Клинико-молекулярные факторы прогноза рака яичников I-IIстадий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Карапетян, Виктория Лаертовна

• Карапетян, Виктория Лаертовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Карапетян, Виктория Лаертовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Клинические и молекулярные факторы прогноза рака яичников.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных раком яичников 1-П стадий.

2.2. Иммуногистохимические методы исследования.

2.3. Статистический анализ полученных данных.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ 1-П СТАДИИ (собственные данные).

3.1. Клинические аспекты течения заболевания больных серозной, эндометриоидной и муцинозной аденокарциномой яичников ранних стадий.

3.2. Методы лечения больных серозной, эндометриоидной и муцинозной аденокарциномой яичников 1-П стадий.

ГЛАВА 4. ЭКСПРЕССИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МАРКЁРОВ (р53, Вс1-2, Вах, Нег2, Ы67, Ра81, УЕСГ) В ТКАНИ ОПУХОЛЕЙ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ 1-П СТАДИЙ.

4.1. Экспрессия белка р53-птШ: в ткани опухолей у больных раком яичников 1-И стадий.

4.2. Экспрессия белка Вс1-2 в ткани опухолей у больных раком яичников 1-П стадий.

4.3. Экспрессия белка Вах в ткани опухолей у больных раком яичников 1-П стадий.

4.4. Экспрессия белка Нег-2 в ткани опухолей у больных раком яичников 1-П стадий.

4.5. Экспрессия белка Кл67 в ткани опухолей у больных раком яичников 1-П стадий.

4.6. Экспрессия белка Баз1 в ткани опухолей у больных раком яичников 1-П стадий.

4.7. Экспрессия белка УЕОБ в ткани опухолей у больных раком яичников 1-П стадий.

4.8. Взаимосвязь экспрессии белков р53, Вс1-2, Вах, Нег-2, Кл67, Раз1 и УЕОБ в ткани опухолей у больных раком яичников 1-П стадий.

ГЛАВА 5. ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ 1-П СТАДИЙ.

5.1. Общая и безрецидивная выживаемость больных раком яичников 1-П стадий в зависимости от клинических факторов прогноза.

5.2. Общая и безрецидивная выживаемость больных раком яичников 1-П стадий в зависимости от первичного лечения.

5.3. Прогностическое значение показателей белков р53, Вс1-2, Вах, Нег-2, Кл67, Бае! и УЕОБ при раке яичников 1-П стадий.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-молекулярные факторы прогноза рака яичников I-IIстадий»

Актуальность проблемы. Лечение больных раком яичников (РЯ) занимает особое место в практической медицине и требует пристального внимания онкологов. По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 192 тыс. новых случаев рака яичников и более 114 тыс. женщин умирают от этой онкологической патологии. В России ежегодно РЯ выявляют более чем у 11 тыс. женщин (10, 17 на 100 тыс.), стандартный показатель смертности составляет соответственно 7,3 тыс. на 100 тыс. [IARC Sei Publ., 2008, 2].

РЯ занимает 4-е место в структуре онкологических заболеваний женской репродуктивной системы, уступая по частоте раку молочной железы, эндометрия и шейки матки. При этом самое большое количество женщин заболевших злокачественными опухолями половых органов умирают от РЯ (50-65%). Пятилетняя выживаемость больных этой категории не превышает 35%.

Прогноз заболевания зависит от ряда клинических, морфологических, иммунологических и молекулярно-биологических факторов.

Ведущими из клинических факторов прогноза являются: стадия заболевания, гистологическая форма и степень дифференцировки опухоли.

Особое значение для прогноза заболевания при РЯ имеет стратегия лечения больных.

Общепризнанным является комбинированный метод лечения, сочетающий хирургическое вмешательство и лекарственную терапию. В некоторых случаях применяется также радиотерапия.

Хирургическое вмешательство является ведущим методом лечения больных РЯ и выполняется как на ранних, так и на поздних стадиях болезни. Операции выполняются в основном на первом этапе комбинированного лечения. Наряду с этим хирургический метод лечения может быть применен также на различных этапах комбинированного или комплексного лечения (повторные циторедуктивные или так называемые промежуточные операции).

Целью операции является интраоперационная диагностика опухоли, уточнение степени ее распространенности и, самое главное, радикальное удаление органов и тканей, пораженных опухолью. При распространенном опухолевом процессе хирургическое лечение больных подразумевает выполнение так называемых циторедуктивных операций, суть которых заключается в удалении опухолевых масс в максимальном объеме.

Важной составляющей комбинированного лечения больных РЯ является химиотерапия. Современная лекарственная терапия РЯ предполагает проведение полихимиотерапии, на основе производных платины, Циклофосфа-на, Таксанов и Антрациклинов, Гемцитабина, Этопозида, Топотекана, Алтре-тамина и др. Схемы с таксанами (ТС, ОР, ВС) и производными платины (СС, СР) стали стандартными для лечения больных раком яичников. Эффективность указанных схем составляет 78, 6 % и 60-70% соответственно.

При выборе объема хирургических вмешательств и последовательности этапов комбинированного или комплексного лечения многое зависит от анатомических особенностей роста и степени распространенности опухоли, общего состояния больной и сопутствующей патологии. Многочисленные исследования посвящены изучению клинического течения и прогноза при РЯ в зависимости от объема хирургического вмешательства, выбора химиопре-паратов. Изучается вопрос об оптимальной последовательности этих методов лечения с целью улучшения безрецидивной и общей выживаемости больных. Несмотря на это, в настоящее время нет единой точки зрения касательно стратегии лечения больных раком яичников. Более того, эпидемиологические исследования показали, что прогноз заболевания в рамках одной и той же стадии и гистологической структуры опухоли, при проведении идентичных методов лечения может быть разным. Применение одних и тех же химиопре паратов не всегда одинаково эффективно, т.к. у определенной части больных опухоль оказывается нечувствительной к лекарственному воздействию, и нередко болезнь прогрессирует на фоне химиотерапии. Отсюда, актуальной задачей клиницистов остается поиск не только клинико-морфологических, но и биологических факторов прогноза, влияющих на результаты лечения.

Открытия в области биологии клетки и экспериментальной онкологии определили развитие нового раздела онкологии. Стали известны многие механизмы контроля клеточного деления и апоптоза, поддержания генетической стабильности, путей передачи сигнала от рецепторов в ядро и др. [72].

В настоящее время выявлены различные гены, белки и другие соединения, которые рассматриваются в качестве дополнительных прогностических факторов у больных злокачественными опухолями, в том числе и раком яичников. Они обозначены как иммунологические и молекулярно-биологические маркеры. Большое внимание уделяется изучению молекуляр-но-биологических маркеров, характеризующих апоптоз, пролиферацию клетки и ангиогенез [23,52,132]. К ним относятся р53, Вс1-2, Вах, Раз1, Кл67, УЕвР, Нег2/пеи.

Изучение степени амплификации этих генов и экспрессии соответствующих рецепторов и белков стало одним из приоритетных разделов онкологии и для общей популяции больных злокачественными новообразованиями яичников. Вместе с тем, в специальной литературе встречаются лишь единичные публикации, посвященные клиническому значению этих маркеров у больных раком яичников.

Цель исследования

Изучить прогностическую значимость клинико-мофологических и молекулярных (р53, Вс1-2, Вах, НЕК-2, Кл67, УБОР, РаяЬ) факторов у больных эпителиальными новообразованиями яичников 1-П стадий.

Задачи исследования

1. Оценить отдаленные результаты лечения больных РЯ I и II стадий в зависимости от клинико-морфологических факторов.

2. Определить содержание и степень экспрессии молекулярных маркеров (р53, Bcl-2, Вах, HER-2, Ki67, Fasl, VEGF) в ткани злокачественных эпителиальных опухолей яичников.

3. Оценить прогностическую значимость экспрессии белков р53, Вс1-2, Вах, HER-2, Ki67, Fasl, VEGF в ткани опухоли у больных РЯ I—II стадий.

4. Провести анализ выживаемости больных РЯ I—II стадии в зависимости от клинико-молекулярных параметров для определения наиболее значимых факторов прогноза.

Материалы и методы

В исследование включено 168(100%) больных эпителиальными новообразованиями яичников I—II стадии, которые находились на лечении в отделении гинекологии РОНЦ им H.H. Блохина РАМН с 1986 по 2004 год. В 93(55%) наблюдениях опухоль имела строение серозной цистаденокарцино-мы, в 50(30%) наблюдениях — эндометриоидной аденокарциномы, а у 25(15%) больных была установлена муцинозная аденокарцинома.

Для решения поставленных задач в работе проведен ретроспективный анализ клинико-морфологических факторов, результатов лечения и выживаемости больных раком яичников I и II стадий после хирургического лечения и химиотерапии.

В 48 случаях в лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДиТО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН проведены запланированные молекулярно-биологические исследования. Иммуногистохи-мическим методом определена экспрессия 7 маркеров (р53, Bei-2, Вах, HER-2, Ki67, Fasl, VEGF) в ткани опухолей серозной, эндометриоидной и муци-нозной аденокарциномы яичников.

Проведен монофакторный математический анализ с целью определения прогностической значимости клинических, морфологических и молекулярных факторов характерных для больных РЯI—II стадий.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале изучено клиническое значение экспрессии молекулярно-биологических маркеров характеризующих апоптоз, пролиферацию клетки и ангиогенез в ткани опухоли у больных РЯ I и II стадий (р53, Вс1-2, Вах, Баз], Клб7, УЕОР, Нег2/пеи). Исследованы клиническое течение заболевания, особенности возврата болезни и отдаленные результаты лечения в зависимости от стадии и гистологической структуры опухоли, методов лечения, а также особенностей экспрессии того или иного молекулярного маркера.

Подобный подход позволил провести детальный анализ прогностического значения каждого из исследованных маркеров конкретно для I и II стадии РЯ в зависимости от гистологической структуры, и, следовательно, позволил идентифицировать наиболее значимые прогностические факторы.

Научно-практическая значимость

Полученные результаты позволят оценить клиническое и прогностическое значения тканевых маркеров при ранних стадиях рака яичников. Изученные маркеры могут быть использованы также для определения чувствительное™ опухоли к химиотерапии, что позволит выбрать адекватные схемы лечения конкретно для каждой пациентки и тем самим повысить эффективность противоопухолевого лечения первичного РЯ I—II стадии и его рецидивов.

Апробация работы

Материалы диссертации и полученные результаты доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделений гинекологического, опухолей женской репродуктивной системы, радиохирургии, патологоанато-мического отделения НИИ КО, лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДиТО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, кафедры онкологии ГОУ ДПО Росздрава.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 научные работы.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 рисунками, 43 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы результатов собственных исследований (представленных в трёх главах), заключения, выводов и указателя литературы, включающего 175 публикаций, из них 36 отечественных и 139 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Карапетян, Виктория Лаертовна

выводы

1. У больных серозной цистаденокарцнномой яичников Т-П стадий в отличие от эндометриоидных и муцинозных цнстаденокарцином в четверти наблюдений отмечаются бессимптомное (р=0,001) и примерно у каждой второй - значительно более агрессивное течение заболевания, связанное с низкой степенью дифференцировки опухоли (р=0,04).

2. Лучшие результаты лечения отмечены у больных раком яичников III стадий при проведении комбинированного лечения, включающего гистерэктомию, оментэктомию с последующей химиотерапией производными платины. 5-летняя выживаемость больных раком яичников I стадии составила 80,2+4,7% а II стадии — 59,3±9,4%. При этом общая 5-летняя выживаемость больных серозной цистаденокарцнномой яичников составила 64,2±б,0%, эндометриоидной - 78,4±6,4% и муцинозной цистаденокарцнномой яичников 83,2±8,9% (Рсцак-мцак=0,028).

3. Экспрессия мутантного гена р53 отмечена в 33% наблюдениях больных раком яичников 1-П стадий, (при этом достоверно чаще - в ткани серозной цистаденокарциномы яичников). Экспрессия р53-шШ в ткани опухоли коррелирует с низкой 5-летней безрецидивной выживаемостью больных раком яичников ранних стадий (39,5+14,8% против 77,9±10,0%, р=0,0042).

4. Экспрессия белков Вс1-2, Вах и БавЬ выявлена в 41,7 %, 41,7% и 16,7% наблюдениях эпителиальными новообразованиями яичников 1-П стадий соответственно, а белок НЕК2/пеи отсутствовал во всех исследованных образцах. Указанные маркеры не имеют достоверного прогностического значения при раке яичников начальных стадий.

5. Белок УЕвР выявлен в 85,4% наблюдениях у больных раком яичников 1-П стадий независимо от гистологической структуры опухоли. Экспрессия белка УЕОР в опухоли косвенно указывает на более агрессивный характер рака яичников, но не может рассматриваться в качестве независимого молекулярного фактора прогноза при начальных стадиях заболевания.

6. Маркер Ki-67 выявлен во всех образцах. Высокий индекс Ki-67 в ткани опухоли сопряжен с неблагоприятным прогнозом у больных раком яичников I и II стадий. Эта зависимость более наглядно проявляется у больных серозной цистаденокарциномой яичников. В этой связи маркер Ki-67 может рассматриваться в качестве молекулярного фактора прогноза рака яичников начальных стадий.

7. Наиболее значимыми клинико-молекулярными факторами прогноза рака яичников ранних стадий являются гистологическое строение и степень дифференцировки опухоли, стадия заболевания, методы лечения и экспрессия белков р53, Ki67 и VEGF.

Заключение

Согласно данным зарубежных и отечественных исследователей [56, 97, 35] РЯ является одной из наиболее частых форм злокачественных новообразований женских половых органов, а его лечение остается важной проблемой клинической онкологии [1, 34]. Диагноз чаще всего устанавливается уже при запущенных стадиях болезни, а современные методы лечения ранних стадий РЯ не всегда завершаются излечением. Прогноз заболевания зависит не только от стадии и стратегии противоопухолевого лечения, но и ряда молекулярных факторов, определяющих биологические свойства РЯ. Большинство исследований в этом направлении проводилось в общей популяции больных РЯ, либо при распространенном опухолевом процессе. Исследований, посвященных клинико-молекулярным факторам прогноза у больных РЯ I и II стадий, мало. При этом результаты исследований порой неоднозначны и противоречивы.

В наше исследование было включено 168 больных серозной, эндомет-риоидной и муцинозной цистаденокарциномой яичников 1-П стадий.

Проанализирован прогноз заболевания в зависимости от клинических и молекулярных (изучена экспрессия белков p53-mi.it, Вс1-2, Вах, НЕЫ-2, Кл67, БазЬ и УЕОР) факторов.

Возраст исследованных нами больных колебался от 16 до 85 лет, в среднем составляя 50,7+1,1 лет.

Почти у всех больных эндометриоидной и муцинозной аденокарцино-мой яичников рост опухоли сопровождался определенным симптомоком-плексом (боли в животе, увеличение живота, повышенная температура, вирилизация), в связи с чем женщины и обращались к гинекологу. Наряду с этим у четверти больных серозной цистаденокарциномой яичников диагноз был установлен случайно при плановом осмотре гинеколога и ультразвуковом исследовании органов брюшной полости, при отсутствии каких либо жалоб.

Более длительный анамнез болезни характерен для больных эндометриоидной цистаденокарциномой (в среднем 3,7±0,8 мес., непродолжительный анамнез — для больных серозной и муцинозной аденокарциномой яичников (1,6+0,2 и 1,0±0 мес. соответственно, р=0,01).

Сравнительный анализ параметров акушерско-гинекологического анамнеза у обследованных нами больных с тремя ведущими формами эпителиальных опухолей яичников не выявил достоверных отличий. Заболевания органов репродуктивной системы в исследованных группах наблюдались примерно с одинаковой частотой. При этом неблагоприятный прогноз заболевания отмечен у больных серозной и эндометриоидной аденокарциномой яичников, которые прибегали к искусственному прерыванию беременности и/или диагностическому выскабливанию матки (по поводу дисфункционального маточного кровотечения).

Наследственный фактор является одним из важных факторов риска РЯ. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, заболевших раком. Изучение семейного онкологического анамнеза больных в основных группах, показало, что семейная форма РЯ чаще всего встречаются при серозной (25,8%), эндометриоидной форме (20%) рака и редко (8%) — при муцинозной аденокарциноме (различия достоверны между серозн. и му-цинозн. формах, р=0,02). Что касается прогноза заболевания, то по литературным данным до недавнего времени считалось, что наследственный РЯ характеризуется лучшей выживаемостью по сравнению со спорадическим. Это обусловлено большей настороженностью по отношению к возникновению заболевания, как врачей, так и самих пациенток из онкологически отягощенных семей, приводящей к более раннему выявлению рака, однако на сегодняшний день результаты спорны. Результаты проведенного нами исследования показали, что общая выживаемость больных РЯ I—II стадий с отягощенным наследственным семейным анамнезом достоверно хуже чем выживаемость больных спорадической формой рака (р=0,013).

К моменту первичного лечения у большинства пациенток опухолью был поражен правый яичник. Такие наблюдения отмечены у 68% больных муцинозной, у 46% — эндометриоидной, и реже (38,7%) — серозной циста-денокарциномой яичников (р=0,001).

В среднем диаметр опухоли у больных серозной цистаденокарциномой оказался достоверно меньше (14,0±0,6 см), чем средний диаметр эндомет-риоидных и муцинозных опухолей (соответственно 17,8±1,1 см и 21,2+1,6 см, (р=0,000003)). Кроме того, при II стадии серозной и эндометриоидной форм рака размеры опухоли были больше чем при I стадии заболевания.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что даже при начальных стадиях РЯ серозная цистаденокарцинома отличается от эндометриоидной и муцинозной форм скрытым и быстрым ростом, и что чаще всего наследственные формы РЯ встречаются именно при этой форме рака. Менее агрессивной является муцинозная аденокарцинома яичников.

Как известно, основным методом лечения больных РЯ является комбинированным, включающим хирургическое вмешательство и химиотерапию. По данным литературы в России комбинированное лечение проводится 71% больных раком яичников. В настоящем исследовании комбинированное лечение проведено большинству больных (85%), независимо от стадии и гистологической формы опухоли. У 15% больных лечение ограничилось хирургическим вмешательством.

Радикальные" операции выполнены 145 (86%) больным, из которых 84 (58%) больных серозной, 39 (27%) — эндометриоидной и 22 (15%) больных муцинозной цистаденокарциномой.

Органосохраняющие операции были выполнены 23 (14%) больным. Из них 9 (39%) больных серозной цистаденокарциномой яичников, 11 (48%) больных эндометриоидной цистаденокарциномой и 3 (13%) больные муцинозной цистаденокарциномой. Показаниями к органосохраняющему лечению явились возраст больной и желание сохранить детородную функцию.

Адъювантная химиотерапия проведена 143 (85%) больным, из них 135 больным после "радикальной" операции и 8 больным после органосохра-няющих операций. Применялись стандартные схемы химиотерапии РЯ.

Большинству больных (66,4 %) независимо ог гистологической структуры опухоли проведена химиотерапия с содержанием платины и ее производных.

Наряду с этим, имелись наблюдения с применением схемы СМБ в качестве адъювантной химиотерапии (у 29,3% серозной, у 21,4% эндометрио-идной и у 31,6% больных муцинозной цистаденокарциномой).

Больным серозной цистаденокарциномой в среднем проведено 4,4+0,2 курса химиотерапии, эндометриоидной аденокарциномой — 3,4±0,2 (р=0,004), а муцинозной аденокарциномой всего 2,9±0,6 (р=0,0016). Минимальное количество курсов химиотерапии во всех группах больных равнялось одному, максимальное составило соответственно 11, 6 и 6. Среднее число курсов ХТ независимо от гистологической формы опухоли при I стадии составило 3,7±0,2, при второй 4,5±0,3. Таким образом, число курсов химиотерапии превалировало при II стадии заболевания и при неблагоприятных гистологических вариантах, таких как серозная и эндометриоидная цистаде-нокарцинома яичников.

Общая 5-летняя выживаемость в общей группе больных РЯ 1-П стадий составила 74,2±4,2%, безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 64,9+4,5%. Независимо от гистологической структуры общая 5-летняя выживаемость больных РЯ I стадии составила 80,2 ±4,7%, а при 11 стадии — 59,3+9,4%.

Анализ 5-летней выживаемости больных РЯ 1-П стадий в зависимости от стадии и гистологического строения опухоли показал, что выживаемость больных серозной цистаденокарциномой 1а,Ь стадии хуже (70,0±9,8%), по сравнению с таковой при эндометриоидной (80,6±5,9%), и муцинозной (83,1+11,0%) цистаденокарциноме (р=0,028).

Результаты нашего исследования показали, что 5-летняя безрецидивная выживаемость "радикально" оперированных больных серозной цистадено-карциномой яичников с la,b стадией составила 54,9+10,3%, а после органосо-хранных операций — 42,3+9,7%. Общая 5-летняя выживаемость составила 65,1+11% в группе "радикальных" операций, а после органосохранных операций 51,4+13,7%.

В группе больных эндометриоидной цистаденокарциномой с la,b стадией общая 5-летняя выживаемость не зависела от объёма операции, но безрецидивная выживаемость при органосохраняющих операциях оказалась лучше (80,0+17,9% против 59,2+12,0%).

В группе больных муцинозной цистаденокарциномой яичников при всех стадиях заболевания (la, Ь, си На, Ь, с) и в группах пациенток серозной и эндометриоидной аденокарциномой при стадиях 1с и Ila, Ь, с не отмечено выраженных отличий между показателями общей и безрецидивной выживаемости больных.

Таким образом, возможно выполнение органосохранных операций при эндометриоидной и муцинозной формах цистаденокарцином яичников при первой стадии. При этом не обосновано бескомпромиссное утверждение преимущества органосохранных операций, так как количество больных было недостаточным.

Органосохраняющие операции не следует рекомендовать больным серозной цистаденокарциномой, учитывая ее агрессивное течение.

Как известно, важным звеном в лечении РЯ ранних стадий является химиотерапия, применяемая в составе комбинированного лечения. В нашем исследовании большинству пациенток (143, 85%) помимо хирургического лечения проведена химиотерапия, только операция выполнена у 25 (15%) больных.

5-летняя выживаемость больных в группе только хирургического лечения при эндометриоидной цистаденокарциноме составила 80,0±17,9% а при серозной и муцинозной цистаденокарциноме все больные живы, за период наблюдения без признаков рецидива заболевания.

Сравнение выживаемости больных в зависимости от стадии заболевания и схемы химиотерапии, показало, что лучшая общая и безрецидивная выживаемость наблюдается у больных, которые лечены плагиносодержащи-ми схемами химиотерапии, независимо от гистологической структуры опухоли и стадии. Худшие результаты выявлены при отсутствии химиотерапев-тического лечения в группе больных серозной цистаденокарциномой 1а,Ь стадий, а при остальных стадиях оценить результаты из-за небольшого количества больных не предоставилось возможным.

Из 63 наблюдений с рецидивов РЯ 37 (58,7%) составили те, больные, которым проведено менее 6 курсов химиотерапии. Наибольшее количество рецидивов выявлено в течение первых 3 лет после лечения, что соответствует данным литературы. Частота развития рецидивов примерно в 2 раза выше при большей распространенности заболевания (II стадия) и 79% умерших — это больные серозной цистаденокарциномой яичников, которые умирают в течение двух лет после развития рецидива заболевания.

Анализ общей выживаемости больных в зависимости от места проведения первичного лечения (по месту жительства или в РОНЦ) показал тенденцию к лучшей общей и безрецидивной выживаемости больных серозной цистаденокарциномой при проведении первичного лечения в РОНЦ. Тенденция лучшей общей выживаемости также наблюдается в группе эндометрио-идной аденокарциномой.

По нашим данным отдаленные результаты лечения больных РЯ 1-П стадий в возрасте до 40 лет лучше, и примерно на 30% хуже у больных старше 50 лет независимо от гистологической структуры опухоли (р=0,06). Выявлены достоверно более низкие показатели отдаленных результатов лечения у больных, имеющих вредные привычки. Отдаленные результаты лечения хуже у больных РЯ 1-11 стадий с низкой степенью дифференцировки опухоли (67,7±8,5 %), тогда как при умеренной и высокой степени различия не выражены (79,5±11,3 % и 83,3±7,0% соответственно), что соответствует данным мировой литературы.

Проведенные молекулярные исследования показали, что экспрессия мутантного белка p53-irn.it имела место в 33,3% наблюдений и, что этот маркер почти в 3 раза чаще экспрессируется клетками серозной цистаденокарци-номы, реже — клетками эндометриоидного и муцинозного РЯ. Наши исследования показали, что частота экспрессии р53 в 2 раза выше у тех больных, у которых помимо РЯ имелась миома матки (47,1% и 24,1% соответственно, р=0,1). Экспрессия белка р53 чаще всего наблюдалась у рожавших пациенток (почти в 3 раза) (р=0,041). Нами показано, что этот белок чаще всего экспрессируется клетками рака яичников умеренной и низкой степени диффе-ренцировки.

Анализ отдаленных результатов лечения больных в зависимости от экспрессии белка р53-тШ; в ткани опухоли показал, что при ее наличии все больные умерли в течение первых 6 лет, тогда как большинство (85%) пациенток с отсутствием белка пережили 10 лет после лечения (р=0,1). Его экспрессия коррелирует также с безрецидивной выживаемостью (р=0,0042). Таким образом, накопление белка р53-ши1 в опухолевых клетках больных РЯ может рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор для больных серозной цистаденокарциномой яичников I и II стадий. По литературным данным исследования многочисленных авторов тоже свидетельствуют о плохом прогностическом значении данного маркёра.

Экспрессия белка Вс1-2 установлена в 41,7 % наблюдений. При этом экспрессия Вс1-2 была отмечена в ткани всех трех типов опухоли.

Повышенная экспрессия белка Вс1-2 опухолевыми клетками и частота случаев с положительной экспрессией этого маркера была выше у больных со II стадией. Экспрессия Вс1-2 была выражена у больных с высоким уровнем СА-125 в сыворотке крови, а также у больных серозной и эндометриоидной формами аденокарциномы яичников при наличии у больных метаболического ожирения (до 83%).

Экспрессия Вс1-2 в определенной степени была связана с прогнозом болезни: отмечена тенденция к снижению показателей отдаленных результатов у тех больных, опухоль которых вырабатывала Вс1-2 (р=0,6). Таким образом, согласно полученным данным, экспрессия белка Вс1-2 в опухолевых клетках серозной, эндометриоидной и муцинозной форм РЯ при начальных стадиях не имеет достоверной прогностической значимости.

Экспрессия белка Вах установлена в 41,7% наблюдений. Наш анализ показал, что белок чаще всего экспрессируется клетками муцинозной адено-карциномы (66,7%), и, что именно в этой опухоли экспрессия Вах была максимальной (100%). При экспрессии опухолью Вах 5-летняя выживаемость больных раком яичников было несколько ниже (различия недостоверны, р=0,6). Таким образом, полученные данные указывают на то, что экспрессия белка Вах (подобно белку Вс1-2) в ткани РЯ ранних стадий не имеет достоверного прогностического значения.

Белок НЕЯ-2 исследован в опухолях 48 больных включённых в наше исследование. Во всех образцах маркер отсутствовал. Эти данные указывают на неинформативность этого маркера у больных РЯ 1-П стадий.

Экспрессия Кл-67 была установлена во всех исследованных нами образцах независимо от гистологической структуры опухоли. Его содержание было выше в клетках серозной цистаденокарциномы (45%) и одинаковым в клетках эндометриоидной (12,5%) и муцинозной цистаденокарциномы (12,5%), (р=0,04). Нами обнаружен ряд закономерностей, в частности, показано, что высокая степень экспрессии белка Кл-67 коррелирует с возрастом больных серозной цистаденокарциномой (г=0,44; р=0,026). С увеличением размеров опухоли серозного рака пропорционально увеличивалось содержание белка Кл-67. Эта тенденция становилась явной у больных со Пс стадией заболевания. При наличии в смывах из брюшной полости клеток опухоли медиана уровня экспрессии белка Кл-67 в опухоли несколько выше, чем при отсутствии таковых (30% и 10% соответственно). Экспрессия белка достоверно повышалась у больных с наличием миомы матки в анамнезе. При умеренной и низкой степени дифференцировки опухоли высокий уровень СА-125 в сыворотке крови сопровождался повышением экспрессии белка Кл-67.

При уровне белка Кл-67 в опухоли от 50% и более, только треть пациенток пережила 10-летний срок наблюдения, тогда как при Ю-67 менее 50% 10-летний срок наблюдения составил - 85,7%. Таким образом, полученные данные указывают на неблагоприятный прогноз заболевания у больных РЯ I-Пс стадий с повышенным уровнем Кл-67 в ткани опухоли, т.е. маркер Ю-67 может рассматриваться в качестве неблагоприятного молекулярного фактора прогноза при РЯ начальных стадий.

Экспрессию белка БавЬ установили только в 16,7% наблюдений. Содержание БавЬ было максимально у больных серозной цистаденокарциномой яичников. Его содержание и частота выявления случаев с экспрессией белка БазЬ повышались по мере увеличения стадии заболевания. Показатели общей и безрецидивной 5-летней выживаемости больных РЯ I и II стадии не имели достоверной зависимости от экспрессии белка БазЬ в ткани опухоли (р >0,05). Данные анализа показывают, что белок БазЬ не имеет весомого прогностического значения у больных РЯ 1-П стадий.

Белок УЕОБ выявлен в 85,4% наблюдений. При этом в 72,9% случаев содержание белка УЕОР было высоким (80-100%) во всех гистологических группах. При этом у больных с I стадией заболевания экспрессия УЕОБ зарегистрирована чаще чем у больных со II и особенно Пс стадией болезни. Сравнительно часто УЕСБ экспрессировался опухолями у тех больных, у которых помимо РЯ имелась миома матки. При серозной цистаденокарциноме яичников наблюдения с экспрессией УЕОБ отличались высоким содержанием СА-125 в сыворотке крови. Нами установлено, что частота выявления белка в ткани опухоли и окружающих сосудах взаимосвязаны, так из 41 случая с экспрессией этого маркера в ткани опухоли в 27 (65,8%) случаях обнаружен белок УЕвР в сосудах, и наоборот из 7 случаях с отсутствуем экспрессии маркера, только в одном наблюдении (14,3%) отмечена экспрессия УЕвБ в сосудах. Отдаленные результаты лечения больных показали, что при экспрессии УЕвБ 5-летняя выживаемость больных РЯ несколько ниже (р<0,05). Таким образом, экспрессия УЕОР в опухоли косвенно указывает на более агрессивный характер РЯ, но не может быть рассмотрена в качестве независимого молекулярного фактора прогноза у больных РЯ I и II стадии.

Изучение клинического значения возможных вариаций одновременной экспрессии двух или нескольких маркеров показало достоверное увеличение содержания белка Кл-67 в ткани опухоли при накоплении белка р53-ти1 (р=0,003) независимо от гистологической структуры опухоли. Оценить прогноз заболевания в этой группе нам не предоставлялось возможным из-за небольшого количества больных. Но дальнейшее изучение корреляции между одновременной экспрессией этих маркеров (Кл-67, р53) и выживаемостью больных позволит выявить прогностическое значение этих маркёров при РЯ ранних стадий.

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что у больных РЯ 1-П стадий чаще всего опухоль экспрессирует белки Кь67 и УЕвР. При анализе взаимосвязи маркеров и отдаленных результатов лечения обнаружили, что экспрессия белков р53-тЩ и Кь67 имеет важное прогностическое значение при РЯ ранних стадий. Определение экспрессии белков р53, УЕОР и Кь67 может нести полезную информацию о биологическом поведении опухоли уже на ранних стадиях РЯ. Экспрессия таких белков, как Вс1-2, Вах и Баэ! менее информативна, а белок НЕК-2 не имеет клинического и прогностического значения при РЯ ранних стадиий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Карапетян, Виктория Лаертовна, 2011 год

1. Аксель, Е. М. Злокачественные новообразования в Москве и Санкт-Петербурге / Е.М. Аксель, И. А. Горбачева // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Бло-хина РАМН. 2008. - Т. 19. - № 2. - С. 120-134.

2. Аксель, Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. / Е.М. Аксель, М.И.Давыдов // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2006 . - Т. 17, № 3 (прил. 1).

3. Акуленко, JI.B. Клиническое течение заболевания при семейных и несемейных формах серозных цистаденокарцином яичников / Л.В.Акуленко, С.О. Никогосян // Акуш. и гинекол. 1991. - №9. - С. 58-60.

4. Али-Заде, В.А. Клинико-прогностические факторы при раке яичников /

5. B.А. Али-Заде, А.Р. Атакшиев // Вопр. онкологии. 1990. - Т. 36, №8.1. C.1005-1006.

6. Антошечкина, Е.Т. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями / Е.Т. Антошечкина, В.И.Борисов // Рук.-во для врачей под ред. чл.- корр. АМН СССР В.И. Чиссова. М.: Медицина, 1989. - С. 390-403.

7. Антошечкина, Е.Т. Лечение злокачественных опухолей яичников у лиц молодого возраста / Е.Т. Антошечкина//Метод, рекоменд. М., 1989.

8. Барышников, А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз) / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Российск. Онколог. Журнал. 1996. - №1,- С. 58-61.

9. Белушкина, H.H. Молекулярные основы патологии агюптоза / H.H. Бе-лушкина, С.Н. Северин // Архив патологии 2001. Т. 63, № 1. - С. 51-60.

10. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. Л.: Медицина, 1989.-С. 464.

11. Винокуров, В.Л. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных / В.Л. Винокуров. 2004. - С.78-87.

12. Возможность сохранения репродуктивной функции после излечения начальных форм рака шейки матки, эндометрия и яичников / В.И. Чиссов, Е.Г. Новикова, М.А. Антошечкина, О.В. Чулкова. // Вопр. онкологии. -1996.-Т. 42, №2.-С. 107-111.

13. Горбунова, В.А. Лекарственное лечение рака яичников: стандарты и перспективы / В.А. Горбунова // Современная онкология. 2000. - Т.2, №4.- С. 108-112.

14. Демографические, социальные и медицинские проблемы старения населения / Н.Я. Шабашова, О.Т. Дъятченко, Р.Ш. Бахтияров, В.М. Мераби-швили. Вопросы онкологии, 2001г. - Т. 47, № 5. - С. 253-535.

15. Жорданиа, К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников/ КИ.Жорданиа //Современная онкология. 2000. - Т.2, №2. - С. 14-22.

16. Жорданиа, К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников / КИ.Жорданиа // Современная онкология. 2000. - 2 (2). - С. 51-55.

17. Жорданиа, К.И. Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников/ К.И. Жорданиа // Практическая онкология. 2000. — №4. - С.19-24.

18. Жорданиа, К.И. Оптимизация диагностики и лечения рака яичников: Дисс. докт. мед. наук // К.И. Жорданиа. М.,1992. - 107с.

19. Заридзе, Д.Г. Канцерогенез / Д.Г. Заридзе. М., 2004. - С. 417.

20. Карамышева, А.Ф. Ангиогенез опухоли: механизмы, новые подходы к терапии канцерогенез / А.Ф. Карамышева. 2000. - С. 298-309 (обзор).

21. Карссладзе, А.И. Морфология эпителиальных опухолей яичников: Дисс. докт. мед. наук. / А.И. Карселадзе. М., 1989. - 97с.

22. Комарова, Е.А. Супрессия р53: новый подход к преодалению побочных эффектов противоопухолевой терапии / Е.А. Комарова, A.B. Гудков. // Биохимия. 2000. - №65. - С. 48-56.

23. Копнин, Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза / Б.П. Копнин // Биохимия. 2000. - №65.- С.5-33.

24. Нечаева, И.Д. Опухоли яичников / И.Д. Нечаева. JL: Медицина, 1987. -215 с.

25. Новые подходы к лечению гинекологического рака / Я.В. Бохман, М.А.Лившиц, В.Л. Винокуров и др. С.-Пб.: Гиппократ, 1993. - С.224.

26. Опухоли яичников в Грузии — распространение, профилактика, диагностика, лечение / Л.И. Чарквиани, P.A. Читиашвили, Е.М. Пагава, И.Т.Цинцадзе и др. Иркутск, 1990. - С. 61-71.

27. Орлова, Р.В.Современное стандартное лечение больных раком яичников / Р.В. Орлова // Практическая онкология. 2000. - №4. - С. 42-44.

28. Рациональный объем экстренной операции при злокачественных опухолях яичников: Опухоли яичников / Е.Т. Антошечкина, Е.Г. Новикова, Б.Г. Цукерман, Ю.В.Казаков. Иркутск, 1990. - С. 185-193.

29. Стенина, М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы / М.Б. Стенина // Практическая онкология. — 2000.- №4.-С. 25-31.

30. Степанова, Е.В. Молекулярно-биологические маркеры рака яичников / Е.В. Степанова и соавторы // Биомаркеры. 2002. - №4. - Т. 1. — С. 1420.

31. Тюляндин, С.А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространенным раком яичников/ С.А. Тюляндин // Вопр. Онкологии. -1999. Т.4. - С. 16-20.

32. Урманчеева, А.Ф. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников / А.Ф. Урманчеева, И.Е. Мешкова // Практическая онкология. 2000. -№4.-С. 7-13.

33. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В.Петрова. М: ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена Росздрава, 2008. -248с.

34. Чумаков, П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью / П.М. Чумаков // Биохимия. 2000. - № 65. - С. 34-47.

35. Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer / Winter-Roach BA, Kitchener HC, Dickinson HO et al. // Cochrane database of systematic reviews. 2009 Jan 21. -1. - CD004706.

36. Adjuvant therapy in stage I and II epithelial ovarian cancer: Results of two prospective, randomized trials / R. Young, L. Walton, S. Elleaberg et al. // NEJM. 1990. - 322. - P. 1021.

37. Alterations in SPARS and VEGF immunoreactivity in ovarian cancer / P. Pa-ley, B. Goff, A. Gown et al. // Gynecol. Oncol. 2000. - 78. - P. 336-341.

38. An accuracy of staging: An important prognostic determinator in stage I ovarian carcinoma / G. Zanetta, S. Rota, S. Chiari, C. Bonatti et al. // Annals of Oncology. 1998. - Vol. 9. - P. 1097-1107.

39. Apoptosis and apoptosis related proteins in the epithelium of human ovarian tumors: immunohistochemical and morphometric studies / H. Ben-Hur, P.Gurevich, M. Huszar, A. Ben-Arie et al. // EUR J. Gynaecol. Oncol. -1999,- 20(4). P. 249-253.

40. Aure, J.C. Clinical and histologic studies of ovarian carcinoma: long-term follow-up of 950 cases / J.C. Aure, K. Hoeg, P Kolstad. // Obstet. Gynecol. -1971.- 1.- P. 37.

41. Autoimmunity against p53 predict invasive cancer with poor survival in patients with ovarian mass / F. Vogl, V. Frey, R. Kreienberg, I. Runnenbaum // Br. J. Cancer. 2000. - 83 (10). - P. 1338-1343.

42. Bax protein expression and clinical outcome in epithelial ovarian cancer / Y.T. Tai, S. Lee, E. Niloff et al. // J. Clin. Oncol. 1998. - 16. - P. 15832590.

43. Bcl-2 and p53 protein expression, apoptosis, and p53 mutation in human epithelial ovarian cancers / W. Chan, K. Cheung, L. Huang et al. // Am. J. Pathol. 2000. - 156(2) - P.409-417.

44. Bcl-2 as a Predictor of chemosensitivity and prognosis epithelial ovarian cancer / Y. Mano, Y. Kiuchi, K. Yamamoto et al. // EUR. J. Cancer. 1999. -35(8).- P.1214-1219.

45. Bcl-2 expression is altered with ovarian tumor progression: an immunohistochemical evaluation / N. S. Anderson , Turner L, Livingston S. et al. // Journal of ovarian research. 2009 Oct 25. - №2. - P. 16.

46. Bcl-2 expression, p53 accumulation and apoptosis in ovarian carcinomas / J. Diebold, G. Barretton, M. Felchner, W. Meier et al. // Am J. Clin. Pathol. -1996.- 105.- P.341-349.

47. Bcl-2 protein expression in carcinomas originating from the follicular epithelium of the thyroid gland / S. Pilotti, P. Cjllini, F. Rilke et al. // J. Pathol. -1994.- 172.- P. 337-342.

48. Bcl-2 protein inhibitis etoposide-induced apoptosis through its effects on events subsequent to topoissomerase II induced DNA strand breaks and their repair / S. Kamesaki, H. Kamesaki, T. Jorgensen et al. // Cancer Res. 1993. - 53.- P.4251-4256.

49. Berchuck, A. Human ovarian cancer of the surface epithelium. / A. Berchuclc, M.Carney. // Biochem. Pharmacol. -1997. 54(10). - P. 541-545.

50. Bornkessel, B. Ovarialkarzinom Diagnostic und Behandlung. Consensus-konferenz der National Institutes of Health/ B. Bornkessel // Arzneimitteltherapie. - 1995. - Bd. 13. - № 10. - S. 304-307.

51. Brustmann, H. The relevance of angiogenesis in benaingn and malignant epithelial tumors of the ovary a quantitative histologic study / H. Brustmann, P. Riss, S.Naude // Gynecol. Oncol. 1997. - 67. - P. 20-27.

52. Cannistra, S.A. When is a "prognostic factor" really prognostic? / S.A. Can-nistra // J.Clin.oncol. — 2000. — Vol. 18 — P.3746- 3747.

53. Cao, LQ. Expressions and their clinical significance of bcl-2 and nm23 in epithelial ovarian carcinoma /L.Q. Cao, XM Chen , X. Li. // Bulletin of Hunan Medical University. 2000 Apr 28. - 25(2). - P. 188-90.

54. Clinical characteristics and prognosis of epithelial ovarian cancer in young women / L Tang, M Zheng, Y Xiong et al. // Chinese journal of cancer. -2008 SeP.-27(9).- P.951-5.

55. Clinical implications of expression of vascular endothelial growth factor in metastatic lesion of ovarian cancer / J. Fujimoto, H. Sakaguchi, I. Aoki et al. // Br. J. of Cancer. 2001. - 85(3). - P.313-316.

56. Clinical significance of apoptosis related factors p53, Mdm2 and bcl-2 in advanced ovarian cancer / M. Baekelandt, G. Kristensen, J. Nesland et al. // J. Clin. Oncology. - 1999. - 17 (7). - P.2061-2068.

57. Clinical significance of catenincjllagen IV, and Ki-67 expression in epithelial ovarian cancer / M. Anttila, V. Kosma, H. Li et al. // J. Clin. Oncol. 1998. -16,- P.2591-2600.

58. Comparative studies on the biological significance of the marker for proliferation Ki-67 antigen and PCNA in primary ovarian carcinoma / M. Reitmaier, C. Rudlowski, S. Biersterfeld et al. // Zentralbl Gynekol. 2000. - 122(7). -P. 361-367.

59. Comparison of mutations of Ki-ras and p53 immunoreactivity in borderline and malignant epithelial ovarian tumors / R. Caduff, S. Svoboda Newman, A. Ferguson et al. // Am. J. Surg. Patol. - 1999. - 23(3). - P.323-328.

60. Comparison of p53, Ki-67 and CD44v6 expression between primary and matched metastatic lesions in ovarian cancer / K Sakai, T Kaku, T Kamura et al. // Gynecol. Oncol. 1999. - 72(3). - P. 360-366.

61. Constitutive expression of human bcl-2 modulates nitrogen mustard and camptothecin induced apoptosis / M. Walton, D. Whysong, P. Connor et al. // Cancer Res.-1993.-53.- P. 1853-1861.

62. Control of angiogenesis in fibroblasts by p53 reguletion of trombospondin-1/ K. Dameron, O Volpert, M. Tainsky et al. Science, 1994. - 265. - P. 15821584.

63. Coukos, G. Surgical management of epithelial ovarian cancer / G. Coukos, C. Rubin // Oncology Spectrums. may 2001. - Vol.2. - N5. - P. 350-360.

64. Davidson, B. Expression of angiogenesis-related genes in ovarian carcinoma-a clinicopathologic study/ B. Davidson, I. Goldberg, J. Kopolovic // Clin. Ex P. Metastasis, 2000. 18. - P. 501-507.

65. Differential expression of apoptosis associated genes bax and bcl-2 in ovarian cancer / D. Marx, C. Binder, H. Meden et al.//- Anticancer Res.- 1997. -17(3).- P.2233-2240.

66. Dogan, E. p53 and mdm2 as prognostic indicators in patients with epithelial ovarian cancer: a multivariate analysis./ E. Dogan, U Saygili, B Tuna et al. //Gynecol Oncol. 2005 Apr. - 97(1). - P.46-52.

67. Epithelial ovarian cancer / F. Hilpert, G. Krause, L. Venhoff et al. // Ther Umsch. 2007 Jul. - 64(7). - P. 375-80.

68. Epithelial ovarian carcinoma in younger vs older women: is age an independent prognostic factor? / D. Pectasides, G. Fountzilas, G. Aravantinos et al. // Int J Gynecol Cancer. 2007 Sep-Oct. - 17(5). - P. 1003-10.

69. Epithelial ovarian tumors in the reproductive age group: Age is not an independent prognostic factor / D. Massi, T. Susini et al. // Cancer. 1996. -Vol.77.-№6.- P.l 131-1136.

70. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnisis,treatment and follow-up of ovarian cancer/Ann Oncol 2001. 12. - 1205-7 P.

71. Evaluation of expression and correlation between P53, BCL-2 and BAX proteins in ovarian neoplasms / J.K. Bar , E. Sobanska, A. Popiela, M. Goluda. // Ginekologia polska. 2002 Feb. -73(2) - P. 102.

72. Expression and clinical significance of endostatin and vascular endothelial growth factor in ovarian carcinoma / HR Shi, WJ Song, ZM Chen, QH Wu // Chinese journal of cancer. 2005 Se P. - 24(9). - P.l 127-31.

73. Expression of apoptosis-related proteins is an independent determinant of patient prognosis in advanced ovarian cancers / M. Baekelandt, R. Holm, J. Nes-land et al. // J. Clin. Oncol. 2000. - 18. - P.3775-3781.

74. Expression of mutant p53 proteins in lung cancer correlates with the loss of p53 gene mutation / S. Bodner, J. Minna, S. Jensen et al. // Oncogene. — 1992.- 7.- P.743-749.

75. Expression of the p53 tumor suppressor gene as prognostic marker in platinum treated patients with ovarian cancer / D. Marx, H. Meden, T. Ziemek et al. // EUR J. Cancer. 1998. - 34. - P. 845-850.

76. Expression of vascular endothelial growth factor relatied to 72-kilodalton metalloproteinase immunostaining in patients with serous ovarian tumors / G. Garzetti, A. Giavattini, G. Lucarini et al. Cancer, 1999. - 15. - 85(10). -P.2219-2225.

77. Expresssion and prognostic significance of proliferating cell nuclear antigen and Ki-67 in malignant ovarian germ cell tumors / F. Liu, J. Chen, S. Liu et al. // Chinese medical journal. 1999 Oct. - 62(10). - P. 695-702.

78. Expresssion of Fas-ligand and other apoptosis related genes and their prognostic significance in epithelial ovarian neoplasmas / S. Munakata, T. Eno-moto, M. Tsujimoto et al. // Br. J. Cancer. 2000. - 82(8). - P. 1446-1452.

79. Expresssion of p53 protein and Ki-67 reactivity in ovarian neoplasms. Correlation with histopathology / A. Harlozinca, J. Bar, P. Sedlakzek et al. // Am. J. Clin. Pathol. 1996. - 105(3). - P.334-340.

80. Ferrara, N. Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors/N. Ferrara, K. Alitalo//Nat. Med., 1999.-5.- P. 1359-1364.

81. Ferrara, N. The biology of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara, T Davis Smyth // Endocr. Rev., 1997. - 18. - P. 4-25.

82. Fertility preservation in patients with early epithelial ovarian cancer / YS Kwon, HS Iiahn, TJ Kim et al. // J Gynecol Oncol. 2009 Mar. - 20(1). -P.44-7.

83. Fertility-sparing surgery in young women with invasive epithelial ovarian cancer / H. Kajiyama, K. Shibata, S. Suzuki et al. // Eur J Surg Oncol 2010 Apr. - 36(4). - P. 404-8.

84. Fignon, A. Les cancers de I ovarie / A. Fignon // Gyn. J. ds. 1997. - №370. -P. 21-23.

85. Folkman, J. Tumor angiogenesis therapeutic implications / J. Folkman // N. Eng. J. Med. 1971. - 285. - P. 1182-1186.

86. Four cycles of paclitaxel and carboplatin as adjuvant treatment in early-stage ovarian cancer / A. Bamias , C. Papadimitriou, E. Efstathiou et al. // BMC Cancer. 2006. - Vol. 25. - 6. - P. 228.

87. Freedman, R.S. Immunotherapy for peritoneal ovarian carcinoma metastasis using ex vivo expanded tumorinfiltrating lymphocytes / R.S. Freedman, C.D. Platsoncas // Cancer treatment and research. 1996 - Vol. 82. - P. 115-116.

88. Fritsche, H.A. CA-125 in ovarian cancer: advances and controversy / H.A. Fritsche, R.C. // Bast Clinical Chemistry. 1998. - 447. - P. 1379-1380.

89. Garzetti, G. Vascular endothelial growth factor expression as a prognostic index in serous ovarian cystoadenocarcinomas relationship with MIB 1 immu-nostaining / G.Garzetti, A. Giavattini, G. Lucarini // Gynecol. Oncol. 1999. -73(3).- P. 396-401.

90. Gasparini, G. Apoptosis and pathology / G. Gasparini, V. Barbareschi, C. Doglioni. Clin. Cancer Res., 1995. - Vol.1. - P. 1189-1198.

91. Gershenson, D.M. Menstrual and reproductive function after treatment with combination chemotherapy for malignant ovarian germ cell tumors / D.M. Gershenson // J. Clin. Oncol. 1988. - Vol. 66. - № 2. - P. 270-5.

92. HER-2 overexpression is an independent marker of poor prognosis of advanced primary ovarian carcinoma: a multicenter study of the GINECO group / S. Camilleri-Broet, C. A. Hardy-Bessard , A. Le Tourneau et al. //Ann Oncol. -2004 Jan.- 15(1). P. 104-12.

93. Her-2/neu expression and amplification in early stage ovarian surface epithelial neoplasms / Y Wu, RA Soslow, DS Marshall, M Leitaoet al. // Gynecol Oncol. 2004 Dec. - 95(3). - 570-5.

94. Hexamethylmelamine as a single second-line agent in ovarian cancer / A. Manetta, K. Tewari, B. Podezaski et al. // Gynecologic Oncology. 1997. -66. - P.20-26.

95. Horn, L.C. Histologische Klassifikation und morfologische Prognosefaktoren bei malignen Ovarialtumoren /L.C. Horn, K. Fricke, J. Krugmann // Zbl. Gynakol. 1995. - Bd. 117. - №7. - S. 335-345.

96. Hung, M-C. Basic science of Her2/neu: A review / M-C Hung, Lau Y-K // Semin Oncol. 1999. - 26(suppl 12). - P. 51-59.

97. Immunohischemical detection of p53 protein in borderline and malignant serous ovarian tumors / P. Klemi, S. Takahashi, H. Joensuu et al. // Int J Gynecol. Patol. 1994. - 13. - P.228-233.

98. Influence of reproductive factors on mortality after epithelial ovarian cancer diagnosis / CL Robbins, MK Whiteman, SD Hillis et al. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. 2009 Jul. - 18(7). - P. 2035-41.

99. Intraoperative intrapleural hypotonic cisplatin treatment for carcinomatous pleuritis / Y. Ichinose, T. Yano, H. Asoh, H. Yokoyama et al. // J. Surg. Oncol. 1997. - Vol.66. - N3. - P. 196-200.

100. Kiykawa, T. Alteration of p53 in ovarian cancer its occurrence and maintenance in tumor progression / T. Kiykawa // Int. J. Gynecol. Pathol. 1994. -13,- P.311-318.

101. Koern, J.M. A retrospective study of 370 borderline tumors of the ovary treated at the Norvegian Radium Hospital from 1970 to 1982 / C.G. Trope, V.M. Abeler, J.M. // Koern Cancer. 1993. - Vol. 71. -№5. - P. 1810-1820.

102. Koomagi, R. Expresssion of Fas-ligand in lung cancer, its prognostic and predictive relivance / R. Koomagi, M. Volm. // Int. J. Cancer. 1999. - 84(3). -P. 239-243.

103. Korsmeyer, S. bcl-2 initiates a new category of oncogenes regulators of cell death / S. Korsmeyer // Blood. 1992. - 80. - P. 879-886.

104. Kristensen, G.B. Epithelial ovarian carcinoma / G.B. Kristensen, C. G. Trope //Lancet. 1997.-Vol. 349.-№9045.- P. 113-117.

105. Lack of prognostic significance of HER-2/neu in early epithelial ovarian cancer / T Sueblinvong, T Manchana, N Khemapech et al. // Asian Pac J Cancer Prev. 2007 Oct-Dec. - 8(4). - P.502-6.

106. Long-term survival after fertility-sparing surgery for epithelial ovarian cancer / AC Schlaerth, DS Chi, EA Poynor et al. // Int J Gynecol Cancer. 2009 Oct. -19(7).- P. 1199-204.

107. Major oncogenes and tumor suppressor genes involved in epithelial ovarian cancer / B. Aunoble, R. Sanches, E. Didier, Y. Bignon. // Int. J. Oncology. — 2000.- 16(3).-P. 567-576.

108. Management of patients with stage I and II ovarian carcinoma. / J.T. Thrig-pen, J.A. Blessing et al. // In: Proceedings of the PICC II. New York: LP Communications. 1990. - P. 42-49.

109. Mencaglia, L. Endometrial carcinoma and its precursors: early detection and treatment / L. Mencaglia, R. F. Valle // Int. J. Gynec. 0bstet.-1990. Vol. 31. - №2.-P. 107-16.

110. Mutation and expression of the TP53 gene in early stage epithelial ovarian carcinoma / MM Leitao, RA Soslow, RN Baergen et al. // Gynecol Oncol. -2004.-93(2).- P. 301-6.

111. Mutation and ovarexpression of p53 in early stage epithelial ovarian cancer / M.F. Kohl er, B.M. Kerns, P.A. Humphrey et al. // Obstet Gynecol. 1993. -Vol. 81.- P.643-650.

112. Outcomes of fertility-sparing surgery for stage I epithelial ovarian cancer / T. Satoh, M. Hatae, Y. Watanabe et al. // Int. j. of clinical oncology. 2010 Apr 1.-28(10).-P. 1727-32.

113. Ovarian Cancer National Alliance / The critical need for research funds. -1999.

114. Ovarian cancer: Ten-year experience in a community hospital / G. Fran chin, D. Crivellari, S. Tumolo, C. Scarabelli et al. Tumori, 1987. - Vol. 73, №4. - P.381-388

115. Ovarian Carcinoma Subtypes Are Different Diseases: Implications for Bio-marker Studies / M ICobel, SE Kalloger, N Boyd, S McKinney et al. // PLoS Med. 2008 December. - 5(12). - e. 232.

116. Prognosis value of p53, C-erB-2 and Ki67 proteins in ovarian carcinoma / C Frutuoso, MR Silva, N. Amaral et al. Acta Med Port., 2001 May-Jun. -14(3). - P.277-83.

117. Prognostic and predictive value p53 and waf-I expression in epithelial ovarian cancer / D. Katsaros, M. Levesque, F. Genta et al. Proc. Am Ass Cancer Res. 1998. - 39 (abstract 1355).

118. Prognostic factors for high-risk early-stage epithelial ovarian cancer / J.K. Chan, C. Tian, B. J. Monk et al. // The Am. J. of cancer. 2008 May. - 15. -112(10).- P. 2202-10.

119. Prognostic factors for stage I ovarian carcinoma / JD Seidman, AV Yeme-lyanova, F Khedmati et al. // Int J Gynecol Pathol. 2010 Jan. - 29(1). - P.l-7.

120. Prognostic factors for survival in stage I epithelial ovarian carcinoma / P. Se-velda, N. Vavra, M. Schemper, PI. Salzer // Cancer (Philad.). 1990. -Vol. 65.-№10.-P. 2349-2352.

121. Prognostic factors in ovarian cancer / S. Rakar, J. Kovacic, M. Cavic, Luka-novic et al. // Eur. J. Gynacec. Oncol. 1990.-Vol. 12.-№3.-P. 171-173.

122. Prognostic factors in patients with stage I epithelial ovarian cancer / A.J. Dembo, M. Davy, A.E. Stenwig et. al. // Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 75.-№2. -P.263-273.

123. Prognostic significance of p53 and p21 (Wafl / cipl) immunoreactivity in epithelial cancers of the ovary / B. Wemes, A. Freedman, M. Piver et al. // Gynaecol. Oncol. 1999. - 75. - P. 413-418.

124. Prognostic significance of p53, Her-2, and EGFR overexpression in borderline and epithelial ovarian cancer / JS Nielsen, E Jakobsen, B Holund et al.// Int J Gynecol Cancer. 2004 Nov-Dec. - 14(6). - P. 1086-96.

125. Qazi F. The treatment of epithelial ovarian cancer/ F. Qazi, W. P. McGuire // CA: Cancer J. Clin. 1995. - Vol. 45. - №2 - P. 88-101.

126. Quantification of p53 in epithelial ovarian cancer / J. Geisler, H. Geisler, M.Wiemann et al. // Gynaecol. Oncol. 1997. - 66. - P.435-438.

127. Randomized comparison of cisplatin with cyclophosphamide/cisplatin and with cyclophosphamide/doxorubicin/cisplatin in advanced ovarian cancer / Gruppo Interegional Cooperativo Oncologico Ginecología. Lancet. 1987. -2.-P. 353-359.

128. Reduced expression of retinoblastoma gene product (pRB) and high expression of p53 are associated with poor prognosis in ovarian cancer / Y. Dong, M. Walsh, M. Mc Guckin et al. // Int. J. Cancer. 1997. - 74. - P.407-414.

129. Resultáis d une polichimiotherapie a base de cisplatine et analise des facteurs prognostiques dans les cancers de l,ovaire. A propos de 106 cas / F. Maloisel, P. Dufor, J. P. Bergarat et al. // Bull. Cancer. 1989. - Vol. 76. - № 10.-P.1083-1093.

130. Salzer, H. Die bedentung der chirurgischen stadierung beim Fruhstadien der ovarialkarzinoms / H. Salzer, P. Sevelda, H. Genger // Wien. Klin. Wo-chenschr. -1990. Bd. 102, № 15. - S. 437-440.

131. Schwarting, R. Little miser markers and Ki-67 / R. Schwarting // Lab. Invest. 1993,- 68.- P. 597-599.

132. Serov, S.F. Hystological Typing of Ovarian Tumors / S.F. Serov, R.E. Scully, L.N. Sobin- Geneva. WHO. 1973.

133. Shao, SL. Analysis of prognostic factors of epithelial ovarian carcinoma / SL Shao, XS Liu // Zhonghua Fu Chan ICe Za Zhi. 2010 Feb. - 45(2). - P. 132-6.

134. Shelling, A.N. The genetic analysis of ovarian cancer / A.N. Shelling, E. Cookel, T.S. Ganesan // British of Cancer. 1995. - 72. - P. 521-527.

135. Skirnisdottir, I. Body mass index as a prognostic factor in epithelial ovarian cancer and correlation with clinico-pathological factors / I Skirnisdottir, B Sorbe //Acta Obstet Gynecol Scand.-2010.-89(1).- P.101-7.

136. Skirnisdottir, I. P53, bcl-2, and bax: their relationship and effect on prognosis in early stage epithelial ovarian carcinoma /1. Skirnisdottir, B Sorbe, T Seidal. // Int J Gynecol Cancer. 2001 Mar-Apr. - 11(2). - P. 147-58.

137. Solary, E. Role of the Fas/Fas-1 system in immune response to tumors and the resistance to cytotoxic drags / E. Solary, O. Micheau, M. Dimanche-Boitrel // Bulletin du Cancer. 1998. - 85(8). - P.685-694.

138. Spontaneus apoptosis in ovarian carcinomas: a positive association with p53 gene mutation is dependent on growth fraction / J. Kupryjanczyk, A. Dan-sonka-Mieszkowska, T. Szymanska et al.// Br. J. Cancer (Scotland). 2000. -82,- P.579-583.

139. Swapping between Fas and G-CSF receptor / T. Takahashi, M.Tanaka, J. Ogasavara et al. // J. Biol. Chem. 1996. - 29. - P. 1755-1760.

140. The clinical importance of Ki-67, pi6, pi4, and p57 expression in patients with advanced ovarian carcinoma / MH Khouja, M Baekelandt, JM Nesland, R. Holm. // Int J Gynecol Pathol. -2007 Oct. 26(4). - P. 418-25.

141. The combined evaluation of p53 and of Ki-67 (MIB1) labeling index provides independent information on overall survival of ovarian carcinoma patients / G Viale, P. Maisonneuve, E. Bonoldi et al. // Ann. Oncol. 1997. - 8(5). -P.469-476.

142. The combined valuation of p27 kipl and Ki-67 expression provides independent information on overall survival of ovarian carcinoma patients / P Korko-lopoulou, I Vassilipoulos, AE Koustantinidou et al. // J. Gynecol Oncol. -2002. 85(3). - P. 404-414.

143. The impact of c-kit and ki-67 expression on patients prognosis in advanced ovarian serous carcinoma /1 Khalifeh, AR Munkarah, V Schimp et al. // Int J Gynecol Pathol. -2005 Jul. -24(3). P. 228-34.

144. The p53 response to ionizing radiation in adult and developing murine tissues / D. Mac Callum, T. Hupp, C. Midgley et. al. // Oncogene. 1996. - 13. -P.2575-2587.

145. The potential benefit of 6 vs. 3 cycles of chemotherapy in subsets of women with early-stage high-risk epithelial ovarian cancer / J.K. Chan, C. Tian, G. Fleming et al. // Gynecol Oncol. 2010 Mar. - 116(3). - P. 301-6.

146. The prognostic significance of Bcl-2 and p53 expression in ovarian carcinoma / J. Herod, A. Eliopoulos, J. Warwick et al. // Cancer Res. 1996. - 56. -P.2178-2184.

147. The role of adjuvant therapy in stage I ovarian cancer / M.M. Hreshchyshin, R. S. Park, J.A. Blessing et al. // Am. J. Obstet Gynecol. 1980. - P. 138139.

148. The significance of p53 mutation and overexpression in ovarian cancer prognosis / L. Allan, M. Campbell, Milner et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. 1996. -№ 6, P.483-490.

149. Treatment and overview for the improvement of prognosis in ovarian cancer / Y. Terashima, K Ochial, H Sasaki et al. // Ja P. J. Cancer Clin. 1990. -Vol.36.-№10.- P.l 193-1198.1. Q^f7

150. Vascular endothelial growth factor C induces angiogenesis in vivo / Y. Cao, P. Linden, J. Farnebo et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1998. - 95. -P.14389-14394.

151. Vascular endothelial growth factor expression in early stage ovarian carcinoma / P. Paley, K. Staskus, K. Gebhard et al. // Cancer. Jul. 1 1997. -80(1).- P. 98-106.

152. WAFI expression as related to p53, cell proliferation and prognosis of ovarian cancer / M. Anttila, V. Kosma, J. Hongxiu et al. // Br. J. Cancer 1999. -79.- P.ll-12.

153. What changes in the organization of cancer services will improve the outcome for women with ovarian cancer? / C. Woodman, A. Baghdady, S. Collins, J.-A. Clima // Brit. J. obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 104. - №2. - P. 135-139.

154. Witty, J. Expression and localization of Bcl-2 related proteins in human ovarian cancers / J. Witty, R. Jensen, A. Johnson // Anticancer Res. 1998. - 18. - P. 1223-1230.

155. Yakushiji, M. Surgical treatment of ovarian cancer/ M. Yakushiji // Ja P. J. Cancer. Clin. 1990. - Vol. 36. - №10. - -=P. 1167-1173.

156. Young, R. Management of early ovarian cancer / R. Young, S. Pecorelly // Sem. Oncol. 1998. - Vol. 25. - P. 335.