Клинико-морфологические и иммуногенетические особенности рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Гамзатова, Зайнаб Хизриевна

• Гамзатова, Зайнаб Хизриевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гамзатова, Зайнаб Хизриевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Клинико-морфологические и иммуногенетические особенности рака яичников

1.1. Этиопатогенетические основы рака яичников.

1.2. Клиническая картина овариального рака.

1.3. Морфологическая оценка рака яичников.

1.4. Иммуногенетические аспекты овариального рака

1.4.1. Генетические особенности рака яичников.

1.4.2. Роль генов главного комплекса гистосовместимости (HLA) в развитии овариального рака.

1.5. Иммуногистохимическая характеристика рака яичников.

1.5.1. Роль онкогена HER2/neu(pl85) при раке яичников.

1.6. Прогноз и ранняя диагностика овариального рака.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-морфологические особенности рака яичников обследованных пациенток.

3.2. Иммуногенетические особенности прогноза и риска развития рака яичников

3.2.1. Частота встречаемости генов и гаплотипов HLA системы у больных раком яичников онкологического центра Стокгольма.

3.2.2. Прогностическая роль гена HLA - А2 у пациенток с диагнозом рак яичников онкологического центра Стокгольма.

3.2.3. Сравнительная оценка прогностической роли HLA - А2 гена у больных раком яичников в зависимости от места проживания.

3.3. Характеристика синтеза белка р185 (HER - 2/neu) у больных раком яичников.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические и иммуногенетические особенности рака яичников»

Актуальность исследования. В настоящее время ежегодно в мире заболевает раком яичников 300 - 350 тысяч женщин (Parkin D. М. et al., 2002). Максимальные стандартизованные показатели заболеваемости раком яичников касаются Исландии (16,2%ооо), Швеции (15,2%ооо) и Чехии (14,2%ооо); минимальные (менее 5%ооо) - Вьетнама, Омана, Мали и Китая (Гонконг). В России, по данным популяционного ракового регистра НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова (2004 г.), наиболее высокий уровень стандартизованного показателя заболеваемости населения раком яичников установлен в Калининградской области (19,5%ооо). В Санкт-Петербурге величина этого показателя 13,3%ооо. Ежегодно в Санкт-Петербурге выявляется около 500 больных овариальным раком, а удельный вес рака яичников среди всей онкологической патологии женщин составляет 5,5%. Распределение больных по стадиям опухолевого процесса, согласно базе данных упомянутого ракового регистра за 2001 год (537 случаев), выглядит следующим образом: I стадия составляет 20,1%; II - 12,1%; III - 30,4%; IV - 23,6%; стадия не указана - 13,8% (Мерабишвили В. М., 2004).

Среди причин смерти от онкологических заболеваний у женщин, рак яичников занимает 4 место и служит лидирующей причиной смертности от злокачественных новообразований женской репродуктивной системы (Peedell С., 2005).

Относительная 5-летняя выживаемость больных раком яичников в Санкт-Петербурге не имеет статистически значимых отличий от среднеевропейского уровня: 35,7% по сравнению с 32,9% в Европе (Мерабишвили В. М., 2004).

На ранних стадиях рак яичников не имеет специфических симптомов. Приблизительно в 5 - 10% случаев он развивается из-за наследственной предрасположенности вследствие мутации в генах BRCA1 (17q) и BRCA2 (13q) - и тогда возникает сочетание рака яичников и рака молочной железы (Peedell С., 2005). Отмечают также сочетание рака яичников и рака эндометрия, как часть наследственного неполипозного рака толстой кишки (синдром Линча 2 типа). При этом мутации наблюдаются в генах MLH 1 (Зр21), MSH 2 (2р16), PMS 2 (7р22) (Peedell С., 2005). Приблизительно в 60% серозных раков на III и IV стадиях выявляются мутации в гене - супрессоре опухолевой трансформации ТР53. Мутации в протоонкогенах или генах-промоторах, таких как KRAS и BRAF были выявлены только при низкодифференцированных серозных карциномах яичников. Мутации в гене PTEN выявляются приблизительно в 20% эндометриоидных аденокарцином (Tavassoli F. A., Devilee Р., 2003; Hoskins W. J. et al. 2005).

Факторы риска развития рака яичников включают в себя: отсутствие беременностей и родов в анамнезе, бесплодие (первичное и вторичное), эндометриоз, хронический сальпингоофорит, отягощенную наследственность, применение гормональной заместительной терапии, курение (Lacey J. V. et al., 2002; Modugno F. et al., 2002; Noller K. L., 2002; Riman T. et al., 2002; Risch H. A. et al., 2002; Ness R. В., 2003; Terry P. D. et al., 2003; Peedell C., 2005). Подмечено, что использование оральных контрацептивов снижает риск развития рака яичников (Booth М. et al., 1989; Risch Н. A. et al., 1994; Rosenberg L. et al., 1994; Cottreau C., 1999; Riman T. et al., 2002). В 1971 году Fathalla M. F. была предложена теория «пролонгированной овуляции» с целью объяснения причин и механизма развития рака яичников. Согласно этой теории, все ситуации, препятствующие овуляции: беременность, лактация, применение комбинированных оральных контрацептивов, являются протективными факторами, а их отсутствие, а также применение гормональной заместительной терапии расценивают как факторы риска (Бохман Я. В., 2002; Гранов А. М., Винокуров В. Л., 2002; Booth М. et al., 1989; Whittemore A. S. et al., 1992; Risch H. A. et al., 1994; Hankinson S. E. et al., 1995; Riman T. et al., 2002).

Несмотря на совершенствование диагностики злокачественных новообразований яичников, какое - либо улучшение распознавания начальных стадий рака данной локализации на практике не подтверждается (Бохман Я. В., 2002; Гранов А. М., Винокуров В. Д., 2002). Фундаментальные исследования в иммунологии выявили новые подходы в диагностике и лечении рака. Многие иммунные реакции контролируются генами главного комплекса гистосовместимости (МНС или HLA), поэтому они являются ключевыми и в ответе на развитие злокачественного опухолевого процесса. Их роль была доказана при многих заболеваниях. Но попытки установить точный механизм взаимосвязи генов HLA с развитием опухолевого процесса в яичниках пока ещё остаются безуспешными (Wank R., Thomssen С., 1991). Роль гена HLA - А2, как фактора риска или фактора неблагоприятного прогноза при различных онкологических заболеваниях, была выявлена в целом ряде работ: при раке молочной железы (Biswal В. М. et al., 1998); хроническом миелолейкозе (Cortes J. et al., 1998); раке шейки матки (Montoya L. et al., 1998); раке лёгких (So Т. et al., 2001); раке вульвы (Davidson E. J. et al., 2003); раке носоглотки (Lu С. С. et al., 2003); раке яичников (De Petris L. et al., 2004). Учитывая роль гена HLA - A2 как прогностического фактора, возникает вопрос, может ли этот ген быть связан с другими генетическими факторами? Генетические аномалии, сопутствующие раку яичников, были всесторонне изучены. В последние годы были выявлены онкогены (гены -промоторы опухолевой трансформации), а также мутации в генах -супрессорах, ответственные за развитие злокачественных новообразований. Одним из важных генов - супрессоров является ген Waf 1/р21, располагающийся на коротком плече 6 хромосомы в позиции 21.1 (6р21.1), приблизительно 200 Mb центромерней от локуса HLA - А2 (6р21.3). Мутации в этом гене, вероятно, играют важную роль в развитии рака яичников. Была выявлена зависимость между низкой выживаемостью, экспрессией гена р53 и ингибированием функции Waf 1/р21.1 на ранних стадиях рака яичников (Auer G. et al., 1996). Все эти показатели являлись независимыми прогностическими факторами при оценке выживаемости (Bali A. et al., 2004). Каков же конкретный механизм действия гена Wafl/p21.1? Возможно, иммунная система эффективно распознаёт и элиминирует опухолевые клетки с нормальным или повышенным уровнем экспрессии продуктов гена Wafl/p21.1, в то время как клетки со сниженной экспрессией продуктов этого гена или же вовсе её отсутствием, полностью «избегают иммунного распознавания». Близкое расположение гена HLA - А2 к гену Wafl/p21.1 косвенно может приводить к тому, что если возникнет мутация в гене Wafl/p21.1, то она затронет и ген HLA - А2.

Однако в России роль HLA - А2 гена при раке яичников детально ещё не изучалась. Отчасти это связано с тем, что такое исследование требует наличия большой группы пациенток с овариальным раком. Ибо только на большом материале можно достоверно определить группы риска и/или неблагоприятного прогноза, в зависимости от наличия и/или отсутствия HLA - А2 гена в генотипе пациенток.

Slamon D. J. et al., 1989 и Cirisano F. D., Karlan B. Y., 1996 изучили значимость онкогенов и генов - супрессоров, являющихся ключевыми в развитии и прогрессии рака яичников. Особое внимание авторы уделили усиленному синтезу протеина р185, кодируемого онкогеном HER - 2/neu (или с - егЬВ - 2) при овариальном раке. Следует отметить, что в клетках, непоражённых злокачественным процессом, суперэкспрессия этого гена отсутствует. Суперэкспрессия HER - 2/neu гена была обнаружена при раке яичников (Hellstrom I. et al., 2001; Hogdall E. V. S. et al., 2003; Peethambaram P. P. et al., 2003; Verri E. et al., 2005). Прогностическая роль HER - 2/neu гена при раке яичников была изучена Berchuck A. et al., 1990.

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует об отсутствии чётких диагностических и прогностических критериев рака яичников. Это связано с односторонней оценкой данных параметров. Комплексные клинико-морфологические и иммуногенетические исследования на большом числе наблюдений в литературе отсутствуют. Необходимость таких исследований актуальна для решения вопросов ранней диагностики и прогноза рака яичников, что послужило причиной для настоящего исследования.

Цель исследования: провести комплексное, сравнительное клинико-морфологическое и иммуногенетическое исследование для выявления взаимосвязи между генами системы HLA и раком яичников, а также выяснить их значение как факторов риска и прогноза указанной онкологической патологии.

Задачи исследования:

1. Провести анализ результатов клинико-анамнестического обследования пациенток с диагнозом - рак яичников и систематизировать материал по морфологическим вариантам овариального рака;

2. Изучить характер распределения HLA - А, - В, - С и -D генов среди пациенток в основной и в контрольной группах и провести анализ частоты встречаемости HLA - А2 гена среди больных раком яичников в Стокгольме и в Санкт - Петербурге;

3. Сопоставить встречаемость наиболее распространённых гаплотипов HLA генов у пациенток основной и контрольной групп;

4. Изучить прогностическую роль HLA - А2 гена у больных раком яичников с учётом гистологического варианта, степени дифференцировки опухоли, а также стадии опухолевого процесса с последующим анализом особенности синтеза белка pi85.

Научная новизна. В результате комплексной клинико-морфологической и иммуногенетической оценки рака яичников, впервые выявлен HLA - А2 -СЗ гаплотип, ассоциированный с предрасположенностью к развитию рака яичников. Наличие в генотипе пациенток HLA - А2 - СЗ гаплотипа позволит, наряду с другими факторами, использовать его для формирования группы больных повышенного риска развития овариального рака. Впервые выявлен HLA - А2 ген, предрасполагающий к неблагоприятному прогностическому течению рака яичников, что позволит, наряду с другими факторами, более точно прогнозировать исход заболевания, а также подобрать наиболее оптимальный вариант лечения рака яичников. Изучена роль белка pi85 (HER - 2/neu) при данном заболевании.

Теоретическая и практическая значимость работы. Выявление HLA - А2 - СЗ гаплотипа, предрасполагающего к развитию рака яичников, можно использовать для формирования группы больных повышенного риска развития овариального рака. Это даст возможность проведения программы генетического мониторинга заболеваемости раком яичников в зависимости от наличия HLA - А2 - СЗ гаплотипа в рамках медико-генетического консультирования. Определение HLA - А2 гена у больных с уже сформированным раком яичников позволит прогнозировать исходы данной патологии после проведённого адекватного лечения в зависимости от гистологического варианта, степени дифференцировки опухоли и стадии опухолевого процесса. Это также позволит выбрать наиболее оптимальный вид полихимиотерапии и иммунотерапии для пациенток с овариальным раком, в генотипе которых присутствует HLA - А2 ген.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-морфологические исследования больных раком яичников установили, что клинические и анамнестические данные у этих пациенток не являются специфичными для этой гинекологической патологии, что затрудняет диагностику данного заболевания на стадии клинического обследования. Длительное малосимптомное течение рака яичников является основной причиной его несвоевременного выявления и запущенности опухолевого процесса.

2. У пациенток с диагнозом - рак яичников чаще определялись следующие гены (HLA - Al, HLA - А2, HLA - В8, HLA - В15, HLA - DRbl -3, HLA - DRbl - 4 и HLA - DRbl - 15) и гаплотипы (HLA - А2 - В5, HLA - А2 - В8, HLA - А2 - В12, HLA - A2 - B15, HLA - A2 - СЗ, HLA - A2 - C7, HLA -B15 - C3, HLA - A2 - DRbl - 03, HLA - A2 - DRbl - 04, HLA - A2 - B15 - СЗ и HLA -A2-B15-C3- DRB1 - 04). По частоте встречаемости наиболее распространённых генов и гаплотипов не получено достоверного различия между основной и контрольными группами (р > 0,05).

3. Гены в гаплотипе HLA - А2 - СЗ сцеплены между собой (р = 0,012); носительство в генотипе данного гаплотипа предрасполагает к развитию рака яичников.

4. Доказан неблагоприятный прогноз течения заболевания при наличии HLA - А2 гена у пациенток с диагнозом - рак яичников после адекватного лечения в зависимости от гистологического варианта, степени дифференцировки опухоли и стадии опухолевого процесса.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Иммунологической конференции «Translational experiences in tumor immunotherapy» (Прага; 2004); на Юбилейной научной конференции молодых ученых Северо - Западного региона (Санкт — Петербург; 2004); на конференции Американского сообщества клинической онкологии «ASCO-American society of clinical oncology» (Орландо, США; 2005); на Европейской конференции клинической онкологии «ЕССО - European conference of clinical oncology» (Париж; 2005).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр акушерства и гинекологии №1 и патологической анатомии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, в практику гинекологического отделения больницы Петра Великого.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Личный вклад автора. Автором проведён сбор научной информации из первичной медицинской документации. Осуществлялись планирование, обобщение, клинико-морфо логический, иммуногенетический и статистический анализы результатов (доля участия автора в накоплении и анализе материалов - до 100%, в проведении иммуногенетического исследования - до 40%, в проведении иммуногистохимического исследования - до 30%, в статистической обработке - до 80%).

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения; содержит 18 таблиц и 40 рисунков. Список литературы включает 269 источников, из них 55 отечественных и 214 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Гамзатова, Зайнаб Хизриевна

104 ВЫВОДЫ

1. Среди обследованных пациенток с диагнозом - рак яичников, были обнаружены: гинекологические заболевания (бесплодие, опухоли репродуктивной системы, хронические воспалительные заболевания придатков, заболевания шейки матки) у 50,3 ± 3,6%; заболевания сердечно -сосудистой системы у 30,6 ± 3,32%; эндокринопатии у 18,7 ± 2,81% больных. Отягощенная наследственность по онкологическим заболеваниям выявлена у 58,5 ± 3,55% пациенток, при этом, преобладала III стадия опухолевого роста (45,6 ± 3,59%).

2. Чаще всего гистологические варианты опухолей были представлены серозной аденокарциномой (57,5 ± 3,56%). Среди остальных видов опухолей яичников встречались: муцинозная (8,8 ± 2,04%), эндометриоидная (16,1 ± 2,65%), светлоклеточная (12,4 ± 2,37%), смешанная эпителиальная (1,6 ± 0,9%) и недифференцированная аденокарцинома (3,6 ± 1,34%).

3. У 32 больных раком яичников онкологического центра Стокгольма чаще определялись следующие гены: HLA - Al, HLA - А2, HLA - В8, HLA -В15, HLA - DRbl - 3, HLA - DRbl - 4 и HLA - DRbl - 15. После сопоставления встречаемости наиболее распространённых HLA генов у пациенток основной и контрольной групп, достоверных различий не получено.

4. Среди 32 больных раком яичников онкологического центра Стокгольма, наиболее часто типировались следующие гаплотипы: HLA - А2 -В5, HLA - А2 - В8, HLA - А2 - В12, HLA А2 - В15, HLA А2 - СЗ, HLA - А2 -С7, HLA В15 - СЗ, HLA А2 - DRbl - 03, HLA - А2 - DRbl - 04, HLA - A2 -B15 - СЗ и HLA - А2 - В15 - СЗ - DRB1 - 04. При сравнении основной и контрольной групп по частоте встречаемости наиболее распространённых гаплотипов, между ними не получено достоверного различия. Однако, гены в гаплотипе HLA - А2 - СЗ были сцеплены между собой, (р = 0,012), что может предрасполагать к развитию овариального рака.

5. Ген HLA - А2 не является фактором риска развития рака яичников как у больных, проживающих в Стокгольме (57% по сравнению с 58% - ной выявляемостью этого гена среди доноров костного мозга в Швеции), так и в Санкт - Петербурге (32,2% по сравнению с частотой в 51% среди доноров костного мозга в Санкт - Петербурге).

6. Ген HLA - А2 является фактором неблагоприятного прогноза у пациенток с диагнозом - рак яичников в Швеции. Ни одна из пациенток с III -IV стадиями заболевания, с серозной аденокарциномой, в генотипе которых присутствовал HLA - А2 ген не прожила более 5 лет с момента постановки диагноза. В то же время, около 50% из всех обследованных больных с теми же стадиями заболевания и гистологическим вариантом, но у которых HLA -А2 ген в генотипе отсутствовал, выжили более 5 лет (р < 0,001). В Санкт -Петербурге, пациентки с III и IV стадиями рака яичников, в генотипе которых присутствовал HLA - А2 ген имели тенденцию к более неблагоприятному прогнозу заболевания по сравнению с больными с теми же стадиями, но не содержащими HLA - А2 ген в генотипе, (р > 0,05).

7. У пациенток с диагнозом - рак яичников не был обнаружен усиленный синтез (3+, 4+) белка pi85 в результате сверхэкспресии HER - 2/neu гена ни в одном образце опухолевой ткани.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В рамках медико-генетического консультирования рекомендуется проведение программы генетического мониторинга заболеваемости раком яичников в зависимости от наличия HLA - А2 - СЗ гаплотипа. Результаты проведённых иммуногенетических исследований могут быть рекомендованы в практической деятельности акушеров-гинекологов при формировании группы больных повышенного риска развития овариального рака.

2. Выявление HLA - А2 гена у больных с уже сформированным раком яичников позволяет прогнозировать исходы данной патологии после проведённого адекватного лечения в зависимости от гистологического варианта, степени дифференцировки опухоли и стадии опухолевого процесса. Выявленная ассоциативная связь HLA - А2 гена с неблагоприятным прогнозом при раке яичников свидетельствует об участии генов главного комплекса гистосовместимости в развитии овариального рака и может явиться основой для разработки иммуногенетического прогноза заболевания.

107

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гамзатова, Зайнаб Хизриевна, 2007 год

1. Барчук А. С. Проблемы развития онкологической службы Санкт -Петербурга / А. С. Барчук, Г. М. Манихас, В. М. Мерабишвили и др. // Злокачественные новообразования в Санкт Петербурге. - СПб. - 1996. -С. 97- 105.

2. Богданова Н. В. Лекарственное лечение в онкогинекологии. / Н. В. Богданова. Избранные лекции по клинической онкологии. - М., 2000.

3. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии / Я. В. Бохман Л., 1989.

4. Бохман Я. В. Современная концепция хирургического лечения рака яичников / Я. В. Бохман, М. А. Лившиц, В. Л. Винокуров и др. // Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб., 1993. - С. 78 - 88.

5. Бохман Я. В. Эндокринологические аспекты патогенеза рака яичников / Я. В. Бохман, М. А. Лившиц, Е. В. Цырлина и др. // Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб., 1993. - С. 15 - 24.

6. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии / Я. В. Бохман. СПб., 2002.

7. Винокуров В. Л. Метастазирование рака яичников в большой сальник / В. Л. Винокуров, А. Е. Колосов // Вопр. Онкологии. 1980. - № 3. - С. 33 -36.

8. Вишневская Е. Е. Ошибки в онкологической практике / Е. Е. Вишневская, Я. В. Бохман. Минск, 1994.

9. Горбунова В. А. Вторая линия химиотерапии рака яичников. / В. А. Горбунова // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. М., 1997. - С. 50 - 61.

10. Ю.Гранов А. М. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии / А.

11. Железное Б. И. Опухоли и опухолеподобные процессы яичников. Рук -во в 2 томах. / Б. И. Железное. Под ред. Н. А. Краевского, А. В. Смольянникова, Д. С. Саркисова -4-е изд., перераб. и доп. - Т. 2. - М., 1993.

12. Жордания К. И. Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников / К. И. Жордания // Практическая онкология. 2000 - № 4. - С. 19-24.

13. Н.Именитов Е. Н. Низкая частота амплификации онкогена ERB 2 (HER -2/neu) в опухолях яичников / Е. Н. Именитов, О. Н. Черница, О. М. Серова, J1. Е. Юркова, В. J1. Винокуров, П. Г. Князев // Эксперим. Онкология. - 1992. - №1. - С. 43 - 45.

14. Карселадзе А. И. Клинико-морфологическая диагностика опухолей яичников / А. И. Карселадзе // Архив патологии (приложение). 2005. -С.2-31.

15. Козаченко В. П. Диагностика и лечение рака яичников / В. П. Козаченко // Гинекология. 1999. - Том I. - № 2. - С. 39 - 42.

16. Кондриков Н. И., Казанцева И. А. Заболевания женской половой системы / Н. И. Кондриков, И. А. Казанцева В кн.: Патология: Рук -во/Под ред. М. А. Пальцева, В. С. Паукова, Э. Г. Улумбекова. - М., 2002.

17. Костромина К. Н. Современное состояние и перспективы развития лучевой терапии гинекологического рака / К. Н. Костромина // Мед. радиац. безопасность. 2001. - Т. 46. - №1. - С. 48 - 51.

18. Красильников И. А. Смертность населения Санкт Петербурга 1991 — 2001 / И. А. Красильников, Ю. И. Мусийчук. - СПб., 2003.

19. Кулинич С. И. Опухоли яичников: эпидемиология, диагностика, лечение / С. И. Кулинич, J1. Ш. Шипкова, Е. В. Черняк и др. // Гинекология -1999.-Т. 1. №2. - С. 39-42.

20. Лившиц М. А. Гормонотерапия злокачественных опухолей яичников / М. А. Лившиц, Е. В. Цырлина // В кн.: Современные подходы к диагностике и лечению опухолей яичников. Л., 1981.

21. Максимов С. Я. Селективный скрининг первично множественных гормонозависимых опухолей / С. Я. Максимов, В. В. Мартынюк, В. Ф. Семиглазов и др.. - В кн. Гормонотерапия рака эндометрия. - СПб., 1992.

22. Мерабишвили В. М. Онкологическая служба Санкт Петербурга / В. М. Мерабишвили. - СПб., 2003.

23. Мерабишвили В. М. Злокачественные новообразования в Санкт -Петербурге / В. М. Мерабишвили. СПб., 2004.

24. Мерабишвили В. М. Злокачественные новообразования в Северо -Западном федеральном округе России / В. М. Мерабишвили, К. П. Хансон СПб., 2005.

25. Меркулов Э. В. Первично множественный рак молочной железы в сочетании с опухолями органов репродуктивной системы / Э. В. Меркулов, В. Ф. Семиглазов. - В сб. Первично - множественные злокачественные опухоли. - Л. - 1987. - С. 41 - 46.

26. Нечаева И. Д. Опухоли яичников / И. Д. Нечаева. Л., 1966.

27. Нечаева И. Д. Лечение опухолей яичников / И. Д. Нечаева. Л., 1972.

28. Нечаева И. Д. Опухоли яичников / И. Д. Нечаева Л., 1987.

29. Пальцев М. А. Атлас патологии опухолей человека / М. А. Пальцев, Н. М. Аничков. М, 2005.

30. Петров С. В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С. В. Петров, Н. Т. Райхлин. Казань, 2004.

31. Ременник JI. В. Эпидемиология злокачественных новообразований / JI. В. Ременник, В. В. Старинский // Избранные лекции по клинической онкологии. М, 2000. - С. 24 - 52.

32. Санникова С. В. Клинико-иммуногенетические аспекты предрасположенности к развитию миомы матки. / С. В. Санникова // Автореф. дис. . канд. мед. наук. 2002. - С. 3 - 17.

33. С. Ф. Серов. Эпителиальные опухоли яичников / С. Ф. Серов, С. И. Иржанов, А. А. Бейсебаев. Алма-Ата, 1991.

34. Серова О. М. Повреждение локусов онкогенов с На - ras и с - туе в опухолях яичников человека / О. М. Серова, И. Ф. Никифорова, JI. Е. Юркова, П. Г. Князев, В. JI. Винокуров // Эксперим. Онкология. - 1990. -№12.-С. 47-49.

35. Стуков А. Н. Терминологический словарь по онкофармокологии / А. Н. Стуков, А. А. Акимов, Е. В. Цырлина, М. А. Гершанович, М. А. Бланк, В. А. Филов. СПб, 2005.

36. Тюляндин С. А. Рак яичников / С. А. Тюляндин. М, 1996.

37. Тюляндин С. А. Рак яичников: вчера, сегодня, завтра / С. А. Тюляндин // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. -М, 1997.-С. 66-70.

38. Урманчеева А. Ф. Эффективность полихимиотерапии на базе препаратов платины в комбинированном лечении больных раком яичников / А. Ф.

39. Урманчеева, M. А. Лившиц, Д. Р. Зельдович и др. // Актуальные вопросы онкологии. СПб. - 1996. - С. 250 - 251.

40. Урманчеева А. Ф. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников / А. Ф. Урманчеева, И. Е. Мешкова // Практическая онкология. 2000. -№4.-С. 7- 13.

41. Урманчеева А. Ф. Современная химиотерапия рака яичника. // Практическая онкология / А. Ф. Урманчеева. 2002. - Том 3, №4. - С. 295 - 304.

42. Урманчеева А. Ф. Эволюция терапии рака яичника / А. Ф. Урманчеева // Вопросы онкологии. 2002. - Том 48, № 4 - 5. - С. 536 - 543.

43. Хансон К. П. Молекулярная генетика рака яичников / К. П. Хансон, Е. Н. Имянитов // Практическая онкология. 2000. - №4. - С. 3 - 6.

44. Харитонова Т. В. Таксотер при лечении распространённого рака яичников / Т. В. Харитонова // Современная онкология. 2002. - Том 4, №3.

45. Чкуасели Г. Т. Вирусогенетические аспекты рака яичников / Г. Т. Чкуасели, Л. Е. Юркова, М. А. Лившиц и др. // Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб., 1993. - С. 33 - 38.

46. Юркова Л. Е. Системная лучевая терапия в комбинированном лечении больных распространённым раком яичников. / Л. Е. Юркова // Автореф. дис. . д рамед. наук. - 2000. - С. 43.

47. Abbas А. К. Basic immunology / А. К. Abbas, А. Н. Litchman. -Philadelphia. 2004.

48. Abbas А. К. Cellular and Molecular Immunology / A. K. Abbas, A. H. Litchman Philadelphia, 2004.

49. Akiyama T. The product of the human cerbB 2 gene: A 185 - kilodalton glycoprotein with tyrosine kinase activity / T. Akiyama, C. Sudo, H. Ogawara, K. Toyoshima, T. Yamamoto // Science. - 1986. - Vol. 232. - P. 1644 - 1646.

50. Auer G. Biological malignancy grading in early stage ovarian carcinoma / G. Auer, N. Einhorn, B. Nilsson, C. Silfversward, K. Sjovall // Acta Oncol. -1996. - Vol. 35. - 8. - P. 93 - 98.

51. Azuma H. Relationship between HLA DR antigen and HLA - DRB1 alleles and prostate cancer in Japanese men / H. Azuma, M. Sada, T. Tsuji et al. // Int. Urol. Nephrol. - 1999. - Vol. 31. - P. 343 - 349.

52. Bali A. Cyclin Dl, p53, and p21Wafl/Cipl expression is predictive of poor clinical outcome in serous epithelial ovarian cancer / A. Bali, P. M. O'Brien,

53. S. Edwards, R. L. Sutherland, N. F. Hacker, S. M. Henshall // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 10. - P. 5168 - 5177.

54. Bargmann С. I. The neu oncogene encodes an epidermal growth factor receptor-related protein / С. I. Bargmann, M. C. Hung, R. A. Weinberg // Nature. 1986. - Vol. 319. - P. 226 - 230.

55. Berchuck A. Overexpression of HER 2/neu is associated with poor survival in advanced epithelial ovarian cancer / A. Berchuck, A. Kamel, R. Whitaker et al. // Cancer Res. - 1990. - Vol. 50. - P. 4087 - 4091.

56. Berchuck A. Biomarkers in the ovary / A. Berchuck // J. Cell Biochem. -1995. Suppl. 23. - P. 223 - 226.

57. Beskow A. H. HLA class II alleles associated with infection by HPV 16 in cervical cancer in situ / A. H. Beskow, A. M. Josefsson, U. B. Gyllensten // International Journal of Cancer. 2001. - Vol. 93. - P. 817 - 822.

58. Biswal В. M. Human leukocyte antigens (HLA) in breast cancer / В. M. Biswal, R. Kumar, P. K. Julka et al. // Indian J. Med. Sci. 1998. - Vol. 52.-P. 177 - 183.

59. Booth M. Risk factors for ovarian cancer: a case control study / M. Booth, V. Beral, P. Smith // Br. J. Cancer. - 1989. - Vol. 60. - P. 592 - 598.

60. Brinton L. A. Cancer risk after a hospital discharge diagnosis of endometriosis / L. A. Brinton, G. Gridley, I. Persson et al. // Am. J. Obstet. Gynec. 1997. - Vol. 176. - P. 572 - 579.

61. Bristow R. E. Surgical standards in the management of ovarian cancer. // Current Opinion in Oncology / R. E. Bristow. 2000. - Vol. 12. - P. 474 - 480.

62. Browning, M. HLA and cancer: implications for cancer immunotherapy and vaccination / M. Browning, D. Dunnion // Eur. J. Immunogenet. 1997. -Vol. 24.- P. 293 -312.

63. Brun J. L. Long term results and prognostic factors in patients with epithelial ovarian cancer / J. L. Brun, A. Feyler, G. Chene et al. // Gynecol. Oncol. -2000,-Vol. 78.-P. 21 -27.

64. Burt D. R. A protective association between the HLA A2 antigen and nasopharyngeal carcinoma in US Caucasians / D. R. Burt, L. T. Vaughan, B. Nisperos et al. // Int. J. Cancer. - 1994. - Vol. 56. - P. 465 - 457.

65. Campbell R. D. Map of human MHC / R. D. Campbell, J. Trowsdale // Immunology Today. 1993. - Vol. 14. - P. 349 - 352.

66. Cannistra S. A. Cancer of the ovary / S. A. Cannistra // N. Engl. J. Med. -1993.-Vol.329. P. 1550 - 1559.

67. Cancer incidence in five continents // IARC Sci. Publ. Lyon. 1997. - Vol. 7.-P. 143.

68. Christian J. Ovarian cancer chemotherapy / J. Christian, H. Thomas // Cancer Treatment Reviews. 2001. - Vol. 27. - P. 99 - 109.

69. Cirisano F. D. The role of the HER 2/neu oncogene in gynecologic cancers / F. D. Cirisano, B. Y. Karlan // J. Soc. Gynecol. Investig. - 1996. - Vol. 3. - P. 99- 105.

70. Chan P. K, Cheung J. L, Cheung Т. H. et al. HLA В alleles, high risk HPV infection and risk for cervical neoplasia in southern Chinese women / P. K. Chan, J. L. Cheung, Т. H. Cheung et al. // Int. J. Cancer. - 2005.

71. Chan S. H. Immunogenetics of nasopharyngeal carcinoma position in 1980 / S. H. Chan // Ann. Acad. Med. Singapore. - 1980. - Vol. 9. - P. 296 - 299.

72. Chan S. H. HLA antigen in Chinese patients with hepatocellular carcinoma / S. H. Chan, M. J. Simons, C. J. Oon // JNCI 1980. - Vol. 65. - P. 21 - 23.

73. Chan S. H. Aetiology of nasopharyngeal carcinoma / S. H. Chan // Ann. Acad. Med. Singapore. 1990. - Vol. 19 - P. 201 - 207.

74. Chan S. H. HLA and nasopharyngeal carcinoma in Malays / S. H. Chan, С. T. Chew et al. // Br. J. Cancer. 1985 - Vol. - P. 389 - 92.

75. Chan S. H. HLA and nasopharyngeal carcinoma in Chinese a further study / S. H. Chan, N. E. Day et al. // Int. J. Cancer. - 1983. - Vol. 32. - P. 171 -176.

76. Chan S. H. HLA antigen in Chinese patients with hepatocellular carcinomas / S. H. Chan, M. J. Simons et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1980. - Vol. 65. - P. 21-23.

77. Chan S. H. Association of Bw46 and Cwl/Cw3 in Chinese / S. H. Chan, G. B. Wee // Tissue Antigens. 1979. - Vol. 14. - P. 179 - 180.

78. Chang A. R. Carcinoma in situ of the cervix and its malignant potential: a lesson from New Zealand / A. R. Chang // Cytopathology. 1990. - Vol. 1. -P. 321 -328.

79. Chaudhuri S. Genetic susceptibility to breast cancer: HLA DQB*03032 and HLA DRB1*11 may represent protective alleles / S. Chaudhuri, A. Cariappa, M. Tang et al. // PNAS. 2000. - Vol. 97. - P. 11451 - 11454.

80. Chen M. T. Incoplete pregnancies and risk of ovarian cancer (Washington, United States) / M. T. Chen, L. S. Cook, J. R. Daling, N. S. Weiss // Cancer Causes Control. 1996. - Vol. 7. - P. 415 - 420.

81. Cirisano F. D. The role of the HER-2/neu oncogene in gynecologic cancers / F. D. Cirisano, B. Y. Karlan // J. Soc. Gynecol. Investig. 1996. - Vol. 3. -P. 99- 105.

82. Claus E. В. The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer / E. B. Claus, J. M. Scholdkraut, W. D. Thompson et al. // Cancer. 1996. Vol. 77.-P. 2318-2324.

83. Cortes J. Association of HLA phenotype and response to interferon-alpha in patients with chronic myelogenous leukemia / J. Cortes, L. Fayad, H. Kantarjian, S. O'Brien, M. S. Lee, M. Talpaz // Leukemia. 1998. - Vol. 12. -P. 455 - 462.

84. Coughlin S. S. A meta analysis of estrogen replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer / S. S. Coughlin, A. Giustozzi, S. J. Smith, N. C. Lee // J. Clin. Epidemiol. - 2000. - Vol. 53. - P. 367 - 375.

85. Cuzick J. Association between high-risk HPV types, HLA DRB1* and DQB1 * alleles and cervical cancer in British women / J. Cuzick, G. Terry, L. Ho et al. // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 82. - P. 1348 - 1352.

86. Brewerton D. A. Ankylosing spondylitis and HLA A27 / D. A. Brewerton, A. Nicholls, M. Caffrey, D. C. James, R. D. Sturrock // Lancet. - 1973. - Vol. 4. - P. 904 - 907.

87. Dao D. D. HLA DQB1 and cervical cancer in Venezuelan women / D. D. Dao et al. // Gynecologic Oncology. - 2005. - Vol. 96. - P. 349 - 354.

88. David A. L. HLA DQB 1*03 and cervical intraepithelial neoplasia type III / A. L. David, G. M. Taylor et al. // Lancet. - 1992. - Vol. 340. - P. 52.

89. Dellon A. L. Prolonged survival in bronchogenic carcinoma associated with HL-A antigens W 19 and HL - A5: a preliminary report / A. L.

90. Dellon, G. N. Rogentine, P. B. Chretien et al. // J. Natl. Cancer. Inst. -1975.-Vol. 54.-P. 1283 1286.

91. De Petris L. Correlation between HLA A2 gene frequency, latitude, ovarian and prostate cancer mortality rates / L. De Petris, K. Bergfeldt, C. Hising, A. Lundqvist, B. Tholander, P. Pisa et al. // Med. Oncol. - 2004. -Vol.21 - P. 49- 52.

92. DeVita H. Cancer: Principles and Practice of Oncology / H. DeVita, Rosenberg. 6th edition. - 2001.

93. De Vries N. Human leukocyte antigens and immunoglobulin allotypes in head and neck cancer patients with and without multiple primary tumors / N. De Vries, H. A. Drexhage, L. P. De Waal et al. // Cancer. 1987. -Vol. 60.-P. 957-961.

94. Dorak M. T. HLA B, - DRB1/3/4/5, and - DQB1 gene polymorphisms in Human Immunodeficiency Virus - related Kaposi's sarcoma / M. T. Dorak, L. J. Yee, J. Tang et al. // Journal of Medical Virology. - 2005. -Vol. 76.-P. 302-310.

95. Drebin J. A. Monoclonal antibodies specific for the neu oncogene product directly mediate antitumor effects in vivo / J. A. Drebin, V. C. Link, M« I. Greene // Oncogene. 1988. - Vol. 2. - P. 387 - 394.

96. Fathalla M. F. "Incessant ovulation" a factor in ovarian neoplasia / M. F. Fathalla // Lancet. - 1971. - Vol. 2. - P. 163.

97. Fearon E. R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis / E. R. Fearon, B. Vogelstein // Cell. 1990. - Vol. 61. - P. 759.

98. Feder J. N. A novel MHC class I like gene is mutated in patients w hereditary haemochromatosis / J. N. Feder, A. Gnirke, W. Thomas et al. Nature Genetics. - 1996. - Vol. 13. - P. 399 - 403.th

99. Friedlander M. L. Prognostic factors in ovarian cancer / M. L. Friedlander // Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25. - P. 305 - 314.

100. Fisch M. J. Handbook of advanced cancer care / M. J. Fisch, E. Bruera. -2003.

101. Franceschi S. Pooled analysis of 3 European case control studies of epithelial ovarian cancer: III. Oral contraceptive use / S. Franceschi, F. Parazzini, E. Negri et al. // Int. J. Cancer. - 1991. - Vol. 49. - P. 61 - 65.

102. Freedman, P. H. The immunotherapy of patients with ovarian cancer / P. H. Freedman et al. // Journal of Immunology. 2002. - Vol. 25. - P. 189 - 201.

103. Garg P. P. Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta analysis / P. P. Garg, K. Kerlikowske, L. Subak, D. Grady // Obstet. Gynecol. - 1989. - Vol. 92. - P. 472 - 479.

104. Geraghty D. E. Structure of the HLA clas I region and expression of its resident genes / D. E. Geraghty // Curr. Opin. Immunol. 1993. - Vol. 5. - P. 3-7.

105. Glew S. S. HLA expression in pre invasive cervical neoplasia in relation to human papilloma virus infection / S. S. Glew, M. E. Connor et al. // Eur. J. Cancer. - 1993. - Vol. 29A - P. 1963 - 1970.

106. Glew S. S. HLA class II antigen expression in human papillomavirus -associated cervical cancer / S. S. Glew, M. Duggan Keen et al. // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52. - P. 4009 - 4016.

107. Golubovic G. Histocompatibility antigens in patients with hepatocellular carcinoma / G. Golubovic, M. Stajic, I. Stolic // Z. Gastroenterol. 1996. -Vol. 34.-P. 15-20.

108. Gourley C. Is there a relationship between HLA type and prognostic factors in breast cancer? / C. Gourley, C. Thornton, C. Massie et al. // Anticancer Res. 2003. - Vol. 23. - P. 633 - 638.

109. Green A. Tubal sterilization, hysterectomy and decreased risk of ovarian cancer. Survey of Women's Health Study Group / A. Green, D. Purdie, C. Bain et al. // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 71. - P. 948 - 951.

110. Green A. Cigarette smoking and risk of epithelial ovarian cancer (Australia) / A. Green, D. Purdie, C. Bain et al. // Cancer Causes Control. -2001.- Vol. 12.-P. 713-719.

111. Greenlee R. T. Cancer statistics / R. T. Greenlee, M. B. Hill-Harmon, T. Murray, M. Thun // Cancer J. Clin. 2001. - Vol. 51. - P. 15 - 36.

112. Greggi S. Risk factors for ovarian cancer in central Italy / S. Greggi, F. Parazzini, M. P. Paratore et al. // Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 79. - P. 50 -54.

113. Gusterson B. A. Prognostic importance of c-erbB-2 expression in breast cancer. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group / B. A. Gusterson, R. D. Gelber, A. Goldhirsch et al. // J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 10. - P. 1049- 1056.

114. Hankinson S. E. Tubal ligation, hysterectomy, and risk of ovarian cancer. A prospective study / S. E. Hankinson, D. J. Hunter, G. A. Colditz et al. // JAMA. 1993. - Vol. 270. - P. 2813 - 2818.

115. Hankinson S. E. A prospective study of reproductive factors and risk of epithelial ovarian cancer / S. E. Hankinson, G. A. Colditz, D. J. Hunter et al. // Cancer. 1995. - Vol. 76. - P. 284 - 290.

116. Harris R. Influence of HLA, ABO, and Rh (D) on survival after remission in acute myelogenous leukaemia / R. Harris, S. R. Zuhrie et al. // Lancet. -1977.-Vol. 2.-P. 653.

117. Hartge P. Menopause and ovarian cancer / P. Hartge, R. Hoover, L. McGowan et al. // Am. J. Epidemiol. 1988. - Vol. 127. - P. 990 - 998.

118. Hartge P. Rates and risks of ovarian cancer in subgroupsof white women in the United States. The collaborative ovarian cancer group / P. Hartge, A. S. Whittemore, J. Itnyre et al. // Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 84. - P. 760 -764.

119. Hellstrom I. Overexpression of HER 2 in ovarian carcinomas / I. Hellstrom, G. Goodman, J. Pullman, Y. Yang, К. E. Hellstrom // Cancer research. - 2001. - Vol. 61. - P. 2420 - 2423.

120. Hemminki K. Familial invasive and borderline ovarian tumors by proband status, age and histology / K. Hemminki, C. Granstrom // Int. J. Cancer. -2003.-Vol. 105.-P. 701 -705.

121. Hors J. HLA and susceptibility to Hodgkin's disease / J. Hors, J. Dausset // Immunol. Rev. 1983. - Vol. 70. - P. 167 - 192.

122. Hoskins W. J. Principles and practice of gynecologic oncology / W. J. Hoskins, C. A. Perez, R. C. Young, R. R. Barakat, M. Markman, M. E. Randall. Lippinkott Williams and Wilkins, 2005.

123. Hwu P. The immunotherapy of patients with ovarian cancer / P. Hwu, R. S. Freedman // Journal of Immunology. 2002. - Vol. 25. - P. 189 - 201.

124. Kirk R. L. Genetic components in susceptibility to nasopharyngeal carcinoma / R. L. Kirk, N. M. Blake et al. // IARC Sci. Publ. 1978. - Vol. 20.-P. 283 -297.

125. Klein J. The HLA system / J. Klein, A. Sato // The New England Journal of Medicine. 2000. - Vol. 343. - P. 702 - 709.

126. Klip H. Cancer risk associated with subfertility and ovulation induction: a review / H. Klip, C. W. Burger, P. Kenemans, F. E. van Leeuen // Cancer Cause Control. 2000. - Vol. 11. - P. 319 - 344.

127. Koch M. Family history of ovarian cancer patients: a case control study / M. Koch, H. Gaedke, H. Jenkins // Int. J. Epidemiol. - 1989. - Vol. 18. - P. 782-785.

128. Kojima Y. HLA DRB genotypes in Japanese patients with renal cell carcinoma / Y. Kojima, S. Takahara, N. Nonomura et al. // Oncology. -2000. - Vol. 59. - P. 57 - 62.

129. Kreiger N. Surgical procedures associated with risk of ovarian cancer / N. Kreiger, M. Sloan, M. Cotterchio, P. Parsons // Int. J. Epidemiol. 1997. -Vol. 26.-P. 710-715.

130. Lacey J. V. Jr. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer / J. V. Jr Lacey, P. J.Mink, J. H. Lubin et al. // JAMA. -2002.-Vol. 288.-P. 334-341.

131. Lawlor D. A. Evolution of class-I MHC genes and proteins: from natural selection to thymic selection / D. A. Lawlor, J. Zemmour, P. D. Ennis, P. Parham // Annu. Rev. Immunol. 1990. - Vol. 8. - P. 23 - 63.

132. Lawton F. Essential of gynaecological cancer / F. Lawton, M. Friedlander, G. Thomas et al.. London, 1998.

133. Lechler R. HLA in health and disease / R. Lechler, A. Warrens. London, 2000.

134. Levin V. I. The distribution of HLA system antigens in lung cancer patients / V. I. Levin, G. V. Muravskaya, E. E. Buglova et al. // Vopr. Onkol. - 1991. -Vol. 37. - P. 280 - 283.

135. Lin J. HLA-DRB1 allele polymorphisms in genetic susceptibility to esophageal carcinoma / J. Lin, С S. Deng, J. Sun et al. // World J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 9. - P. 412 - 416.

136. Lohrisch С. An overview of HER2 / C. Lohrisch, M. Piccart // Semin. Oncol.-2001.-Vol. 28.-P. 1-11.

137. Lu С С. Genetic susceptibility to nasopharyngeal carcinoma within the HLA-A locus in Taiwanese / С - С. Lu, J - С. Chen, Y - T. Jin et al. // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 103. - P. 745 - 751.

138. Lu S. J. Linkage of a nasopharyngeal carcinoma susceptibility locus to the HLA region / S. J. Lu, N. E. Day et al. // Nature. 1990. - Vol. 346. - P. 470 -471.

139. Luongo V. HLA allele frequency and clinical outcome in Italian patients with cutaneous melanoma / V. Luongo, G. Pirozzi, C. Caraco et al. // Tissue antigens. 2004. - Vol. 64. - P. 84 - 87.

140. Mackay I. The HLA system /1. Mackay, F. S. Rosen // N. Engl. J. Med. -2000. Vol. 343. - P. 702 - 709.

141. Madeleine M. M. Human leukocyte antigen class II and cervical cancer risk: a population-based study / M. M. Madeleine, B. Brumback, K. L. Cushing-Haugen et al. // The Journal of Infectious Disease. 2002. - Vol. 186.-P. 1565 - 1574.

142. Makar A. P. Prognostic value of pre and postoperative serum CA 125 levels in ovarian cancer: New aspects and multivariate analysis / A. P. Makar, G. B. Kristensen, J. Kaern et al. // Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 79. - P. 1002- 1010.

143. Maleno I. Low frequency of HLA haplotype loss associated with loss of heterozygosity in chromosome region 6p21 in clear renal cell carcinomas /1. Maleno, M. A. Lopez Nevot, B. Seliger, F. Garrido // Int. J. Cancer. 2004. -Vol. 109.-P. 636-638.

144. Marchbanks P. A. Cigarette smoking and epithelial ovarian cancer by histologic type / P. A. Marchbanks, H. Wilson, E. Bastos et al. // Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 95. - P. 255 - 260.

145. Marincola F. M. HLA association with response and toxicity in melanoma patients treated with interleukin 2 -based immunotherapy / F. M. Marincola, D. White, J. T. Rubin, M. T. Lotze et al. // Cancer Research. 1992. - Vol. 52.-P. 6561 -6566.

146. Markman M. Hisistocompatibility antigens in small cell carcinoma of the lung / M. Markman, H. G. Braine, M. D. Abeloff// Cancer. 1984. - Vol. 54. - P. 2943 - 2945.

147. McGuire W. P. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer / W. P. McGuire, M. F. Brady et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1 - 6.

148. McKenzie S. J. Serum levels of HER 2 neu (C - erbB - 2) correlate with overexpression of pi 85 in human ovarian cancer / S. J. McKenzie, K. A. DeSombre, B. S. Bast et al. // Cancer. - 1993. - Vol. 71. - P. 3942 - 3946.

149. Meden H. Overexpression of the oncogene с erbB - 2 (HER - 2/neu) in ovarian cancer: a new prognostic factor / H. Meden, W. Kuhn // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. - 1997. -Vol. 71.-P. 173 - 179.

150. Mitchell M. S. Association of HLA phenotype with response to active specific immunotherapy of melanoma / M. S. Mitchell, W. Harel, S.

151. Groshen // Journal of Clinical Oncology. 1992. - Vol. 10. - P. 1158 -1164.

152. Modugno F. Cigarette smoking and the risk of mucinous and nonmucinous epithelial ovarian cancer / F. Modugno, R. B. Ness, С. M. Cottreau // Epidemiology. 2002. - Vol. 13. - P. 467 - 471.

153. Monos D. S. Identification of HLA DQ alpha and - DR beta residues associated with susceptibility and protection to epithelial ovarian cancer / D. S. Monos, J. Pappas, E. E. Magira et al. // Human Immunology. -2005. - Vol. 66. - P. 554 - 562.

154. Naik S. The human HLA system / S. Naik // Journal of Indian Rheumatological Association. 2003. - Vol. 11. - P. 79 - 83.

155. Nathalang O. HLA class II polymorphism in Thai patients with non-Hodgkin's lumphoma / O. Nathalang, N. Tatsumi, M. Hino et al. // European Journal of Immunogenetics. 1999. - Vol. 26. - P. 389 - 392.

156. Nawa A. Association of human leukocyte antigen-Bl*03 with cervical cancer in Japanese women aged 35 years and younger / A. Nawa, Y. Nishiyama et al. // Cancer. 1995. - Vol. 75. - P. 518 - 521.

157. Negri E. Hormonal therapy for menopause and ovarian cancer in a collaborative re analysis of European studies / E. Negri, A. Tzonou, V. Beral et al. // Int. J. Cancer. - 1999. - Vol. 80. - P. 848 - 851.

158. Ness R. B. Possible role of ovarian epithelial inflammation in ovarian cancer / R. B. Ness, C. Cottreau // J. Natl. Cancer Inst. 1999. - Vol. 91. - P. 1459 -1467.

159. Ness R. B. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case control studies / R. B. Ness, D. W.Cramer, M. T. Goodman et al. // Am. J. Epidemiol. - 2002. - Vol. 155. - P. 217 - 224.

160. Ness R. В. Endometriosis and ovarian cancer: Thoughts on shared pathophysiology / R. B. Ness // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 189. -P. 289 - 294.

161. Ozols R. F. Management of advanced ovarian cancer. Consensus summary / R. F. Ozols et al. // Seminars in Oncology. 2000. - Vol. 27. - P. 47 - 49.

162. Pecorelli S. Carcinoma of the ovary / S. Pecorelli, F. Odicino, P. Maisonneuve, W. Creasman, J. Shepherd, M. Sideri et al. // J. Epidemiol. Biostat. 1998. - Vol. 3. - P. 75 - 102.

163. Parkin D. M. Cancer incidence in Five Continents / D. M. Parkin, S. Whelan, J. Ferlay, L. Teppo, D. Thomas. Lyon. - 2002. - P. 771.

164. Peedell C. Concise clinical oncology / C. Peedell. Heinemann, 2005.

165. Perdue S. T. HLA frequencies in cancer: a third study / S. T. Perdue, P. I. Terasaki, M. R. Mickey // IARC Sci. Publ. 1978. - Vol. 20. - P. 263 - 269.

166. Pettersson F. Annual report on the results of treatment in gynecological cancer / F. Pettersson // International Journal of Gynecology and Obstetrics.- 1996.

167. Pharoah P. D. The genetics of ovarian cancer / P. D. Pharoah, B. A. Ponder // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 16. - P. 449 -468.

168. Purdie D. M. Hormone replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer / D. M. Purdie, C. J. Bain, V. Siskind et al. // Br. J. Cancer. 1999. -Vol. 81.-P. 559- 563.

169. Ren E. C. Human leucocyte antigens and nasopharyngeal carcinoma / E. C. Ren, S. H. Chan //Clin. Sci. 1996. - Vol. 91. - P. 256 - 258.

170. Ren E. C. HLA A2 allelic microvariants in nasopharyngeal carcinoma / E. C. Ren, G. C. Law et al. //Int. J. Cancer. - 1995. - Vol. 63. - P. 213 - 215.

171. Ricci G. HLA A, - В, - C, and - DQ expression and hepatocellular carcinoma: study of 205 Italian subjects / G. Ricci, C. Colombo, B. Ghiazza et al. // Cancer Letters. - 1995. - Vol. 98. - P. 121 - 125.

172. Riman T. Hormone replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in Swedish women / T. Riman, S. Nilsson, N. Correia, H.

173. Nordiner, С. M. Magnusson, P. W. Dickman // J. Natl. Cancer Inst. 2002. -Vol. 94. - P. 497 - 504.

174. Risch H. A. Parity, contraception, infertility, and the risk of epithelial ovarian cancer / H. A. Risch, L. D. Marett, G. R. Howe // Am. J. Epidemiol.1994.-Vol. 140.-P. 585 597.

175. Risch H. A. Pelvic inflammatory disease and the risk of epithelial ovarian cancer / H. A. Risch, G. R. Howe // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.1995.-Vol. 4.-P. 447-451.

176. Risch H. A. Prevalence and penetrance of germline BRCA 1 and BRCA 2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer / H. A. Risch, D. E. Cole et al. // J.Hum.Genet. 2001. - Vol. 68. - P. 700 - 710.

177. Risch H. A. Hormone replacemet therapy and the risk of ovarian cancer / H. A. Risch // Gynecol. Oncol. 2002. - Vol. 8. - P. 115 - 117.

178. Rodriguez C. Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women / C. Rodriguez, A. V. Patel, E. E. Calle et al. //JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 1460 - 1465.

179. Rogentine G. N. Prolonged disease-free survival in bronchogenic carcinoma associated with HLA Aw 19 and HLA - B5. A two - year prospective study / G. N. Rogentine, A. L. Dellon, P. B. Chretien // Cancer. - 1977. - Vol. 39. - P. 2345 - 2347.

180. Rosenberg L. A case control study of oral contraceptive use and invasive epithelial ovarian cancer / L. Rosenberg, J. R. Palmer, A. G. Zauber et al. // Am. J. Epidemiol. - 1994. - Vol. 139. - 654 - 661.

181. Ross J. S. The Her2/neu gene and protein in breast cancer 2003: Biomarker and target of therapy / J. S. Ross, J. A. Fletcher, G. P. Linette et al. // Oncologist. 2003. - Vol. 8. - P. 307 - 325.

182. Rossing M. A. Ovarian tumors in cohort of infertile women / M. A. Rossing, J. R. Daling, N. S. Weiss et al. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 771 - 776.

183. Rubin S. C. Ten year follow up of ovarian cancer patients after second-look laparotomy with negative findings / S. C. Rubin, Т. C. Randall, K. A. Armstrong et al. // Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 93. - P. 21 - 24.

184. Sengar D. P. S. HLA antigens in bronchogenic carcinoma / D. P. S. Sengar, W. A. Mcleish, Т. H. M. Stewart et al. // Oncology. 1977. - Vol. 34.-P. 143 - 145.

185. Simons M. J. HLA and nasopharyngeal cancer / M. J. Simons, S. H. Chan et al. // Prog. Clin. Biol. Res. 1977. - Vol. 16. - P. 145 - 148.

186. Simons M. J. Nasopharyngeal carcinoma and histocompatibility antigens / M. J. Simons, S. H. Chan et al. // IARC Sci. Publ. 1978. - Vol. 20. - P. 271 -282.

187. Singleton Т. P. Activation of с erbB - 2 and prognosis in ovarian carcinoma. Comparison with histologic type, grade, and stage / T. P. Singleton, T. Perrone, G. Oakley et al. // Cancer. - 1994. - Vol. 73. - P. 1460- 1466.

188. Slamon D. J. Studies of the HER 2/neu protooncogene in human breast and ovarian cancer / D. J. Slamon, W. Godolphin, L. A. Jones et al. // Science. -1989.-Vol. 244.-P. 707- 712.

189. Smyth M. J. A fresh look at tumor immunosurveillance and immunotherapy / M. J. Smyth, D. I. Godfrey, J. A. Trapani // Nat. Immunol. 2001. - Vol. 2.- P. 293 -299.

190. So T. Unfavorable prognosis of patients with non small cell lung carcinoma associated with HLA - A2 / T. So, M. Takenoyama, M. Sugaya, M. Yasuda, R. Eifuku, T. Yoshimatsu et al. // Lung Cancer. - 2001. - Vol. 32. -P. 39 - 46.

191. Stratton J. F. A systemic review and meta analysis of family history and risk of ovarian cancer / J. F. Stratton, P. Pharoah, S. K. Smith et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1998. - Vol. 105. - P. 493 - 499.

192. Stratton J. F. The surgical management of ovarian cancer / J. F. Stratton, J. A. Tidy, M. E. L. Paterson // Cancer Treatment Reviews. 2001. - Vol. 27. -P. Ill - 118.

193. Struewing J. P. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews / J. P. Struewing, P. Hartage, S. Wacholder et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 1401 - 1408.

194. Tavassoli F. A. Pathology and Genetics of tumours of the breast and female genital organs / F. A. Tavassoli, P. Devilee. Lyon, 2003.

195. Taylor G. M. An HLA-DR negative acute leukaemia which stimulates MLC and CMC responses / G. M. Taylor, W. Fergusson et al. // Cancer Immunol. Immunother. 1983. - Vol. 16. - P. 117 - 122.

196. Taylor G. M. Increased frequency of HLA DPB1*0301 in Hodgkin's disease suggests that susceptibility is HVR - sequence and subtype -associated / G. M. Taylor, D. A. Gokhale et al. // Leukemia. - 1996. - Vol. 10. - P. 854-859.

197. Taylor G. M. Further investigation of the role of HLA DPB1 in adult Hodgkin's disease (HD) suggests an influence on susceptibility to different HD subtypes / G. M. Taylor, D. A. Gokhale et al. // Br. J. Cancer. - 1999. -Vol. 80.-P. 1405- 1411.

198. Taylor G. M. Lack of correlation between lymphocyte activating determinants and HLA DR on acute leukaemias / G. M. Taylor, J. C. Ridway et al. // Br. J. Cancer. - 1984. - Vol. 49. - P. 485 - 494.

199. Taylor G. M. Preliminary evidence of an association between HLA -DPB 1*0201 and childhood common acute lymphoblastic leukaemia supports an infectious aetiology / G. M. Taylor, M. D. Robinson et al. // Leukemia. -1995.-Vol. 9.-P. 440-443.

200. Terry P. D. Cigarette smoking and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in a prospective cohort study / P. D. Terry, A. B. Miller, J. G. Jones, T. E. Rohan // Eur. J. Cancer. 2003. - Vol. 39. - P. 1157 - 1164.

201. Tokumoto H. Analysis of HLA DRB1 - related alleles in Japanese patients with lung cancer - relationship to genetic susceptibility and resistance to lung cancer / H. Tokumoto // J. Cancer Res. Clin. Oncol. -1998. - Vol. 124. - P. 511 - 5166.

202. Tongio M. M. HLA antigens and primary bronchial carcinoma / M. M. Tongio, C. Kerschen et al. // Cancer. 1982. - Vol. 49. - P. 2485 - 2488.

203. Toumbis M. HLA antigens and bronchogenic carcinoma in the Greek population / M. Toumbis, J. Zervas, O. Anagnostopoulou et al. // Acta Oncol. 1991. - Vol. 30. - P. 575 - 5788.

204. Townsend A. R. M. Cytotoxic T cells recognise fragments of influenza nucleoprotein / A. R. M. Townsend, F. M. Gotch, J. Davey // Cell. 1985. -Vol. 42.-P. 457.

205. Twomey P. L. Lymphocyte function and HL A antigen frequency in gynecologic squamous cancer. A preliminary report / P. L. Twomey, G. N. Rogentine et al. // Int. Surg. - 1974. - Vol. 59. - P. 468 - 472.

206. Vandenvelde C. HLA DQB 1*03 and cervical intraepithelial neoplasia grades I - III / C. Vandenvelde, M. De Foor et al. // Lancet. - 1993. - Vol. 341.-P. 442.

207. Vandenvelde C. Precision about the association between cervical carcinoma and HLA DQB 1*03 alleles / C. Vandenvelde, M. De Foor et al. // Lancet. -1993.-Vol. 342.-P. 553.

208. Venkitaraman A. R. Cancer susceptibility and the functions of BRCA 1 and BRCA2 / A. R. Venkitaraman // Cell. 2002. - Vol. 108. - P. 171 - 182.

209. Wang N. Cytogenetics and molecular genetics of ovarian cancer / N. Wang //Am. J. Med. Genet. 2002. - Vol. 115.-P. 157 - 63.

210. Wank R. Cervical intraepithelial neoplasia, cervical carcinoma, and risk for patients with HLA DQB1*0602,*301,*0303 alleles / R. Wank, J. T. Meulen etal. //Lancet. - 1993.- Vol. 341.-P. 1215.

211. Wank R. High risk of squamous cell carcinoma of the cervix for women with HLA-DQw3 / R. Wank, C. Thomssen // Nature. 1991. - Vol. 352. - P. 723 - 725.

212. Wank R. HLA antigens and cervical carcinoma / R. Wank, D. J. Schendel et al. //Nature. 1992. - Vol. 356. - P. 22 - 23.

213. Weiss N. S. Noncontraceptive estrogen use and the occurrence of ovarian cancer / N. S. Weiss, J. L. Lyon, S. Krishnamurthy et al. // J. Natl. Cancer. Inst. 1982. - Vol. 68. - P. 95 - 98.

214. Williams R. C. HLA A2 confers mortality risk for cardiovascular disease in Pimans / R. C. Williams, R. L. Hanson, D. J. Pettitt et al. // Tissue antigens. - 1996. - Vol. 47. - P. 188 - 193.

215. Whittemore A. S. Epithelial ovarian cancer and the ability to conceive / A. S. Whittemore, M. L. Wu, R. S. Jr. Paffenbarger et al. // Cancer Res. -1989. Vol. 49. - P. 4047 - 4052.

216. Wooster R. Breast and ovarian cancer / R. Wooster, B. L. Weber // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 2339 - 2347.

217. Wu M S. Association of HLA - DQB1*0301 and HLA - DQB1*0602 with different subtypes of gastric cancer in Taiwan / M - S. Wu, R - P. Hsieh, S - P Huang et al. // Jpn. J. Cancer Res. - 2002. - Vol. 93. - P. 404 -410.

218. Yasukawa M. Analysis of HLA DRB1 alleles in Japanese patients with chronic myelogenous leukemia / M. Yasukawa, H. Ohminami, K. Kojima et al. // American Journal of Hematology. - 2000. - Vol. 63. - P. 99 - 101.

219. Yu D. Enhanced с erbB - 2/neu expression in human ovarian cancer cells correlates with more severe malignancy that can be suppressed by El A / D. Yu, J. K. Wolf, M. Scanlon, J. E. Price, M. C. Hung // Cancer Res. - 1993.-Vol. 53.-P. 891 - 898.

220. Zareparsi S. HLA A2 homozygosity but not heterozygosity is associated with Alzheimer disease / S. Zareparsi, D. M. James, J. A. Kaye et al. // Neurology. - 2002. - Vol. 58. - P. 973 - 975.

221. Zhang J. Z. Correlation between nasopharyngeal carcinoma (NPC) and HLA in Hunan Province / J. Z. Zhang // Zhounghua Zhong Liu Za Zhi. -1986.-Vol. 8.-P. 170- 172.135