Особенности аутоимунного гепатита у женщин в перименопаузе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Салиев Кирилл Германович

• Салиев Кирилл Германович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Салиев Кирилл Германович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ У ЖЕНЩИН В ПЕРИОД ПЕРИМЕНОПАУЗЫ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 История вопроса

1.2 Распространённость и заболеваемость аутоиммунным гепатитом

1.3 Вопросы классификации аутоиммунного гепатита

1.4 Этиология и патогенез аутоиммунного гепатита

1.5 Клиническая характеристика аутоиммунного гепатита

1.6 Лабораторная характеристика аутоиммунного гепатита

1.7 Морфологическая характеристика аутоиммунного гепатита

1.8 Диагноз и дифференциальный диагноз аутоиммунного гепатита

1.9 Роль репродуктивного статуса в развитии аутоиммунных заболеваний у женщин

1.10 Влияние половых гормонов на иммунную систему

1.11 Аутоиммунный гепатит и иммуновоспалительные заболевания

1.12 Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.3 Методы статистической обработки материала

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Особенности дебюта и течения аутоиммунного гепатита у женщин в перименопаузальном периоде

3.2 Лабораторные показатели в дебюте аутоиммунного гепатита у женщин в перименопаузальном периоде

3.3 Коморбидный статус у женщин в перименопаузальном периоде

3.4 Морфологическая характеристика

3.4.1 Сравнение перименопаузального и репродуктивного периодов по наличию диагностических гистологических критериев АИГ

3.4.2 Сравнение перименопаузального и репродуктивного периодов по

степени гистологической активности (METAVIR)

3.4.4 Сравнение перименопаузального и репродуктивного периодов по степени стеатоза по данным морфологического исследования печени

3.5 Аутоиммунный гепатит у женщин перименопаузального периода как особая клиническая форма

3.6 Алгоритм скрининга аутоиммунного гепатита у женщин в перименопаузальном периоде

3.7 Клинические наблюдения

3.7.1 Клинический наблюдение

3.7.2 Клиническое наблюдение

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности аутоимунного гепатита у женщин в перименопаузе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее изученности

Аутоиммунный гепатит (АИГ) - это хроническое прогрессирующее, имуноопосредованное заболевание печени неизвестной этиологии, которое характеризуется наличием аутоантител, гипергаммаглобулинемии и морфологических признаков, которое охватывает широкий спектр клинических проявлений, включая бессимптомные проявления, острое начало АИГ, хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. В большинстве случаев АИГ демонстрирует высокий уровень ответа на иммуносупрессивную терапию, включая глюкокортикоиды, и/или азатиоприн и др.

Диагностика АИГ часто вызывает большие трудности, что приводит к упущенным возможностям в терапии. АИГ - это относительно редкая нозология с возрастающей заболеваемостью; его распространенность и клинические особенности различаются в зависимости от этнической принадлежности. В Европе распространенность АИГ оценивается в 15-25 случаев на 105 человек, увеличиваясь с течением времени у обоих полов. Наибольшая распространенность АИГ была зарегистрирована на Аляске в Северной Америке (42,9 случая/105 человек) [1].

Достоверных статистических данных о распространённости АИГ в Российской Федерации в настоящий момент нет, приблизительные подсчеты указывают на распространенность около 10-20 тыс. [2].

До последнего времени считалось, что АИГ болезнь молодых женщин, однако практика последних лет показывает, что часто АИГ манифестирует у женщин во второй половине жизни, в период менопаузы, отличается по течению и прогнозу и может быть выделен как самостоятельная клиническая форма АИГ [3-6].

Менопауза представляет собой состояние растущего дефицита эстрогенов, и эта потеря эстрогена в условиях физиологического старения увеличивает вероятность митохондриальной дисфункции, клеточного старения, снижения иммунных реакций на травмы и нарушения баланса между образованием антиоксидантов и окислительным стрессом [7].

Перименопауза включает период менопаузального перехода (средний возраст 40-45 лет) плюс 12 месяцев после наступления самостоятельной менопаузы (средний возраст 46-54 года) и составляет в среднем период от 40 до 55 лет [8].

Мировые оценки показали, что в 1998 г. более 477 миллионов женщин находились в постменопаузе, а к 2025 г. в постменопаузальный период войдет 1,1 миллиарда женщин во всем мире. Таким образом, становится все более важным, чтобы естественное течение и лечение хронических заболеваний печени понимались в уникальном контексте того, как они опосредованы менопаузой [7; 9].

Известно, что половые гормоны, в том числе эстрогены, сложным образом влияют на иммунную систему и играют важную роль в патофизиологии аутоиммунных заболеваний. В настоящий момент данные по изучению особенностей течения АИГ у женщин в перименопаузальном периоде малочисленны и разрозненны.

Данное исследование планируется выполнить с целью выявления особенностей течения АИГ у женщин перименопаузального периода.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Усовершенствовать диагностику аутоиммунного гепатита у женщин в периоде перименопаузы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Охарактеризовать клинические проявления аутоиммунного гепатита у женщин в периоде перименопаузы.

2. Выявить биохимические и иммунологические особенности аутоиммунного гепатита у женщин в периоде перименопаузы.

3. Определить гистологические особенности у женщин с аутоиммунным гепатитом в перименопаузальном периоде.

4. Описать аутоиммунный гепатит у женщин перименопаузального периода как отдельную клиническую форму.

5. Разработать алгоритм скрининга аутоиммунного гепатита у женщин в перименопаузальном периоде.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые на основе клинико-лабораторных и морфологических данных выделена особая форма аутоиммунного гепатита у женщин перименопаузального периода.

Предложен алгоритм скрининга аутоиммунного гепатита у женщин перименопаузального периода.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. Выделение особой клинической формы АИГ у женщин с дебютом в периоде перименопаузы будет способствовать усовершенствованию диагностики и раннему выявлению АИГ.

2. Применение разработанного алгоритма обследования позволит оптимизировать диагностику АИГ у женщин в периоде перименопаузы, что позволит увеличить выявляемость на ранних этапах развития и снизит риск неблагоприятного исхода.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертационная работа выполнена с исспользованием клинических, инструментальных и лабораторных методов исследований, проводилась обработка полученных результатов при помощи статистических методов.

Объeкт исслeдовaния - женщины, больные aутo иммунным гeпaтитoм. Прeдмeт исслeдoвaния - клиничeскиe данные, результаты лабoратoрнo-инструментaльного обследования, мoрфoлoгичeскиe заключения пaциeнтoк с aутoиммунным гeпaтитoм, в тoм числе сведения о репродуктивном статусе и гинекологических заболеваниях.

На^пление, кoрректирoвкa, структуризация исхoднoй инфoрмaции и визуaлизaция пoлученныx результатов проводилась в электрoнных тaблицaх Microsoft Office Excel 2016 (Microsoft, США). Статистический aнaлиз выполнен с использовaнием компьютерной прогрaммы STATISTICA 13.3 (разработчик - StatSoftInc, США).

Диссертациoнная работа выполнена на базе ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. АИГ у женщин в перименопаузальном периоде может быть рассмотрен, как отдельная клиническая форма, характеризующаяся более частым бессимптомным течением, более редким фульминантным течением, более частым сочетанием с аутоиммунным тиреоидитом, высокой гистологической активностью, более тяжелым фиброзом, более высокой частотой стеатоза печени.

2. Биохимические и иммунологические характеристики АИГ, развившегося у женщин в периоде перименопаузы, не отличаются от наблюдаемых в репродуктивном периоде.

3. Разработанный алгоритм скрининга является инструментом раннего выявления АИГ у женщин перименопаузального периода для снижения рисков неблагоприятных исходов у этой категории пациентов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты диссертационной работы применяются в лечебном процессе отделений терапевтического и гастроэнтерологического профилей, а также клинико-диагностического отделения ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.

Основные положения и выводы диссертации содержатся в материалах лекций для врачей и докладов научно-практических конференций.

СТЕПЕНЬ ЛИЧНОГО УЧАСТИЯ В РАБОТЕ

Автором проведен подробный анализ современной литературы и архивных материалов, отражающих распространённость, особенности течения аутоиммунного гепатита у женщин в перименопаузальном возрасте. Диссертантом определен дизайн и основные методы исследования. Практический опыт по теме диссертационного исследования основан на самостоятельной курации пациентов с аутоиммунным гепатитом. Автором проводился опрос и сбор дополнительных данных гинекологического анамнеза и репродуктивного статуса у 110 женщин, вошедших в исследование; внедрение разработанных рекомендации" в клиническую практику; анализ журнала учета исследовании, всех истории" болезни и прочей медицинской документации; проведение статистического анализа полученных результатов; написание научных статей, выступление на научно-практических конференциях, в том числе международных; написание и оформление диссертационном работы.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результaты рабoты внедрены в клиническую практику отдeлeния зaболевaний печeни Московского клиническoгo научнo-практического ^нтра им. А. С. Логинова ДЗМ. Материaлы исследoвания испoльзуются в рaзрабoтке образовательных прoграмм непрeрывнoго медицинскoго образoвания и допoлнительного пoследипломного oбразования Московского клинического тучно-практического ^нтра им. А. С. Логинова ДЗМ.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Осшвные пoлoжения и результaты исследования прeдстaвлены в виде устных дoкладoв: на научно-практической кoнференции с междунaрoдным учaстием «Гaстроэнтерология двух столиц», Мoсква, 10 июня 2022 год; на заседaнии прoблeмной кoмиccии Московского клинического научно-практического центра им. А. С. Логинова ДЗМ, 25.04.2023 г. Протокол №3.

ПУБЛИКАЦИИ

По тeме диссертации oпубликовано 17 печатных научных работ из них 9 в журнaлах, регамендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства обрaзовaния и туки Российской Федерации для публи^ции мaтериалов диссeртaционных рaбoт.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 145 страницах печатного текста. Состоит из введения, литературного обзора, главы материалы и методы исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов и практических

рекомендаций. Список использованной литературы включает 219 источников (18 - отечественных и 201 - зарубежный), иллюстрирован 28-ю рисунками и 25-ю таблицами.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (1968 г.) и ее последующих изменений. Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на проведение обследования по протоколу исследования. Исследование и форма информированного согласия одобрены Локальным этическим комитетом ГБУЗ МКНЦ имени А.С.Логинова ДЗМ (протокол заседания Локального этического комитета № 4/2020 от 20.05.2020 года).

Глава 1. АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ У ЖЕНЩИН В ПЕРИОД ПЕРИМЕНОПАУЗЫ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 История вопроса

Аутоиммунный гепатит (АИГ) - это xpoHmecKoe nporpec^p^rn,ee, имуноошсредованное заболeвание печeни нeизвестной этиoлогии, характeризующeеся наличдам аутoантител, гипергаммаглoбулинeмии и патогномoничных (но не специфичных) морфологических признаков. АИГ имеет широкий спектр клинических проявлений, включая длительное бессимптомное течение, фульминантное течение и в отсутствии адекватной терапии приводит к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). Большинство пациентов с АИГ демонстрирует высокий уровень ответа на иммуносупрессивную терапию. Диагностика АИГ вызывает трудности, это приводит к появлению упущенных случаев заболевания и сокращает возможности терапии.

В 50-х годах ХХ века Jan Gösta Waldenstrom и Henry George Kunkel описали заболевание как хроническое поражение печени у молодых женщин, характеризующееся желтухой, плазмоклеточной инфильтрацией ткани печени, формированием цирроза и наличием гипергаммаглобулинемии [4; 6; 10].

В 1959 году, после описанного Ian Mackay наблюдения LE-клеток у пациентов с АИГ, это заболевание было названо "волчаночным гепатитом", и считалось формой красной волчанки [11; 12].

В дальнейшем, заболевание сменило множество названий таких, как хронический активный гепатит, хронический агрессивный гепатит, хроническая болезнь печени у молодых женщин, цирроз печени у молодых женщин, плазмоклеточный гепатит, злокачественный гепатит, аутокластический гепатит, фолликулярный гепатит, гепатит Вальденстрема,

активный ювенильный цирроз, прогрессирующий

гипергаммаглобулинемический гепатит, синдром Беарна-Кункеля-Слейтера и, наконец, название «аутоиммунный гепатит» было принято на первом заседании Международной группы по аутоиммунному гепатиту.

С этих пор долгое время существовало мнение, что АИГ является заболеванием молодых женщин. Однако в 1993 году Sherlock и Dooley описали бимодальное возрастное распределение АИГ у пациентов в Северной Америке и Европе с пиком в период полового созревания и вторым пиком в пожилом возрасте [13]. Предполагалось, что такое распределение по возрасту обусловлено особенностями медицинской маршрутизации пациентов в специализированные центры. Однако, в последующем происходило накопление данных о пациентах с поздним дебютом АИГ. В 1997 году Parker и Kingham опубликовали данные о популяции пациентов Уэльса, среди которых большинство диагнозов было установлено в более позднем возрасте [5]. В этом же году, G. Toda и соавторы описали возрастной пик АИГ в Японии у пациентов в возрасте 50.8 (±12.7) лет [14].

В настоящее время извести, что аутоиммунный геттит не имeет возрaстных ограничений, способен дебютировать как в раннем детстве, тaк и в молодом и пожилом вoзрасте. Современные исследoвания указь^ют на частоту встречaемости с тремя возрастными пиками: ранний педиатрический период, затем во втором десятилетии и третий между четвертым и шестым десятилетиями.

1.2 Распространённость и заболеваемость аутоиммунным гепатитом

АИГ является редким заболеванием с одинаковой заболеваемостью во всем мире и более высокой распространенностью среди населения Европы и Америки, чем среди населения Азии. Совокупная годовая заболеваемость и распространенность АИГ во всем мире составляет 1,37 (95% [ДИ]: 0,95-1,80) и 17,44 (95% ДИ: 12,01-22,87) на 100 000 человек соответственно. Совокупная

годовая заболеваемость для азиатского, европейского и американского населения составила 1,31 (95% ДИ: 0,42-2,20), 1,37 (95% ДИ: 1,10-1,64) и 1,00 (95% ДИ: 0,44-1,56) на 100 000 человек соответственно; объединенная распространенность для азиатского, европейского и американского населения составила 12,99 (95% ДИ: 2,05-23,92), 19,44 (95% ДИ: 15,63-23,24) и 22,80 (95% ДИ: от -13,48 до 59,07) на 100 000 человек соответственно. Более высокие показатели заболеваемости и распространенности наблюдаются у женщин, чем у мужчин, а также современные данные китайских исследователей Lv и соавторов, опубликованные в метаанализе от 2019 года показали более высокую распространенность АИГ у пожилых людей, чем у молодых, особенно в азиатской популяции [1; 15-17].

В России, в настоящий момент достоверных статистических данных по заболеваемости и распространенности нет, распространённость по приблизительным подсчетам, суммарно составляет 10-20 тысяч больных АИГ [2].

1.3 Вопросы классификации аутоиммунного гепатита

Изначально, было предложено выделение двух основных подтипов АИГ на основании характерного спектра антител. АИГ 1 типа отличается наличием антинуклеарных антител и/или антигладкомышечных антител. АИГ 2 типа характеризовался присутствием аутоантител к микросомам печени/почек типа 1 и 3 и/или антител к цитозольному антигену печени типа 1. Для взрослых описано преобладание АИГ 1-го типа. Основываясь на обнаружении в 1987 году аутоантител к белгам печени/пoджелудoчной железы, был выделен третий подтип. Целесообразность и обоснованность выделения подтипов не подтверждена. Существуют данные об увеличении продолжительности иммуносупрессивной терапии у пациентов с АИГ 3 типа в связи с более агрессивным течением. Наиболее распространенным является АИГ 1 типа (около 90 %) [18; 19].

В последнее время, для описания различий клинического течения заболевания принято выделять отдельные фенотипы или клинические формы. Общепринятого перечня фенотипов АИГ не существует, однако безусловно заболевание имеет различный характер клинических проявлений, различное течение среди пациентов, что может влиять на исход и должно учитываться врачом. Первый выделенный фенотип АИГ, был описан у молодых девушек и был единственным до накопления более обширной базы и опыта у исследователей всего мира [4; 6].

Так, скоро стало известно о том, что АИГ могут болеть также и мужчины, что позволило описать особое течение у пациентов в зависимости от пола [20; 21].

В дальнейшем, стало понятно, что АИГ встречается как у детей, так и у пациентов старшего возраста и имеет существенные различия в течении и исходах [5; 22-25].

АИГ встречается у беременных и после родов. Обычно во время беременности активность заболевания угасает, однако в послеродовом периоде часто возникают обострения [26].

Также, АИГ может рaзвиться ^сле трaнсплaнтaции пeчeни у пациента с уже установленным ранее диагнозом АИГ или друшго заболевания (АИГ de novo).

Для АИГ, также предложено выделять профибротический и протективный фенотип у детей, влияющих на скорость фиброгенеза, и в дальнейшем определяющий тактику ведения пациентов [27].

Выделение профибротического фенотипа основывается на ряде признаков: у детей с «профибротическим» фенотипом чаще имеется выраженный астеноневротический синдром, появление «малых печеночных знаков» - пальмарной эритемы, телеангиэктазий, синдром холестаза. Также, в проведенном исследовании показано, что у детей с «протективным» фенотипом чаще обнаруживалось инфицирование вирусом гепатита А, без уточнения статуса инфекции на момент исследования, а у детей с

«профибротическим» фенотипом в дебюте аутоиммунного заболевания значительно чаще встречалась активная герпесвирусная инфекция. У детей с «профибротическим» фенотипом на фоне лечения не отмечалось положительной биохимической динамики, однако в исследовании нет подробной характеристики терапии и дальнейшей ее коррекции. В то время как, в биохимическом профиле у детей с «протективным» фенотипом АИГ на фоне иммуносупрессивной терапии фиксировалась нормализация показателей активности процесса, печеночноклеточной недостаточности и синдрома холестаза. Для «профибротического» фенотипа также характерно наличие высоких значений сывороточных маркеров фиброза и выраженной дисфункции эндотелия, а для «протективного» фенотипа - умеренное повышение сывороточных маркеров фиброза и умеренная дисфункция эндотелия [27].

Также, выделяют так называемые вариантные синдромы: АИГ с признаками первичного билиарного холангита, АИГ с признаками первичного склерозирующего холангита, что некоторыми авторами также рассматривается в рамках фенотипических форм АИГ [28].

В работе Q. Wang и соавторов, опубликованной в 2016 году, также сформулированы признаки и других фенотипов АИГ, таких как серонегативный АИГ, лекарственно -индуцированный АИГ, АИГ и аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (APECED), рецидивирующий АИГ после трансплантации, АИГ de novo, острый и острый тяжелый АИГ, желтушный АИГ, пациенты с АИГ на стадии цирроза печени [28].

В качестве одной из возможных клинических форм, предполагается выделение АИГ у женщин перименопаузального периода.

Выделение фенотипов имеет значение для определения связи с клинически значимыми исходами, отличиями в выборе схем лечения, диагностическими алгоритмами.

1.4 Этиология и патогенез аутоиммунного гепатита

АИГ не имеет характерного этиологического агента или точного времени начала, а его клинические фенотипы варьируются между разными этническими группами и в разных географических регионах [29-32].

Основные ключевые факторы в развитии заболевания — это генетическая предрасположенность, молекулярная мимикрия эпитопов инфекционного агента и компонентов клетки, нарушение баланса между эффекторными и регуляторными клетками иммунной системы.

Предполагается, что некоторые факторы внешней среды, вирусная инфекция (например, вирус гепатита А, В, Эпштейн-Барр), бактерии желудочно-кишечного тракта, лекарственные препараты, могут запускать аутоиммунный процесс. Существуют также публикации, свидетельствующие о наличии роли вируса SARS-CoV-2, как возможного инфекционного триггера АИГ [33; 34].

Инициирующий аутоиммунные процесс эпитоп может быть представлен несколькими антигенами, распространенными в окружающей среде и легко попадать в организм вне зависимости от возраста [35].

Аутоантитела, характерные для АИГ, часто выявляются у пациентов с гепатитом С [36].

Существуют данные, в том числе отечественных ученых, указывающие на возможную триггерную роль вирусов гепатита А, В, Е в развитии АИГ [37; 38].

Можно встретить данные и об этиологической связи с паразитами [39].

Также, от 2% до 9% случаев, по разным данным, АИГ может быть индуцирован приемом лекарственных средств [40-43].

Лекарственно-индуцированный АИГ трудно связать с конкретным препаратом, поскольку не существует специфических лабораторных, гистологических или генетических биомаркеров, которые могли бы с уверенностью установить диагноз, поэтому лекарственный препарат может

быть «невинным» свидетелем или действительно вызвать АИГ у предрасположенного субъекта. Более того, поскольку процесс может самовоспроизводиться после прекращения приема препарата, оценка причинно-следственной связи особенно сложна. Это происходит, в том числе и потому, что при применении шкалы RUCAM обычно исследователи получают низкие баллы. Тем не менее, совершена попытка перечислить препараты, провоцирующие развитие лекарственно-индуцированного аутоиммунного гепатита (ЛИ-АИГ): диклофенак, индометацин, инфликсимаб, метилдопа, миноциклин, галотан, нитрофурантоин и препараты из группы статинов.

К потере иммунологической толерантности может приводить повторное воздействие триггера или группы триггеров, которые распространены в различных антигенах, что объясняется гипотезой молекулярной мимикрии [44-52].

Эта гипотеза является основной, и она может быть проверена путем создания животных моделей, в которых клеточная и гуморальная перекрестная реактивность может быть оценена после сенсибилизации к предполагаемым антигенам [36; 53-56]. В настоящий момент подобные модели не совершенны и не позволяют воссоздать полный спектр эндогенных процессов при АИГ.

Известно, что АИГ преимущественно встречается у женщин, это соотношение примерно можно представить, как 4:1 [57]. Также чаще встречаются у женщин и другие аутоиммунные заболевания: около 19:1 при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, 3 -4:1 при ревматоидном артрите и 9:1 при СКВ [58]. Эти клинические наблюдения указывают на то, что гормоны участвуют в патогенезе различных аутоиммунных заболеваний, хотя механизмы, несомненно, сложны и недостаточно изучены. Объяснение этого гендерного несоответствия вероятно лежит в области влияния генов половой X или Y-хромосомы и/или различия половых гормонов, регулируемые X или Y хромосомами.

Мужчины и женщины, наряду с различием в половых гормонах, также различаются по содержанию половых хромосом. Предполагается, что хромосомное различие может также определять склонность женщин к некоторым аутоиммунным заболеваниям. Исследования роли половых хромосом в аутоиммунитете в настоящий момент затруднительны из-за недостаточного понимания сложной регуляции, связанной с биологией X - и Y-хромосом. Существует небольшой набор Y-сцепленных генов, и около 1000 генов, которые уникальны для Х-хромосомы и не кодируются на Y-хромосоме. Около 70% сцепленных с Х-хромосомой генов имеют прямую связь с заболеваниями человека. Х-хромосома имеет несколько уникальных особенностей, которые не только отличают исследования, связанные с полом, от обычных генетических исследований, но и делают их чрезвычайно сложными. К таким особенностям Х-хромосомы относится процесс Х-инактивации и частичное ускользание генов, мозаичная экспрессия Х-сцепленных генов у женщин, спонтанная потеря одной Х-хромосомы (Х-моносомия) у женщин [59].

Однако, несмотря на то, что крупных генетических исследований в настоящий момент нет, справедливо утверждение о том, что Х-хромосома напрямую способствует аутоиммунитету у женщин, в связи с тем, что она регулирует половые гормоны. Половые гормоны могут модулировать ответы Т-хелперов 1 (^1) и Т-хелперов 2 (^2). Известно, что колебания половых гормонов могут влиять на тяжесть аутоиммунных заболеваний. Доказательствами влияния половых гормонов на аутоиммунные заболевания являются изменения тяжести заболевания во время беременности и в определенные периоды менструального цикла. Было высказано предположение, что эстрогены могут усиливать иммунный ответ, в то время как андрогены и прогестерон подавляют его [60-62].

Многие исследования показывают, что половые гормоны влияют как на врожденную, так и на адаптивную иммунную систему. Чтобы воздействовать на иммунную систему напрямую, половые гормоны должны иметь

возможность связываться со своими рецепторами, которые, следовательно, должны экспрессироваться клетками иммунной системы.

Современные научные данные демонстрируют, что половые гормоны могут влиять на функцию иммунных клеток непосредственно через связывание со стероидными рецепторами. Рецепторы половых гормонов экспрессируются различными популяциями врожденных и адаптивных иммунных клеток. Рецепторы эстрогена были обнаружены в моноцитах, нейтрофилах, а в Т-клетках только CD8 + ^клетки экспрессируют рецепторы эстрогена, в то время как В-клетки экспрессируют рецепторы как эстрогена, так и андрогена [63; 64]. Известно, что перечисленные иммунные клетки принимают участие в патогенезе АИГ [65] (Рисунок 1).

Рисунок 1. Патогенез аутоиммунного гепатита (адаптировано по R. Liberal, и соавт. 2011) [65]

Список сокращений: TH0 - «наивные» Т-хелперы, Th1 - Т-хелперы 1, Th2 -Т-хелперы 2, Th17 - Т-хелперы 17, Class II - HLA класса II, Class I - HLA класса I, АПК - антигенпрезентирующая клетка, IL-17 - интерлейкин 17, IL-13 -интерлейкин 13, IL-12 - интерлейкин 12, IL-10 - интерлейкин 10, IL-6 -интерлейкин 6, IL-4 - интерлейкин 4, IL-2 - интерлейкин 2, IL-1 - интерлейкин 1, IFN-g - интерферон-гамма, CTL - цитотоксические Т-лимфоциты, М -макрофаги, TNF-a - фактор некроза опухоли альфа, В - В-лимфоциты, Р -плазматические клетки, Tr - регуляторные Т-клетки, NK - естественные киллеры, TGF-b - трансформирующий фактор роста бета.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости и другие компоненты иммунной системы под воздействием вирусов, токсинов и микробиома стимулируют развитие Т-клеточного иммунного ответа. Антиген-представляющие клетки представляют антиген наивным CD4+ Т-хелперам, что приводит к секреции провоспалительных цитокинов (ГЬ-12, ГЬ-6 и TGF-B), которые запускают дифференцировку ТЫ, ^2, Th17 лимфоцитов. ТЫ секретируют ГЬ-2 и 1КЫ-у, что приводит к усилению экспрессии комплексов HLA I и II класса на гепатоцитах. Т^ и ^2 секретируют IL-4, IL-10 и ГЬ-13, стимулируя созревание В-лимфоцитов и плазмоцитов, вырабатывающих антитела. ТЫ7 лимфоциты, чей уровень коррелирует со степенью фиброза печени, секретируют провоспалительные цитокины и подавляют действие регуляторных клеток. Количественное снижение регуляторных клеток проявляется нарушением толерантности к аутоантигенам, что приводит к развитию аутоиммунного поражения печени. Гистологически это проявляется обильной инфильтрацией лимфоцитами и плазмоцитами ткани печени вокруг портальных трактов [66; 67].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Салиев Кирилл Германович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lv T. Systematic review and meta-analysis on the incidence and prevalence of autoimmune hepatitis in Asian, European, and American population / T. Lv, M. Li, N. Zeng [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2019. - Vol. 34. - № 10. - P. 1676-1684.

2. Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита. / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов, Д.И. Абдулганиева // Российская гастроэнтерологическая ассоциация. Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2013. - С. 1-21.

3. Bearn A.G. The problem of chronic liver disease in young women / A.G. Bearn, H.G. Kunkel, R.J. Slater // The American Journal of Medicine. - 1956. -Vol. 21. - № 1. - P. 3-15.

4. Kunkel H.G. Extreme hypergammaglobulinemia in young women with liver disease / H.G. Kunkel, E.H. Ahrens, W.J. Eigenmenger [et al.] // J. Clin. Invest. -1951. - Vol. 30. - P. 654.

5. Parker D.R. Type I autoimmune hepatitis is primarily a disease of later life / D.R. Parker, J.G. Kingham // Q J Med. - 1997. - Vol. 90. - P. 289-296.

6. Waldenstrom J. Blutproteine und nahrungseiweiss / J. Waldenstrom // Dtsch. Z. Verdau Staffwechselkr. - 1950. - Vol. 15. - P. 113-119.

7. Brady C.W. Liver disease in menopause / C.W. Brady // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21. - № 25. - P. 7613-7620.

8. Адамян Л.В. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева, И.А. Аполхина [и др.] // Клинические рекомендации. - 2021. - 85 с.

9. Manson J.E. Overview of menopause. Menopause practice: a clinician's guide. 4th ed. North American Menopause Society / J.E. Manson // Can Fam Physician. - 2010. - Vol. 58. - № 9. - P. 989.

10. Mackay I.R. Historical reflections on autoimmune hepatitis / I.R. Mackay // World Journal of Gastroenterology : WJG. - 2008. - Vol. 14. - № 21. - P. 3292.

11. MacKay I.R. A 50-year experience with autoimmune hepatitis: And where are we now? / I.R. MacKay // Journal of Gastroenterology. - 2011. - Vol. 46. -№ SUPPL. 1. - P. 17-28.

12. Reuben A. A sheep in wolf's clothing / A. Reuben // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2003. - Vol. 38. - № 6. - P. 1596-1601.

13. Sherlock S. Diseases of the Liver and Biliary System. / S. Sherlock, J. Dooley. - 9th edition. London: Blackwell, 1993. - 640 p.

14. Toda' G. Preseut status of autoimmuue hepatitis in Japan-correlatiug the characteristics with international criteria in an area with a high rate of HCV infkction / G. Toda', M. Zeniya', F. Watanabe // Journal of Heparology. - 1997. - Vol. 26. -P. 1207-1212.

15. Yang F. Autoimmune hepatitis: East meets west / F. Yang, Q. Wang, Z. Bian [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2015. - Vol. 30. - № 8. -P. 1230-1236.

16. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis in diverse ethnic populations and geographical regions / A.J. Czaja // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2014. -Vol. 7. - № 4. - P. 365-385.

17. Rizvi S. Autoimmune Hepatitis in the Elderly: Diagnosis and Pharmacologic Management / S. Rizvi, S. Gawrieh // Drugs & aging. - 2018. - Vol. 35. - № 7. -P. 589-602.

18. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. пер. с нем. / У. Лейшнер; ред. А. Шептулин. - М.: А^харси^ 2005.

- 176 с.

19. Lohse A.W. EASL C.P.G. The European Association for the Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis / A.W. Lohse, O. Chazouilleres, G. Dalekos // Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 63. - P. 9711004.

20. Heneghan M.A. Autoimmune hepatitis in men: examining the gender gap / M.A. Heneghan // The American journal of gastroenterology. - 2002. - Vol. 97. -№ 8. - P. 1870-1872.

21. Maddrey W.C. How many types of autoimmune hepatitis are there? / W.C. Maddrey // Gastroenterology. - 1993. - Vol. 105. - № 5. - P. 1571-1575.

22. Lebovics E. Autoimmune chronic active hepatitis in postmenopausal women / E. Lebovics, F. Schaffner, F.M. Klion [et al.] // Digestive diseases and sciences. -1985. - Vol. 30. - № 9. - P. 824-828.

23. Durazzo M. Autoimmune hepatitis treatment in the elderly: A systematic review Conflict-of-interest statement: The PRISMA 2009 Checklist statement / M. Durazzo, G. Lupi, M. Scandella [et al.] // World J Gastroenterol. - 2019. - Vol. 25.

- № 22. - P. 2809-2818.

24. Peng M. Clinical features in different age groups of patients with autoimmune hepatitis / M. Peng, Y. Li, M. Zhang [et al.] // Experimental and therapeutic medicine. - 2014. - Vol. 7. - P. 145-148.

25. Ngu J.H. Population-based epidemiology study of autoimmune hepatitis: A disease of older women? / J.H. Ngu, K. Bechly, B.A. Chapman [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - Vol. 25. - № 10. - P. 1681-1686.

26. Wilder R.L. Hormones, Pregnancy, and Autoimmune Diseases / R.L. Wilder // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1998. - Vol. 840. - № 1. - P. 4550.

27. Lavrova A.E. Liver fibrosis and phenotypes of autoimmune hepatitis in children / A.E. Lavrova, E.Yu. Konovalova, M.V. Presnyakova [et al.] // Pediatriya

- Zhurnal im G.N. Speranskogo. - 2018. - Vol. 97. - № 6. - P. 13-19.

28. Wang Q. The clinical phenotypes of autoimmune hepatitis: A comprehensive review / Q. Wang, F. Yang, Q. Miao [et al.] // Journal of Autoimmunity. - 2016. -Vol. 66. - P. 98-107.

29. Подымова С.Д. Болезни печени: руководство для врачей. / С.Д. Подымова. - 5-е, перераб. и доп. - Москва: МИА, 2018. - 984 с.

30. Ohira H. Autoimmune hepatitis: recent advances in the pathogenesis and new diagnostic guidelines in Japan / H. Ohira, K. Abe, A. Takahashi [et al.] // Internal medicine. - 2015. - Vol. 54. - № 11. - P. 1323-1328.

31. Czaja A.J. Special clinical challenges in autoimmune hepatitis: the elderly, males, pregnancy, mild disease, fulminant onset, and nonwhite patients / A.J. Czaja // Seminars in liver disease. - 2009. - Vol. 29. - № 3. - P. 315-330.

32. Czaja A.J. Non-classical phenotypes of autoimmune hepatitis and advances in diagnosis and treatment Professor, Series Editor / A.J. Czaja, Y. Bayraktar // World Journal of Gastroenterology. - 2009. - Vol. 15. - P. 2314-2328.

33. Hong J.K. Autoimmune hepatitis triggered by COVID-19 / J.K. Hong, S. Chopra, J.A. Kahn [et al.] // Internal Medicine Journal. - 2021. - Vol. 51. - № 7. -P. 1182.

34. Sandler Y.G. Clinical Aspects of Liver Damage in COVID-19 / Y.G. Sandler, Y.V. Vinnitskaya, T.Yu. Khaymenova [et al.] // Effective Pharmacotherapy. - 2020.

- Vol. 16. - № 15. - P. 18-23.

35. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis. Part A: pathogenesis / A.J. Czaja // Expert review of gastroenterology & hepatology. - 2007. - Vol. 1. - № 1. - P. 113-128.

36. Vogel A. Autoimmunity and viruses / A. Vogel, M.P. Manns, C.P. Strassburg // Clinics in liver disease. - 2002. - Vol. 6. - № 3. - P. 451-465.

37. Batskikh S. May Previous Hepatitis B Virus Infection Be Involved in Etiology and Pathogenesis of Autoimmune Liver Diseases? / S. Batskikh, S. Morozov, E. Vinnitskaya [et al.] // Advances in therapy. - 2022. - Vol. 39. - № 1. - P. 430-440.

38. Sbikina E.S. Viral Hepatitis Is a Possible Trigger for Autoimmune Liver Diseases / E.S. Sbikina, E.V. Vinnitskaya, S.N. Batskikh [et al.] // Effective Pharmacotherapy. - 2022. - Vol. 18. - № 14. - P. 28-34.

39. Косаренко Е.С. Аутоиммунный гепатит на фоне описторхозной инвазии / Е.С. Косаренко, Т.В. Зуевская, С.С. Романченко [и др.] // Дальневосточный медицинсикй журнал. - 2020. - № 2. - С. 68-73.

40. Gordon V. Diagnosis, presentation and initial severity of Autoimmune Hepatitis (AIH) in patients attending 28 hospitals in the UK / V. Gordon, R. Adhikary, V. Appleby [et al.] // Liver International. - 2018. - Vol. 38. - № 9. -P. 1686-1695.

41. Björnsson E. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis / E. Björnsson, J. Talwalkar, S. Treeprasertsuk [et al.] // Hepatology. -2010. - Vol. 51. - № 6. - P. 2040-2048.

42. Andrade R.J. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury / R.J. Andrade, G.P. Aithal, E.S. Björnsson [et al.] // Journal of Hepatology. - 2019. - Vol. 70. - № 6. - P. 1222-1261.

43. Singh K. Ranitidine-Associated Autoimmune Hepatitis / K. Singh, P. Maung, K. Vadivelu // American journal of therapeutics. - 2018. - Vol. 25. - № 6. -P. E758-E760.

44. Буеверов А.О. Лекарственно-индуцированный аутоиммунный гепатит: редкая болезнь или редкий диагноз? / А.О. Буеверов, Е.Л. Буеверова // Доказательная гастроэнтерология. - 2017. Т. 6 № 1. - С. 47-55.

45. Albert L.J. Molecular Mimicry and Autoimmunity / L.J. Albert, R.D. Inman // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 341. - № 27. - P. 2068-2074.

46. Bowen D.G. Of mice and molecular mimicry: modeling autoimmune hepatitis / D.G. Bowen // Hepatology. - 2008. - Vol. 48. - № 3. - P. 1013-1015.

47. Christen U. Induction, acceleration or prevention of autoimmunity by molecular mimicry / U. Christen, M.G.V. Herrath // Molecular Immunology. - 2004. - Vol. 40. - № 14-15. - P. 1113-1120.

48. Liberal R. Cutting edge issues in autoimmune hepatitis / R. Liberal, E.L. Krawitt, J.M. Vierling [et al.] // Journal of Autoimmunity. - 2016. - Vol. 75. - P. 619.

49. Czaja A.J. Missing Causality and Heritability of Autoimmune Hepatitis / A.J. Czaja // Digestive Diseases and Sciences 2022. - 2022. - P. 1-20.

50. Lohse A.W. Can Understanding the Pathogenesis of Autoimmune Hepatitis Lead to Rational Therapy? / A.W. Lohse, J. Herkel, C. Weiler-Normann // Digestive diseases. - 2017. - Vol. 35. - № 4. - P. 367-370.

51. Bogdanos D.P. Multiple viral/self immunological cross-reactivity in liver kidney microsomal antibody positive hepatitis C virus-infected patients is associated with the possession of HLA B51. / D.P. Bogdanos, M. Lenzi, M. Okamoto [et al.] // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2004. - Vol. 17 - № 1. - P. 83-92.

52. Christen U. Viral triggers for autoimmunity: Is the "glass of molecular mimicry" half full or half empty? / U. Christen, E. Hintermann, M. Holdener [et al.] // J Autoimmun. - 2010. - Vol. 34. - № 1. - P. 38.

53. Czaja A.J. Examining pathogenic concepts of autoimmune hepatitis for cues to future investigations and interventions / A.J. Czaja // World Journal of Gastroenterology. - 2019. - Vol. 25. - № 45. - P. 6579.

54. Kammer A.R. Molecular mimicry of human cytochrome P450 by hepatitis C virus at the level of cytotoxic T cell recognition / A.R. Kammer, S.H. van der Burg, B. Grabscheid [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 1999. - Vol. 190.

- № 2. - P. 169-176.

55. Oldstone M.B. Molecular mimicry and immune-mediated diseases / M.B. Oldstone // FASEB journal. - 1998. - Vol. 12. № 13. - P. 1255-1265.

56. Rose N.R. Molecular mimicry: a critical look at exemplary instances in human diseases / N.R. Rose, I.R. Mackay // Cellular and Molecular Life Sciences. -2000. - Vol. 57. - № 4. - P. 542-551.

57. Gronbaek L. Incidence, prevalence and mortality of autoimmune hepatitis in England 1997-2015. A population-based cohort study / L. Gronb^k, H. Otete, L. Ban [et al.] // Liver international. - 2020. - Vol. 40. - № 7. - P. 1634-1644.

58. Wilder R.L. Neuroendocrine-Immune System Interactions and Autoimmunity / R.L. Wilder // Annual Review of Immunology. - 2003. - Vol. 13. - P. 307-338.

59. Rubtsov A.V. Genetic and hormonal factors in female-biased autoimmunity / A.V. Rubtsov, K. Rubtsova, J.W. Kappler [et al.] // Autoimmunity reviews. - 2010.

- Vol. 9. - № 7. - P. 494.

60. Szeliga A. Autoimmune Diseases in Patients with Premature Ovarian Insufficiency—Our Current State of Knowledge / A. Szeliga, A. Calik-Ksepka, M. Maciejewska-Jeske [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. -Vol. 22. - № 5. - P. 1-11.

61. Cutolo M. Estrogens and autoimmune diseases / M. Cutolo, S. Capellino, A. Sulli [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2006. - Vol. 1089. - P. 538-547.

62. Terres G. A Quantitative Difference in the Immune Response between Male and Female Mice / G. Terres, S.L. Morrison, G.S. Habicht // Experimental Biology and Medicine. - 1968. - Vol. 127. - № 3. - P. 664-667.

63. Molero L. Expression of estrogen receptor subtypes and neuronal nitric oxide synthase in neutrophils from women and men: regulation by estrogen / L. Molero, M. Garcia-Duran, J. Diaz-Recasens [et al.] // Cardiovascular research. - 2002. -Vol. 56. - № 1. - P. 43-51.

64. Suenaga R. Peripheral blood T cells and monocytes and B cell lines derived from patients with lupus express estrogen receptor transcripts similar to those of normal cells / R. Suenaga, M.J. Evans, K. Mitamura [et al.] // The Journal of rheumatology. - 1998. - Vol. 25. - № 7. - P. 1305-1312.

65. Liberal R. Pathogenesis of autoimmune hepatitis / R. Liberal, M.S. Longhi, G. Mieli-Vergani [et al.] // Clinical gastroenterology. - 2011. - Vol. 25. - № 6. - P. 653-664.

66. Liberal R. CD39 mediated regulation of Th17-cell effector function is impaired in juvenile autoimmune liver disease / R. Liberal, C. R. Grant, Y. Ma [et al.] // Journal of Autoimmunity. - 2016. - Vol. 72. - P. 102-112.

67. Heneghan M.A. Diagnostic Criteria for Autoimmune Hepatitis: What Is the Gold Standard? / M.A. Heneghan, A.D. Yeoman // Hepatology. - 2010. - Vol. 51, № 1. - P. 350-351.

68. Lalazar G. Glycolipids as Immune Modulatory Tools / G. Lalazar, S. Preston, E. Zigmond [et al.] // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. - 2006. - Vol. 6. -№ 11. - P. 1249-1253.

69. Kawamura H. P2X7 Receptors Regulate NKT Cells in Autoimmune Hepatitis / H. Kawamura, F. Aswad, M. Minagawa [et al.] // The Journal of Immunology. -2006. - Vol. 176. - № 4. - P. 2152-2160.

70. Czaja A.J. Advances in the diagnosis, pathogenesis, and management of autoimmune hepatitis / A.J. Czaja, M.P. Manns // Gastroenterology. - 2010. -Vol. 139. - № 1. - P. 58-72.

71. Ивашкин В.Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени. / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2009. - Vol. 19. - № 3. - C. 4-12.

72. Czaja A.J. Genetic bases of autoimmune hepatitis / A.J. Czaja, D.G. Doherty, P.T. Donaldson // Digestive Diseases and Sciences. - 2002. - Vol. 47. - № 10. -P. 2139-2150.

73. Czaja A.J. Genetic Factors Affecting the Occurrence, Clinical Phenotype, and Outcome of Autoimmune Hepatitis / A.J. Czaja // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2008. - Vol. 6. - № 4. - P. 379-388.

74. Sirbe C. Pathogenesis of Autoimmune Hepatitis-Cellular and Molecular Mechanisms / C. Sirbe, G. Simu, I. Szabo [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 24.

75. Czaja A.J. Genetic susceptibilities for immune expression and liver cell injury in autoimmune hepatitis / A.J. Czaja, P.T. Donaldson // Immunological Reviews. -2000. - Vol. 174. - № 1. - P. 250-259.

76. Czaja A.J. Transitioning from Idiopathic to Explainable Autoimmune Hepatitis / A.J. Czaja // Digestive Diseases and Sciences. - 2015. - Vol. 60. - № 10. - P. 2881-2900.

77. Oliveira L.C. Autoimmune hepatitis, HLA and extended haplotypes / L.C. Oliveira, G. Porta, M.L. Marin [et al.] // Autoimmunity reviews. - 2011. - Vol. 10. - № 4. - P. 189-193.

78. Mack C.L. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases / C.L. Mack, D. Adams, D.N. Assis [et al.] // Hepatology. - 2020. - Vol. 72. - № 2. - P. 671-722.

79. Goldberg A.C. Analysis of HLA haplotypes in autoimmune hepatitis type 1: identifying the major susceptibility locus / A.C. Goldberg, P.L. Bittencourt, B. Mougin [et al.] // Human Immunology. - 2001. - Vol. 62. - № 2. - P. 165-169.

80. Czaja A.J. Clinical distinctions and pathogenic implications of type 1 autoimmune hepatitis in Brazil and the United States / A.J. Czaja, E.O. Souto, P.L. Bittencourt [et al.] // Journal of Hepatology. - 2002. - Vol. 37. - № 3. - P. 302-308.

81. Yoshizawa K. Genetic analysis of the HLA region of Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis / K. Yoshizawa, M. Ota, Y. Katsuyama [et al.] // Journal of Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - № 4. - P. 578-584.

82. Fortes M.P. Genetic contribution of major histocompatibility complex class II region to type 1 autoimmune hepatitis susceptibility in Venezuela / M.P. Fortes, Machado IV, G. Gil [et al.] // Liver International. - 2007. - Vol. 27. - № 10. -P. 1409-1416.

83. Pando M. Pediatric and adult forms of type I autoimmune hepatitis in Argentina: evidence for differential genetic predisposition / M. Pando, J. Larriba, G.C. Fernandez [et al.] // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - № 6. - P. 1374-1380.

84. Qiu D.K. Relationship between human leukocyte antigen-DRB1 and autoimmune hepatitis type I in Chinese patients / D.K. Qiu, X. Ma // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2003. - Vol. 18. - № 1. - P. 63-67.

85. Tsuji K. HLA Class II Molecules and Autoimmune Hepatitis Susceptibility in Japanese Patients / K. Tsuji, H. Inoko, K. Kiyosawa // Gastroenterology. - 1992. -Vol. 103. - P. 1041-1047.

86. Bittencourt P.L. Genetic heterogeneity in susceptibility to autoimmune hepatitis types 1 and 2 / P.L. Bittencourt, A.C. Goldberg, E.L. Cançado [et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 1999. - Vol. 94. - № 7. - P. 1906-1913.

87. Ma Y. Polyclonal T-cell responses to cytochrome P450IID6 are associated with disease activity in autoimmune hepatitis type 2 / Y. Ma, D.P. Bogdanos, M.J. Hussain [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - № 3. - P. 868-882.

88. Czaja A.J. Genetic distinctions between types 1 and 2 autoimmune hepatitis / A.J. Czaja, M. Kruger, P.J. Santrach [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 1993. - Vol. 92. - № 12. - P. 2197-200.

89. Djilali-Saiah I. HLA Class II influences humoral autoimmunity in patients with type 2 autoimmune hepatitis / I. Djilali-Saiah, A. Fakhfakh, H. Louafi [et al.] // Journal of Hepatology. - 2006. - Vol. 45. - № 6. - P. 844-850.

90. Alvarez F. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis / E. Alvarez, P.A. Berg, F.B. Bianchi [et al.] // Journal of Hepatology. - 1999. - Vol. 31. - № 5. - P. 929-938.

91. Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis / G. Mieli-Vergani, D. Vergani, A.J. Czaja [et al.] — Текст: электронный // Nature reviews. Disease primers. - 2018. -Vol. 4. [сайт]. — URL: https://www.nature.com/articles/nrdp201817 (дата обращения: 14.06.2022).

92. Czaja A.J. Acute and acute severe (fulminant) autoimmune hepatitis / A.J. Czaja // Digestive diseases and sciences. - 2013. - Vol. 58. - № 4. - P. 897-914.

93. Chen J. Systematic review with meta-analysis: clinical manifestations and management of autoimmune hepatitis in the elderly / J. Chen, G.D. Eslick, M.

Weltman // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2014. - Vol. 39. - № 2. -P. 117-124.

94. Czaja A.J. Patterns of nuclear immunofluorescence and reactivities to recombinant nuclear antigens in autoimmune hepatitis / A.J. Czaja, M. Nishioka, S.A. Morshed [et al.] // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 107. - № 1. - P. 200-207.

95. Gronb^k L. Autoimmune hepatitis in Denmark: Incidence, prevalence, prognosis, and causes of death. A nationwide registry-based cohort study / L. Gronb^k, H. Vilstrup, P. Jepsen // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 60. - № 3.

- P. 612-617.

96. Hennes E.M. Simplified Criteria for the Diagnosis of Autoimmune Hepatitis / E.M. Hennes, M. Zeniya, A.J. Czaja [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 48. -P. 169-176.

97. Toh B.H. «Actin-reactive» discriminated from «non-actin-reactive» smooth muscle autoantibody by immunofluorescence reactivity with rat epithelial cell line / B.H. Toh, R. Taylor, W. Pollock [et al.] // Pathology. - 2010. - Vol. 42. - № 5. -P. 463-469.

98. Bogdanos D.P. Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges / D.P. Bogdanos, P. Invernizzi, I.R. Mackay [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2008. - Vol. 14. - № 21. - P. 3374-3387.

99. Beretta-Piccoli B.T. Serology in autoimmune hepatitis: A clinical-practice approach / B.T. Beretta-Piccoli, G. Mieli-Vergani, D. Vergani // European journal of internal medicine. - 2018. - Vol. 48. - P. 35-43.

100. Bogdanos D.P. Autoantibodies and their antigens in autoimmune hepatitis / D.P. Bogdanos, G. Mieli-Vergani, D. Vergani // Seminars in Liver Disease. - 2009.

- Vol. 29. - № 3. - P. 241-253.

101. Czaja A.J. Autoantibodies as prognostic markers in autoimmune liver disease / A.J. Czaja // Digestive diseases and sciences. - 2010. - Vol. 55. - № 8. - P. 21442161.

102. Liberal R. Diagnostic criteria of autoimmune hepatitis / R. Liberal, C.R. Grant, M.S. Longhi [et al.] // Autoimmunity reviews. - 2014. - Vol. 13. - № 4-5. -P. 435-440.

103. Agmon-Levin N. International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies / N. Agmon-Levin, J. Damoiseaux, C. Kallenberg [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2014. - Vol. 73. -№ 1.- P. 17-23.

104. Vergani D. Liver autoimmune serology: A consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group / D. Vergani, F. Alvarez, F.B. Bianchi [et al.] // Journal of Hepatology. -2004. - Vol. 41. - № 4. - P. 677-683.

105. Galaski J. Update of the simplified criteria for autoimmune hepatitis: Evaluation of the methodology for immunoserological testing / J. Galaski, C. Weiler-Normann, M. Schakat [et al.] // Journal of Hepatology. - 2021. - Vol. 74. -№ 2. - P. 312-320.

106. Дорофеев А.С. Диагностическое значение атипичных антинейтрофильных цитоплазматических антител (ААНЦА) при аутоиммунных заболеваниях печени. / А.С. Дорофеев, А.А. Новиков, К.Г. Салиев [и др.] // Сборник тезисов. Материалы научно -практических конференций в рамках VII Российского конгресса лабораторной медицины. -Москва, 2021. - С. 108-109.

107. Дорофеев А.С. Сравнение клинической информативности исследования антинуклеарных антител к sp100, gp210 с помощью непрямой реакции иммунофлюоресценции и иммуноблота для диагностики первичного

билиарного холангита (ПБХ) и перекрёстного синдрома. / А.С. Дорофеев, А.А. Новиков, К.Г. Салиев [и др.] // Сборник тезисов. Материалы XXVII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Клиническая лаборатория: вклад в борьбу с пандемией. - Москва, 2022. - С. 44.

108. Сандлер Ю.Г. Аутоиммунный гепатит с отсутствием серологических маркеров: особый суботип АИГ? / Ю.Г. Сандлер, А.С. Дорофеев, К.Г. Салиев [и др.] // Сборник тезисов. Материалы XXVII Всероссийской научно -практической конференции с международным участием. Клиническая лаборатория: вклад в борьбу с пандемией. - Москва, 2022. - С. 113.

109. Lohse A.W. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis / A.W. Lohse, W. Ansgar, O. Chazouilleres [et al.] // Journal of Hepatology. - 2015.

- Vol. 63. - № 4. - P. 971-1004.

110. Toh B.H. Smooth muscle autoantibodies and autoantigens. / B.H. Toh // Clinical and Experimental Immunology. - 1979. - Vol. 38. - № 3. - P. 621.

111. Czaja A.J. The validity and importance of subtypes in autoimmune hepatitis: a point of view. / A.J. Czaja, M.P. Manns // Am. J. Gastroenterol. - 1995. - Vol. 90.

- P. 1206-1211.

112. Czaja A.J. Frequency and significance of antibodies to actin in type 1 autoimmune hepatitis / A.J. Czaja, F. Cassani, M. Cataleta [et al.] // Wiley Online Library. - 1996. - Vol. 24. - № 5. - P. 1068-1073.

113. Manns M.P. LKM-1 autoantibodies recognize a short linear sequence in P450IID6, a cytochrome P-450 monooxygenase / M.P. Manns, K.J. Griffin, K.F. Sullivan [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 1991. - Vol. 88. - № 4. -P. 1370-1378.

114. Lapierre P. Formiminotransferase cyclodeaminase is an organ-specific autoantigen recognized by sera of patients with autoimmune hepatitis / P. Lapierre, O. Hajoui, J.C. Homberg [et al.] // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116. - № 3. -P. 643-649.

115. Wies I. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis / I. Wies, S. Brunner, J. Henninger [et al.] // Lancet. - 2000. -Vol. 355. - № 9214. - P. 1510-1515.

116. Zachou K. Anti-SLA/LP alone or in combination with anti-Ro52 and fine specificity of anti-Ro52 antibodies in patients with autoimmune hepatitis / K. Zachou, S. Gampeta, N.K. Gatselis [et al.] // Liver international. - 2015. - Vol. 35. - № 2. - P. 660-672.

117. Zachou K. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis: important tools in clinical practice and to study pathogenesis of the disease / K. Zachou, E. Rigopoulou, G.N. Dalekos // Journal of autoimmune diseases. - 2004. -Vol. 1. - № 1.

118. Sagynbaeva V.E. Diagnostic value of autoantibodies to asialoglycoprotein receptor in autoimmune hepatitis. / V.E. Sagynbaeva, L.B. Lazebnik, E.V. Vinnitskaia [et al.] // Eksp Klin Gastroenterol. - 2013. - P. 45-9.

119. Terjung B. Diagnostic accuracy of atypical p-ANCA in autoimmune hepatitis using ROC- and multivariate regression analysis. / B. Terjung, F. Bogsch, R. Klein [et al.] // Eur J Med Res. - 2004. - Vol. 29. - № 9. - P. 439-48.

120. Ramponi G. The biology, pathogenetic role, clinical implications, and open issues of serum anti-neutrophil cytoplasmic antibodies / G. Ramponi, M. Folci, M. De Santis [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2021. - Vol. 20. - № 3. — Текст: электронный. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997221000185?via%3Dih ub (дата обращения: 12.07.2022).

121. Tiniakos D.G. Role of Histopathology in Autoimmune Hepatitis / D.G. Tiniakos, J.G. Brain, Y.A. Bury // Digestive Diseases. - 2015. - Vol. 33 Suppl 2. -P. 53-64.

122. Misdraji J. Autoimmune hepatitis with centrilobular necrosis / J. Misdraji, M. Thiim, F.M. Graeme-Cook // The American journal of surgical pathology. - 2004.

- Vol. 28. - № 4. - P. 471-478.

123. Balitzer D. Autoimmune hepatitis: review of histologic features included in the simplified criteria proposed by the international autoimmune hepatitis group and proposal for new histologic criteria / D. Balitzer, N. Shafizadeh, M.G. Peters [et al.] // Modern pathology. - 2017. - Vol. 30. - № 5. - P. 773-783.

124. Gurung A. Histologic features of autoimmune hepatitis: a critical appraisal / A. Gurung, D.N. Assis, T.R. McCarty [et al.] // Human pathology. - 2018. - Vol. 82.

- P. 51-60.

125. Tucker S.M. Hyaline droplets in Kupffer cells: a novel diagnostic clue for autoimmune hepatitis / S.M. Tucker, M.M. Jonas, A.R. Perez-Atayde // The American journal of surgical pathology. - 2015. - Vol. 39. - № 6. - P. 772-778.

126. De Luca-Johnson J. Natural History of Patients Presenting with Autoimmune Hepatitis and Coincident Nonalcoholic Fatty Liver Disease / J.D. Luca-Johnson, K.J. Wangensteen, J. Hanson [et al.] // Digestive diseases and sciences. - 2016. - Vol. 61.

- № 9. - P. 2710-2720.

127. Takahashi A. Non-alcoholic fatty liver disease in patients with autoimmune hepatitis / A. Takahashi, T. Arinaga-Hino, H. Ohira [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2018. - Vol. 2. - № 2. - P. 54-58.

128. Pape S. Systematic review of response criteria and endpoints in autoimmune hepatitis by the International Autoimmune Hepatitis Group / S. Pape, R.J.A.L.M.

Snijders, T.J.G. Gevers [et al.] // Journal of hepatology. - 2022. - Vol. 76. - № 4. -P. 841-849.

129. Traub M.L. Reproductive aging and its consequences for general health / M.L. Traub, N. Santoro // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2010. -Vol. 1204. - № 1. - P. 179-187.

130. Sammaritano L.R. Menopause in patients with autoimmune diseases / L.R. Sammaritano // Autoimmunity reviews. - 2012. - Vol. 11. - № 6-7.

131. Harlow S.D. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: Addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging / S.D. Harlow, M. Gass, J.E. Hall [et al.] // Climacteric. - 2012. - Vol. 15. - № 2. -P. 105-114.

132. Burger H.G. The menopausal transition / H.G. Burger // Bailliere's Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 1996. - Vol. 10. - № 3. - P. 347-359.

133. Юренева С.В. Старение репродуктивной системы женщин: от теории к клинической практике. / С.В. Юренева, Л.М. Ильина, В.П. Сметник // Акушерство и гинекология. - 2014. - Т. 3. - С. 21-27.

134. Савина В.А. Роль ароматазы в патогенезе первично-овариальной недостаточности / В.А. Савина, В.В. Потин, М.А. Тарасова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т. LIX. - № 6. - С. 85-93.

135. Steven M.M. Pregnancy and liver disease. / M.M. Steven // Gut. - 1981. -Vol. 22. - № 7. - P. 592-614.

136. Cundy T.F. Amenorrhoea in women with non-alcoholic chronic liver disease. / T.F. Cundy, J. Butler, R.M. Pope [et al.] // Gut. - 1991. - Vol. 32. - № 2. - P. 202206.

137. Jabiry-Zieniewicz Z. Pregnancy in the liver transplant recipient / Z. Jabiry-Zieniewicz, F.A. Dabrowski, B. Pietrzak [et al.] // Liver Transplantation. - 2016. -Vol. 22. - № 10. - P. 1408-1417.

138. Mass K. Gynecological and reproductive function after liver transplantation / K. Mass, E.H. Quint, M.R. Punch [et al.] // Transplantation. - 1996. - Vol. 62. -№ 4. - P. 476-479.

139. Lee W.M. Pregnancy in patients with chronic liver disease / W.M. Lee // Gastroenterology Clinics of North America. - 1992. - Vol. 21. - № 4. - P. 889-903.

140. Samuel D. Severe autoimmune hepatitis first presenting in the early post partum period / D. Samuel, S. Riordan, S. Strasser [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2004. - Vol. 2. - № 7. - P. 622-624.

141. Mizoguchi Y. Studies on the effects of estrogen on In Vitro antibody production in autoimmune liver diseases, including lupoid hepatitis and primary biliary cirrhosis / Y. Mizoguchi, Y. Ikemoto, S. Yamamoto [et al.] // Gastroenterologia Japonica. - 1985. - Vol. 20. - № 3. - P. 229-233.

142. Westbrook R.H. Outcomes of pregnancy in women with autoimmune hepatitis / R.H. Westbrook, A.D. Yeoman, S. Kriese [et al.] // Journal of Autoimmunity. - 2012. - Vol. 38. - № 2-3. - P. J239-J244.

143. Terrabuio D.R. Follow-up of pregnant women with autoimmune hepatitis: The disease behavior along with maternal and fetal outcomes / D.R.B. Terrabuio, C.P. Abrantes-Lemos, F.J. Carrilho [et al.] // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2009. - Vol. 43. - № 4. - P. 350-356.

144. Heneghan M.A. Management and outcome of pregnancy in autoimmune hepatitis / M.A. Heneghan, S.M. Norris, J.G. O'Grady [et al.] // Gut. - 2001. -Vol. 48. - № 1. - P. 97-102.

145. Danielsson Borssén Â. Pregnancy and childbirth in women with autoimmune hepatitis is safe, even in compensated cirrhosis / Â.D. Borssén, S. Wallerstedt, N. Nyhlin [et al.] // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2016. - Vol. 51. -№ 4. - P. 478-484.

146. Schramm C. Pregnancy in autoimmune hepatitis: outcome and risk factors / C. Schramm, J. Herkel, U. Beuers [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2006. - Vol. 101. - № 3. - P. 556-560.

147. Llovet L.P. Presentation and Outcomes of Pregnancy in Patients With Autoimmune Hepatitis / L.P. Llovet, D. Horta, M.G. Eliz [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2019. - Vol. 17. - № 13. - P. 2819-2821.

148. Lahita R.G. The Effects of Sex Hormones on the Immune System in Pregnancy / R.G. Lahita // American Journal of Reproductive Immunology. - 1992. - Vol. 28. - № 3-4. - P. 136-137.

149. Magiakou M.A. Hypothalamic corticotropin-releasing hormone suppression during the postpartum period: implications for the increase in psychiatric manifestations at this time / M.-A. Magiakou, G. Mastorakos, D. Rabin [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1996. - Vol. 81. - № 5. -P. 1912-1917.

150. Magiakou M.A. The maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the third trimester of human pregnancy / M.A. Magiakou, Mastorakos, D. Rabin [et al.] // Clinical Endocrinology. - 1996. - Vol. 44. - № 4. - P. 419-428.

151. Colle I. Remission of autoimmune hepatitis during pregnancy: a report of two cases / I. Colle, M. Hautekeete // Liver. - 1999. - Vol. 19. - № 1. - P. 55-57.

152. Buchel E. Improvement of Autoimmune Hepatitis During Pregnancy Followed by Flare-Up After Delivery / E. Buchel, W. Van Steenbergen, F. Nevens

[et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 2002. - Vol. 97. - № 12. -P. 3160-3165.

153. Muratori P. Spontaneous remission of autoimmune hepatitis during pregnancy / P. Muratori, S. Loffreda, L. Muratori [et al.] // Digestive and liver disease. - 2002.

- Vol. 34. - № 8. - P. 608-609.

154. Si T. Systematic review with meta-analysis: outcomes of pregnancy in patients with autoimmune hepatitis / T. Si, Z. Huang, R. Hegarty [et al.] // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2022. - Vol. 55. - № 11. - P. 13681378.

155. Izumi Y. Development of liver dysfunction after delivery is possibly due to postpartum autoimmune hepatitis. A report of three cases / Y. Izumi, A. Kaneko, K. Oku [et al.] // Journal of internal medicine. - 2002. - Vol. 252. - № 4. - P. 361-367.

156. Dalekos G.N. Autoimmune hepatitis in patients aged 70 years or older: Disease characteristics, treatment response and outcome / G.N. Dalekos, K. Azariadis, V. Lygoura [et al.] // Liver international. - 2021. - Vol. 41. - № 7. -P. 1592-1599.

157. Bhatia A. Sex hormones and immune dimorphism / A. Bhatia, H.K. Sekhon, G. Kaur // The Scientific World Journal. - 2014. - Vol. 2014.

158. Zaitsu M. Estradiol activates mast cells via a non-genomic estrogen receptora and calcium influx / M. Zaitsu, S. Narita, K.C. Lambert [et al.] // Molecular Immunology. - 2007. - Vol. 44. - № 8. - P. 1977-1985.

159. Grimaldi C.M. Estrogen alters thresholds for B cell apoptosis and activation / C.M. Grimaldi, J. Cleary, A.S. Dagtas [et al.] // The Journal of Clinical Investigation.

- 2002. - Vol. 109. - № 12. - P. 1625-1633.

160. Lelu K. Estrogen receptor a signaling in T lymphocytes is required for estradiol-mediated inhibition of Th1 and Th17 cell differentiation and protection

against experimental autoimmune encephalomyelitis / K. Lelu, S. Laffont, L. Delpy [et al.] // Journal of immunology. - 2011. - Vol. 187. - № 5. - P. 2386-2393.

161. Harkonen P.L. Monocyte-Macrophage System as a Target for Estrogen and Selective Estrogen Receptor Modulators / P.L. Harkonen, H.K. Vaananen // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2006. - Vol. 1089. - № 1. - P. 218-227.

162. Curran E.M. Natural Killer Cells Express Estrogen Receptor-a and Estrogen Receptor-P and Can Respond to Estrogen Via a Non-Estrogen Receptor-a-Mediated Pathway / E.M. Curran, L.J. Berghaus, N.J. Vernetti [et al.] // Cellular Immunology. - 2001. - Vol. 214. - № 1. - P. 12-20.

163. Komi J. Nonsteroidal anti-estrogens inhibit the functional differentiation of human monocyte-derived dendritic cells / J. Komi, O. Lassila // Blood. - 2000. -Vol. 95. - № 9. - P. 2875-2882.

164. Phiel K.L. Differential estrogen receptor gene expression in human peripheral blood mononuclear cell populations / K.L. Phiel, R.A. Henderson, S.J. Adelman [et al.] // Immunology Letters. - 2005. - Vol. 97. - № 1. - P. 107-113.

165. Lasrado N. Mechanisms of sex hormones in autoimmunity: Focus on EAE / N. Lasrado, T. Jia, C. Massilamany [et al.] // Biology of Sex Differences. - 2020. -Vol. 11. - № 1. - P. 1-14.

166. Kee S.J. Age- and gender-related differences in circulating natural killer T cells and their subset levels in healthy Korean adults / S.J. Kee, Y.W. Park, Y.N. Cho [et al.] // Human Immunology. - 2012. - Vol. 73. - № 10. - P. 1011-1016.

167. Pisitkun P. Autoreactive B cell responses to RNA-related antigens due to TLR7 gene duplication / P. Pisitkun, J.A. Deane, M.J. Difilippantonio [et al.] // Science. - 2006. - Vol. 312. - № 5780. - P. 1669-1672.

168. Paharkova-Vatchkova V. Estrogen preferentially promotes the differentiation of CD11c+ CD11b (intermediate) dendritic cells from bone marrow precursors / V.

Paharkova-Vatchkova, R. Maldonado, S. Kovats // Journal of immunology. - 2004. - Vol. 172. - № 3. - P. 1426-1436.

169. Murphy A.J. Estradiol regulates expression of estrogen receptor ERalpha46 in human macrophages / A.J. Murphy, P.M. Guyre, C.R. Wira [et al.] // PloS one. -2009. - Vol. 4. - № 5. - Текст: электронный [сайт]. — URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0005539 (дата обращения: 14.04.2022).

170. Liu H.Y. Estrogen inhibition of EAE involves effects on dendritic cell function / H.Y. Liu, A.C. Buenafe, A. Matejuk [et al.] // Journal of Neuroscience Research. - 2002. - Vol. 70. - № 2. - P. 238-248.

171. Nalbandian G. Understanding sex biases in immunity: Effects of estrogen on the differentiation and function of antigen-presenting cells / G. Nalbandian, S. Kovats // Immunologic Research. - 2005. - Vol. 31. - № 2. - P. 91-106.

172. Chiche L. Seasonal variations of systemic lupus erythematosus flares in southern France / L. Chiche, N. Jourde, C. Ulmann [et al.] // European Journal of Internal Medicine. - 2012. - Vol. 23. - № 3. - P. 250-254.

173. Mathis D. A decade of AIRE / D. Mathis, C. Benoist // Nature reviews. Immunology. - 2007. - Vol. 7. - № 8. - P. 645-650.

174. Medina K.L. Suppression of B lymphopoiesis during normal pregnancy / K.L. Medina, G. Smithson, P.W. Kincade // The Journal of experimental medicine. -1993. - Vol. 178. - № 5. - P. 1507-1515.

175. Erlandsson M.C. Oestrogen receptor specificity in oestradiol-mediated effects on B lymphopoiesis and immunoglobulin production in male mice / M.C. Erlandsson, C.A. Jonsson, U. Islander [et al.] // Immunology. - 2003. - Vol. 108. -№ 3. - P. 346-351.

176. Thurmond T.S. Role of Estrogen Receptor a in Hematopoietic Stem Cell Development and B Lymphocyte Maturation in the Male Mouse / T.S. Thurmond, F.G. Murante, J.E. Staples [et al.] // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. - № 7. -P. 2309-2318.

177. Ellis T.M. Alterations in peripheral B cells and B cell progenitors following androgen ablation in mice / T.M. Ellis, M.T. Moser, P.T. Le [et al.] // International immunology. - 2001. - Vol. 13. - № 4. - P. 553-558.

178. Hill L. Differential roles of estrogen receptors a and ß in control of B-cell maturation and selection / L. Hill, V. Jeganathan, P. Chinnasamy [et al.] // Molecular medicine. - 2011. - Vol. 17. - № 3-4. - P. 211-220.

179. Grimaldi C.M. Cutting edge: expansion and activation of a population of autoreactive marginal zone B cells in a model of estrogen-induced lupus / C.M. Grimaldi, D.J. Michael, B. Diamond // Journal of immunology. - 2001. - Vol. 167. - № 4. - P. 1886-1890.

180. Smithson G. The role of estrogen receptors and androgen receptors in sex steroid regulation of B lymphopoiesis / G. Smithson, J.F. Couse, D.B. Lubahn [et al.] // Journal of Immunology. - 1998. - Vol. 161. - № 1. - P. 27-34.

181. Rijhsinghani A.G. Estrogen Blocks Early T Cell Development in the Thymus / A.G. Rijhsinghani, K. Thompson, S.K. Bhatia [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 1996. - Vol. 36. - № 5. - P. 269-277.

182. Bouman A. Gender Difference in the Non-Specific and Specific Immune Response in Humans / A. Bouman, M. Schipper, M.J. Heineman [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2004. - Vol. 52. - № 1. - P. 19-26.

183. Das B.R. Reference ranges for lymphocyte subsets in adults from western India: influence of sex, age and method of enumeration / B.R. Das, A.A. Bhanushali,

R. Khadapkar [et al.] // Indian Journal of Medical Sciences. - 2008. - Vol. 62. -№ 10. - P. 397-406.

184. Zhang M.A. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)a and -y regulate IFNy and IL-17A production by human T cells in a sex-specific way / M.A. Zhang, D. Rego, M. Moshkova [et al.] // PNAS. - 2012. - Vol. 109. - № 24. -P. 9505-9510.

185. Soldan S.S. Immune modulation in multiple sclerosis patients treated with the pregnancy hormone estriol / S.S. Soldan, A.I. Alvarez Retuerto, N.L. Sicotte [et al.] // Journal of immunology. - 2003. - Vol. 171. - № 11. - P. 6267-6274.

186. Sicotte N.L. Treatment of multiple sclerosis with the pregnancy hormone estriol / N.L. Sicotte, S.M. Liva, R. Klutch [et al.] // Annals of Neurology. - 2002. -Vol. 52. - № 4. - P. 421-428.

187. Maret A. Estradiol enhances primary antigen-specific CD4 T cell responses and Th1 development in vivo. Essential role of estrogen receptor alpha expression in hematopoietic cells / A. Maret, J.D. Coudert, L. Garidou [et al.] // European journal of immunology. - 2003. - Vol. 33. - № 2. - P. 512-521.

188. Bebo B.F. Low-dose estrogen therapy ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in two different inbred mouse strains / B.F. Bebo, A. Fyfe-Johnson, K. Adlard [et al.] // Journal of immunology. - 2001. - Vol. 166. - № 3. -P. 2080-2089.

189. Seifert H.A. Estrogen protects both sexes against EAE by promoting common regulatory cell subtypes independent of endogenous estrogen / H.A. Seifert, G. Benedek, H. Nguyen [et al.] // Metabolic Brain Disease. - 2017. - Vol. 32. - № 5. -P. 1747-1754.

190. Tai P. Induction of regulatory T cells by physiological level estrogen / P. Tai, J. Wang, H. Jin [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2008. - Vol. 214. - № 2. - P. 456-464.

191. Polanczyk M.J. Treg suppressive activity involves estrogen-dependent expression of programmed death-1 (PD-1) / M.J. Polanczyk, C. Hopke, A.A. Vandenbark [et al.] // International Immunology. - 2007. - Vol. 19. - № 3. - P. 337343.

192. Haghmorad D. Pregnancy level of estrogen attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis in both ovariectomized and pregnant C57BL/6 mice through expansion of Treg and Th2 cells / D. Haghmorad, A.A. Amini, M.B. Mahmoudi [et al.] // Journal of Neuroimmunology. - 2014. - Vol. 277. - № 1-2. -P. 85-95.

193. Iaquinto G. Adult autoimmune enteropathy in autoimmune hepatitis patient. Case report and literature review / G. Iaquinto, L. Panico, G. Luongo [et al.] // Clinics and research in hepatology and gastroenterology. - 2021. - Vol. 45. - № 3.

194. Mirzaagha F. Coeliac disease in autoimmune liver disease: a cross-sectional study and a systematic review / F. Mirzaagha, S.H. Azali, F. Islami [et al.] // Digestive and liver disease. - 2010. - Vol. 42. - № 9. - P. 620-623.

195. Koshy J.M. Autoimmune hepatitis--SLE overlap syndrome / J.M. Koshy, M. John // The Journal of the Association of Physicians of India. - 2012. - Vol. 60. -P. 59-60.

196. Czaja A.J. Gender effects and synergisms with histocompatibility leukocyte antigens in type 1 autoimmune hepatitis / A.J. Czaja, P.T. Donaldson // The American journal of gastroenterology. - 2002. - Vol. 97. - № 8. - P. 2051-2057.

197. Floreani A. Extrahepatic autoimmunity in autoimmune liver disease / A. Floreani, S. De Martin, M.F. Secchi [et al.] // European Journal of Internal Medicine. - 2019. - Vol. 59. - P. 1-7.

198. Haggârd L. High prevalence of celiac disease in autoimmune hepatitis: Systematic review and meta-analysis / L. Haggârd, I. Glimberg, B. Lebwohl [et al.] // Liver International. - 2021. - Vol. 41. - P. 2693-2702.

199. Bedossa P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - № 2. - P. 289-293.

200. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. The French METAVIR Cooperative Study Group // Hepatology. - 1994. - Vol. 20. - № 1. - P. 15-20.

201. Knodell R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black [et al.] // Hepatology. - 1981. - Vol. 1. - № 5. -P. 431-435.

202. Brunt E.M. Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: the Knodell histology activity index and beyond / E.M. Brunt // Hepatology. - 2000. - Vol. 31. - № 1. - P. 241-246.

203. Brunt E.M. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings / E.M. Brunt, D.E. Kleiner, L.A. Wilson [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 53. - № 3. -P. 810-820.

204. Castéra L. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C / L. Castéra, J. Vergniol, J. Foucher [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - № 2. - P. 343350.

205. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома второй пересмотр // Практическая медицина. - 2010. - № 44. - C. 81-101.

206. Beland K. Influence of genes, sex, age and environment on the onset of autoimmune hepatitis / K. Beland, P. Lapierre, F. Alvarez // World Journal of Gastroenterology. - 2009. - Vol. 15. - № 9. - P. 1025-1034.

207. Moy L. Autoimmune Hepatitis: A Classic Autoimmune Liver Disease / L. Moy, J. Levine // Current Problems in Pediatric and Adolescent Health Care. - 2014. - Vol. 44. - № 11. - P. 341-346.

208. Quintero O.L. Autoimmune disease and gender: Plausible mechanisms for the female predominance of autoimmunity / O.L. Quintero, M.J. Amador-Patarroyo, G. Montoya-Ortiz [et al.] // Journal of Autoimmunity. - 2012. - Vol. 38. - № 2-3. -P. J109-J119.

209. Knudsen G.P. Gender bias in autoimmune diseases: X chromosome inactivation in women with multiple sclerosis / G.P. Knudsen // Journal of the Neurological Sciences. - 2009. - Vol. 286. - № 1-2. - P. 43-46.

210. Floreani A. Etiopathogenesis of autoimmune hepatitis / A. Floreani, P. Restrepo-Jimenez, M.F. Secchi [et al.] // Journal of Autoimmunity. - 2018. -Vol. 95. - P. 133-143.

211. Schramm C. Autoimmune Hepatitis in the Elderly / C. Schramm, S. Kanzler, K.H. zum Buschenfelde [et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 2001. -Vol. 96. - № 5. - P. 1587-1591.

212. Czaja A.J. Distinctive Clinical Phenotype and Treatment Outcome of Type 1 Autoimmune Hepatitis in the Elderly / A.J. Czaja, H.A. Carpenter // Hepatology. -2006. - Vol. 43. - № 3. - P. 532-538.

213. Xie B. S1262 Autoimmune Hepatitis in Elderly is Usually an Advanced Disease at Presentation, is Less Symptomatic and Relapse is Infrequent. / B. Xie, R.M. Parekh, S. Sood [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138. - № 5. - P. S-215.

214. Al-Chalabi T. Autoimmune hepatitis (AIH) in the elderly: a systematic retrospective analysis of a large group of consecutive patients with definite AIH followed at a tertiary referral centre / T. Al-Chalabi, S. Boccato, B.C. Portmann [et al.] // Journal of hepatology. - 2006. - Vol. 45. - № 4. - P. 575-583.

215. Miyake Y. Clinical features of Japanese elderly patients with type 1 autoimmune hepatitis / Y. Miyake, Y. Iwasaki, A. Takaki [et al.] // Internal medicine. - 2007. - Vol. 46. - № 24. - P. 1945-1950.

216. Floreani A. Type I autoimmune hepatitis: clinical course and outcome in an Italian multicentre study / A. Floreani, G. Niro, E.R. Rizzotto [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2006. - Vol. 24. - № 7. - P. 1051-1057.

217. Granito A. Clinical features of type 1 autoimmune hepatitis in elderly Italian patients / A. Granito, L. Muratori, G. Pappas [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2005. - Vol. 21. - № 10. - P. 1273-1277.

218. Verslype C. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis at age 65 and older / C. Verslype, C. George, E. Buchel [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2005. - Vol. 21. - № 6. - P. 695-699.

219. Jalal M.I. Autoimmune hepatitis and metabolic syndrome-associated disease development: a U.S. cohort study / M.I. Jalal, M. Brahmbhatt, K. Green [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2022. - Vol. 56. - № 7. - P. 1183-1193.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

РИСУНКИ.

Рисунок 1. Патогенез аутоиммунного гепатита.

Рисунок 2. Свечение атипичных p-ANCA (НРИФ). Рисунок адаптирован из Ramponi и соавт..

Рисунок 3. Гормональная регуляция. А - изменение уровня гормонов внутри менструального цикла (репродуктивный период), Б - изменение уровня гормонов в момент перименопаузы (±5 лет).

Рисунок 4. Точки влияния эстрогена на звенья патогенеза аутоиммунного гепатита (адаптировано из R. Liberal и соавт. 2011 с примечаниями автора). Рисунок 5. Дизайн исследования. Рисунок 6. Уровень эстрадиола в исследуемой группе.

Рисунок 7. Уровень фолликулостимулирующего гормона в исследуемой группе.

Рисунок 8. Соотношение объемов основной группы и группы сравнения. Рисунок 9. Клиническая характеристики пациентов основной группы и группы сравнения.

Рисунок 10. Сравнение группы репродуктивного и перименопаузального периода по варианту дебюта.

Рисунок 11. Сравнение уровня АЛТ в дебюте заболевания в группе

репродуктивного статуса и перименопаузального периода.

Рисунок 12. Соотношение серонегативных и серопозитивных вариантов

аутоиммунного гепатита в группе репродуктивного и перименопаузального

периода.

Рисунок 13. Сравнение перименопаузального и репродуктивного периодов по частоте степени гистологической активности (METAVIR).

Рисунок 14. Сравнение перименопаузального и репродуктивного периодов по стадиям фиброза (МЕТАУЖ).

Рисунок 15. Сравнение перименопаузального и репродуктивного периодов по степени стеатоза.

Рисунок 16. Алгоритм скрининга аутоиммунного гепатита у женщин в перименопаузальном периоде.

Рисунок 17. Лабораторные данные с момента дебюта (февраль 2018 года) до окончания первого периода наблюдения (август 2018 года) (клиническое наблюдение 1).

Рисунок 18. А. Ткань печени с умеренно фиброзированными портальными трактами. Видны участки крупнокапельной жировой инфильтрации отдельных гепатоцитов. Окраска гематоксилин-эозином, увеличение Х100. Б. Формирование порто-портальных и портоцентральных септ, перисинусоидальный фиброз. Окраска Ван -Гизон, увеличение Х100. (микрофотография предоставлена Никоновой Ю.Б.) (клиническое наблюдение 1).

Рисунок 19. Портальные тракты с умеренной инфильтрацией лимфоцитами и плазмоцитами с примесью макрофагов и эозинофилов. Целостность пограничной пластинки нарушена, клетки воспалительного инфильтрата распространяются между гепатоцитами. Окраска гематоксилин-эозином, увеличение Х200. (микрофотография предоставлена Никоновой Ю.Б.) (клиническое наблюдение 1).

Рисунок 20. Определяются внутридольковые некрозы гепатоцитов,

ступенчатые некрозы гепатоцитов (1). Эмпериполез отдельных гепатоцитов

(2, 3). Окраска гематоксилин-эозином, увеличение Х400. (микрофотография

предоставлена Никоновой Ю.Б.) (клиническое наблюдение 1).

Рисунок 21. Лабораторные данные до начала лечения (май 2021 года) и на

фоне ИСТ (ноябрь 2021 года) (клиническое наблюдение 1).

Рисунок 22. Лабораторные данные на фоне ИСТ (январь 2022 года-октябрь

2022 года) (клиническое наблюдение 1).

Рисунок 23. История заболевания на хронологической шкале. Рисунок 24. Лабораторные данные до начала (август 2018 года) и на фоне первой попытки лечения ГКС (сентябрь 2018 года - ноябрь 2018 года) (клиническое наблюдение 2).

Рисунок 25. А. Ткань печени с нарушенной архитектоникой за счет разрастания соединительнотканных септ, разделяющих группы гепатоцитов на ложные дольки. Видны участки крупнокапельной жировой дистрофии. Окраска гематоксилин-эозином, увеличение Х100. Б. Цирроз, формирование ложной дольки. Окраска Ван-Гизон, увеличение Х100. (микрофотография предоставлена Никоновой Ю.Б.) (клиническое наблюдение 2). Рисунок 26. Воспалительный инфильтрат представлен преимущественно лимфоцитами с примесью эозинофилов, распространяется между гепатоцитами. Эмпериполез отдельных гепатоцитов (выделенная область). Окраска гематоксилин-эозином, увеличение Х200. (микрофотография предоставлена Никоновой Ю.Б.) (клиническое наблюдение 2). Рисунок 27. Ткань печени с участками формирования гепатоцитарных розеток. Окраска гематоксилин-эозином, увеличение Х400. (микрофотография предоставлена Никоновой Ю.Б.) (клиническое наблюдение 2). Рисунок 28. Лабораторные данные до начала (ноябрь 2019 года) и на фоне второй индукции ремиссии ИСТ (март 2020 года-ноябрь 2022 года) (клиническое наблюдение 2).

ТАБЛИЦЫ.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов.

Таблица 2. Распределение женщин на две группы по наличию менструального цикла.

Таблица 3. Клиническая характеристики пациентов основной группы и группы сравнения.

Таблица 4. Пересмотренные расширенные диагностические критерии аутоиммунного гепатита (IAIHG 1999).

Таблица 5. Упрощенные диагностические критерии аутоиммунного гепатита.

Таблица 6. Шкала гистологической оценки фиброза METAVIR.

Таблица 7. Шкала гистологической оценки воспалительной активности

METAVIR.

Таблица 8. Шкала гистологической оценки воспалительной активности Knodell.

Таблица 9. Шкала гистологической оценки фиброза Knodell. Таблица 10. Шкала гистологической оценки стеатоза печени по системе Brant. Таблица 11. Классификация стадий фиброза по шкале METAVIR на основании жесткости печени.

Таблица 12. Критерии рабочей группы по изучению этапов старения репродуктивной системы женщин (STRAW+10).

Таблица 13. Клиническая характеристики пациентов основной группы и группы сравнения.

Таблица 14. Сравнение лабораторных показателей в дебюте аутоиммунного гепатита у женщин в группе репродуктивного и перименопаузального периода.

Таблица 15. Встречаемость аутоиммунных заболеваний внепеченочной локализации, остеопороза и метаболического синдрома.

Таблица 16. Сравнение перименопаузального и репродуктивного периодов по частоте встречаемости диагностических гистологических критериев АИГ. Таблица 17. Сравнение перименопаузального и репродуктивного периодов по частоте степени гистологической активности (METAVIR). Таблица 18. Сравнение перименопаузального и репродуктивного периодов по стадиям фиброза (METAVIR).

Таблица 19. Риск тяжелого фиброза в группе перименопаузального периода. Таблица 20. Сравнение перименопаузального и репродуктивного периодов по степени стеатоза.

Таблица 21. Характеристика клинической формы «Аутоиммунный гепатит у женщин перименопаузального периода».

Таблица 22. Лабораторные данные до начала лечения (май 2021 года) и на фоне ИСТ (ноябрь 2021 года) (клиническое наблюдение 1). Таблица 23. Лабораторные данные на фоне ИСТ (январь 2022 года-октябрь 2022 года) (клиническое наблюдение 1).

Таблица 24. Лабораторные данные до начала (август 2018 года) и на фоне первой попытки лечения ГКС (сентябрь 2018 года - ноябрь 2018 года) (клиническое наблюдение 2).

Таблица 25. Лабораторные данные до начала (ноябрь 2019 года) и на фоне второй индукции ремиссии ИСТ (март 2020 года-ноябрь 2022 года) (клиническое наблюдение 2).