Клиническое значение нарушений системы гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Коновалова Екатерина Юрьевна

• Коновалова Екатерина Юрьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Коновалова Екатерина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Аутоиммунный гепатит у детей: современные представления

1.2 Современные представления о фиброгенезе печени

1.3 Современные взгляды на состояние системы гемостаза при хронических заболеваниях печени

ГЛАВА 2 ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИ

ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМ ГЕПАТИТОМ

3.1 Характеристика анамнеза жизни и анамнеза заболевания детей с аутоиммунным гепатитом

3.1.1. Антенатальные факторы риска у детей с аутоиммунным гепатитом

3.1.2. Анамнез жизни детей с аутоиммунным гепатитом

3.1.3. Дебют аутоиммунного гепатита

3.2 Клиническая характеристика детей с аутоиммунным гепатитом

3.3 Характеристика лабораторных показателей у детей с аутоиммунным гепатитом

3.4 Результаты инструментальных методов обследования у детей с аутоиммунным гепатитом

3.5 Характеристика сопутствующей патологии у детей с аутоиммунным гепатитом

ГЛАВА 4 ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФИБРОЗНО-ЦИРРОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА, ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ СОБОЙ И ОСНОВНЫМИ КЛИНИКО-

ЛАБОРАТОРНЫМИ СИНДРОМАМИ ПРИ АУТОИММУННОМ ГЕПАТИТЕ У

ДЕТЕЙ

4.1 Особенности фиброзно-цирротических изменений печени при аутоиммунном гепатите у детей

4.1.1. Характеристика данных непрямой фиброэластометрии печени у детей с аутоиммунным гепатитом

4.1.2. Морфологические изменения печени у детей с аутоиммунным гепатитом

4.1.3. Особенности изменений прямых сывороточных маркеров фиброза печени у детей с аутоиммунным гепатитом

4.2 Взаимосвязь показателей фиброзно-цирротического процесса с основными клинико-лабораторными синдромами и концентрацией аутоантител у детей с

аутоиммунным гепатитом

4.3 Особенности изменений показателей системы гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом

4.3.1. Особенности изменений показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом

4.3.2. Особенности изменений показателей коагуляционного гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом

4.3.3. Особенности изменений показателей антикоагуляционной системы гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом

4.3.4. Особенности изменений показателей фибринолитической системы гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом

4.4 Взаимосвязь показателей фиброзно-цирротического процесса с показателями системы гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом

4.5 Взаимосвязь показателей системы гемостаза с основными клинико-лабораторными синдромами при аутоиммунном гепатите у детей

ГЛАВА 5 РЕЗУЛЬТАТЫ КАТАМНЕСТИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ДЕТЬМИ С АУТОИММУННЫМ ГЕПАТИТОМ

5.1 Динамика клинических данных у детей с аутоиммунным гепатитом

5.2 Динамика лабораторных показателей у детей с аутоиммунным гепатитом

5.3 Динамика данных инструментальных методов обследования у детей с аутоиммунным гепатитом

5.4 Динамика гемостазиологических изменений у детей с аутоиммунным гепатитом

5.4.1. Динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

5.4.2. Динамика показателей коагуляционного гемостаза

5.4.3. Динамика показателей антикоагулянтной системы гемостаза

5.4.4. Динамика показателей фибринолитической системы гемостаза

5.5 Динамика фиброзно-цирротических изменений печени у детей с аутоиммунным гепатитом

ГЛАВА 6 ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И МАРКЕРОВ ФИБРОЗА В ПРОГРЕССИРОВАЛИ ФИБРОЗНО-ЦИРРОТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ПЕЧЕНИ ПРИ АУТОИММУННОМ ГЕПАТИТЕ У ДЕТЕЙ

6.1 Предикторы неблагоприятного течения фиброза печени на начальном этапе

его развития у детей с аутоиммунным гепатитом

6.2 Предикторы неблагоприятного течения цирроза печени класса А по СЫШ-Pugh в исходе аутоиммунного гепатита у детей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Классификация тяжести циррозов печени по Child-Pugh

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 Оценка гистологической активности по шкале Knodell

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 Оценка степени фиброза печени по шкале METAVIR

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение нарушений системы гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Проблема аутоиммунного гепатита (АИГ) является актуальной и социально-значимой в педиатрии. В структуре хронических гепатитов доля АИГ у детей в России составляет около 2% [35]. Однако в современных неблагоприятных социальных и экологических условиях наметилась отчетливая тенденция к росту заболеваемости в детской популяции, усилению тяжести заболевания, что характеризуется прогрессированием патологического процесса и быстрым развитием цирроза печени. Это повышает риск летального исхода и влечет за собой необходимость трансплантации органа [110, 124].

Одним из основных методов диагностики хронического поражения печени является прижизненное морфологическое исследование биоптатов печени. Однако следует отметить, что, несмотря на высокую информативность метода пункционной биопсии печени, он может сопровождаться осложнениями. Таким образом, в педиатрической практике данный метод не может быть использован для мониторинга заболевания и оценки результатов терапии [137]. Это обусловливает актуальность поиска клинико-лабораторных маркеров для оценки динамики фиброза печени и эффективности терапевтических методов лечения.

Печень является органом, выполняющим множество функций, в том числе она участвует в синтезе множества факторов свертывания и их ингибиторов, компонентов системы фибринолиза и стимуляторов тромбоцитопоэза [133]. В связи с этим в последние годы активно обсуждается роль белков системы гемостаза в патогенезе фиброзно-цирротических изменений в печени [105, 195, 197]. Получены данные о роли микрососудистой ишемии, обусловленной повреждением эндотелия и микрососудистым тромбозом, в развитии и прогрессировании фиброза [147]. Имеются также гистологические исследования, доказывающие, что нарушение кровообращения в органе приводит к вторичной печеночной деструкции и усилению фиброзирования [147].

Большая роль в поддержании баланса системы гемостаза принадлежит функциональному состоянию эндотелия. По данным литературы [22], при хронических заболеваниях печени локальная дисфункция эндотелия может вызвать развитие гиперкоагуляции локально, несмотря на лабораторные признаки системной гипокоагуляции. Имеется небольшое число работ [98, 115], доказывающих ключевую роль такого маркера дисфункции эндотелия, как эндотелин-1, в прогрессировании патологии печени. Выявлена взаимосвязь данного пептида со степенью печеночной недостаточности и портальной гипертензией. Доказано, что эндотелин-1 приводит к активации звездчатых клеток (ЗК) печени, в результате чего начинают вырабатываться основные компоненты межклеточного матрикса, и это способствует поддержанию воспалительного процесса. В результате усугубляется развитие ишемии, некроза печеночной ткани с последующим усилением фиброзирования органа.

Среди факторов, повреждающих эндотелий, важное место занимает гомоцистеин, синтезируемый печенью. В литературе [163] имеются данные о связи гипергомоцистеинемии с широким спектром нарушений функции печени. В эксперименте [92] доказано, что повышение гомоцистеина при индуцированном гепатите способствует увеличению отложения коллагеновых волокон и экспрессии фиброзных факторов в печени.

В работах [113, 132] установлено закономерное нарастание при повреждении эндотелия активности фактора фон Виллебранда (У^) в плазме крови при значительных сосудистых поражениях, что является риском развития тромбозов. В исследованиях [22, 203] показано, что при тяжелом циррозе печени плазменный уровень этого фактора может быть повышен более чем в 10 раз. Исключительно высокий его уровень в плазме крови способен поддерживать адгезию тромбоцитов даже на фоне тромбоцитопении, которая характерна для патологии печени. Однако при заболеваниях печени помимо тромбоцитопении возникает и дисфункция тромбоцитов. Активация агрегации тромбоцитов, с одной стороны, поддерживает

воспаление, а с другой — влияет на процессы тромбообразования в сосудистом русле, нарушая тем самым трофику органа и его функцию [23].

Степень нарушения коагуляционного звена гемостаза при патологии печени зависит от тяжести ее дисфункции и коррелирует со степенью фиброза и потерей паренхиматозных клеток печени [172, 194]. Недавние исследования показывают, что у пациентов с прогрессирующим фиброзом также могут быть снижены уровни антикоагулянтов (протеина С, антитромбина III (АТ III)), что компенсирует любое угнетение коагуляционного звена гемостаза и частично может объяснить парадоксально повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, наблюдаемый у пациентов с хроническим заболеванием печени [86, 176].

Изменения в фибринолитической системе при патологии печени противоречивы. Снижение активности альфа2-антиплазмина (а2-АП) отмечается при тяжелом циррозе печени и ассоциировано с геморрагическими состояниями, а повышение, напротив, свидетельствует о развитии тромбоза [1]. Повышение концентрации Д-димера, удлинение XIIa-зависимого фибринолиза (XIIa-ЗФ) также отражают изменения в системе фибринолиза при хронических заболеваниях печени. Однако в ряде исследований [118, 131, 196] показано, что при циррозе печени фибринолитический потенциал плазмы вовсе не был изменен.

Важно отметить, что исследования по изучению системы гемостаза при патологии печени в большинстве своем посвящены взрослым пациентам с хроническими вирусными гепатитами В, С, лекарственно-индуцированными и алкогольными гепатитами, а также циррозами в их исходе. Исследования о нарушении системы гемостаза и дисфункции эндотелия при АИГ у детей, их динамике при различном течении патологического процесса в печени ограничены. До настоящего времени не выяснены вопросы взаимосвязи гемостазиологических нарушений с прямыми серологическими маркерами фиброза печени у детей при АИГ. Изучение данной проблемы позволит получить новые данные о роли нарушений системы гемостаза и дисфункции эндотелия в патогенезе фиброза печени при АИГ у детей и выявить факторы неблагоприятного течения

заболевания. Это обеспечит своевременную диагностику и предотвращение грозных осложнений АИГ, а также будет способствовать более объективной оценке результатов проводимой терапии, что особо актуально в условиях медицинских учреждений 1 -го и 2-го уровней.

Цель работы — изучить особенности системы гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом для оптимизации подходов к ранней диагностике и прогнозированию неблагоприятного течения заболевания.

Задачи:

1) определить клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные характеристики аутоиммунного гепатита у детей в современных условиях;

2) изучить содержание сывороточных маркеров фиброза (коллагена IV и тромбоцитарного фактора роста ВВ) у детей с аутоиммунным гепатитом в зависимости от выраженности фиброзно-цирротических изменений в печени;

3) изучить состояние сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного, антикоагулянтного и фибринолитического звеньев системы гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом;

4) оценить характер взаимосвязи между гемостазиологическими показателями и основными клинико-лабораторными синдромами, отражающими тяжесть течения аутоиммунного гепатита;

5) выявить критерии неблагоприятного течения фиброзно-цирротического процесса в печени у детей с аутоиммунным гепатитом на основе выявленных изменений в гемостазиологических показателях и особенностях содержания сывороточных маркеров фиброза.

Научная новизна работы

Установлено, что у детей с АИГ коллаген IV является более информативным сывороточным маркером цирротических изменений печени по сравнению с тромбоцитарным фактором роста BB (PDGF-BB).

Впервые в динамике проведена комплексная оценка сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного, антикоагулянтного и фибринолитического звеньев системы гемостаза у детей с АИГ в зависимости от наличия или отсутствия цирроза печени класса А по Child-Pugh и определено стойкое нарушении функции эндотелия.

Впервые показано, что высокие концентрации эндотелина-1, коллагена IV и низкая активность протеина С являются критериями неблагоприятного течения фиброзно-цирротических изменений в печени при АИГ у детей.

Теорeтическая и практическая значимость работы

Получены данные о нарушениях системы гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом в зависимости от выраженности фиброзно-цирротических изменений в печени.

Установлены критерии неблагоприятного течения фиброзно-цирротического процесса при АИГ у детей с циррозом печени класса А по Child-Pugh и при его отсутствии.

Предложен алгоритм ведения детей с АИГ в зависимости от течения фиброзно-цирротического процесса в печени на этапе поддерживающей терапии. Результаты исследования рекомендуются для использования в практической деятельности гастроэнтерологов, педиатров.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для детей с аутоиммунным гепатитом характерны высокая частота клинических проявлений геморрагического синдрома и комплексные нарушения в системе гемостаза.

2. У детей с аутоиммунным гепатитом изменения в системе гемостаза связаны с выраженностью фиброзно-цирротических изменений в печени.

3. Высокие концентрации коллагена IV, эндотелина-1, низкая активность протеина С являются критериями неблагоприятного течения фиброзно-цирротического процесса у детей с аутоиммунным гепатитом.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс в Университетской клинике ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, используются в учебном процессе на циклах профессиональной переподготовки и повышения квалификации по специальности «Гастроэнтерология».

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикаций основных научных результатов диссертационных исследований, — 8, в других изданиях — 8 (из них тезисов, опубликованных за рубежом, — 2), сделаны доклады.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации доложены на межрегиональных научно-практических конференциях «Современные технологии в педиатрии» (Н. Новгород, 2017-2020), на Объединенном международном конгрессе «Congress on Open Issues in Thrombosis and Hemostasis совместно с 9-й Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии» (С.-Петербург, 2018), на VI Международном молодежном медицинском форуме «Медицина будущего — Арктике» (Архангельск, 2019), на ISTH 2020 Congress (Милан, 2020), на Российском форуме по тромбозу и гемостазу совместно с 10-й (юбилейной) конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (Москва, 2020).

Личный вклад

Автор принимал непосредственное участие в исследовательской работе как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, ведения пациентов в стационаре, так и при обработке медицинской документации, формировании базы данных, проведении исследований, статистической обработке, анализе и обобщении полученных результатов, на основании которых были сформулированы основные положения диссертационного исследования, выводы и практические рекомендации, а также опубликованы научные работы.

Структура диссертации

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения; обзора литературы; шести глав, отражающих результаты собственных наблюдений; заключения, выводов; практических рекомендаций; списка литературы, который включает 209 источников (44 отечественных и 165 зарубежных). Работа изложена на 202 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, 31 рисунок и 3 приложения.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Аутоиммунный гепатит у детей: современные представления

Проблема АИГ занимает важное место в детской гепатологии. Редкость и гетерогенность заболевания обусловливают сложность диагностики и своевременного обеспечения правильным лечением, которое необходимо для достойного качества жизни этой категории пациентов.

Аутоиммунный гепатит — хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, выраженной гипергаммаглобулинемией, наличием печеночно-ассоциированных сывороточных аутоантител и имеющее положительный эффект от иммуносупрессивной терапии [181].

Впервые особую форму гепатита, который сопровождается идиопатической рецидивирующей желтухой в сочетании с повышением значений сывороточных иммуноглобулинов, описали E.R. Cullinan и S. Amberg в конце 30-х — начале 40-х гг. XX в. [47, 81]. Затем в 1950 г. J. Waldenstrom сообщил о нескольких случаях особой формы хронического заболевания печени у молодых женщин, характеризующегося скрытой манифестацией, выраженной

гипергаммаглобулинемией, наличием цирроза и плазмоклеточной инфильтрации ткани печени. С 1951 по 1956 гг. были описаны такие проявления АИГ, как гепатоспленомегалия, артрит, аменорея, акне, гирсутизм, стрии, ожирение, кушингоидное лицо. Важно отметить, что данные признаки были выявлены у пациентов, часть из которых была в возрасте до 18 лет [62]. В 1956 г. I.R. Mackay с коллегами [145] обнаруживают у пациентов с подобной симптоматикой в сыворотке крови люпоидные клетки и предлагают термин «люпоидный гепатит». Спустя 10 лет была доказана эффективность иммуносупрессивной терапии при данной патологии и впервые предложен термин «аутоиммунный гепатит», который используется в медицине по настоящее время [80]. Позднее, в 70-80-х гг. XX в., идентифицировано несколько классов аутоантител, направленных против белков

эндоплазматической сети, которые экспрессируются в печени и почках, и против растворимых печеночных антигенов. В 1972 г. впервые были опубликованы данные о наличии взаимосвязи развития АИГ с аллелями главного комплекса гистосовместимости (HLA) [144].

Первые случаи выявления АИГ в педиатрической практике относятся к 60-м гг. XX в. Под наблюдением A. Grossman и его коллег было 8 детей, 3 из которых умерли. По данным аутопсии у них был выявлен постнекротический цирроз [111]. В 1986 г. G. Maggiore с коллегами [138] опубликовали данные 10-летнего наблюдении за 20 детьми с АИГ. Среди особенностей течения патологии они отмечали высокую частоту ассоциации гепатита с другими аутоиммунными заболеваниями и высокую смертность пациентов. В 1995 г. были опубликованы отечественные данные наблюдения за 35 детьми с АИГ [21]. Среди основных клинических критериев заболевания были выделены женский пол, возраст 9 лет и старше, наличие внепеченочных синдромов, повышение IgG и аутоантител в диагностическом титре, отсутствие маркеров вирусной инфекции и гормональная зависимость.

Аутоиммунный гепатит относится к редким заболеваниям, в связи с этим сведений о заболеваемости и распространенности патологии в литературе представлено немного. В Европе распространенность АИГ среди взрослого населения составляет в 15-25 случаев на 100 000 человек, в Азии — от 0,4 до 4 случаев на 100 000 человек. Наибольшая распространенность данного заболевания была зарегистрирована на Аляске в Северной Америке — 42,9 случая на 100 000 человек. Удельный вес АИГ среди всех больных хроническим гепатитом в Европе и Северной Америке составляет 17,0-20,0% [90, 101, 159]. Эпидемиологические данные по АИГ у детей весьма скудные. Есть сведения о распространенности заболевания в Европе и США (от 3 до 17 случаев на 100 000 детского населения) [151]. Имеются данные о ежегодной заболеваемости детей в Канаде (0,23 случая на 100 000 детского населения в год), в штате Юта, США — 0,4 случая, в Малайзии — всего 0,02 случая на 100 000 детей. При этом во всех странах прослеживаются гендерные особенности: у девочек АИГ диагностируется в 3 раза чаще, чем у

мальчиков [22-24]. В течение последних двух десятилетий наблюдается заметное увеличение числа заболевших АИГ, в том числе и детей. Так, по данным зарубежных исследований [110, 124, 150], в период с 1990 по 2000 гг. заболеваемость АИГ у взрослых и детей выросла более чем в 2 раза. Данных о заболеваемости и распространенности АИГ в детской популяции в России в доступных источниках не приведено. Известно только, что доля АИГ среди хронических гепатитов у детей в России составляет около 2% [35].

Причина возникновения данного заболевания до настоящего времени остается неясной. В 40% случаев имеется семейный анамнез аутоиммунных заболеваний, и по меньшей мере у 20% пациентов с АИГ развиваются сопутствующие аутоиммунные заболевания, включая аутоиммунный тиреоидит, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, язвенный колит, целиакию, бронхиальную астму, сахарный диабет 1-го типа, гемолитическую анемию, первичную иммунную тромбоцитопению [36, 74, 207].

В качестве триггерного фактора продолжает обсуждаться роль гепатотропных вирусов, бактерий, дрожжевых грибов, лекарственных препаратов и токсинов. Имеются сведения о возможной роли вируса кори, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, вирусных гепатитов А, В, С. Обсуждается, что инфицирование этими вирусами может запускать выработку аутоантител, а повторяющееся воздействие вирусных антигенов способствует нарушению аутотолерантности и развитию механизма «молекулярной мимикрии», в результате чего иммунная система начинает реагировать на собственные белки, что способствует поддержанию хронического повреждения в ткани печени [59, 161].

Ряд лекарственных препаратов, такие как статины, метилдопа, диклофенак, интерферон, изониазид, инфликсимаб, адалимумаб, миноциклин, пропилтиоурацил, нитрофурантоин, могут вызвать гепатоцеллюлярное поражение, схожее с АИГ [108].

Продолжается поиск генетических факторов, предопределяющих восприимчивость к АИГ. Предполагается, что ИЬЛ в значительной степени связан с развитием заболевания [54]. Согласно общегеномному исследованию [208], у

пациентов в Европе и Северной Америке HLA-DR3 и HLA-DR4 являются генетической характеристикой, связанной, по всей вероятности, с восприимчивостью к АИГ 1-го типа (АИГ-1) [208]. У пациентов в Восточной Азии наиболее распространен HLA-DR4. Он был обнаружен в 22,4% случаев АИГ, в то время как HLA-DR3 был выявлен только в 0,2% случаев заболевания [101]. Помимо этого имеются данные, что АИГ у лиц среднего возраста с легким течением ассоциирован в большей степени с HLA-DR4, тогда как резистентный к лечению АИГ у молодых пациентов связан с HLA-DR3 [90].

Особенностью АИГ является отсутствие патогномоничных клинических симптомов. В 40-80% случаев дебют заболевания подобен клинике острого вирусного или токсического гепатита: слабость, усталость, тошнота, рвота, желтуха, темная моча, бледный стул, лихорадка и зуд кожных покровов. Поэтому у всех детей с клиникой острого гепатита длительностью более 4-6 нед. следует подозревать АИГ [55]. Среди серонегативных больных, согласно исследованию G. Maggiore и коллег [186], острое начало АИГ имели 3/4 детей. В исследованиях N. Hassan и соавт. [77], G. B. Somroo и соавт. [75] острое начало АИГ имели до 85% детей. В клинической картине у них преобладала желтуха в сочетании с болями в животе и гипертермией. Еще один вариант дебюта АИГ — это подострое начало. Наблюдаются такие симптомы, как прогрессирующая усталость, периодически рецидивирующая желтуха, потеря массы тела, аменорея. Все это может беспокоить ребенка от нескольких месяцев до нескольких лет до момента постановки диагноза и начала терапии. При осмотре у больных могут быть выявлены признаки хронической болезни печени: гепатоспленомегалия, малые печеночные знаки (сосудистые звездочки, пальмарная эритема) [75]. Последний вариант течения АИГ — бессимптомный. Как правило, у таких пациентов при обследовании по поводу другого заболевания или при медицинском осмотре выявляют повышенные трансаминазы, и это может быть единственным проявлением патологии длительное время. В работе J. Kogan показано, что бессимптомное начало АИГ встречается достаточно часто, у 23 из 68 детей (34%), и, несмотря на поздний старт терапии, требует более низких доз кортикостероидов, а также имеет лучшие

результаты лечения и прогноза [173]. В отечественной литературе нам встретились единичные исследования, посвященные изучению АИГ у детей (с участием 101 ребенка [9] и 22 детей [4]), где было описано два варианта проявления заболевания — подострое и острое, с преобладанием последнего. В работе В. В. Шестериковой и коллег [40] описан случай подострого начала заболевания у девочки 13 лет.

Важным диагностическим критерием в постановке диагноза АИГ является положительный титр аутоантител. К ним относятся антинуклеарные аутоантитела (ANA), аутоантитела к гладкой мускулатуре (SMA), аутоантитела к растворимому антигену печени (anti-SLA), аутоантитела к микросомам печени и почек (anti-LKM-1), аутоантитела к цитозольному антигену печени 1-го типа (anti-LC-1). Наличие антимитохондриальных аутоантител (AMA), являющихся серологическим признаком первичного билиарного холангита, свидетельствует против диагноза АИГ, хотя сообщалось о редких случаях АМА-положительного АИГ, в том числе у детей [5]. У взрослых положительными считаются титры аутоантител 1:40, тогда как у детей для ANA и SMA положительными считаются титры от 1:20 или 1:10 для anti-LKM-1. При остром и фульминантном течении заболевания аутоантитела могут присутствовать в более низком титре или вовсе быть отрицательными [87].

В зависимости от спектра выявляемых аутоантител принято выделять 2 типа АИГ: АИГ-1 с положительными ANA и/или SMA, а также АИГ-2 с положительными anti-LKM-1 и/или anti-LC-1. Выделение АИГ 3-го типа, характеризующегося наличием anti-SLA, большинством специалистов не поддерживается, так как его серологический маркер встречается как при АИГ-1, так и при АИГ-2. Наличие аутоантител этого класса предвещает более тяжелое течение заболевания с худшим исходом как во взрослой, так и в детской популяции. Однако в некоторых случаях определить конкретный тип аутоиммунного поражения печени затруднительно ввиду одновременного наличия аутоантител, характерных для обоих типов заболевания [5, 19, 87].

Аутоиммунный гепатит 1-го типа встречается во всех возрастных группах. Его доля у детей составляет, по данным исследования [19], от 62 до 92%, а

манифестация чаще наблюдается в подростковом возрасте, в то время как АИГ-2 склонен поражать детей более раннего возраста и даже младенцев.

Помимо основных типов АИГ в литературе встречаются данные об аутоантитело-негативном АИГ, при котором не определяются характерные серологические маркеры аутоиммунного поражения печени, но отмечается явное сходство с классической болезнью и имеется высокая чувствительность к терапии глюкокортикоидами [14]. Возможно, что при этом типе заболевания замедлена экспрессия типичных аутоантител. Также считается, что патогенетическую роль играют аутоантитела, которые не определяют при стандартном обследовании (например, антиактиновые антитела, антитела к асиалогликопротеиновому рецептору, антитела к уридиндифосфатглюкуронилтрансферазе) или которые еще не известны современной науке [83]. Если первые сообщения об аутоантитело-негативном АИГ относились исключительно к взрослым пациентам, то в последнее время стали накапливаться сведения о его распространенности и у детей. Так, по данным исследований J. Dumortier и соавт. [142] и J. Vitfell-Pedersen и соавт. [58], серонегативными являются от 5 до 6% детей.

Воспалительную активность у пациентов с АИГ характеризует повышение уровней печеночных ферментов — аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Повышение уровней у-глобулинов и в особенности IgG является еще одним диагностическим критерием АИГ. Его уровень, как правило, повышен при манифестации обоих типов заболевания, однако у 15% детей с АИГ-1 и у 25% — с АИГ-2 этот показатель может находиться в референсных значениях [19, 84].

Биопсия печени является важнейшим исследованием, которое должно быть выполнено до начала лечения. Противопоказанием для данного вида исследования являются коагулопатия, асцит или тяжелая тромбоцитопения. Типичный, но не патогномоничный гистологический признак АИГ — интерфейсный гепатит, который характеризуется плотным воспалительным инфильтратом, состоящим из лимфоцитов и плазматических клеток, проникающих через пограничную пластинку и вторгающихся в окружающую паренхиму. Гепатоциты, окруженные

воспалительными клетками, отекают и подвергаются пикнотическому некрозу. При остром начале АИГ или при рецидиве гистологическая картина соответствует панлобулярному гепатиту с мостовидным некрозом. Еще одна гистологическая характеристика АИГ — это эмпериполез (активное проникновение одной клетки в другую, более крупную, без повреждения последней) и гепатоцитарные розетки. Однако эти признаки присутствуют не у всех больных. При сравнении результатов гистологического исследования ткани печени детей с АИГ с результатами гистологического исследования пациентов с неаутоиммунными заболеваниями печени, включая вирусный гепатит, было установлено [5], что портальный лимфоплазматический инфильтрат, розеткообразование и эмпериполез наблюдались лишь у 56% пациентов с АИГ. Еще одним значимым диагностическим маркером АИГ при дифференцировании его от других форм гепатита является наличие гиалиновых включений в клетках Купфера. Гиалиновые включения обнаруживаются независимо от типа заболевания, коррелируя с более чем двукратным увеличением уровня IgG, определяемого иммуногистохимическим методом. Результаты гистологического исследования ткани печени также позволяют оценить степень фиброза органа [52, 198].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коновалова Екатерина Юрьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айсина, Р. Б. Структура и функции системы плазминоген/плазмин / Р. Б. Айсина, Л. И. Мухаметова // Биоорганическая химия. - 2014. - Т. 40, №2 6. - С. 642-657.

2. Антиоксидантная терапия эндотелиальной дисфункци / И. Н. Тюренков, А. В. Воронков, А. А. Слиецанс [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2013. - Т. 11, № 1. - С. 14-25.

3. Антонова, Т. В. Маркеры дисфункции эндотелия ^САМ-1, vWF) при хроническом гепатите С // Т. В. Антонова, М. А. Романова, Ю. В. Лымарь // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85, № 12. - С. 86-89.

4. Аутоиммунный гепатит у детей как проявление аутоиммунного полигландулярного синдрома / Е. Н. Тюрина, А. В. Горелов, И. В. Сичинава [и др.] // Доктор. Ру. - 2017. - № 4. - С. 49-53.

5. Аутоиммунный гепатит у детей: современное состояние проблемы / Г. В. Волынец, А. И. Хавкин, Т. А. Скворцова, В. В. Маткаш // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - Т. 28, № 5. - С. 18-34.

6. Бабак, О. Я. Фиброз печени: современные представления о механизмах, способах диагностики и лечения / О. Я. Бабак, Е. В. Колесникова, Н. А. Кравченко // Сучасна гастроентеролопя. - 2009. - Т. 46, № 2. - С. 5-7.

7. Батырова, А. С. Современные представления о системе гемостаза при хронических заболеваниях печени (обзор литературы) / А. С. Батырова, М. И. Баканов, А. Н. Сурков // Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. - Т. 60, № 8. - С. 40-44.

8. Билалова, А. Р. Особенности клиники и системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозом печени: 14.01.09: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Билалова Алиса Расимовна; науч. руководитель В. В. Макашова. - М., 2015. - 23 с.

9. Варианты манифестации аутоиммунного гепатита у детей / Т. В. Строкова,

A. Г. Сурков, М. Э. Багаева [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. -

2018. - Т. 97, № 6. - С. 8-13.

10. Васина, Л. В. Функциональная гетерогенность эндотелия (обзор) / Л. В. Васина, Т. Д. Власов, Н. Н. Петрищев // Артериальная гипертензия. - 2017. -Т. 23, № 2. - С. 88-102. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29435034 (дата обращения: 07.09.2020).

11. Гарбузенко, Д. В. Морфофункциональная перестройка печеночного сосудистого русла в патогенезе портальной гипертензии при циррозе печени / Д. В. Гарбузенко // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, № 2. - С. 90-95.

12. Гиперкоагуляционный синдром у больных циррозом печени / И. А. Куркина, М. В. Маевская, Б. В. Силаев, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - Т. 24, № 5. - С. 36-44.

13. Дебют аутоиммунного гепатита у детей: клинические особенности и степень фиброзно-цирротических изменений в печени / А. Е. Лаврова, Е. Ю. Коновалова, А. Н. Воеводина, Е. Ю. Борисова // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2019. - Т. 98, № 6. - С. 8-13.

14. Ивашкин, К. В. Эффективность терапии и жизненный прогноз при аутоиммунных заболеваниях печени / К. В. Ивашкин, Е. Н. Широкова,

B. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - Т. 25, № 5. - С. 46-56.

15. Коновалова, Е. Ю. Дисфункция эндотелия и нарушение тромбоцитарного звена гемостаза при развитии фиброза печени у детей с аутоиммунным гепатитом / Е. Ю. Коновалова, А. Е. Лаврова, М. В. Преснякова // Российский медико -биологический вестник им. академика И. П. Павлова. - 2018. - Т. 26, № 4. - С. 500510.

16. Коновалова, Е. Ю. Нарушения системы гемостаза и их клинико-патогенетическое значение при хроническом вирусном гепатите С у детей / Е. Ю. Коновалова, А. Е. Лаврова, М. В. Преснякова // Тромбоз, гемостаз и реология. -

2019. - № 3 - С. 53-58.

17. Коновалова, Е. Ю. Приобретенная коагулопатия и патология системы комплемента при хронических заболеваниях печени / Е. Ю. Коновалова, М. В. Преснякова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2021. - № 1. - С. 4-11.

18. Коновалова, Е. Ю. Сравнительная характеристика клинико-анамнестических данных и состояния сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза при хронических заболеваниях печени у детей / Е. Ю. Коновалова, А. Е. Лаврова, М. В. Преснякова // Российский медико-биологический вестник им. академика И. П. Павлова. - 2020. - Т. 28, № 3. - С. 300-311.

19. Костырко, Е. В. Аутоиммунный гепатит у детей: вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и терапии / Е. В. Костырко, П. В. Шумилов // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2016. - Т. 95, № 6. - С. 145-150.

20. Костырко, Е. В. Современные методы лечения детей с аутоиммунными заболеваниями печени / Е. В. Костырко, П. В. Шумилов // Педиатрическая фармакология. - 2015. - Т. 12, № 6. - С. 679-685.

21. Котович, М. М. Аутоиммунный гепатит у детей (критерии диагноза, клиника, морфология, лечение) : 14.00.09 : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Котович Марина Михайловна; науч. руководитель Ю. Е. Малаховский. -Красноярск, 1995. - 28 с.

22. Куркина, И. А. Гиперкоагуляция и тромбоз у больных циррозом печени / И. А. Куркина, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин // Поликлиника. - 2015. - № 4, ч. 2. - С. 20-26.

23. Методы исследования и клиническое значение агрегации тромбоцитов. Фокус на спонтанную агрегацию / В. И. Козловский, О. М. Ковтун, О. П. Сероухова [и др.] // Вестник Витебского государственного медицинского университета. -2013. - Т. 12, № 4. - С. 79-91.

24. Мирзаев, К. Б. Оценка агрегации тромбоцитов в клинической практике / К. Б. Мирзаев, Д. А. Андреев, Д. А. Сычев // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2015. - Т. 11, № 1. - С. 85-91.

25. Нарушения системы гемостаза при развитии фиброза и цирроза печени у детей с аутоиммунным гепатитом / Е. Ю. Коновалова, А. Е. Лаврова, М. В.

Преснякова, А. Н. Воеводина // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2018. - № 3. - С. 29-34.

26. Особенности системы гемостаза у детей с аутоиммунным гепатитом / А. Е. Лаврова, Е. Ю. Коновалова, А. Н. Воеводина, М. В. Преснякова // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2017. - Т. 96, № 6. - С. 31-35.

27. Пархоменко, Л. К. Сывороточные биомаркеры в диагностике фиброгенеза печени у подростков с ожирением / Л. К. Пархоменко, Л. А. Страшок, Е. В. Бузницкая // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2014. - № 4. - С. 106-110.

28. Пирогова, И. Ю. Диагностика фиброза печени: инвазивные и неинвазивные методы / И. Ю. Пирогова, С. А. Пышкин // Сибирский медицинский журнал. - 2011.

- Т. 102, № 3. - С. 10-15.

29. Роль полиморфных маркеров генов гемостаза и тромбоцитарных рецепторов в прогрессировании фиброза печени у больных хроническим гепатитом С / Е. Е. Старостина, Л. М. Самоходская, Т. П. Розина [и др.] // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88, № 8. - С. 93-98.

30. Сирчак, Е. С. Лабораторные маркеры эндотелиальной дисфункции при циррозе печени / Е. С. Сирчак // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. - № 7. - P. 43-47.

31. Современные аспекты механизмов фиброгенеза в печени / А. Г. Мусин, Э. Г. Муталова, А. Э. Нигматуллина [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана.

- 2014. - Т. 9, № 3. - С. 95-99.

32. Современные представления о системе фибринолиза и методах диагностики ее нарушений / А. С. Жалялов, А. Н. Баландина, А. Д. Купраш [др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2017. - Т. 16, № 1. - С. 69-82.

33. Трудный диагноз: тромбоз вен портальной системы у больного циррозом печени (клинический случай) / Л. М. Мосина, А. Е. Гераськин, Л. В. Чегодаева, Т. А. Нуянзина // Пульс : медико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 21, № 7. -С. 42-48.

34. Ультразвуковая анатомия здорового ребенка / под ред. И. В. Дворяковского.

- М. : ООО «Фирма СТРОМ», 2009 - 384 с. - ISBN 978-5-900094-31-1.

35. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с аутоиммунным гепатитом / А. А. Баранов, Л. С. Намазова-Баранова, О. С. Гундобина, А. В. Горелов. - М. : [б. и.], 2015. - 18 с.

36. Фиброз печени и фенотипы аутоиммунного гепатита у детей / А. Е. Лаврова, Е. Ю. Коновалова, М. В. Преснякова, Н. И. Толкачева // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2018. - Т. 97, № 6. - С. 13-19.

37. Физиология и патофизиология гемостаза : учебное пособие / под ред. Н. И. Стуклова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 112 с. - (Библиотека врача-специалиста).

- ISBN 978-5-9704-3625-7.

38. Хирургическое лечение кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка у больных декомпенсированным циррозом печени / Б. Н. Котив, И. И. Дзидзава, И. Е. Онницев [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2018. - № 2. - С. 27-33.

39. Шварц, В. Я. Аутоиммунный гепатит / В. Я. Шварц, А. М. Ногаллер // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91, № 9. - С. 57-67.

40. Шестерикова, В. В. Случай сочетания аутоиммунного гепатита с иммунной тромбоцитопенией у ребенка 13 лет / В. В. Шестерикова, Н. В. Шестериков // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 1. - С. 88-92.

41. Шифф, Ю. Р. Болезни печени по Шиффу. Введение в гепатологиию : пер. с англ. / Ю. Р. Шифф, М. Ф. Соррел, У. С. Мэддрей. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. -689 с. - ISBN 978-5-9704-1969-4.

42. Шиффман, Ф. Дж. Патофизиология крови : монография : пер. с англ. / Дж. Ф. Шиффман. - М. : БИНОМ, 2017. - 448 с. - ISBN 978-5-9518-0193-7.

43. Эндотелиальная дисфункция, воспаление и фиброз при гепатобилиарной патологии / А. П. Щёкотова, Л. П. Котельникова, И. Н. Мугатаров, Н. Н. Федачук // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 35, ч. 2. - С. 451-455.

44. Ягода, А. В. Функциональная активность тромбоцитов при хронических вирусных заболеваниях печени / А. В. Ягода, П. В. Корой, И. В. Касторная //

Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - Т. 14, № 2. - С. 29-34.

45. Accelerated reversal of carbon tetrachloride-induced cirrhosis in rats by the endothelin receptor antagonist TAK-044 / K. Anselmi, V. Subbotin, E. Nemoto, C. Gandhi // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2002. - Vol. 17, № 5. - P. 589597. - URL: https://oriinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1046/j.1440-1746.2002.02705.x?sid=nlm%3Apubmed (дата обращения: 07.09.2020).

46. Activation of human liver sinusoidal endothelial cell by human platelets induces hepatocyte proliferation / T. Kawasaki, S. Murata, K. Takahashi [et al.] // Journal of hepatology. - 2010. - Vol. 53, № 4. - P. 648-654.

47. Amberg, S. Hyperproteinemia associated with severe liver disease / S. Amberg // Proceedings of the staff meetings. Mayo Clinic. - 1942. - № 17. - P. 360-362.

48. Angiogenesis in chronic hepatitis C is associated with inflammatory activity grade and fibrosis stage / A. Gabriel, M. Kukla, M. Wilk [et al.] // Pathology, research and practice. - 2009. - Vol. 205, № 11. - P. 758-764. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0344033809001721?via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

49. Anstee, Q. The role of hypercoagulability in liver fibrogenesis / Q. Anstee, A. Dhar, M. Thursz // Clinics and research in hepatology and gastroenterology. - 2011. - Vol. 35, № 8/9. - P. 526-533. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2210740111001239?via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

50. Anti-fibrotic efficacy of nintedanib in pulmonary fibrosis via the inhibition of fibrocyte activity / S. Sato, S. Shinohara, S. Hayashi [et al.] // Respiratory research : electronic journal. - 2017. - №. 18. - URL: https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-017-0654-2. - Дата публикации: 15.09.2017.

51. Assessment of coagulation and fibrinolysis in children with chronic liver disease / R. El-Sayed, H. El-Karaksy, M. El-Raziky [et al.] // Blood coagulation and fibrinolysis :

an international journal in haemostasis and thrombosis. - 2013. - Vol. 24, №2 2. - P. 113— 117.

52. Assessment of the histopathological key features in autoimmune hepatitis / Y. de Boer, C. van Nieuwkerk, B. Witte [et al.] // Histopathology. - 2015. - Vol. 66, № 3. - P. 351-362. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/his.12558 (дата обращения: 07.09.2020).

53. Association between antibodies to carbamylated proteins and subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis patients / F. Spinelli, A. Pecani, F. Ciciarello [et al.] // BMC musculoskeletal disorders : electronic journal. - 2017. - Vol. 18. - URL: https://bmcmusculoskeletdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12891-017-1563-8. - Дата публикации: 25.07.2017.

54. Autoimmune hepatitis / M. Heneghan, A. Yeoman, S. Verma [et al.] // Lancet -2013. - Vol. 382, № 9902. - P. 1433-1444. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673612621631 ?via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

55. Autoimmune hepatitis and long-term disease course in children in Turkey, a singlecenter experience / M. Karakoyun , C. Ecevit, E. Kilicoglu [et al.] // European journal of gastroenterology and hepatology. - 2016. - Vol. 28, № 8. - P. 927-930.

56. Autoimmune hepatitis associated with immune thrombocytopenic purpura / A. Ito, K. Yoshizawa, K. Fujimori [et al.] // Internal medicine. - 2017. - Vol. 56, № 2. - P. 143147. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5337457/ (дата обращения: 07.09.2020).

57. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience / G. Gregorio, B. Portmann, F. Reid [et al.] // Hepatology. - 1997. - Vol. 25, №№ 3. - P. 541-547. - URL: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.510250308 (дата обращения: 07.09.2020).

58. Autoimmune hepatitis in children in Eastern Denmark / J. Vitfell-Pedersen, M. Jorgensen, K. Müller, C. Heilmann // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2012. - Vol. 55, № 4. - P. 376-379. - URL:

https: //j ournals.lww.com/jpgn/Fulltext/2012/10000/Autoimmune_Hepatitis_in_Children _in_Eastern.6.aspx (дата обращения: 07.09.2020).

59. Autoimmune hepatitis, one disease with many faces: etiopathogenetic, clinico-laboratory and histological characteristics / N. Gatselis, K. Zachou, G. Koukoulis, G. Dalekos // World journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 21, № 1. - P. 60-83. - URL: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4284362/ (дата обращения: 07.09.2020).

60. Aydin, M. M. Liver fibrosis / M. M. Aydin, K. C. Ak?ali // The Turkish journal of gastroenterology: the official journal of Turkish Society of Gastroenterology. - 2018. -Vol. 29, № 1. - P. 14-21. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6322608/ (дата обращения: 07.09.2020).

61. Barzaghi, F. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, x-linked syndrome: a paradigm of immunodeficiency with autoimmunity / F. Barzaghi, L. Passerini, R. Bacchetta // Frontiers in immunology : electronic journal. - 2012. - Vol. 3. -P. 211. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3459184/. - Дата публикации: 31.07.2012.

62. Bearn, A. G. The problem of liver disease in young women / A. G. Bearn, H. G. Kunkel, R. J. Slater // The American journal of medicine. - 1956. - Vol. 21, № 1. - P. 315.

63. Bella, J. Fibrillar collagens / J. Bella, D. Hulmes // Sub-cellular biochemistry. -2017. - Vol. 82. - P. 457-490. - URL: https://link.springer.com/chapter/10.1007%2F978-3-319-49674-0_14 (дата обращения: 07.09.2020).

64. Bijl, M. Endothelial activation, endothelial dysfunction and premature atherosclerosis in systemic autoimmune diseases / M. Bijl // The Netherlands journal of medicine. - 2003. - Vol. 61, № 9. - P. 273-277. - URL: http://www.njmonline.nl/getpdf.php?id=14 (дата обращения: 07.09.2020).

65. Bland, J. M. An introduction to medical statistics / J. M. Bland. - 3rd ed. - Oxford : Oxford University Press, 2000. - 391 с. - ISBN 9780192632692.

66. Borkham-Kamphorst, E. The PDGF system and its antagonists in liver fibrosis / E. Borkham-Kamphorst, R. Weiskirchen // Cytokine and growth factor reviews. - 2016. -Vol. 28. - P. 53-61. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S13596101153000587via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

67. Boyer, T. Big spleens and hypersplenism: fix it or forget it? / T. Boyer, S. Habib // Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. - 2015. - Vol. 35, № 5. - P. 1492-1498. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/liv.12702 (дата обращения: 07.09.2020).

68. Campana, L. Regression of liver fibrosis / L. Campana, J. Iredale // Seminars in liver disease. - 2017. - Vol. 37, № 1. - P. 1-10.

69. Capillarization of hepatic sinusoid by liver endothelial cell-reactive autoantibodies in patients with cirrhosis and chronic hepatitis / B. Xu, U. Broome, M. Uzunel [et al.] // The American journal of pathology. - 2003. - Vol. 163, № 4. - P. 1275-1289.

70. Causes of peripheral cytopenia in hepatitic cirrhosis and portal hypertensive splenomegaly / Y. Lv, L. Yee, H. Wu [et al.] // Experimental biology and medicine. -2017. - Vol. 242, № 7. - P. 744-749. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5363688/ (дата обращения: 07.09.2020).

71. Changing concepts of cirrhotic coagulopathy / A. Tripodi, M. Primignani, P. Mannucci, S. Caldwell // The American journal of gastroenterology. - 2017. - Vol. 112, № 2. - P. 274-281. - URL: https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=27801884 (дата обращения: 07.09.2020).

72. Characteristics and outcome of autoimmune liver disease in asian children / W. S. Lee, S. H. Lum, C. B. Lim [et al.] // Hepatology international. - 2015. - Vol. 9, № 2. -P. 292-302.

73. Chronic passive venous congestion drives hepatic fibrogenesis via sinusoidal thrombosis and mechanical forces / D. Simonetto, H. Yang, M. Yin [et al.] // Hepatology. - 2015. - Vol. 61, № 2. - P. 648-659. - URL:

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.27387 (дата обращения: 07.09.2020).

74. Clinical and pathological characteristics and outcome of 46 children with autoimmune hepatitis / L. Cao, M. Zhang, S. Zhu [et al.] // Zhonghua er ke za zhi = Chinese journal of pediatrics. - 2019. - Vol. 57, № 1. - P. 40-45.

75. Clinical presentation of autoimmune hepatitis in Pakistani children / G. Somroo, A. Rai, N. Luck, Z. Abbas // The Pan African medical journal : electronic journal. - 2018.

- Vol. 30. - URL: https://www.panafrican-med-journal.com/content/article/30/117/full/.

- Дата публикации: 12.06.2018.

76. Clinical profile and HLA typing of autoimmune hepatitis from Pakistan / N. Hassan, A. Siddiqui, Z. Abbas [et al.] // Hepatitis monthly. - 2013. - Vol. 13, № 12.

- P. e13598. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3867004/ (дата обращения: 07.09.2020).

77. Clinical significance of haemostatic tests in chronic liver disease / A. Saray, R. Mesihovic, N. Vanis [et al.] // Medical archives. - 2012. - Vol. 66, № 4. - P. 231-235.

78. Coagulation abnormalities in the cirrhotic patient / J. Muciño-Bermejo, R. Carrillo-Esper, M. Uribe, N. Méndez-Sánchez // Annals of hepatology. - 2013. - Vol. 12, № 5. - P. 713-724.

79. Coagulation and cirrhosis: new insight / S. Ditisheim, N. Goossens, L. Spahr, A. Hadengue // Revue médicale suisse. - 2012. - Vol. 8, № 352. - P. 1654-1656.

80. Cowling, D. C. Lupoid hepatitis / D. C. Cowling, I. R. Mackay, L. I. Taftt // Lancet.

- 1956. - Vol. 268, № 6957. - P. 1323-1326.

81. Cullinan, E. R. Idiopathic jaundice (often recurrent) associated with subacute necrosis of the liver / E. R. Cullinan // St. Bartholomew's Hospital journal. - 1936. - Vol. 69. - P. 55-142.

82. Cytopenia and autoimmune diseases: a vicious cycle fueled by mTOR dysregulation in hematopoietic stem cells / P. Zheng, X. Chang, Q. Lu, Y. Liu // Journal of autoimmunity. - 2013. - Vol. 41. - P. 182-187.

83. Czaja, A. J. Autoantibody-negative autoimmune hepatitis / A. J. Czaja // Digestive diseases and sciences. - 2012. - Vol. 57, № 3. - P. 610-624. - URL:

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10620-011-2017-z (дата обращения: 07.09.2020).

84. Czaja, A. J. Autoimmune hepatitis with incidental histologic features of bile duct injury / A. J. Czaja, H. A. Carpenter // Hepatology. - 2001. - Vol. 34, №№ 4. - P. 659-665.

- URL: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1053/jhep.2001.27562 (дата обращения: 07.09.2020).

85. Czaja, A. J. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis: current status and future directions / A. J. Czaja // Gut and liver. - 2016. - Vol. 10, № 2. - P. 177-203. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4780448/ (дата обращения: 07.09.2020).

86. Detection of the imbalance of procoagulant versus anticoagulant factors in cirrhosis by a simple laboratory method / A. Tripodi, M. Primignani, L. Lemma [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 52, № 1. - P. 249-255. - URL: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.23653 (дата обращения: 07.09.2020).

87. Diagnosis and management of pediatric autoimmune liver disease: ESPGHAN hepatology committee position statement / G. Mieli-Vergani, D. Vergani, U. Baumann [et al.] // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2018. - Vol. 66, № 2. - P. 345-360. - URL: https: //j ournals.lww.com/jpgn/Fulltext/2018/02000/Diagno sis_and_Management_of_Pe diatric_Autoimmune.33.aspx (дата обращения: 07.09.2020).

88. Distribution characteristics of cells in splenomegaly due to hepatitis B-related cirrhotic portal hypertension and their clinical importance / X. Han, Y. Lv, Y. Li [et al.] // The Journal of international medical research. - 2018. - Vol. 46, № 7. - P. 2633-2640.

- URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6124259/ (дата обращения: 07.09.2020).

89. Dominant-negative soluble PDGF-beta receptor inhibits hepatic stellate cell activation and attenuates liver fibrosis / E. Borkham-Kamphorst, J. Herrmann, D. Stoll [et al.] // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. - 2004.

- Vol. 84, № 6. - P. 766-777. - URL: https://www.nature.com/articles/3700094 (дата обращения: 07.09.2020).

90. EASL clinical practice guidelines: autoimmune hepatitis / European Association for the study of the liver // Journal of hepatology. - 2015. - Vol. 63, № 4. - P. 971-1004.

91. Effect of shear stress on the migration of hepatic stellate cells / T. Sera, T. Sumii, R. Fujita, S. Kudo // In vitro cellular and developmental biology. Animal. - 2018. - Vol. 54, № 1. - P. 11-22. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s11626-017-0202-x (дата обращения: 07.09.2020).

92. Effects of folic acid on dyslipidemia and serum homocysteine in a rat model of cholestasis and hepatic fibrosis / Z. Mohammadian, A. Eidi, P. Mortazavi [et al.] // Polish journal of pathology : official journal of the Polish Society of Pathologists. - 2015. - Vol. 66, № 1. - P. 49-56.

93. Effects of increased von Willebrand factor levels on primary hemostasis in thrombocytopenic patients with liver cirrhosis / A. Wannhoff, O. Müller, K. Friedrich [et al.] // PLoS one : electronic journal. - 2014. - Vol. 9, № 11. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0112583. - Дата публикации: 14.11.2014.

94. Endothelial activation and injury by microparticles in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis / L. Atehortua, M. Rojas, G. Vasquez [et al.] // Arthritis research and therapy. - 2019. - Vol. 21, № 34. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6343289/ (дата обращения: 07.09.2020).

95. Endothelial cell-derived endothelin-1 is involved in abnormal scar formation by dermal fibroblasts through RhoA/Rho-kinase pathway / K. Kiya, T. Kubo, K. Kawai [et al.] // Experimental dermatology. - 2017. - Vol. 26, № 8. - P. 705-712. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27892645/ (дата обращения: 07.09.2020).

96. Endothelial dysfunction correlates with liver fibrosis in chronic HCV infection / M. Barone, M. Viggiani, A. Amoruso [et al.] // Gastroenterology research and practice. -2015. - Vol. 2015. - P. [1-7]. - URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4426818/. (дата обращения: 07.09.2020).

97. Endothelial nitric oxide synthase enhancer AVE3085 reverses endothelial dysfunction induced by homocysteine in human internal mammary arteries / H. Hou, J. Wang, X. Zhang [et al.] // Nitric oxide : biology and chemistry. - 2018. - Vol. 81, № 1.

- P. 21-27. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S10898603183014607via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

98. Endothelin 1 and transforming growth factor-p1 correlate with liver function and portal pressure in cirrhotic patients / U. Wereszczynka-Siemiatkowska, A. Swidnicka-Siergiejko, A. Siemiatkowski [et al.] // Cytokine plus. - 2015. - Vol. 76, № 2. - P. 144151. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S 1043466615002112?via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

99. Endothelin receptor antagonist TAK-044 arrests and reverses the development of carbon tetrachloride induced cirrhosis in rats / C. Thirunavukkarasu, Y. Yang, V. Subbotin [et al.] // Gut. - 2004. - Vol. 53, № 7. - P. 1010-1019. - URL: https://gut.bmj.com/content/53/7/1010.long (дата обращения: 07.09.2020).

100. Endothelium and its alterations in cardiovascular diseases: life style intervention / G. Favero, C. Paganelli, B. Buffoli [et al.] // BioMed research international : electronic journal. - 2014. - Vol. 2014. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3955677/. - Дата публикации: 26.02.2014.

101. Enomoto, H. Similarities and differences in autoimmune hepatitis epidemiology between East and West: autoimmune hepatitis in East Asia, SoutheastAsia, and South Asia / H. Enomoto, S. Nishiguchi // Inflammatory intestinal diseases. - 2016.

- Vol. 1, № 4. - P. 150-158. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5988198/ (дата обращения: 07.09.2020).

102. Extracellular matrix molecular remodeling in human liver fibrosis evolution / A. Baiocchini, C. Montaldo, A. Conigliaro [et al.] // PLoS One : electronic journal. -2016. - Vol. 11, № 3. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4801190/.

- Дата публикации: 21.03.2016.

103. Extracellular matrix structure / A. Theocharis, S. Skandalis, C. Gialeli, N. Karamanos // Advanced drug delivery reviews. - 2016. - Vol. 97. - P. 4-27. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X15002574?via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

104. Extra-hepatic factor VIII expression in porcine fulminant hepatic failure / M. J Hollestelle, P. P.Poyck, J. M. Hollestelle [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2005. - Vol. 3, № 10. - P. 2274-2280. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1538-7836.2005.01543.x (дата обращения: 07.09.2020).

105. Factor V Leiden polymorphism and the rate of fibrosis development in chronic hepatitis C virus infection / M. Wright, R. Goldin, S. Hellier [et al.] // Gut. - 2003. - Vol. 52, № 8. - P. 1206-1210. - URL: https://gut.bmj.com/content/52/8/1206.long (дата обращения: 07.09.2020).

106. Factors associated with the platelet count in patients with chronic hepatitis C / M. Tana, X. Zhao, A. Bradshaw [et al.] // Thrombosis research. - 2015. - Vol. 135, № 5.

- P. 823-828. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0049384815000651 ?via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

107. Fibrosis - a lethal component of systemic sclerosis / Y. Ho, D. Lagares, A. Tager, M. Kapoor // Nature reviews. Rheumatology. - 2014. - Vol. 10, №2 7. - P. 390402.

108. Genome-wide association study identifies variants associated with autoimmune hepatitis type 1 / Y. de Boer, N. van Gerven, A. Zwiers [et al.] // Gastroenterology. -2014. - Vol. 147, № 2. - P. 443-452.

109. Godo, S. Endothelial functions / S. Godo, H. Shimokawa // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2017. - Vol. 37, № 9. - P. e108-e114. - URL:

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.117.309813 (дата обращения: 07.09.2020).

110. Gronbaek, L. Autoimmune hepatitis in Denmark: incidence, prevalence, prognosis, and causes of death. A nationwide registry-based cohort study / L. Gronbaek, H. Vilstrup, P. Jepsen // Journal of hepatology. - 2014. - Vol. 60, № 3. - P. 612-617. -URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S01688278130074597via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

111. Grossman, A. Chronic hepatitis with hypergammaglobulinemia in childhood. Report of eight cases / A. Grossman, I. Rosenthal, P. Szanto // Pediatrics. - 1962. - Vol. 29, № 6. - P. 933-947.

112. Guilpain, P. Antiendothelial cells autoantibodies in vasculitis-associated systemic diseases / P. Guilpain, L. Mouthon // Clinical reviews in allergy and immunology. - 2008. - Vol. 35, № 1/2. - P. 59-65. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12016-007-8069-3 (дата обращения: 07.09.2020).

113. Haberichter, S. L. Von Willebrand factor propeptide: biology and clinical utility / S. L. Haberichter // Blood. - 2015. - Vol. 126, № 15. - P. 1753-1761. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4600015/ (дата обращения: 07.09.2020).

114. Haemostatic profile of patients with chronic liver disease-its correlation with severity and outcome / V. Rai, N. Dhameja, S. Kumar [et al.] // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. - 2017. - Vol. 11, № 8. - P. EC24-EC26. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5620777/ (дата обращения: 07.09.2020).

115. Hepatitis C virus core protein induces dysfunction of liver sinusoidal endothelial cell by down-regulation of silent information regulator 1 / L. Sun, J. Yu, Y. Shi [et al.] // Journal of medical virology. - 2018. - Vol. 90, № 5. - P. 926-935. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25034 (дата обращения: 07.09.2020).

116. Homocysteine deteriorates intrahepatic derangement and portal-systemic collaterals in cirrhotic rats / H. Tung, S. Hsu, M. Tsai [et al.] // Clinical science. - 2017.

- Vol. 131, № 1. - P. 69-86. - URL: https://portlandpress.com/clinsci/article-abstract/131/1/69/71601/Homocysteine-deteriorates-intrahepatic-derangement?redirectedFrom=fulltext (дата обращения: 07.09.2020).

117. Human platelets inhibit liver fibrosis in severe combined immunodeficiency mice / K. Takahashi, S. Murata, K. Fukunaga, N. Ohkohchi // World journal of gastroenterology : electronic journal. - 2013. - Vol. 19, № 32. - P. 5250-5260. - URL: https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v19/i32/5250.htm. - Дата публикации: 28.08.2013.

118. Hyperfibrinolytic activity in hospitalized cirrhotic patients in a referral liver unit / K. Hu, A. Yu, L. Tiyyagura [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2001.

- Vol. 96, № 5. - P. 1581-1586.

119. Hyperhomocysteinemia is associated with severity of cirrhosis and negative impact after liver transplantation / R. Bhanji, M. Ma, V. Bain, A. Montano-Loza // Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver.

- 2016. - Vol. 36, № 5. - P. 696-704. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/liv.12979 (дата обращения: 07.09.2020).

120. Imbalance of pro- vs. anti-coagulation factors in Chinese patients with Budd-Chiari syndrome and non-cirrhotic portal vein thrombosis / H. Chen, L. Liu, X. Qi [et al.] // PLoS One : electronic journal. - 2015. - Vol. 10, № 3. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4378932/. - Дата публикации: 30.03.2015.

121. Impact of antithrombin III concentrates on portal vein thrombosis after splenectomy in patients with liver cirrhosis and hypersplenism / H. Kawanaka, T. Akahoshi, N. Kinjo [et al.] // Annals of surgery. - 2010. - Vol. 251, № 1. - P. 76-83. -URL: https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=19864937 (дата обращения: 07.09.2020).

122. Impaired platelet aggregation and rebalanced hemostasis in patients with chronic hepatitis C virus infection / N. Nielsen, S. Jespersen, J. Gaardbo [et al.] // International journal of molecular sciences : electronic journal. - 2017. - Vol. 18, № 5. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5454929/. - Дата публикации: 08.05.2017.

123. Incidence and characteristics of autoimmune hepatitis / C. Jiménez-Rivera, S. Ling, N. Ahmed [et al.] // Pediatrics. - 2015. - Vol. 136, № 5. - P. e1237-e1248. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26482664/ (дата обращения: 07.09.2020).

124. Increase trend in the prevalence and male-to-female ratio of primary biliary cholangitis, autoimmune hepatitis, and primary sclerosing cholangitis in Japan / A. Tanaka, M. Mori, K. Matsumoto [et al.] // Hepatology research : the official journal of the Japan Society of Hepatology. - 2019. - Vol. 49, № 8. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/hepr.13342 (дата обращения: 07.09.2020).

125. International autoimmune hepatitis group report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis / F. Alvarez, P. Berg, F. Bianchi [et al.] // Journal of hepatology. - 1999. - Vol. 31, № 5. - P. 929-938. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827899802979?via°%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

126. Intrahepatic vascular changes in non-alcoholic fatty liver disease: potential role of insulin-resistance and endothelial dysfunction / M. Pasarín, J. Abraldes, E. Liguori [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2017. - Vol. 23, № 37. - P. 6777-6787. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5645612/ (дата обращения: 07.09.2020).

127. Jamwal, S. Vascular endothelium dysfunction: a conservative target in metabolic disorders / S. Jamwal, S. Sharma // Inflammation research. - 2018. - Vol. 67, № 5. - P. 391-405.

128. Jung, Y. K. Reversal of liver cirrhosis: current evidence and expectations / Y. K. Jung, H. J. Yim // The Korean journal of internal medicine. - 2017. - Vol. 32, № 2. - P.

213-228. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5339475/ (дата обращения: 07.09.2020).

129. Kitano, M. Hepatic stellate cells and microRNAs in pathogenesis of liver fibrosis / M. Kitano, P. Bloomston // Journal of clinical medicine : electronic journal. - 2016. -Vol. 5, № 3. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4810109/. - Дата публикации: 16.03.2016.

130. Lai, W. K. Homocysteine-induced endothelial dysfunction / W. K. Lai, M. Y. Kan // Annals of nutrition and metabolism. - 2015. - Vol. 67, № 1. - P. 1-12. - URL: https://www.karger.com/Article/FullText/437098 (дата обращения: 07.09.2020).

131. Leebeek, F. W. The fibrinolytic status in liver diseases / F. W. Leebeek, D. C. Rijken // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2015. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26049070/ (дата обращения: 07.09.2020).

132. Lenting, P. J. Von Willebrand factor biosynthesis, secretion, and clearance: connecting the far ends / P. J. Lenting, O. D. Christophe, C. V. Denis // Blood. - 2015. -Vol. 125, № 13. - P. 2019-2028. - URL: https://ashpublications.org/blood/article/125/13/2019/33980/von-Willebrand-factor-biosynthesis-secretion-and (дата обращения: 07.09.2020).

133. Leonardi, F. Anticoagulation in cirrhosis: a new paradigm? / F. Leonardi, N. Maria, E. Villa // Clinical and molecular hepatology. - 2017. - Vol. 23, № 1. - P. 1321.

134. Lepreux, S. Human liver myofibroblasts during development and diseases with a focus on portal (myo) fibroblasts / S. Lepreux, A. Desmouliere // Frontiers in physiology : electronic journal. - 2015. - Vol. 6. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26157391/. - Дата публикации: 23.06.2015.

135. Levi, M. Fibrophilia: a new disease entity? / M. Levi, K. Dik // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2008. - Vol. 6, № 8. - P. 1334-1335. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1538-7836.2008.03058.x (дата обращения: 07.09.2020).

136. Li, Y. Endostatin inhibits fibrosis by modulating the PDGFR/ERK signal pathway: an in vitro study / Y. Li, H.-T. Ren // Journal of Zhejiang University. Science.

B. - 2017. - Vol. 18, № 11. - P. 994-1001. - URL: http://www.jzus.zju.edu.cn/article.php?doi=10.1631/jzus.B 1700052 (дата обращения: 07.09.2020).

137. Liver biopsy in children: position paper of the ESPGHAN Hepatology Committee / A. Dezsofi, B. Ulrich, D. Anil [et al.] // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2015. - Vol. 60, № 3. - P. 408-420. - URL:

https://journals.lww.com/jpgn/Fulltext/2015/03000/Liver_Biopsy_in_Children_Positio

n_Paper_of_the.28.aspx (дата обращения: 07.09.2020).

138. Liver disease associated with anti-liver-kidney microsome antibody in children / G. Maggiore, O. Bernard, J. Homberg [et al.] // The Journal of pediatrics. - 1986. - Vol. 108, № 3. - P. 399-404.

139. Liver sinusoidal endothelial cells: physiology and role in liver diseases / J. Poisson, S. Lemoinne, C. Boulanger [et al.] // Journal of hepatology. - 2017. - Vol. 66, № 1. - P. 212-227. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827816303336?via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

140. Lo, R. Histopathological evaluation of liver fibrosis and cirrhosis regression / R. Lo, H. Kim // Clinical and molecular hepatology. - 2017. - Vol. 23, № 4. - P. 302-307. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5760001/ (дата обращения: 07.09.2020).

141. Lohse, A. W. Recognizing autoimmune hepatitis: scores help, but no more / A. W. Lohse // Journal of hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 2. - P. 193-194.

142. Long-term treatment reduction and steroids withdrawal in children with autoimmune hepatitis: a single centre experience on 55 children / J. Dumortier, C. Arita,

C. Rivet [et al.] // European journal of gastroenterology and hepatology. - 2009. - Vol. 21, № 12. - P. 1413-1418.

143. Lukasik, Z. From blood coagulation to innate and adaptive immunity: the role of platelets in the physiology and pathology of autoimmune disorders / Z. Lukasik, M. Makowski, J. Makowska // Rheumatology international. - 2018. - Vol. 38, № 6. - P.

959-974. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00296-018-4001-9 (дата обращения: 07.09.2020).

144. Mackay, I. R. Association of autoimmune active chronic hepatitis with HL-A1, B8 / I. R. Mackay, P. J. Morris // Lancet. - 1972. - Vol. 300, № 7781. - P. 793-795.

145. Mackay, I. R. Autoimmune hepatitis / I. R. Mackay, S. Weiden, J. Hasker // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1965. - Vol. 124, № 2. - P. 767-780.

146. Mak, K. Basement membrane type IV collagen and laminin: an overview of their biology and value as fibrosis biomarkers of liver disease / K. Mak, R. Mei // The anatomical record: advances in integrative anatomy and evolutionary biology. - 2017. -Vol. 300, № 8. - P. 1371-1390. - URL: https://anatomypubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ar.23567 (дата обращения: 07.09.2020).

147. Mancuso, A. The ischemic liver cirrhosis theory and its clinical implications / A. Mancuso // Medical hypotheses. - 2016. - Vol. 94. - P. 4-6.

148. Mannucci, P. M. Laboratory detection of inherited thrombophilia: a historical perspective / P. M. Mannucci // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2005. - Vol. 31, № 1. - P. 5-10.

149. Massoud, O. I. The effect of transjugular intrahepatic portosystemic shunt on platelet counts in patients with liver cirrhosis / O. I. Massoud, N. N. Zein // Gastroenterology and hepatology. - 2017. - Vol. 13, № 5. - P. 286-291.

150. Matsuo, R. Platelet administration via the portal vein promotes liver regeneration in rats after 70% hepatectomy / R. Matsuo, Y. Nakano, N. Ohkohchi // Annals of surgery. - 2011. - Vol. 253, № 4. - P. 759-763.

151. Mieli-Vergani, G. Budesonide for juvenile autoimmune hepatitis? Not yet / G. Mieli-Vergani, D. Vergani // The Journal of pediatrics. - 2013. - Vol. 163, № 5. - P. 1246-1248. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022347613008238?via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

152. Mieli-Vergani, G. Paediatric autoimmune liver disease / G. Mieli-Vergani, D. Vergani // Archives of disease in childhood. - 2013. - Vol. 98, № 12. - P. 1012-1017.

153. Mileti, E. Validation and modification of simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis in children / E. Mileti, P. Rosenthal, M. Peters // Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2012. - Vol. 10, № 4. - P. 417-421.

154. miR-615-3p promotes the phagocytic capacity of splenic macrophages by targeting ligand-dependent nuclear receptor corepressor in cirrhosis-related portal hypertension / A. Jiang, S. Zhang, Z. Li [et al.] // Experimental biology and medicine. -2011. - Vol. 236, № 6. - P. 672-680.

155. Nanoparticles for the treatment of liver fibrosis / S. P. Surendran, R. G. Thomas, M. J. Moon, Y. Y. Jeong // International journal of nanomedicine. - 2017. - Vol. 12. - P. 6997-7006. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5614791/ (дата обращения: 07.09.2020).

156. Nishikawa, H. Liver cirrhosis: evaluation, nutritional status, and prognosis / H. Nishikawa, Y. Osaki // Mediators of inflammation. - 2015. - Vol. 2015. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4606163/ (дата обращения: 07.09.2020).

157. Novel insights into the function and dynamics of extracellular matrix in liver fibrosis / M. Karsdal, T. Manon-Jensen, F. Genovese [et al.] // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2015. - Vol. 308, № 10. - P. G807-G830. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4437019/ (дата обращения: 07.09.2020).

158. Pathak, S. Autoimmune hepatitis in children / S. Pathak, D. Kamat // Pediatric annals. - 2018. - Vol. 47, № 2. - P. e81-e86.

159. Pathogenesis of autoimmune hepatitis / R. Liberal, M. Longhi, G. Mieli-Vergani, D. Vergani // Best practice and research. Clinical gastroenterology. - 2011. - Vol. 25, № 6. - P. 653-664.

160. Peck-Radosavljevic, M. Review article: coagulation disorders in chronic liver disease / M. Peck-Radosavljevic // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2007. -Vol. 26. - Suppl. 1. - P. 21-28.

161. Peña-Vélez, R. Autoimmune hepatitis in the pediatric age / R. Peña-Vélez, E. Almanza-Miranda // Boletín médico del Hospital Infantil de México. - 2017. - Vol. 74, № 5. - P. 324-333. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S16651146173006797via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

162. Pivotal role of liver sinusoidal endothelial cells in NAFLD/NASH progression / M. Miyao, H. Kotani, T. Ishida [et al.] // Laboratory investigation: a journal of technical methods and pathology. - 2015. - Vol. 95, № 10. - P. 1130-1144. - URL: https://www.nature.com/articles/labinvest201595 (дата обращения: 07.09.2020).

163. Plasma homocysteine levels in patients with liver cirrhosis / D. M. Culafic, M. L. Markovic, R. Z. Obrenovic, D. D. Mijac // Vojnosanitetski pregled. - 2013. - Vol. 70, № 1. - P. 57-60. - URL: http://www.doiserbia.nb.rs/Article.aspx7ID=0042-84501200032C#.X2Ctw9RLeUl (дата обращения: 07.09.2020).

164. Plasma homocysteine, dietary B vitamins, betaine, and choline and risk of peripheral artery disease / M. L. Bertoia, J. K. Pai, J. P. Cooke [et al.] // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 235, № 1. - P. 94-101. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4102310/ (дата обращения: 07.09.2020).

165. Platelet aggregation is affected by nitrosothiols in patients with chronic hepatitis: in vivo and in vitro studies / A. Federico, A. Filippelli, M. Falciani [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2007. - Vol. 13, № 27. - P. 3677-3683. - URL: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4250638/ (дата обращения: 07.09.2020).

166. Platelet aggregometry testing: molecular mechanisms, techniques and clinical implications / K. Koltai, G. Kesmarky, G. Feher [et al.] // International journal of molecular sciences : electronic journal. - 2017. - Vol. 18, № 8. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5578190/. - Дата публикации: 18.08.2017.

167. Platelet transfusion improves liver function in patients with chronic liver disease and cirrhosis / T. Maruyama, S. Murata, K. Takahashi [et al.] // The Tohoku journal of experimental medicine. - 2013. - Vol. 229, № 3. - P. 213-220.

168. Platelet-derived adenosine 5'-triphosphate suppresses activation of human hepatic stellate cell: In vitro study / N. Ikeda, S. Murata, T. Maruyama [et al.] // Hepatology research : the official journal of the Japan Society of Hepatology. - 2012. -Vol. 42, № 1. - P. 91-102. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1872-034X.2011.00893.x (дата обращения: 07.09.2020).

169. Platelets contribute to the reduction of liver fibrosis in mice / M. Watanabe, S. Murata, I. Hashimoto [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2009. -Vol. 24, № 1. - P. 78-89.

170. Portal vein thrombosis in a type 1 autoimmune hepatitis / S. Bouomrani, F. Afef, B. Nadia [et al.] // The Pan African medical journal : electronic journal. - 2013. - Vol. 14. - P. [1-4]. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3670195/. - Дата публикации: 03.08.2013.

171. Primary sclerosing cholangitis, autoimmune hepatitis, and overlap in Utah children: epidemiology and natural history / M. Deneau, M. Jensen, J. Holmen [et al.] // Hepatology. - 2013. - Vol. 58, № 4. - P. 1392-1400. - URL: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.26454 (дата обращения: 07.09.2020).

172. Procoagulant versus anticoagulant factors in cirrhotic patients / M. El Bokl, A. Shawky, G. Riad [et al.] // Arab journal of gastroenterology : the official publication of the Pan-Arab Association of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 15, № 3/4. - P. 123-129.

- URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S16871979140006897via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

173. Prognosis of symptomatic versus asymptomatic autoimmune hepatitis: a study of 68 patients / J. Kogan, R. Safadi, Y. Ashur [et al.] // Journal of clinical gastroenterology.

- 2002. - Vol. 35, № 1. - P. 75-81.

174. Prognostic value of clotting and fibrinolytic systems in a follow-up of 165 liver cirrhotic patients. CALC Group / F. Violi, D. Ferro, S. Basili [et al.] // Hepatology. -1995. - Vol. 22, № 1. - P. 96-100. - URL: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.18402201157sid=nlm%3 Apubmed (дата обращения: 07.09.2020).

175. Pushpakumar, S. Endothelial dysfunction: the link between homocysteine and hydrogen sulfide / S. Pushpakumar, S. Kundu, U. Sen // Current medicinal chemistry. -2014. - Vol. 21, № 32. - P. 3662-3672.

176. Risk of venous thromboembolism in patients with liver disease: a nationwide population-based case-control study / K. Sogaard, E. Horvath-Puho, H. Gronbaek [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2009. - Vol. 104, № 1. - P. 96-101. -URL: https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=19098856 (дата обращения: 07.09.2020).

177. Rodríguez-Pascual, F. The profibrotic role of endothelin-1: is the door still open for the treatment of fibrotic diseases? / F. Rodríguez-Pascual, O. Busnadiego, J. González-Santamaría // Life sciences. - 2014. - Vol. 118, № 2. - P. 156-164. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S00243205130078447via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

178. Role of D-dimer in the development of portal vein thrombosis in liver cirrhosis: a meta-analysis / J. Dai, X. Qi, H. Li, X. Guo // Saudi journal of gastroenterology : official journal of the Saudi Gastroenterology Association. - 2015. - Vol. 21, № 3. - P. 165-174. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4455147/ (дата обращения: 07.09.2020).

179. Role of the von Willebrand factor and the VITRO score as predictors for variceal bleeding in patients with hepatitis C-related cirrhosis / E. H. Ibrahim, S. A. Marzouk, A. E. Zeid [et al.] // European journal of gastroenterology and hepatology. - 2019. - Vol. 31, № 2. - P. 241-247. - URL: https://journals.lww.com/eurojgh/Fulltext/2019/02000/Role_of_the_von_Willebrand_fa ctor_and_the_VITRO.15.aspx (дата обращения: 07.09.2020).

180. Rosenbloom, J. Strategies for anti-fibrotic therapies / J. Rosenbloom, F. Mendoza, S. Jimenez // Biochimica et biophysica acta. - 2013. - Vol. 1832, № 7. - P. 1088-1103.

181. Sahebjam, F. Autoimmune hepatitis / F. Sahebjam, J. Vierling // Frontiers of medicine. - 2015. - Vol. 9, № 2. - P. 187-219. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-015-0386-y (дата обращения: 07.09.2020).

182. Sakamoto, Y. Hepatic and plasma endothelin-1 in dogs with chronic hepatitis / Y. Sakamoto, M. Sakai, T. Watari // Journal of veterinary internal medicine. - 2017. - Vol. 31, № 3. - P. 764-769. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5435058/ (дата обращения: 07.09.2020).

183. Sato, Y. Role of endothelial-mesenchymal transition in idiopathic portal hypertension / Y. Sato, Y. Nakanuma // Histology and histopathology. - 2013. - Vol. 28, № 2. - P. 145-154. - URL: https://www.hh.um.es/Abstracts/Vol_28/28_2/28_2_145.htm (дата обращения: 07.09.2020).

184. Schalinske, K. L. Homocysteine imbalance: a pathological metabolic marker / K. L. Schalinske, A. L. Smazal // Advances in nutrition. - 2012. - Vol. 3, № 6. - P. 755762. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3648699/ (дата обращения: 07.09.2020).

185. Senoo, H. The stellate cell system (vitamin A-storing cell system) / H. Senoo, Y. Mezaki, M. Fujiwara // Anatomical science international. - 2017. - Vol. 92, № 4. - P. 387-455. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s12565-017-0395-9 (дата обращения: 07.09.2020).

186. Seronegative autoimmune hepatitis in children: spectrum of disorders / G. Maggiore, G. Socie, M. Sciveres [et al.] // Digestive and liver disease. - 2016. - Vol. 48, № 7. - P. 785-791.

187. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis / E. Hennes, M. Zeniya, A. Czaja [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 48, № 1. - P. 169-176. - URL: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.22322 (дата обращения: 07.09.2020).

188. Splenectomy improves liver function in patients with liver cirrhosis / K. Murata, K. Ito, K. Yoneda [et al.] // Hepato-gastroenterology. - 2008. - Vol. 55, №№ 85. - P. 14071411.

189. Splenectomy in chronic hepatic disorders: portal vein thrombosis and improvement of liver function / Y. Ushitora, H. Tashiro, S. Takahashi [et al.] // Digestive surgery. - 2011. - Vol. 28, № 1. - P. 9-14. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21293126/ (дата обращения: 07.09.2020).

190. Swami, A. Von Willebrand disease: a concise review and update for the practicing physician / A. Swami, V. Kaur // Clinical and applied thrombosis/hemostasis. - 2017. -Vol. 23, № 8. - P. 900-910. - URL: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1076029616675969?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed& (дата обращения: 07.09.2020).

191. Targeting activated hepatic stellate cells (aHSCs) for liver fibrosis imaging / D. Li, L. He, H. Guo [et al.] // EJNMMI research : electronic journal. - 2015. - Vol. 5, № 1. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4674461/. - Дата публикации: 09.12.2015.

192. The endothelium in sepsis / C. Ince, P. Mayeux, T. Nguyen [et al.] // Shock. -2016. - Vol. 45, № 3. - P. 259-270. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5281063/ (дата обращения: 07.09.2020).

193. The level of endothelin-1 and nitric oxide in patients with chronic viral hepatitis B and C and correlation with histopathological grading and staging / Y. Ersoy, N. Bayraktar, B. Mizrak [et al.] // Hepatology research : the official journal of the Japan Society of Hepatology. - 2006. - Vol. 34, № 2. - P. 111-116.

194. The relationship between coagulation disorders and the risk of bleeding in cirrhotic patients / A. Labidi, H. Baccouche, M. Fekih [et al.] // Annals of hepatology. -2019. - Vol. 18, № 4. - P. 627-632. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1665268119300717?via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

195. Thrombin and factor Xa link the coagulation system with liver fibrosis / A. Dhar, F. Sadiq, Q. Anstee [et al.] // BMC gastroenterology : electronic journal. - 2018. - Vol. 18, № 1. - P. [1-9]. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5941658/.

- Дата публикации: 08.05.2018.

196. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor deficiency in cirrhosis is not associated with increased plasma fibrinolysis / T. Lisman, F. Leebeek, L. Mosnier [et al.] // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121, № 1. - P. 131-139.

197. Thrombotic risk factors and extent of liver fibrosis in chronic viral hepatitis / G. Papatheodoridis, E. Papakonstantinou, E. Andrioti [et al.] // Gut. - 2003. - Vol. 52, № 3.

- P. 404-409. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1773539/ (дата обращения: 07.09.2020).

198. Tiniakos, D. Role of histopathology in autoimmune hepatitis / D. Tiniakos, J. Brain, Y. Bury // Digestive diseases. - 2015. - Vol. 33. - Suppl. 2. - P. 53-64. - URL: https://www.karger.com/Article/FullText/440747 (дата обращения: 07.09.2020).

199. VAP score as a novel non-invasive liver fibrosis model in patients with chronic hepatitis C / A. E. Hassan, A. Sharaf El-Din Abd El-Rehim, Z. E. Ahmed Sayed [et al.] // Hepatology research. - 2017. - Vol. 47, № 13. - P. 1408-1416. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/hepr.12884 (дата обращения: 07.09.2020).

200. Von Willebrand factor and procoagulant imbalance predict outcome in patients with cirrhosis and thrombocytopenia / G. Kalambokis, A. Oikonomou, L. Christou [et al.] // Journal of hepatology. - 2016. - Vol. 65, № 5. - P. 921-928. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S01688278163026287via%3Dihub (дата обращения: 07.09.2020).

201. Von Willebrand factor and thrombomodulin as markers of endothelial cell functions in children with chronic viral hepatitis / A. Kulwas, A. Szaflarska-Szczepanik, M. Czerwionka-Szaflarska, M. Kotschy // Medycyna wieku rozwojowego. - 2004. - Vol. 8, № 1. - P. 107-114.

202. Von Willebrand factor as a new marker for non-invasive assessment of liver fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C / A. Maieron, P. Salzl, M. Peck-

Radosavljevic [et al.] // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2014. - Vol. 39, №2 3. - P. 331-338. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/apt.12564 (дата обращения: 07.09.2020).

203. Von Willebrand factor as a novel noninvasive predictor of portal hypertension and esophageal varices in hepatitis B patients with cirrhosis / H. Wu, S. Yan, G. Wang [et al.] // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 50, № 9. - P. 11601169. - URL: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/00365521.2015.1037346 (дата обращения: 08.09.2020).

204. Von Willebrand factor is a useful biomarker for liver fibrosis and prediction of hepatocellular carcinoma development in patients with hepatitis B and C / H. Takaya, H. Kawaratani, Y. Tsuji [et al.] // United European gastroenterology journal. - 2018. -Vol. 6, № 9. - P. 1401-1409. - URL: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2050640618779660?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed (дата обращения: 07.09.2020).

205. Wang, Q. Research progress of the relationship between von Willebrand factor and hepatic diseases / Q. Wang, Y. Zhao // Chinese journal of hepatology. - 2018. - Vol. 26, № 11. - P. 877-880. - URL: http://rs.yiigle.com/CN501113201811/1091397.htm (дата обращения: 07.09.2020).

206. Wells, R. Origin and function of myofibroblasts in the liver / R. Wells, R. Schwabe // Seminars in liver disease. - 2015. - Vol. 35, № 2. - URL: https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0035-1554915 (дата обращения: 07.09.2020).

207. Wong, G. Association of extrahepatic manifestations with autoimmune hepatitis / G. Wong, M. Heneghan // Digestive diseases. - 2015. - Vol. 33. -Suppl. 2. - P. 25-35. - URL: https://www.karger.com/Article/FullText/440707 (дата обращения: 07.09.2020).

208. Zeniya, M. Characteristics of autoimmune hepatitis in the Asia-Pacific Region: historical review / M. Zeniya, H. Takahashi // Hepatology international. - 2012. - Vol. 6, № 1. - P. 342-349.

209. Zhang, D. Value of D-dimer and protein S for diagnosis of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis / D. Zhang, J. Hao, N. Yang // The Journal of international medical research. - 2013. - Vol. 41, № 3. - P. 664-672.

СПИСОК ИЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 — Критерии оценки для диагностики аутоиммунного гепатита у детей....................................................................... 19

Таблица 2 — Место синтеза и функции коагуляционных, антикоагулянтных, фибринолитических и антифибринолитических

белков (цитируется по [160])..................................................................... 26

Таблица 3 — Распределение исследуемых детей по полу и возрасту, абс.

число/%........................................................................................................... 38

Рисунок 1 — Схема исследования................................................. 40

Таблица 4 — Объем и методы проведенных исследований.................. 47

Таблица 5 — Распределение обследованных детей по числу

беременностей матери, абс. число/%........................................................... 49

Рисунок 2 — Частота гестационных сроков на момент родов у

обследованных детей, %............................................................ 51

Рисунок 3 — Частота определения отягощенной наследственности у

обследованных детей, %............................................................ 53

Рисунок 4 — Частота выявления типов дебюта АИГ у обследованных

детей 1-й и 2-й групп, %............................................................ 54

Таблица 6 — Характеристика клинических проявлений в дебюте АИГ у обследованных детей 1 -й и 2-й групп, абс.

число/%.................................................................................. 55

Таблица 7 — Характеристика синдрома цитолиза в дебюте заболевания у обследованных детей 1 -й и 2-й групп, абс.

число/%................................................................................. 57

Рисунок 5 — Значение СОЭ в дебюте АИГ у обследованных детей 1 -й и 2-й групп............................................................................... 58

Рисунок 6 — Частота выявления аутоантител в дебюте АИГ у

обследованных детей 1-й и 2-й групп, %........................................ 60

Таблица 8 — Частота клинических синдромов у обследованных детей с

АИГ, абс. число/%................................................................... 62

Рисунок 7 — Единичные экхимозы у пациента 3 лет с АИГ, фиброз F1

по МЕТАУЖ — 6,2 кПа............................................................ 63

Рисунок 8 — Экхимозы на нижних конечностях у пациента 15 лет с

АИГ, фиброз F2 по МЕТАУЖ — 7,9 кПа....................................... 64

Рисунок 9 — Экхимозы на верхних и нижних конечностях у пациентки 12 лет с циррозом печени класса А по Child-Pugh в исходе АИГ ^4 по

МЕТАУ1Я — 27 кПА)............................................................. 64

Рисунок 10 — Пальмарная эритема у пациента 15 лет с циррозом печени класса А по Child-Pugh в исходе АИГ ^4 по МЕТАУЖ — 26,3

кПА).................................................................................... 65

Рисунок 11 — Телеангиоэктазии у пациента 11 лет с АИГ, фиброз Б3 по

МЕТАУ1Я — 11,3 кПА........................................................... 65

Таблица 9 — Данные общеклинического анализа крови у

обследованных детей 1-й и 2-й групп, Ме [Р1; Р3]................................ 67

Таблица 10 — Биохимические показатели функционального состояния печени у обследованных детей, Ме ^1; Q3]................................... 68

Рисунок 12 — Характеристика иммунограммы обследованных детей,

Ме ^1; Q3]; р1 и р2 — уровни значимости между здоровыми детьми и

1-й и 2-й группами соответственно, р1-2 — уровень значимости между

1-й и 2-й группами..................................................................... 71

Рисунок 13 — Частота выявления аутоантител у обследованных детей 1-й и 2-й групп, %..................................................................... ^

Таблица 11 — Маркеры аутоиммунного процесса у обследованных детей, Ме ^1; Q3].................................................................... 74

Таблица 12 — Показатели кровотока в сосудах печени и селезенки у

обследованных детей с АИГ, М±СБ.............................................. 77

Рисунок 14 — Частота выявления варикозного расширения вен пищевода по степени у обследованных детей с АИГ во 2-й группе 78

(п=31), %...............................................................................

Таблица 13 — Частота сопутствующей патологии у обследованных

детей с АИГ, абс. число/%.......................................................... 80

Рисунок 15 — Распределение обследованных детей с АИГ (п=12) в зависимости от ИГА по гистологической шкале Knodell, %.................... 85

Рисунок 16 — Распределение обследованных детей с АИГ (п=12) в зависимости от степени фиброза по гистологической шкале МЕТАУЖ, %........................................................................................... 85

Таблица 14 — Прямые сывороточные маркеры фиброза у обследованных детей, Ме [01; 03]............................................... 86

Таблица 15 — Корреляционные связи между маркерами фиброза у обследованных детей 1-й и 2-й групп (метод Спирмена).................... 87

Таблица 16 — Корреляционные связи между маркерами фиброза и основными клинико-лабораторными синдромами у обследованных

детей 1-й и 2-й групп (метод Спирмена)........................................ 89

Таблица 17 — Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у обследованных детей, Ме [01; 03]............................................... 91

Таблица 18 — Показатели коагуляционного гемостаза у обследованных

детей Ме [01; 03].................................................................... 93

Таблица 19 — Показатели атикоагуляционной системы гемостаза у обследованных детей, Ме [01; 03]............................................... 94

Таблица 20 — Маркеры деградации фибрина и показатели фибринолитической системы гемостаза у обследованных детей, Me

[Q1; Q3].......................................................................................... 95

Таблица 21 — Корреляционные связи между показателями системы гемостаза и маркерами фиброза у обследованных детей 1-й и 2-й групп (метод Спирмена).................................................................... 97

Таблица 22 — Корреляционные связи между показателями системы гемостаза и основными клинико-лабораторными синдромами у обследованных детей 1-й и 2-й групп (метод Спирмена)...................... 98

Таблица 23 — Корреляционные связи между показателями системы гемостаза и концентрацией типичных аутоантител у детей 1 -й и 2-й групп (метод Спирмена)............................................................. 100

Таблица 24 — Динамика клинических данных у обследованных детей 1-й и 2-й групп, абс. число/%....................................................... ^^

Таблица 25 — Динамика общеклинических показателей крови у

обследованных детей 1-й и 2-й групп, Me [Q1; Q3]........................... 107

Таблица 26 — Динамика биохимических показателей крови у

обследованных детей 1-й и 2-й групп, Me [Q1; Q3]............................. 108

Таблица 27 — Динамика иммунологических показателей крови у 112

обследованных детей с АИГ, Me [Q1; Q3]......................................

Таблица 28 — Динамика аутоантител в сыворотке крови у

обследованных детей с АИГ, Me [Q1; Q3]...................................... 114

Таблица 29 — Динамика частоты выявления аутоантител, характерных

для определенного типа АИГ у детей, абс. число/%................................... 115

Таблица 30 — Динамика данных ультразвукового исследования у обследованных детей 1-й и 2-й групп, абс. число/%.................................. 117

Таблица 31 — Динамика показателей, отражающих состояние кровотока в сосудах печени и селезенки у обследованных детей 1 -й и 2-

й групп, М±CD...................................................................... 119

Рисунок 17 — Частота варикозного расширения вен пищевода у детей

2-й группы в наблюдаемые периоды, %...................................................... 121

Таблица 32 — Динамика степени варикозного расширения вен

пищевода у обследованных детей 2-й группы, абс. число/%.................... 121

Таблица 33 — Динамика показателей, отражающих состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у обследованных детей 1 -й и 2-

й групп, Ме ^1; Q3]................................................................. 123

Таблица 34 — Динамика показателей коагуляционного гемостаза у

обследованных детей 1-й и 2-й групп, Ме ^1; Q3]........................ 125

Таблица 35 — Динамика показателей атикоагуляционной системы

гемостаза у обследованных детей 1-й и 2-й групп, Ме ^1; Q3]........... 126

Таблица 36 — Динамика показателей фибринолитической системы гемостаза у обследованных детей 1-й и 2-й групп, Ме ^1;

03]....................................................................................... 127

Рисунок 18 —Распределение пациентов 1 -й группы в зависимости от стадии фиброза печени по данным непрямой фиброэластометрии

печени в наблюдаемые периоды, %............................................................ 129

Рисунок 19 — Распределение пациентов 2-й группы в зависимости от стадии фиброза печени в наблюдаемые периоды (по данным непрямой

фиброэластометрии печени), %................................................... 130

Рисунок 20 — Динамика плотности печени в подгруппах 1а и 1б в наблюдаемые периоды (по данным непрямой фиброэластометрии печени), Ме ^1; Q3]. Примечание: р1-2 — уровень значимости между данными, полученными на момент включения и через 6-8 мес.; р1-3 — уровень значимости между данными, полученными на момент включения и через 16-18 мес..................................................... 131

Рисунок 21 — Динамика плотности печени в подгруппах 2а и 2б в наблюдаемые периоды (по данным непрямой фиброэластометрии печени), Me [Q1; Q3]. Примечание: р1-2 — уровень значимости между данными, полученными на момент включения и через 6-8 мес.; р1-3 — уровень значимости между данными, полученными на момент

включения и через 16-18 мес...................................................... 131

Рисунок 22 — Динамика концентрации коллагена IV в подгруппах 1а и 1б в наблюдаемые периоды, Me [Q1; Q3]. Примечание: р1-3 — уровень значимости между данными, полученными на момент включения и через 16-18 мес....................................................................... 132

Рисунок 23 — Динамика концентрации PDGF-BB в подгруппах 1а и 1б в наблюдаемые периоды, Me [Q1; Q3]. Примечание: р1-3 — уровень значимости между данными, полученными на момент включения и через 16-18 мес....................................................................... 133

Рисунок 24 — Динамика концентрации коллагена IV в подгруппах 2а и 2б в наблюдаемые периоды, Me [Q1; Q3]. Примечание: р1-3 — уровень значимости между данными, полученными на момент включения и через 16-18 мес....................................................................... 133

Рисунок 25 — Динамика концентрации PDGF-BB в подгруппах 2а и 2б в наблюдаемые периоды, Me [Q1; Q3]. Примечание: р1-3 — уровень значимости между данными, полученными на момент включения и через 16-18 мес...................................................................... 134

Таблица 37 — Показатели системы гемостаза у детей с отрицательной и положительной динамикой в течении фибротического процесса на его начальной стадии при АИГ, Ме [Q1; Q3].......................................

Рисунок 26 — Кривая ROC с 95% ДИ, иллюстрирующая отношение между чувствительностью и специфичностью для различных точек

разделения активности протеина С в отношении определения неблагоприятного течения фибротического процесса на его начальной

стадии у детей с АИГ. Площадь под кривой ROC — 0,866±0,100......... 137

Рисунок 27 — Кривая ROC с 95% ДИ, иллюстрирующая отношение между чувствительностью и специфичностью для различных точек разделения концентрации эндотелина-1 в отношении определения неблагоприятного течения фибротического процесса на его начальной

стадии у детей с АИГ. Площадь под кривой ROC — 0,888±0,070......... 137

Таблица 38 — Результаты исследования метода прогнозирования неблагоприятного течения фибротического процесса на его начальной стадии у детей с АИГ, абс. число................................................. 138

Таблица 39 — Операционные характеристики тестов определения активности протеина С и концентрации эндотелина-1 у детей 1-й группы с целью прогнозирования неблагоприятного течения фибротического процесса на его начальной стадии у детей с АИГ....... 138

Таблица 40 — Показатели системы гемостаза и сывороточных маркеров фиброза при отрицательной и положительной динамике в течении фиброзно-цирротического процесса у детей с циррозом печени класса

А по Child-Pugh в исходе АИГ, Ме [Q1; Q3].................................. 139

Рисунок 28 — Кривая ROC с 95% ДИ, иллюстрирующая отношение между чувствительностью и специфичностью для различных точек разделения активности протеина С в отношении определения неблагоприятного течения фибротического процесса на стадии цирроза печени класса А по Child-Pugh в исходе АИГ. Площадь под кривой

ROC — 0,816±0,090.................................................................. 140

Рисунок 29 — Кривая ROC с 95% ДИ, иллюстрирующая отношение между чувствительностью и специфичностью для различных точек разделения концентрации коллагена IV в отношении определения неблагоприятного течения фибротического процесса на стадии цирроза

печени класса А по Child-Pugh в исходе АИГ. Площадь под кривой ROC — 0,815±0,100.................................................................. 140

Рисунок 30 — Кривая ROC с 95% ДИ, иллюстрирующая отношение между чувствительностью и специфичностью для различных точек разделения концентрации эндотелина-1 в отношении определения неблагоприятного течения фибротического процесса на стадии цирроза печени класса А по Child-Pugh в исходе АИГ Площадь под кривой ROC — 0,891±0,070......................................................................... 141

Таблица 41 — Результаты исследования метода прогнозирования неблагоприятного течения фибротического процесса на стадии цирроза класса А по Child-Pugh в исходе АИГ, абс. число............................. 141

Таблица 42 — Операционные характеристики тестов определения активности протеина С, концентрации коллагена IV и эндотелина-1 у детей 2-й группы с целью прогнозирования неблагоприятного течения фибротического процесса на стадии цирроза печени класса А по Child-Pugh в исходе АИГ................................................................... 142

Рисунок 31 — Алгоритм ведения детей с АИГ на этапе поддерживающей терапии. * — отсутствие увеличения концентрации сывороточных маркеров фиброза (коллаген IV, PDGF-BB), плотности печени по данным непрямой эластометрии в ближайшие 6-18 мес.; ** — увеличение концентрации сывороточных маркеров фиброза (коллаген IV, PDGF-BB) более двух норм, плотности печени — на 1,5 кПа в ближайшие 6-18 мес.; *** — увеличение концентрации коллагена IV более 6 норм, PDGF-BB — более трех норм, плотности печени — на 3,7 кПа по данным непрямой фиброэластометрии в ближайшие 6-18 мес................................................................. 144

Приложение 1 Классификация тяжести циррозов печени по СЫШ-Р^Ь

Оцениваемые параметры Число баллов в зависимости от значения параметра

1 2 3

Асцит Отсутствует Мягкий, легко поддается лечению Напряженный, плохо контролируемый

Общий билирубин плазмы, мкмоль/л, мг/дл <34 (<2) 34-50 (2-3) >50 (>3)

Альбумин плазмы крови, г >3,5 2,8-3,5 <2,8

Печеночная энцефалопатия Отсутствует 1-11 степень (легкая, терапевтически контролируемая) Ш-1У степень (тяжелая, плохо контролируемая)

Протромбиновый индекс, % или протромбиновое время, с или международное нормализованное отношение (МНО) >60 или 1-4 или <1,70 40-60 или 4-6 или 1,71-2,20 <40 или >6 или >2,20

Тяжесть цирроза печени оценивается по системе баллов, которые рассчитываются исходя из 5 или 6 параметров. Баллы выставляются от 1 до 3 в зависимости от значения каждого из параметров, после чего суммируются. Всего установлено три класса: А, В и С:

класс А (СЫШ-Р^Ь А) — 5-6 баллов; класс В (СЫШ-Р^Ь В) — 7-9 баллов; класс С (СЫШ-Р^Ь С) — 10-15 баллов.

Приложение 2 Оценка гистологической активности по шкале КпоёеП

Компоненты Диапазон цифровой оценки

Перипортальный некроз с наличием мостовидных некрозов или без них 0-10

Интралобулярная дегенерация и фокальный некроз 0-4

Портальное воспаление 0-4

Фиброз 0-4

Примечание: Комбинация первых трех компонент указывает на степень воспаления печени — индекс гистологической активности (ИГА): 0 — отсутствие воспаления; 1-4 — минимальное воспаление; 5-8 — небольшое воспаление; 9-12 — умеренное воспаление; 13-18 — выраженное воспаление.

Приложение 3 Оценка степени фиброза печени по шкале МЕТАУЖ

Баллы МЕТАУЖ

0 Фиброз отсутствует

1 Звездчатое расширение портальных трактов без образования септ

2 Расширение портальных трактов с единичными портопортальными септами

3 Многочисленные портоцентральные септы без цирроза

4 Цирроз