Trauner M. 24-norUrsdeoxycholic acid is superior to ursodeoxycholic acid in the treatment of sclerosing cholangitis in Mdr2 (Abcb4) knockout mice // Gastroenterology - 2006. - Vol. 130. - P.465-481.

69. Fickert P., Zollner G., Fuschsbichler A., Stumptner C., Weiglein A.H., Lammert F., Marschall H.U., Tsybrovskyy O., Zatloukal K., Denk H., Trauner M. Ursodeoxycholic acid aggravates bile infarcts in bile duct-ligated and Mdr2 knockout mice via disruption of cholangioles // Gastroenterology - 2002. -Vol.123.-P.1238-1251.

70. Floreani A., Rizzotto E.R., Ferrara F. Clinical course and outcome of autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome // Am. J. Gastroenterol. -2005. - Vol.100. - P. 1516-1522.

71. Floreani A., Rizzotto E.R., Ferrara F., Carderi I., Caroli D., Blasone L., Baldo V. Clinical course and outcome of autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome//Am. J. Gastroenterol. -2005. - Vol.100. - P. 15161522.

72. Gong Y., Gluud C. Colchicine for primary biliary cirrhosis // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - Vol.2. - CD004481.

73. Goodman D.Z. Grading and staging system for inflammation and fibrosis in chronic liver disease // J. Hepatol. - 2007. - Vol.47. - P.598-607.

74. Gossard A.A., Lindor K.D. Development of autoimmune hepatitis in primary biliary cirrhosis // Liver Int. - 2007. - Vol.27. - P. 1086-1090.

75. Green J., Better O.S. Systemic hypotension and renal failure in obstructive jaundice-mechanistic and therapeutic aspects // J. Am. Soc. Nephrol. — 1995. -Vol.5-P.1853-1871.

76. Gregorio G., Portmann B., Karani J. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study // Hepatology - 2001. -Vol.33.-P.544-553.

77. Gregorio G.V., Portmann B., Karani J., Harrison P., Donaldson P.T., Vergani D., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study // Hepatology - 2001. - Vol.33. - P.544-553.

78. Hardy R.R., Hayakawa K. B cell development pathways //Annu. Rev. Immunol. -2001.-Vol.19.-P.595-621.

79. Heathcote J. Variant syndromes of autoimmune hepatitis // Clin. Liver Dis. - 2002.

- Vol.6.-P.669-684.

80. Hendrickse M.T., Rigney E., Giaffer M.H., Soomro I., Triger D.R., Underwood J.C., Gleeson D. Low-dose methotrexate is ineffective in primary biliary cirrhosis: long-term results of a placebo-controlled trial // Gastroenterology. — 1999. -Vol.117.-P.400-407.

81.Hennes E.M., Zeniya M., Czaja A.J. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis // Hepatology - 2008. - Vol.48. - P. 169-176.

82. Holdener M., Hintermann E., Bayer M. Breaking tolerance to the natural human liver autoantigen cytochrome P450 2D6 by virus infection // J. Exp. Med. - 2008. -Vol.205.-P.1409-1422.

83. Hov J.R., Boberg K.M., Karlsen T.H. Autoantibodies in primary sclerosing cholangitis // World J. Gastroenterol. -2008. - Vol.14. -P.3781-3791.

84. Ichai P., Duclos-Vallee J.C., Guettier C., Hamida S.B., Antonini T., Delvart V., Saliba F., Azoulay D., Castaing D., Samuel D. Usefulness of corticosteroids for the treatment of severe and fulminant forms of autoimmune hepatitis // Liver Transpl.

- 2007. - Vol.13. -P.996-1003.

85. Invernizza P. Human leukocyte antigen in primary biliary cirrhosis: an old story now reviving // Hepatology - 2011. - Vol.54. - P.714-723.

86. Ishak K., Baptista A., Bianchi L., Callea F., De Groote J., Gudat F. Histological grading and staging of chronic hepatitis // J. Hepatol. - 1995. - Vol.22. - P.696-699.

87. Jarai Z., Wagner J.A., Varga K. Cannabinoid-induced mesenteric vasodilation through an endothelial site distinct from CB1 or CB2 receptors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1999. - Vol.96. -P.14136-14141.

88. Johnson P. J., McFarlane I.G., Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis //N. Engl. J. Med. -1995. - Vol.333. -P.958-963.

89. Joshi S., Cauch-Dudek K., Heathcote E.J., Lindor K., Jorgensen R., Klein R. Antimitochondrial antibody profiles: are they valid prognostic indicators in primary biliary cirrhosis? // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol.97. - R999-1002.

90. Joshi S., Cauch-Dudek K., Wanless I.R. Primary biliary cirrhosis with additional features of autoimmune hepatitis: response to therapy with ursodeoxycholic acid // Hepatology - 2002. - Vol.35. - P.409-413.

91. Joubert P. Cholic acid and the heart: in vitro studies of the effect on heart rate and myocardial contractility in the rat // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1978. - Vol.5. -P.9-16.

92. Kanzler S., Gerken G., Lohr H. Duration of immunosuppressive therapy in autoimmune hepatitis // J. Hepatol. - 2001. - Vol.34. - P.354-355.

93. Kanzler S., Lohr H., Gerken G., Galle P.R., Lohse A.W. Long-term management and prognosis of autoimmune hepatitis (AIH): a single center experience // Z Gastroenterology. -2001. -Vol.39. -P.339-341, 344-348.

94. Kanzler S., Weidemann C., Gerken G. Clinical significance of autoantibodies to soluble liver antigen in autoimmune hepatitis // J. Hepatol. - 1999. - Vol.31. -P.635-640.

95. Kemp R., Castro-E-Silva O., Santos J.S. Evaluation of the mitochondrial respiration of cardiac myocytes in rats submitted to mechanical bile duct obstruction//Acta. Cir. Bras. -2008. - Vol.23 Suppl.l. -P.66-71.

96. Kenny R.P., Czaja A.J., Ludwig J., Dickson E.R. Frequency and significance of antimitochondrial antibodies in severe chronic active hepatitis // Dig. Dis. Sci. -1986.-Vol.31.-P.705-711.

97. Kessler W.R., Cummings O.W., Eckert G., Chalasani N., Lumeng L., Kwo P.Y. Fulminant hepatic failure as the initial presentation of acute autoimmune hepatitis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol.2. -P.625-631.

98. Kim W.R., Ludwig J., Lindor K.D. Variants forms of cholestatic disease involving small bile ducts in adults // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol.95. - P.l 130-1138.

99. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C., Chen T.S., Craig R., Kaplowitz N. Formulation and application of a numerical / scoring system for assessing

histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology -1981. -Vol.1.-P.431-435.

100. Lazaridis K.N., Gores G.J., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid "mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders" // J. Hepatol. - 2001. - Vol.35. -P. 134-146.

101. Lee S., Hadengue A., Moreau R. Naloxone does not alter haemodynamics in cirrhosis. Studies in humans and rats // J Hepatol. - 1987. - Vol.5. - P. 149-153.

102. Levin M., Vilgrain V., Ozeme V. Prevalence of sclerosing cholangitis in adults with autoimmune hepatitis: a prospective magnetic resonance imaging and histological study // Hepatology - 2009. - Vol.50. - P.528-537.

103. Levy C., Peter J.A., Nelson D.R., Keach J., Petz J., Cabrera R., Clark V., Firpi R.J., Morelli G., Soldevila-Pico C., Lindor K. Pilot study: fenofibrate for patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol.33. - P.235-242.

104. Lewin M., Vilgrain V., Ozenne V., Lemoine M., Wendum D., Paradis V., Ziol M., Arrive L., Beaugrand M., Poupon R., Valla D., Chazouilleres O., Corpechot C. Prevalence of sclerosing cholangitis in adult with autoimmune hepatitis: a prospective magnetic resonance imaging and histological study // Hepatology -2009. - Vol.50. - P.528-537.

105. Lindor K.D. Farnesoid X receptor agonist for primary biliary cirrhosis // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2011. - Vol.27. - P.285-288.

106. Lindor K.D., Kowdley K.V., Luketic V.A., Harrison M.E., McCashland T., Befeler A.S., Harnois D., Jorgensen R., Petz J., Keach J., Mooney J., Sargeant C., Braaten J., Bernard T., King D., Miceli E., Schmoll J., Hoskin T., Thapa P., Enders F. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis // Hepatology. - 2009. - Vol.50. - P.808-814.

107. Lindor K.D. New treatment strategies for primary sclerosing cholangitis // Dig. Dis. - 2011. - Vol.29. - P. 113-116.

108. Lombard M., Portmann B., Neuberger J., Williams R., Tyqstrup N., Ranek L., Ring-Larsen H., Rodes J., Navasa M., Trepo C. Cyclosporin A treatment in

primary biliary cirrhosis: results of a long-term placebo controlled trial // Gastroenterology. - 1993. - Vol.104. -P.519-526.

109. Longhi M.S., Liberal R., Holder B., Inhibition of interleukin-17 promotes differentiation of CD25- cells into Stable T regulatory cells in patients with autoimmune hepatitis // Gastroenterology - 2012. - Vol.142. - P.1526-1535.

110. Lucena M.I., Molokhia M., Shen Y. Susceptibility to amoxicillinclavulanate-induced liver injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles // Gastroenterology - 2011. - Vol.141. - P.338-347.

111. Luth S., Kanzler S., Frenzel C. Characteristics and long-term prognosis of the autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome // J. Clin. Gastroenterol. - 2009. - Vol.43. - P.75-80.

112. MacQuillan G.C., Neuberger J. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis // Clin. Liver Dis. - 2003. - Vol.7. - P.941-956.

113. Malekzadeh R., Nasseri-Moghaddam S., Kaviani M.J., Taheri H., Kamalian N., Sotoudeh M. Cyclosporine A in a promising alternative to corticosteroids in autoimmune hepatitis // Digestive Disease Science. - 2001. - Vol.46. - P. 13211327.

114. Mani A.R., Moore K.P. New insights into the role of endogenous opioids in the pathogenesis of gastrointestinal and liver disease // Gut - 2009. - Vol.58. -P.893-895.

115. Mani A.R., Rasool R., Montagnese S., Dehpour A.R. Endogenous opioids and liver disease // Scand. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol.41. - P. 1-11.

116. Manns M. P., Woynarkowski M., Kreisel W., Lurie Y., Rust C., Zuckerman E., Bahr M.J., Gunther R., Hultcrantz R.W., Spengler U., Lohse A.W., Szalay F., Farkkila M., Proels M., Strassburg C.P. Azathioprine with budesonide induces remission more effectively than with prednisone in patients with autoimmune hepatitis // Gastroenterology. -2010. - Vol.139. -P. 1198-1206.

117. Manns M.P., Czaja A.J., Gorham J.D. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis // Hepatology - 2010. - Vol.51. -P.2193-2213.

118. Manns M.P., Griffin K.J., Sullivan K.F. LKM-1 autoantibodies recognize a short linear sequence in P450IID6, a cytochrome P-450 monooxygenase // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol.88. - P. 1370-1378.

119. Manns M.P., Vergani D. Autoimmune hepatitis // Semin. Liver Dis. - 2009. - Vol.29.-P.239-240.

120. Matsumoto T., Miyazaki H., Nakahashi Y., Hirohara J., Seki T., Inoue K., Okazaki K. Multidrug resistance3 is in situ detected in the liver of patients with primary biliary cirrhosis, and induced in human hepatoma cells by bezafibrate // Hepatol. Res. - 2004. - Vol.30. - P. 125-136.

121. Mehendiratta V., Mitroo P., Bombonati A. Serologic markers do not predict histologic severity or response to treatment in patients with autoimmune hepatitis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol.7. - P.98-103.

122. Mieli-Vergani G., Vergani D. Autoimmune hepatitis // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol.8. - P.320-329.

123. Mitchison H.C., Palmer J.M., Bassendine M.F., Watson A.J., Record C.O., James O.F. A controlled trial of prednisolone treatment in primary biliary cirrhosis. Three-year results // J. Hepatol. - 1992. - Vol.15. - P.336-344.

124. Moezi L., Rezayat M., Samini M. Potentiation of anandamide effects in mesenteric beds isolated from bile duct-ligated rats: role of nitric oxide // Eur. J. Pharmacol. -2004. - Vol.486. -P.53-59.

125. Montano-Losa A.J., Carpenter H.A., Czaja A.J. Features associated with treatment failure in type 1 autoimmune hepatitis and predictive value of the model of end-stage liver disease // Hepatology - 2007. - Vol.46. - P.l 138-1145.

126. Muratori P., Granito A., Pappas G. The serological profile of the autoimmune hepatitis/primary biliary cirrhosis overlap syndrome // Am. J. Gastroenterol. -2009. - Vol.104. -P.1420-1425.

127. Murray-Lyon I.M., Stern R.B., Williams R. Controlled trial of prednisone and azathioprine in active chronic hepatitis // Lancet. -1973. - Vol. 1. - P.735-737.

128. O'Brien C., Joshi S., Feld J.J. Long-term follow-up of antimitochondrial antibody-positive autoimmune hepatitis // Hepatology - 2008. - Vol.48. - P.550-556.

129. Oliveira L.C., Porta G., Marin M.L., Bittencourt P.L., Kalil J., Goldberg A.C. Autoimmune hepatitis, HLA and extended haplotypes // Autoimmun. Rev. - 2011. -Vol.10.-P.189-193.

130. Olsson R., Glaumann H., Aimer S. High prevalence of small duct primary sclerosing cholangitis among patients with overlapping autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis // Eur. J. Intern. Med. - 2009. - Vol.20. - P. 190-196.

131. Papamichalis P., Zachou K., Koukoulis G.K. The revised international autoimmune hepatitis score in chronic liver diseases including autoimmune hepatitis/overlap syndromes and autoimmune hepatitis with concurrent other liver disorders // J. Autoimmune. Dis. - 2007. - Vol.4. - P.3.

132. Pares A., Rodes J. Treatment of primary biliary cirrhosis // Minerva. Gastroenterol. Dietol. - 2000. - Vol.46. - P. 165-174.

133. Pares A., Caballería L., Rodes. J., Bruguera M., Rodrigo L., Garcia-Plaza A., Berenquer J., Rodriquez-Martinez D., Mercader J., Velicia R. Long-term eggects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. UDCA-Cooperative Group from Spanish Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. - 2000. - Vol.32. - P.561-566.

134. Pares A., Caballería L., Rodes J. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid // Gastroenterology. - 2006. - Vol.130. - P.715-720.

135. Perdigoto R., Carpenter H.A., Czaja A.J. Frequency and significance of chronic ulcerative colitis in severe corticosteroid-treated autoimmune hepatitis // J. Hepatol. - 1992. - Vol.14. -P.325-331.

136. Porapat G., Giljaca V., Stimac D., Gluud C. Bile acids for primary sclerosing cholangitis // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011. - Vol. 1. - CD003626.

137. Poupon R., Chazouilleres O., Corpechot C., Chretien Y. Development of autoimmune hepatitis in patients with typical primary biliary cirrhosis // Hepatology - 2006. - Vol.44. - P.85-90.

138. Poupon R.E., Lindor K.D., Cauch-Dudek K., Dickson E.R., Poupon R., Heathcote E.J. Combined analysis or random controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology - 1997. - Vol.113. - P.884-890.

139. Qiu D., Wang Q., Wang H. Validation of the simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patients // J. Hepatol. - 2011. - Vol.54. - P.340-371.

140. Roglans N., Vazquez-Carrera M., Alegret M., Novell F., Zambon D., Ros E., Laguna J.C., Sanchez R.M. Fibrates modify the expression of key factors involved in bile-acid synthesis and biliary-lipid secretion in gallstone patients // Eur. J. Clin. Pharmacol. -2004. - Vol.59. -P.855-861.

141. Ros J., Claria J., To-Figueras J. Endogenous cannabinoids: a new system involved in the homeostasis of arterial pressure in experimental cirrhosis in the rat // Gastroenterology - 2002. - Vol.122. - P.85-93.

142. Rust C., Beuers U. Overlap syndromes among autoimmune liver diseases // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol.14. - P.3368-3373.

143. Schramm C., Herkel J., Beuers U., Kanzler S., Galle P.R., Lohse A.W. Pregnancy in autoimmune hepatitis: outcome and risk factors // Am. J. Gastroenterol. -2006. - Vol.101. -P.556-560.

144. Seki T., Hagiwara H., Naruse K. In situ identification of messenger RNA of endothelial type nitric oxide synthase in rat cardiac myocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1996. - Vol.218. -P.601-605.

145. Seo S., Toutounjian R., Conrad A., Blatt L., Tong M.J. Favorable outcomes of autoimmune hepatitis in a community clinic setting // J Gastroenterology and Hepatology. -2008. -Vol.23. -P. 1410-1414.

146. Shafaroodi H., Ebrahimi F., Moezi L. Cholestasis induced apoptosis in mice cardiac cells: the possible role of nitric oxide and oxidative stress // Liver Int. -2010. - Vol.30. - P.898-905.

147. Shan J., Yu X.C., Fung M.L., Wong T.M. Attenuated "cross talk" between kappa-opioid receptors and beta-adrenoceptors in the heart of chronically hypoxic rats // Pflugers. Arch. - 2002. - Vol.2. - P.126-132.

148. Silveira M.G., Talwalkar J.A., Angulo P., Lindor K.D. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis: long-term outcomes // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol.102. - P. 1244-1250.

149. Stellon A.J., Keating J.J., Johnson P.J., McFarlane I.G., Williams R. Maintenance of remission in autoimmune chronic active hepatitis with azathioprine after corticosteroid withdrawal // Hepatology - 1988. - Vol.8. - P.781-784.

150. Stravitz R.T., Lefkowitch J.H., Fontana R.J. Autoimmune acute liver failure: proposed clinical and histological criteria // Hepatology - 2011. - Vol.53. - P.517-526.

151. Sylvestre P.B., Batts K.P., Burgart L.J., Poterucha J.J., Wiesner R.H. Recurrence of primary biliary cirrhosis after liver transplantation: Histologic estimate of incidence and natural history // Liver. Transpl. - 2003. - Vol.9. — P. 1086-1093.

152. Sylvestre P.B., Heneghan M.A. Cholestatic disease of liver transplantation // Semin. Gastrointest. Dis. -2001. - Vol.12. -P.133-147.

153. Tajuddin M., Tariq M., Bilgrami N.L., Kumar S. Biochemical and pathological changes in the heart following bile duct ligation // Adv. Myocardiol. - 1980. - Vol.2. - P.209-212.

154. Talwalkar J.A., Angulo P., Keach J.C., Petz J.L., Jorgensen R.A., Lindor K.D. Mycophenolate mofetil for the treatment of primary biliary cirrhosis in patients with an incomplete response to ursodeoxycholic acid // J. Clin. Gastroenterol. - 2005. - Vol.39. - P.168-171.

155. Talwalkar J. A., Keach J.C., Angulo P., Lindor K.D. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis: an evaluation of a modified scoring system //Am. J. Gastroenterol. -2002. - Vol.97. -P.1191-1197.

156. Tanaka A., Harada K., Ebinuma H. Primary biliary cirrhosis - autoimmune hepatitis overlap syndrome: a rationale for corticosteroids use based on a nationwide retrospective study in Japan // Hepatol. Res. - 2011. - Vol.41. - P.877-886.

157. Terjung B., Söhne J., Lechtenberg B. p-ANCAs in autoimmune liver disorders recognise human betatubulin isotype 5 and cross-react with microbial protein FtsZ // Gut - 2010. - Vol.59. - P.808-816.

158. Teufel A., Weinmann A., Kahaly G.J. Concurrent autoimmune diseases in patients with autoimmune hepatitis // J. Clin. Gastroenterol. - 2010. - Vol.44. -P.208-213.

159. Trivedi P., Chapman R.W. PSC, AIH and overlap syndrome in IBD // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. - 2012. [Epub ahead of print].

160. Triverdi P.J., Hirschfield G.M. Overlap syndromes and autoimmune liver disease //Aliment. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol.36. - P.517-533.

161. Twaddell W.S., Lefkowitch J., Berk P.D. Evolution from primary biliary cirrhosis to primary biliary cirrhosis/autoimmune hepatitis overlap syndrome // Semin. Liver. Dis. -2008. - Vol.28. - P. 128-134.

162. Vuppalanchi R., Gould R.J., Wilson L.A. Clinical significance of serum autoantibodies in patients with NAFLD: results from the nonalcoholic steatohepatitis clinical research network // Hepatol. Int. - 2012. - Vol.6. - P.379-385.

163. Wies I., Brunner S., Henninger J. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis//Lancet - 2000. - Vol.355. - P. 1510-1515.

164. Woodward J., Neuberger J. Autoimmune overlap syndromes // Hepatology -2001. - Vol.33. -P.994-1002.

165. Xia Q., Sheng J.Z., Tai K.K., Wong T.M. Effects of chronic U50,488H treatment on binding and mechanical responses of the rat hearts // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1994. - Vol.268. -P.930-934.

166. Yeoman A.D., Westbrook R.H., Zen Y. Early predictors of corticosteroid treatment failure in icteric presentations of autoimmune hepatitis // Hepatology -2011. - Vol.53. - P.926-934.

167. Zandieh I., Krygier D., Wong V., Howard J., Worobetz L., Minuk G., Witt-Sullivan H., Yoshida E.M. The use of budesonide in the treatment of autoimmune hepatitis in Canada // Can. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol.22. - P.388-392.

168. Zeman M.V., Hirschfield G.M. Autoantibodies and liver disease: uses and abuses // Can. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol.24. - P.225-231.

169. Zhao L., Tang Y., You Z. Interleukin-17 contributes to the pathogenesis of autoimmune hepatitis through inducing hepatic interleukin-6 expression // PLoS One-2011.-Vol.6: el8909

Список сокращений

AMA

AntiMitochondrial Antibodies

Антимитохондриаотные антитела

AntiNuclear Antibodies

Антиядерные антитела

Anti-Liver-Kidney Microsomal antibodies

Антитела к микросомам печени и почек 1-го типа

Immunoglobulin G

Иммуноглобулин G

Интерлейкин

Интерферон гамма

Antismooth Muscle Antibodies

Антитела к гладкой мускулатуре

Выборочное среднее арифметическое ± выборочное стандартное отклонение

Аутоиммунный гепатит

Аланиновая аминотрансфераза

Аспарагиновая аминотрансфераза

ANA

Anti-LKM 1

IgG

IL

IFNy

ASMA

x±s

АИГ

АЛТ

ACT

взк Воспалительные заболевания кишечника

ггтп Гамма-глутамилтранспептидаза

ИГА Индекс гистологической активности

няк Неспецифический язвенный колит

овг Острый вирусный гепатит

ПБЦ Первичный билиарный цирроз

ПВ Протромбиновое время

ПИ Протромбиновый индекс

ПС Перекрестный синдром

псх Первичный склерозирующий холангит

пэ Печеночная энцефалопатия

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФПН Фульминантная печеночная недостаточность

ЩФ Щелочная фосфатаза

Список приведенных таблиц:

1) Таблица.1. Фенотипы аутоиммунных болезней печени (по: P.J.Trivedi, R.W.Chapman, 2012)

2) Таблица 2. Аутоантитела при аутоиммунном гепатите и синдромах перекреста (По: M.Zeman, G.Hirschfield, 2010; K.Zachou et.al., 2012)

3) Таблица 3. Пересмотренная и упрощенная системы подсчёта баллов международной группы по изучению аутоиммунного гепатита.

4) Таблица 4. Медикаменты, применяемые при АИГ и синдромах перекреста (По: М.Р. Manns et.al., 2010; I. Mederacke et.al., 2012; A. Baven-Pronk et.al., 2011; M. Cuarterolo et.al., 2006; M. Tannous et.al., 2011)

5) Таблица 5. Режим стандартной кортикостероидной терапии при аутоиммунном гепатите (По: A.J. Czaja, 2009).

6) Таблица 6. Возможные варианты лечения больных аутоиммунным гепатитом с разными клиническими формами (По: International Autoimmune Hepatitis Group).

7) Таблица 7. Алгоритм принятия решения при проведении стандартной терапии преднизолоном (По: International Autoimmune Hepatitis Group).

8) Таблица 8. Тактика лечения после отмены глюкокортикостероидов (По: A.J. Czaja, 2010).

9) Таблица 9. Лекарственные препараты, применяемые для лечения ПБЦ (По: Kyung-Ah Kim, Sook-Hyang Jeong, 2011).

10) Таблица 10. Внепеченочные осложнения ПСХ (По: E.L. Silver, R.W. Chapman, 2011).

11) Таблица 11. Возможные варианты лечения больных с аутоиммунными перекрестами (По: International Autoimmune Hepatitis Group)

12) Таблица 12. Фенотипы аутоиммунных синдромов и болезней печени у обследованных больных.

13) Таблица 13. Стадии ПБЦ по системе J.Ludwig (1987)

14) Таблица 14. Средние данные содержания цитокинов в сыворотке больных и лиц контрольной группы.

15) Таблица 15. ЭХО-КГ показатели больных с АИГ, п=34.

16) Таблица 16. Распределение пациентов с АИГ по УЗИ признакам степени тяжести нарушения диастолической функции левого желудочка.

17) Таблица 17. ЭХО-КГ показатели больной С, 58 лет.

18) Таблица 18. Биохимические и иммунологические показатели у больных ПСХ в начале терапии и в процессе ее проведения.

»

19) Таблица 19. Биохимические и иммунологические показатели у больных АИГ/ПСХ-перекрестом в начале терапии и в процессе ее проведения.

20) Таблица 20. ЭХО-КГ показатели больной С, 57 лет.

Список приведенных рисунков:

1) Рисунок 1. Этиопатогенез аутоиммунной болезни печени. (По: G.M. Hirschfield, E.J. Heathcote, 2012)

2) Рисунок 2а. Лимфоплазмацитарный инфильтрат, инвазирующий преимущественно в перипортальной области, пограничную пластинку и

обозначаемый как интерфейсный гепатит (interface hepatitis). AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and management of autoimmune hepatitis, Hepatology,2010

3) Рисунок 2b. Ступенчатый некроз. AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and management of autoimmune hepatitis, Hepatology,2010

4) Рисунок 3. Примеры активности ступенчатого некроза (по: Goodman, 2007). Портальный тракт при мягком гепатите содержит один очаг воспаления, очерченный голубой линией, преодолевающего пограничную пластинку. Умеренный гепатит (в центре) имеет несколько очагов воспаления, переходящего на окружающую паренхиму. Портальный тракт справа охвачен выраженным воспалением, практически окружающим всю окружность.

5) Рисунок 4. Примеры мягкого, умеренного и выраженного повреждения паренхимы (По: Goodman, 2007). На левом поле видны лишь несколько очагов воспалительных клеток и редкие ацидофильные тельца. В центральном поле видно большее число очагов воспаления и гепатоцеллюлярного повреждения. На правом поле имеются множественные очаги воспаления и большое число поврежденных гепатоцитов.

6) Рисунок 5. Алгоритм определения активности гепатита.

7) Рисунок 6. Алгоритм определения активности гепатита.

8) Рисунок 7. На диаграмме представлены семь стадий фиброза (0-6) по Ishak, сопоставленные с пятью стадиями (0-4) алгоритма METAVIR и тремя стадиями (1,3 и 4) алгоритма Knodell.

9) Рисунок 8. Цитокины и развитие В-клетки. (По: R.R. Hardy, К. Hayakawa, 2001). На развитие В-клетки влияют цитокины, синтезируемые Т-клетками и АРС, а также прямое взаимодействие с Т112-клетками. Наиболее важным цитокином в стимуляции деления служит IL-4. Разные цитокины, включая IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IFNy, оказывают влияние на антитело-образующие клетки (AFC), а также на изотип продуцируемых антител.

10) Рисунок 9. NKT-клетки — это продуценты Thl и Th2-типов цитокинов. (По: Angello D., Lankford C.S., Bream J. et.al., Cytokines and transcription factors that regulate T helper cell differentiation: new players and new insights. J. Clin.

Immunol., 2003,23,147-161). NKT-клетки продуцируют Thl- и ТЬ2-цитокины и действуют на многие клетки, участвуя в иммунном ответе любого типа

11) Рисунок 10. Распределение концентраций цитокинов (IL-1, IL-6, TNFa/ß) в группах больных аутоиммунным гепатитом (1), перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ (2), перекрестным синдромом АИГ/ПСХ (3), первичным склерозирующим холангитом (4), первичным билиарным циррозом (5), в контрольной группе (6).

12) Рисунок 11. Распределение концентраций цитокинов (IL-4, IL-10) в группах больных аутоиммунным гепатитом (1), перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ (2), перекрестным синдромом АИГ/ПСХ (3), первичным склерозирующим холангитом (4), первичным билиарным циррозом (5), контрольной группе (6).

13) Рисунок 12. Распределение концентраций цитокинов (INFy, IL-2) в группах больных аутоиммунным гепатитом (1), перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ (2), перекрестным синдромом АИГ/ПСХ (3), первичным склерозирующим холангитом (4), первичным билиарным циррозом (5), контрольной группе (6).

14) Рисунок 13. Распределение концентраций цитокинов (IL-8, IL-12) в группах больных аутоиммунным гепатитом (1), перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ (2), перекрестным синдромом АИГ/ПСХ (3), первичным склерозирующим холангитом (4), первичным билиарным циррозом (5), контрольной группе (6).

15) Рисунок 14. Дифференцировка С04+ТЬ-клеток. (По Д. Мейл и др., 2007). На схеме показана дифференцировка Th-клеток мыши. Цитокины IL-12, IFNy и TGFß способствуют дифференцировке Thl-клеток, а IL-4 - Th2-клеток (GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; TNF - фактор некроза опухоли).

16) Рисунок 15. Регуляция Thl-ответа цитокином IL-12. (По Д. Мейл и др., 2007). Высокоаффинный IL-12R, содержащий бета-1 и бета-2 —цепи, экспрессируется только на Thl-ктетках. IL-12, секретируемый

мононуклеарными фагоцитами, способствует развитию и активации ТЫ-клеток, но его продукцию подавляет 1Ь-10, секретируемый ТЬ2-клетками. ПЛЧу, производный от ТЫ-лимфоцитов, усиливает экспрессию бета2-цепи, способствуя формированию высокоаффинного 1Ь-12Я, но 1Ь-4 подавляет этот процесс.

17) Рисунок 16. Механизмы действия ТЫ - и ТЬ2-клеток. (По Д. Мейл и др., 2007). ТЫ-клетки активируют макрофаги и опосредуют противовоспалительный ответ и воспалительные реакции. ТИ2-клетки ответственны за гуморальный иммунный ответ и аллергические реакции.

18) Рис. 17. АИГ. Прирост цитокинов относительно контрольных значений: 1.1Ь-12; ТЫ-тип: 2. ШРу; 3. Т№чх/р. ТЬ2-тип: 4.1Ь-4; 5.1Ь-6; 6.1Ь-10

19) Рис.18. АИГ/ПБЦ-перекрест. Прирост цитокинов относительно контрольных значений: 1.1Ь-12; ТЫ-тип: 2.ЮТу; 3. ТЫРа/р. ТЬ2-тип: 4.1Ь-4; 5.1Ь-6; б.1Ь-10

20) Рис.19. АИГ/ПСХ-перекрест. Прирост цитокинов относительно контрольных значений: 1.1Ь-12; ТЫ-тип: 2.1№у; 3. ТЫРа/р. Т112-тип: 4.1Ь-4; 5.1Ь-6; 6.1Ь-10

21) Рис.20. ПСХ. Прирост цитокинов относительно контрольных значений: 1.1Ь-12; ТЫ-тип: 2.1№у; 3. ТЫРа/р. ТЬ2-тип: 4.1Ь-4; 5.1Ь-6; 6.1Ь-10

22) Рис.21. ПБЦ. Прирост цитокинов относительно контрольных значений: 1.1Ь-12; ТЫ-тип: 2. Е^у; 3.1Ь-2. ТЬ2-тип: 4.1Ь-4; 5.1Ь-6; 6.1Ь-10

23) Рис.22. Относительные величины прироста цитокинов ТЫ-типа и ТЬ2-типа при аутоиммунных заболеваниях печени у обследованных пациентов

24) Рисунок 23. (гематоксилин-эозин, х 200). Расширение портальных трактов. Гепатоциты в состоянии гидропической и жировой дистрофии. В дольках выраженная воспалительная инфильтрация, преимущественно по ходу синусоидов. Мостовидный некроз. Портальные тракты резко расширены за счет выраженной лимфоидной инфильтрации со значительной примесью плазматических клеток, небольшим количеством эозинофилов.

Имеются ступенчатые и мостовидные некрозы. Слабовыраженный фиброз портальных трактов

25) Рисунок 24. (гематоксилин-эозин, х 400). Массивная лимфогистиоцитарная воспалительная инфильтрация перипортальной зоны, значительное количество плазматических клеток. Небольшое количество эозинофилов. Индекс гистологической активности (ИГА) 14 баллов (6 + 4 + 4), индекс фиброза (ИФ) 1 балл. Заключение: аутоиммунный гепатит высокой степени активности.

26) Рисунок 25. Уровень цитокинов в крови у пациентки К. Диагноз: аутоиммунный гепатит высокой степени активности.

27) Рисунок 26. Данные МР-холангиографии пациента М., 32 лет. Обнаружен увеличенный в размерах желчный пузырь, сужение правого печёночного протока на уровне ворот печени

28) Рисунок 27. Уровень цитокинов в крови у пациента М. Диагноз: первичный склерозирующий холангит с поражением крупных и мелких желчных протоков. Вторичный билиарный цирроз печени.

29) Рисунок 28. Данные повторно выполненных МРТ и МР-холангиографии пациенту М., 33 лет. Выявлены признаки гепатомегалии, расширение внутрипечёночных желчных протоков правой доли, в области пятого сегмента отмечаются участки расширения и сужения желчных протоков, зона фиброза по их периферии.

30) Рисунок 29. Схема участия эндогенных опиоидов, оксида азота, эндоканнабиоидов и желчных кислот в формировании патологических изменений при холестатическом синдроме.

31) Рисунок 30. Распределение больных с аутоиммунными заболеваниями печени, включенных в исследование диастолической функции. п=34.

32) Рисунок 31. Распределение больных с аутоиммунным поражением печени по основному заболеванию, п=34

33) Рисунок 32. Распределение больных с аутоиммунными заболеваниями печени по величине ЛП.

34) Рисунок 33. Препарат ткани печени больной С. Выраженная инфильтрация портальных и перипортальных зон лимфоцитами, плазматическими клетками. Видны розетки гепатоцитов. Участки ступенчатых некрозов. Мостовидный некроз.

35) Рисунок 34. Уровень цитокинов в крови у пациентки С. Диагноз: Аутоиммунный гепатит 1 типа высокой активности. Нарушение толерантности к глюкозе. Экзогенно-конституциональное ожирение 2 ст.

36) Рисунок 35. Сложность трактовки характера трансмитрального диастолического потока при ДХСН. Д Д - диастолическая дисфункция. ЛП — левое предсердие.

37) Рисунок 36. Классификация атриомегалии (В.Т. Ивашкин, 2005).

38) Рисунок 37. Взаимодействие кардиомиоцитов и фибробластов на молекулярном уровне. Аутокринные и паракринные механизмы, усиливающие профибротическое действие гуморальных (ангиотензин II) и механических факторов (механическое растяжение предсердий). АТ-Я — ангиотензиновый рецептор; ТОБР-Я - рецептор Тврр.

39) Рисунок 38. Схематическая иллюстрация того, как фиброз нарушает электрическое сопряжение кардиомиоцитов. Кардиомиоциты в норме (А) связаны друг с другом с помощью межклеточных контактов в основном по типу «конец в конец». Реактивный фиброз (В) характеризуется разрастанием внеклеточного матрикса между пучками кардиомиоцитов, в то время как репаративный фиброз (С) возникает на месте дегенерировавших кардиомиоцитов. При структурном ремоделировании при ФП в предсердиях избыточно представлены обе формы фиброза.

40) Рисунок 39. Процентное распределение наблюдавшихся больных.

41) Рисунок 40. Пациенты с аутоиммунным гепатитом. Ответ на иммуносупрессивную терапию. И - идеальная конечная точка; У — удовлетворительная конечная точка; Н — конечная точка неполного ответа.

42) Рисунок 41. Пациенты с первичным билиарным циррозом. Ответ на терапию УДХК и преднизолоном. П - полный ответ; Н — неполный ответ.

1Л» У

43) Рисунок 42. Сравнение кумулятивной выживаемости больных АИГ/ПБЦ-перекрестом в зависимости от эффективности терапии: Полный ответ на терапию УДХК или УДХК+преднизолон существенно повышает выживаемость больных (По: В.Т. Ивашкин, E.H. Широкова, 2012).

44) Рисунок 43. Сравнение кумулятивной выживаемости больных АИГ/ПБЦ-перекрестом в зависимости от уровня сывороточного билирубина. Выживаемость существенно выше у пациентов, у которых уровень сывороточного билирубина удерживается ниже 6 мг/дл (По: В.Т. Ивашкин, E.H. Широкова, 2012).

45) Рисунок 44. Пациенты с АИГ/ПБЦ-перекрестом. Ответ на терапию УДХК и комбинированную терапию УДХК и преднизолоном. П - полный ответ; Н — неполный ответ.

46) Рисунок 45. Биопсия печени пациентки Щ., 40 лет (г/эх400). Ступенчатый некроз. Выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Ступенчатые и мостовидные некрозы. Гидропическая дистрофия гепатоцитов. Выраженный фиброз. ИГА 4+3+4+3=14 баллов.

47) Рисунок 46. Повторная биопсия печени больной Щ., 41 года, на фоне иммуносупрессии преднизолоном в сочетании с азатиоприном (г/эх200).

48) Рисунок 47. Биопсия печени больной Д., 65 лет. Портальный тракт с резко выраженной лимфоидной инфильтрацией, проникающий на периферию долек (г/э х 400)

49) Рисунок 48. Повторная биопсия больной Д., 66 лет через год комбинированной терапии преднизолоном и азатиоприном (г/э х400). Мягкий портальный гепатит. Перипортальный фиброз.

50) Рисунок 49. Витилиго и пальмарная эритема у больной С., 57 лет.

51) Рисунок 50. Внешний вид больной С., 57 лет. Первичный билиарный цирроз печени в сочетании с аутоиммунным гепатитом. Синдром аутоиммунного перекреста. Витилиго.

52) Рисунок 51. Биоптат печени больной С., окраска гематоксилином и эозином, х200. Расширенный портальный тракт в центре, с

)

лимфогистиоцитарной инфильтрацией, с примесью единичных плазмоцитов, эозинофилов. Дуктопения. Ступенчатые некрозы. Гидропическая дистрофия гепатоцитов.

53) Рисунок 52. Биоптат печени больной С., окраска гематоксилином и эозином, х400. Картина деструктивного холангита. Просветы желчных протоков неравномерные, эпителиоциты в стенках желчных протоков распределены также неравномерно с примесью единичных лимфоцитов.

54) Рисунок 53. Биоптат печени больной С., окраска гематоксилином и эозином, х400. Холангиопатия. Ступенчатые некрозы с примесью плазмоцитов.

55) Рисунок 54. Биоптат печени больной С. через 12 месяцев иммуносупрессивной терапии. Выраженность лимфогистиоцитарной инфильтрации значительно уменьшилась.

56) Рисунок 55. Уровень цитокинов в крови у пациентки С. Диагноз: Первичный билиарный цирроз печени 3 стадии в сочетании с аутоиммунным гепатитом 1 типа. Синдром аутоиммунного перекреста. Витилиго, распространенная форма. Аутоиммунный тиреоидит. Субклинический гипотиреоз.