Оценка эффективности неоадъювантной платиносодержащей химиотерапии у больных распространенным раком яичников носительниц мутаций в гене BRCA 1/2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Городнова, Татьяна Васильевна

• Городнова, Татьяна Васильевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Городнова, Татьяна Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Заболеваемость, смертность, выживаемость, факторы риска рака яичников

1.2. Наследственный рак яичников

1.3. Химиотерапия распространенного рака яичников 33 ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп больных

2.2. Методы исследования 47 ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Частота встречаемости и клинико-морфологические

особенности наследственного рака яичников

3.2. Сопоставление эффективности стандартных схем неоадъювантной химиотерапии у больных распространенным РЯ носительниц мутаций в гене ВЯСА1/2 и больных без мутаций

3.3. Оценка эффективности и токсичности монохимиотерапии препаратом цисплатин в сравнении с комбинированной платиносодержащей химиотерапией у больных наследственным РЯ

3.4. Анализ результатов циторедуктивных операций у пациенток после проведенной неоадъювантной химиотерапии в группах сравнения

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

82 86

ПРИЛОЖЕНИЕ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

MPT - магнитно - резонансная томография

ПО - полный ответ

ПР - прогрессирование

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РЯ - рак яичников

CT - стабилизация

УЗИ - ультразвуковое исследование

XT - химиотерапия

40 - частичный ответ

RECIST - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group LOH - Loss Of Heterozygosity PCI - Peritoneal Cancer Index

FIGO - International Federation of Gynecology and Obstetrics

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности неоадъювантной платиносодержащей химиотерапии у больных распространенным раком яичников носительниц мутаций в гене BRCA 1/2»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы:

Эпителиальный рак яичников (РЯ) является гетерогенным заболеванием. На сегодняшний день известно, что РЯ является общим термином для ряда заболеваний, различающихся между собой по морфологическим и молекулярным характеристикам (Kobel et al., 2010; Levanon et al., 2010; Madore et al., 2007; Wiegand et al., 2009).

Установлено, что гистологические и молекулярные подтипы РЯ по-разному отвечают на химиотерапевтическое лечение. Так, только 15% светлоклеточных опухолей чувствительны к платиносодержащей химиотерапии (XT), в то время как для низкодифференцированных серозных опухолей этот показатель составляет 80% (Takano et al., 2006; Bois et al., 2003). В других работах показана связь между повышенной экспрессией в генах NER (Nucleotide Excision Repair), ERCC1 (Excision Repair Cross Complementation group 1) и резистентностью к препаратам платины (Lin et al., 2008; Smith et al., 2007), a также между повышенной экспрессией белка ß-III — тубулина и резистентностью к таксанам (Giannakakou et al., 1997; Mozzetti et al., 2005).

В лечении онкологических заболеваний главной задачей является специфичность воздействия. В этой связи очень важным представляется дифференцированный подход к терапии различных подтипов РЯ.

Несколько исследований посвящено описанию роли гена BRCA1/2 (Breast Cancer Associated gene) в формировании ответа на химиотерапию РЯ ДНК-повреждающими агентами (Kennedy et al., 2004; Quinn et al., 2003). Гены-супрессоры опухолевого роста BRCA1 и BRCA2 участвуют в регуляции пролиферации клеток, стабильности хромосом и репарации молекулы ДНК посредством механизмов гомологичной рекомбинации (Tutt et al., 2002; Yoshida et al., 2004). Клетки с нарушенной функцией генов BRCA1/2 не способны восстанавливать разрывы двойной цепи ДНК и

демонстрируют высокую чувствительность к препаратам платины, точкой приложения которых и является молекула ДНК опухолевых клеток. Таким образом, «недостаточные» функциональные возможности систем репарации в клетки опухоли могут служить поводом для выделения группы пациентов с повышенной чувствительностью к определенной цитостатической терапии.

Семейный наследственный РЯ - результат мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Каждая седьмая больная РЯ в России - это пациентка с наследственной мутацией в гене BRCA1 (Suspitsin et al., 2009). Многочисленные работы указывают на яркие клинические и морфологические особенности наследственного РЯ. В работах Cass и соавт., Tan и соавт., Boyd и соавт. убедительно продемонстрирована лучшая выживаемость пациенток с наследственным РЯ в сравнении со спорадическим и выдвинута гипотеза об уникальной чувствительности пациенток-носительниц мутаций в гене BRCA1/2 к препаратам платины.

Связь между носительством мутаций в гене BRCA1/2 и чувствительностью опухоли к препаратам платины можно оценить на основании ответа на первую лини XT. Клинический регресс опухоли после неоадъювантного этапа коррелирует со степенью лекарственного патоморфоза. Эффективность неоадъювантной XT может свидетельствовать о роли биологических факторов в ответе на лечение и клиническом течении заболевания.

Цель исследования:

Изучить клиническую значимость мутаций в гене BRCA1/2 в

формировании ответа на неоадъювантную платиносодержащую химиотерапию распространенного РЯ.

Задачи исследования:

1. Установить частоту и клинико-морфологические особенности BRCA-позитивного РЯ

2. Сопоставить эффективность стандартных схем неоадъювантной ХТ у больных распространенным РЯ носительниц мутаций в гене BRCA1/2 и у больных без мутаций

3. Оценить эффективность и токсичность неоадъювантной монохимиотерапии препаратом цисплатин в сравнении с комбинированной платиносодержащей ХТ у больных распространенным РЯ носительниц мутаций в гене BRCA1/2

4. Проанализировать результаты циторедуктивных операций у пациенток после проведенной неоадъювантной ХТ в группах сравнения

Методы и организация исследования:

Объект исследования: архивные данные первичной медицинской документации пациенток, проходивших лечение в НИИ онкологии имени H.H. Петрова по поводу распространенного эпителиального РЯ, а также архивные образцы гистологических, цитологических препаратов, парафиновые блоки и цельная кровь.

В соответствии с задачами исследования работа разделена на две части: ретроспективную и проспективную.

В ретроспективной части исследования отобрали всех пациенток с диагнозом эпителиальный РЯ (FIGO I - IV стадии), проходивших лечение в НИИ онкологии. В архиве патоморфологической лаборатории подобрали гистологические блоки операционного материала каждой пациентки. В случае отсутствия таковых подобрали цитологические стекла-препараты, приготовленные из материала асцитической жидкости и пункции заднего свода влагалища. Из всех отобранных парафиновых гистологических блоков выделили ткань вне опухоли под контролем световой микроскопии. Путем депарафинизации гистологических блоков, тканевого лизиса цитологических препаратов, с последующей двукратной очисткой и осадкой выделили молекулу ДНК. Полученные образцы ДНК тестировали на носительство

мутаций BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA, BRCA1 185delAG, BRCA2 6174delT методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В соответствии с BRCA-статусом сформировали группу с BRCA-позитивный РЯ (наличие одной из мутаций в гене BRCA1/2) и группу BRCA-негативного РЯ (отсутствие мутаций в гене BRCA1/2). Далее, изучали частоту встречаемости и клинико-морфологические особенности наследственного РЯ.

Во второй части работы, сформировали группы из больных с распространенным РЯ (FIGO: IIIC, IV стадии; TNM: T1-4N0-1M0-1), получавших курсы неоадъювантной платиносодержащей химиотерапии в НИИ онкологии с января 2000 года по январь 2013 года, сопоставимые по клинико-морфологическим характеристикам, количеству курсов химиотерапии и общему соматическому статусу больных. По описанной выше методике пациентки тестировались на носительство мутаций и формировались группы BRCA-позитивного распространенного РЯ и BRCA-негативного распространенного РЯ. В сформированных группах оценивали эффективность и токсичность предоперационной химиотерапии с использованием критериев по шкале RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) и шкале ECOG (Eastern Coopérative Oncology Group), шкале Карновского, a также результаты циторедуктивных операций с использованием критерия PCI (Peritoneal Cancer Index). Обработку данных выполняли с использованием стандартных пакетов прикладных статистических программ.

В проспективной части исследования сравнивали эффективность и токсичность монохимиотерапии препаратом цисплатин в неоадъювантном режиме у больных наследственным раком яичников со стандартными схемами лечения. Для этого больные с неоперабельным распространенным РЯ, поступившие на лечение в НИИ онкологии, у которых диагноз подтвержден морфологическим методом, были тестированы на носительство мутаций BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA, BRCA1 185delAG, BRCA2 6174delT методом ПЦР. Материалом для исследования послужила венозная

кровь. Были сформированы критерии отбора больных с распространенным РЯ для проведения монохимиотерапии препаратом Цисплатин. Обязательным условием включения пациентки в исследование стало добровольно подписанное информированное согласие на лечение, обследование и обработку персональных данных. Пациентки, включенные в исследование, получали препарат цисплатин (с1зр1а1т) в неоадъювантном режиме внутривенно в дозе 100 мг/м с предварительной гидратацией каждые 3 недели с ежемесячной оценкой общего статуса шкале ЕСОО и шкале Карновского. Каждые 6 недель химиотерапии осуществляли оценку эффективности по шкале ЯЕСКТ с решением вопроса о возможности выполнения хирургического этапа комбинированного лечения.

Новизна исследования:

Проведен многокомпонентный сравнительный анализ эффективности неоадъвантной ХТ у больных распространенным раком яичников носительниц мутаций в гене ВЯСА1/2 в сравнении с ВЯСА-негативными пациентками. На достаточном большом материале оценены результаты циторедуктивных операций в группах сравнения.

Определены показания к применению теста на носительство мутаций в гене ВКСА1/2 у больных РЯ, а также рекомендации по использовании монохимиотерапии у больных распространенным РЯ носительниц мутаций в гене ВЯСА1/2.

Практическое значение:

Данных об химиочувствительности к препаратам платины у больных РЯ с носительством мутации в гене ВЯСА1/2 может быть использовано в практическом здравоохранении при планировании лечения, что позволит повысить показатели общей выживаемости.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в отборе пациенток, вошедших в исследование, самостоятельном выполнении молекулярного анализа мутаций, проведении больным курсов неоадъювантной химиотерапии, хирургического вмешательства, оценке результатов исследования, их обработке, интерпретации, а также подготовке научных публикаций.

Апробация работы и публикации:

Основные положения диссертации представлены на VIII Всероссийский съезд онкологов (Санкт - Петербург, 11-13 сентября 2013 года); 4-й Всероссийской конференции молодых ученых-онкологов в ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России (Санкт — Петербург, 21 марта 2014 г.); 1-й Российский Онкогинекологический Форум с международным участием «Инновации в онкогинекологии» - Белые ночи Санкт-Петербурга. Июнь. 2014г. (Санкт Петербург, 25 июня 2014г.)

По теме диссертации опубликовано 7 работ в научных журналах, из которых 3 статьи входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных РЯ наблюдается высокая встречаемость мутации BRCA1 5382ins С: эта мутация выявлена у 51 (10%) из 506 обследованных больных РЯ с I-IV стадию заболевания, и у 35 (15%) из 225 больных распространенным раком яичников

2. У пациенток-носительниц мутаций чаще возникали вторые опухоли, чем у пациенток с BRCA-негативным РЯ, как в группе больных с I-IV стадию заболевания (6/64 (9%) против 5/442 (1%), р=0,0001), так и в группе больных распространенным РЯ (8/35 (23%) против 7/190 (4%), р=0,0005)

3. Присутствие мутаций связано с семейным онкологическим анамнезом пациенток как в группе больных РЯ с 1-1У стадией заболевания (9/64 случаев (14%) против 16/442 (4%), р=0,003), так и в группе больных с распространенным РЯ (10/35 случаев (29%) против 16/190 (8%), р=0,002)

4. У ВЯСА-позитивных больных распространенным РЯ определено преобладание метастатического поражение паренхиматозных органов (паренхима и капсула печени, селезенка, легкие) в сравнении с больными распространенным РЯ без мутаций (20/35 (57%) против 35/190 (18%), р=0,007))

5. ВЯСА-позитивные больные распространенным РЯ характеризуются более высокой частотой полного клинического ответа при проведении неоадъювантной ХТ в сравнении с пациентами без мутаций (12/35 (34%) против 8/190 (4%), р=0,000002)

6. Выраженный патоморфологический ответ при проведении неоадъювантной ХТ наблюдался у пациенток мутациями в гене ВЯСА1/2 в сравнении с пациентками без мутаций (16/35 (46%) против 42/169 (25%), р=0,013)

7. При анализе результатов циторедуктивных операций, было показано, что в группе больных с мутациями в гене В11СА1/2 достоверно выше процент выполнения оптимальных циторедуктивных операций (25/35 (71%) против 92/190 (48%), р=0,012)

8. ВЯСА-позитивные пациентки ответили на монохимиотерапию препаратом цисплатин достоверно лучше в сравнении с пациентками без мутаций (5/5 (100%) против 0/3 (0%), р=0,02)

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 107 страницах и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы,

включающего 104 источников, из них 12 отечественных и 92 зарубежных изданий. Диссертация содержит 30 таблиц, приложение, иллюстрирована 8 рисунками.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Заболеваемость, смертность, выживаемость, факторы риска рака

яичников

Заболеваемость злокачественными новообразованиями яичников занимает третье место в структуре онкогинекологической патологии [1]. В мире злокачественные опухоли яичников диагностируются у 9-17 на 100 тыс. женщин в год [2]. В России в 2013 г. стандартизированный показатель заболеваемости злокачественными опухолями яичников составил 10,73 на 100 тыс. населения. Эпидемиологические исследования показывают, что за последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости злокачественными опухолями яичников. Среднегодовой темп прироста заболеваемости раком яичников в России составляет 1,58 [3].

Несмотря на внедрение современных методов лечения, летальность при раке яичников занимает первое место в структуре смертности от онкогинекологических заболеваний [2,3]. На первом году с момента установления диагноза умирает 27,4 % больных. Стандартизированный показатель смертности при малигнизированных опухолях яичников в России в 2013 г. составил 5,84 [2,3].

Ежегодно в мире регистрируется более 165 тысяч новых случаев рака яичников (РЯ) и более 100 тысяч смертей от злокачественных опухолей яичников (данные Международного агентства по изучению рака). Наиболее высокие стандартизованные показатели заболеваемости в северной части Европы и в Северной Америке - более 12 на 100 тысяч. В России ежегодно

рак яичников выявляют более чем у 11 тысяч женщин (10,17 на 100 тысяч). Прирост заболеваемости в России за последние 10 лет составил 8,5%.

Большинство опухолей яичников являются эпителиальными. Все опухоли могут быть разделены на доброкачественные и злокачественные. Статистические сведения о частоте опухолей яичников в женской популяции касаются только их злокачественных форм. Среди злокачественных опухолей женских половых органов опухоли яичников (карциномы, стромальноклеточные и герминогенные опухоли) занимают третье место после рака шейки и тела матки, их доля достигает 30%. Среди всех злокачественных новообразований у женщин РЯ занимает седьмое место по частоте, составляя 4-6%.

По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 165 000 новых случаев РЯ, и более 100 тыс. женщин погибают от злокачественных новообразования яичников. Если удельный вес (%) РЯ в онкологической заболеваемости женщин во всех странах мира примерно одинаков, то частота заболеваемости на 100000 женского населения (%ооо) значительно варьирует. В Европе, особенно в Северных странах и Великобритании, а также в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (10 и более на 100 000). В Центральной и Южной Америке, Африке и Азии, включая индустриальные страны, такие как Япония, но исключая Израиль, эти показатели значительно ниже (7 и менее на 100 000). За последние 20 лет уровни заболеваемости РЯ в большинстве стран с высоким риском (Скандинавия, Великобритания, США, Канада) остаются стабильными и даже несколько снижаются. В то же время отмечено повышение заболеваемости в странах с низким риском, таких как Япония, Индия, Сингапур, а также в некоторых странах Южной и Восточной Европы (Португалия, Испания, Югославия, Польша).

В России ежегодно РЯ выявляется более чем у 11 000 женщин (10, 17 на 100 000), занимая седьмое место в структуре общей онкологической

заболеваемости (5%) и третье — среди гинекологических опухолей после рака тела и шейки матки [2]. За последние 10 лет в стране произошел прирост заболевания на 8, 5%.

В большинстве индустриальных стран мира РЯ также имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания. Летальность больных РЯ на первом году после установления диагноза составляет 35%. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, однолетняя выживаемость больных РЯ составляет 63%, трехлетняя — 41%, пятилетняя — 35%. За последнее десятилетие отмеченное в Европе увеличение пятилетней выживаемости больных злокачественными опухолями яичников на 3% (с 32% до 35%), а в США — на 4% (с 36% до 39%) объясняется не столько улучшением диагностики, сколько эффективным применением платиновой химиотерапии в лечении диссеминированных форм рака яичников и герминогенных опухолей. Риск заболеть РЯ на протяжении жизни составляет 1,5%, и 1 из 100 женщин может умереть от этого заболевания [2].

Затрудненность ранней диагностики, быстрый рост, раннее имплантационное метастазирование по серозным оболочкам малого таза и брюшной полости, неудовлетворительные результаты лечения распространенных форм - все это дает основание считать РЯ одной из наиболее злокачественных опухолей с крайне неблагоприятным прогнозом. Даже при высоком уровне медицинской помощи рак яичников в 65 - 80% случаев распознается в III - IV стадиях.

Общепринятой гистологической классификацией опухолей яичников является классификация ВОЗ (1992 г.). Для опухолей, не относящихся к эпителиальным, существуют существенные отличия, как в плане тактики лечения, так и в отношении прогноза. Прогноз, как правило, более благоприятен, чем для собственно рака яичников.

В структуре эпителиальных злокачественных опухолей 42% составляют серозные карциномы, 15% - муцинозные, 15% -эндометриоидные и 17% - недифференцированные. Прогностическая значимость гистологического опухоли в случаях распространенного рака яичников на сегодня остается предметом дискуссии. Для раннего рака яичников наименее благоприятным в плане прогноза является светлоклеточный гистотип. Низкая степень дифференцировки опухоли — неблагоприятный прогностический фактор. Однако и в данном случае речь идет в первую очередь о ранних стадиях рака яичников.

Этиологические факторы

Рак яичников — собирательный термин для инвазивных раковых образований, которые могут развиваться из различных тканей. К настоящему времени ясно, что РЯ является общим термином для ряда заболеваний, различающихся между собой по молекулярно-биологическим и этиологическим характеристикам, которые объединяет только анатомическое расположение опухоли. Недавно полученные гистопатологические и геномные результаты указывают на то, что многие раковые образования яичников развиваются не из яичниковых тканей и отдельные гистологические типы опухоли имеют немного общих молекулярных черт (Рисунок 1). В последние годы дистальный отдел фаллопиевой трубы отождествляется с низко дифференцированным серозным РЯ [80, 83]. Хотя все еще обсуждается роль покрывающего фаллопиевые трубы эпителия по сравнению с поверхностным эпителием яичников в происхождении этой формы рака, однако уже сейчас ясно, что это открытие имеет огромное значение для скрининга, профилактики и понимания молекулярно-биологической природы этого заболевания.

Доказано, что у светлоклеточного и у эндометриоидного РЯ имеется сильная эпидемиологическая связь с эндометриозом. Высокая частота

мутаций PI3K (phosphatidyl-inositol-3 kinase), ее каталитической субъединицы PIK3CA и туморо-супрессивного гена ARID1A (AT-rich interactive domain-containing protein 1 А) в эндометриоидных поражениях и в светлоклеточном и в эндометриоидном РЯ, несомненно, связывают эти заболевания [102]. Большинство агрессивных муцинозых форм РЯ фактически являются метастазами в яичник других солидных типов рака, включая опухоли желудочно-кишечного тракта. Улучшенная классификация отдельных гистотипов рака с использованием иммунологических маркеров и данных геномных исследований показала, что многие опухоли, ранее определявшиеся как низкодифференцированные эндометриоидные раки, теперь должны быть классифицированы как серозные раковые образования [76, 86] (Рисунок 1).

Рис. 1 Формы рака яичников и их происхождение

Муцхнояшк ЭкдоикршЕшас* Скятонтгточклг Йшо-дифференцированный ихеззнекш сгрозккк

И, несмотря на то, что количество публикаций, посвященных различным этиологическим вариантам РЯ, измеряется тысячами, ключевые аспекты генетической предрасположенности к РЯ бесспорно определены. Выделяют наследственный и спорадический рак яичников (Таблица 1).

Таблица 1. Подтипы эпителиального РЯ

Рак яичников / \ -

Наследственный Спорадический

10-15% 90-95%

i I =

Синдром BRCA1 Синдром Lunch II ~BRCA2 (10-15%)

Идентификация генов В11СА1 и ВЯСА2 по праву считается главным достижением молекулярной онкологии в 90-х гг. XX века [20]. Ген ВИ.СА1 был выделен в 1994 г. в области хромосомы 17ц21, а спустя 2 года был клонирован второй ген - ВЯСА2 в области хромосомы 13ц 12. К настоящему времени получена существенная информация о структуре и функции генов ВЯСА1 и В11СА2. В частности установлено, что эти гены участвуют в регуляции пролиферации клеток, стабильности хромосом и репарации молекулы ДНК посредством механизмов гомологичной рекомбинации [4] Потеря такой роли вследствие инактивации гена может быть ключевым событием, приводящим к хромосомной нестабильности и злокачественной

трансформации клетки. Установлено, что 10-15% случаев РЯ обусловлено наследственными мутациями в генах ВЯСА1/2 [8]. В настоящее время большинство авторов [1,2,3] пришли к заключению, кумулятивный риск развития РЯ у женщин-носительниц мутаций в гене ВЯСА1 составляет от 3954%, а носительниц мутаций в гене ВЯСА2 от 10-22% [6], тогда как в общей популяции риск заболеть РМЖ и/или РЯ составляет 1.8 %.

Однако, большинство случаев РЯ не связано с наследственными мутациями. Безусловно, факторы внешней среды - основные этиологические детерминанты спорадического РЯ и других эпителиальных злокачественных опухолей у человека. Так, наивысшую заболеваемость отмечают в развитых странах, где, возможно, физические и химические факторы промышленности вызывают злокачественные заболевания. Однако до настоящего времени нет убедительных данных о специфическом влиянии диеты или других экологических составляющих на развитие РЯ.

\Vhittemore и соавт. [103] показали, что вероятность злокачественных опухолей яичников зависит от количества беременностей (Таблица 2).

Таблица 2. Относительный риск эпителиального РЯ в зависимости от количества родов

Число Число % Популяционные Отношение

беременностей случаев исследования шансов

Контроль %

>0 322 24 765 14 1.44

> 1 164 12 605 11 1.60

>2 376 28 1515 27 1.53

>3 265 19 1259 22 1.48

>4 135 10 774 14 1.36

>5 56 4 345 6 1.33

>6 45 3 346 6 1.29

Это наблюдение исследователей совпало с данными, демонстрирующими снижение заболеваемости при приеме пероральных контрацептивов. Впервые Са8а§гапс1е и соавт. В 1979 году [16] выдвинули

гипотезу о снижении риска РЯ при приеме пероральных контрацептивов. Rosenberg и соавт. провели исследование по типу «случай - контроль» у женщин моложе 60 лет. Комбинированные пероральные контрацептивы использовали 26% больных РЯ и 35% женщин в контрольной группе. Относительный риск при приеме этих препаратов составил 0.6 (Таблица 3).

Таблица 3. Влияние приеме комбинированных пероральных контрацептивов на риск развития РЯ

Длительность Число случаев РЯ Контроль Относительный

приема риск

Никогда 242 1532 1,4

3-6 мес. 26 1280 0,6

7-11 мес. 14 1134 0,7

1-2 года 65 1602 0,7

3-4 года 40 1397 0,6

5-9 лет 39 1594 0,4

>10 лет 13 1328 0,2

Снижение риска сохраняется на протяжении 10 лет и более после прекращения приема препаратов, но эти результаты небыли статистически достоверными. Авторы сделали вывод, что прием комбинированных пероральных контрацептивов защищает от РЯ. Согласно теории «непрерывной овуляции», эпителий яичника чувствительный к этому процессу, который, в свою очередь, стимулирует канцерогенез. Gross и Schlesselman [18] определили связь между приемом пероральных контрацептивов и кумулятивной заболеваемостью РЯ в возрасте 20-40 лет, 20-50 лет и 20-55 лет. Женщин разделили на четыре группы: с семейным анамнезом РЯ, без такового, рожавшие и нерожавшие. По сравнению с

пациентками, никогда не принимавших пероральные контрацептив, с увеличением длительности приема препаратов кумулятивная заболеваемость РЯ на 100 ООО женщин снижалась. У нерожавших женщин, принимавших препараты в течении 5 лет, риск снижался до уровня в группах рожавших и никогда не принимавших контрацептивы, а 10-ти летний прем контрацептивов пациентками с отягощенным семейным анамнезом снижал его до уровня у женщин без РЯ в анамнез, которые никогда не принимали эти препараты.

Обнаружена также связь между медикаментозной терапией бесплодия и РЯ. \Vhittemore и соавт. [103] отмечают, что прием лекарственных средств от бесплодия увеличивает риск заболевания в 2.8 раза у бесплодных женщин по сравнению с теми, кто бесплодием не страдает.

Большое количество исследование посвящено влиянию особенностей менструальной функции на риск возникновения РЯ. Например, Рагаътлт и соавт. [19] показали, что риск увеличивается при поздней менопаузе и раннем менархе.

1.2. Наследственный рак яичников

Наследственные опухолевые синдромы - группа заболеваний, проявление которых заключается в передаче из поколения в поколение практически фатальной предрасположенности к тому или иному виду рака. Природа наследственных раковых синдромов объясняется существованием антионкогенов. Несостоятельность гомологичной рекомбинации и чувствительность к химиотерапии.

Рак - это заболевание генов. В одних видах карцином определенные единичные мутации запускают и сопровождают канцерогенез, в других

опухолевый рост развертывается на фоне множественных каскадных мутации, типа шума (Рисунок 2).

Рисунок 2. Двух-ударная модель возникновения раковых синдромов.

©

Материнская | Отцовская

гамета

гамета

Зигота

Соматические клетки

©*(3)

Материнская | Отцовская

гамета

гамета с мутацией

Зигота

Соматические клетки

Для проявления трансформирующего эффекта этих генов необходима инактивация обоих гомологичных аллелей, что сопровождается потерей их функции (Рисунок 2). Какова цель диагностики наследственных раков? В данном контексте следует выделить 2 категории людей, которые нуждаются в подобных мероприятиях. Первую составляют сами онкологические больные; при установлении наследственного характера заболевания может заметно измениться тактика лечения, в частности, объём операции и/или характер назначаемой терапии. Вторую группу формируют здоровые люди, у которых предполагается наличие генетической предрасположенности к

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Городнова, Татьяна Васильевна

ГЛАВАIV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Идентификация генов ВЯСА1 и ВЯСА2 по праву считается главным достижением молекулярной онкологии в 90-х гг. XX века [20]. Ген ВЯСА1 был выделен в 1994 г. в области хромосомы 17q21, а спустя 2 года был клонирован второй ген - ВЯСА2 в области хромосомы 13ql2. К настоящему времени получена существенная информация о структуре и функции генов ВЯСА1 и ВЯСА2. В частности установлено, что эти гены участвуют в регуляции пролиферации клеток, стабильности хромосом и репарации молекулы ДНК посредством механизмов гомологичной рекомбинации [4]. Потеря такой роли вследствие инактивации гена может быть ключевым событием, приводящим к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клетки. Установлено, что 10-15% случаев РЯ обусловлено наследственными мутациями в генах ВЯСА1/2 [8]. В настоящее время большинство авторов[8,9,12] пришли к заключению, кумулятивный риск развития РЯ у женщин-носительниц мутаций в гене ВИ.СА1 составляет от 3954%, а носительниц мутаций в гене ВЯСА2 от 10-22% [6], тогда как в общей популяции риск заболеть РМЖ и/или РЯ составляет 1.8 %.

Однако, большинство случаев РЯ не связано с наследственными мутациями. Безусловно, факторы внешней среды - основные этиологические детерминанты спорадического РЯ и других эпителиальных злокачественных опухолей у человека. Так, наивысшую заболеваемость отмечают в развитых странах, где, возможно, физические и химические факторы промышленности вызывают злокачественные заболевания. Однако до настоящего времени нет убедительных данных о специфическом влиянии диеты или других экологических составляющих на развитие РЯ.

Было замечено, что опухоль, которая развивается у носителей мутаций в гене В11СА1/2 демонстрирует чрезвычайно высокую чувствительность к

широкому спектру современных химиопрепаратов, в частности препаратам платины. Существует несколько механизмов обеспечивающих такую уникальную чувстрительность. Прежде всего речь идет о потери контроль над клеточным циклом репарации молекуля ДНК. Клетки с нарушенной функцией генов ВИСА 1/2 не способны восстанавливать разрывы двойной цепи ДНК и демонстрируют высокую чувствительность к препаратам платины, точкой приложения которых и является молекула ДНК опухолевых клеток. Таким образом, «недостаточные» функциональные возможности систем репарации в клетки опухоли могут служить поводом для выделения группы пациентов с повышенной чувствительностью к определенной цитостатической терапии. Однако, исследования Тазяопе Р и соавторов, Е£а\уа С и соавторов указывают на различия между химиочувствительностью при изменении транскрипционной активности гена ВЯСА1 в спорадическом РЯ и полном «выключении» гена в случае наследственного РЯ. Таким образом, опухолевую клетку с дефицитной функцией гена ВИСА можно рассматривать как исключительную цель для ДНК-повреждающих агентов. Прежде всего речь идет о доступных препаратах платины- Цисплатин, Карбоплатин. Современные исследования подтверждают эффективность использование и совершенно нового препарата РАКВ-ингибиторов у носителей мутаций, которые уже начинают использоваться в клинической работе. [56]

Концепция ДНК повреждающего препарата для опухоли с дефицитной функцией гена ВЯСА1/2 сводиться к тому, что большинство таких опухолей демонстрируют соматическую инактивацию оставшегося аллеля гена. Эта особенность предоставляет уникальное терапевтическое окно. Большинство нормальных клеток в организме ВЯСА-носителя сохраняют функцию гена, тогда как в опухолевых клетках оба аллеля гена повреждены, что определяет высокую чувствительность опухоли к ДНК-повреждающим агентам. Впервые феномен потери гетерозиготности был обнаружен в середине 90-х годов, когда был применен метод молекулярного анализа с использование

микросателитных маркеров [16,58]. Однако было установлено что эпигенентическая инактивация функции гена BRCA1/2 также не редкое событие в эпителиальных опухолях яичников и встречается с частотой до 90% [44-46]. Однако нужно отметить, что в описанных работах использовался иммуногистохимический метод определения экспрессии гена. Что часто может давать завышенные результаты. Все же, суммируя множество литературных данных, приходиться признать, что в спорадическом рак частота инактивации в гене BRCA выше, но роль этого событии в канцерогенезе спорадических опухолей до конца неясна. Механизмов эпигенетической инактивации на сегодняшний день описано несколько и они включают в себя гиперметилирование (15-31 %) и феномен потери гетерозиготности в 60-75% случаев.

Настоящее исследование подтверждает, что соматическая инактивация одного аллеля гена BRCA1/2 коррелирует с как с клиническим так и патогенетическим ответом. Это исследование имеет некоторые ограничения. В частности, тестирование проводилось только по основным мутация в гене BRCA1 и BRCA2, определенными как славянские мутации.

Примечательно, что мутации в BRCA1 или BRCA2 наблюдаются не более чем в 20 30% семейных случаев РМЖ/РЯ. Первые данные о причастности генов BRCA1 и BRCA2 к возникновению РМЖ и РЯ были получены на пациентках, проживающих в Европе и Северной Америке. Оказалось, что спектр мутаций в этих генах исключительно широк. Это обстоятельство значительно затрудняет диагностику соответствующих нарушений нуклеотидной последовательности; действительно, полноценный анализ BRCA1 и BRCA2 включает в себя не только полное секвенирование всех кодирующих участков этих достаточно протяжённых генов, но и детекцию перестроек посредством метода MPLA (multiple ligation dependent probe amplification). Ещё в середине 1990 х гг. было обнаружено, что относительно небольшие, биологически изолированные народности характеризуются выраженным эффектом предшественника (founder effect) —

пре обладанием т. н. повторяющихся мутаций в ВИ.СА1 и В11СА2. Например, у евреев европейского происхождения (евреев Ашкенази) практически все повреждения генов ВЯСА1 и ВЯСА2 сводятся к мутациям ВЯСА1 185<1е1АС, ВЯСА1 5382тзС и ВЯСА2 6174ае1Т, у жителей Исландии - к аллелю ВЯСА2 999del5. Особенности спектра мутаций в том или ином географическом регионе в значительной мере отражаются на организации диагностики наследственного РМЖ. В странах без выраженного эффекта предшественника генетическому анализу подвергаются преимущественно те случаи онкологического заболевания, при которых вероятность обнаружения мутаций достаточно высока, а именно пациентки с выраженным семейным онкологическим анализом и/или больные с первично множественными опухолями и/или молодые женщины с РМЖ или РЯ. Присутствие «эффекта предшественника» значительно упрощает процедуру тестирования ДНК, предоставляя возможность для про ведения широкомасштабных исследований, в частности для изучения вклада мутаций в генах наследственного рака в общую заболеваемость РМЖ и РЯ, а также анализа распространённости соответствующих генных дефектов у здоровых людей.

А это все говорит о том что нарастание чувствительности клетки к химиотерапии цисплатином можно ожидать в ВЯСА — дефицитных клетках опухоли [57]. ВЯСА участвует в восстановление молекулы ДНК через множество каскадов основные из них. Тем самым ВЯСА1 недостаточность становиться определяющим предиктивным фактором чувствительности опухоли к препаратам платины [56,58,59]

В основе преодоление резистентности опухоли к препаратам платины и лежит блокирование каскада, в котором участвует ВЯСА [59] .Кроме того, ВЯСА участвует в восстановлении чувствительности к цисплатину путем гомологической рекомбинации.

ВЫВОДЫ

1. У больных РЯ наблюдается высокая встречаемость мутации BRCA1 5382ins С: эта мутация выявлена у 51 (10%) из 506 обследованных больных РЯ с I-IV стадию заболевания, и у 35 (15%) из 225 больных распространенным раком яичников

2. При анализе распределения РЯ по стадиям заболевания было обнаружено, что у больных с мутацией в гене BRCA1/2 заметно чаще наблюдается III-IV стадии опухолевого процесса (52/64 (81%) против 299/442 (67%), р=0,028), в то время как в случаях BRCA-негативным РЯ диагноз был поставлен на начальной стадии заболевания (78/442 (18%) против 4/64 (6%), р=0,021).

3. У пациенток-носительниц мутаций чаще возникали вторые опухоли, чем у пациенток с BRCA-негативным РЯ, как в группе больных с I-IV стадию заболевания (6/64 (9%) против 5/442 (1%), р=0,0001), так и в группе больных распространенным РЯ (8/35 (23%) против 7/190 (4%), р=0,0005)

4. Присутствие мутаций связано с семейным онкологическим анамнезом пациенток как в группе больных РЯ с I-IV стадией заболевания (9/64 случаев (14%) против 16/442 (4%), р=0,003), так и в группе больных с распространенным РЯ (10/35 случаев (29%) против 16/190 (8%), р=0,002)

5. У BRCA-позитивных больных распространенным РЯ определено преобладание метастатического поражение паренхиматозных органов (паренхима и капсула печени, селезенка, легкие) в сравнении с больными распространенным РЯ без мутаций (20/35 (57%) против 35/190 (18%), р=0,007))

6. BRCA-позитивные больные распространенным РЯ характеризуются более высокой частотой полного клинического ответа при проведении

неоадъювантной ХТ в сравнении с пациентами без мутаций (12/35 (34%) против 8/190 (4%), р=0,000002)

7. Выраженный патоморфологический ответ при проведении неоадъювантной ХТ наблюдался у пациенток мутациями в гене В11СА1/2 в сравнении с пациентками без мутаций (16/35 (46%) против 42/169 (25%), р=0,013)

8. При анализе результатов циторедуктивных операций, было показано, что в группе больных с мутациями в гене В11СА1/2 достоверно выше процент выполнения оптимальных циторедуктивных операций (25/35 (71%) против 92/190 (48%), р=0,012)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМДАЦИИ

Пациентки с раком яичников должны проходить тестирование на наличие мутации ВЯСА1 5382тзС, а также на присутствие более редких мутаций в гене ВЯСА1 4153с1е1А и 185с1е1АО, особенно это относиться к пациенткам с отягощенным онкологическим анамнезом и больным с первично-множественными заболеваниями. Данных об

химиочувствительности к препаратам платины у больных РЯ с носительством мутации в гене ВИСА 1/2 может быть использовано в качестве предиктивного маркера в практическом здравоохранении при планировании лечения.

Приложение

Таблица 28. Праймеры, использованные в реакциях амплификации

Ген Праймеры Т отжига праймер ов

ВЯСА1 5382 те С Аллель дикий: 5'- ААОСОАОСААОАОААТТССАО- 3' Аллель мутантный: 5'- АОСОАОСААОАОААТТСССА - 3' Общий: 5'- АОААССТОТОТОАААОТАТСТАОСАСТО - 3' 65

В11СА1 4153 с1е1 А Аллель дикий: 5'- АОСССОТТССТСТТТСТТС- 3' Аллель мутантный: 5'-АОСССОТТССТСТТТСТТСА- 3' Общий: 5'-ОАСТОСАААТАСАААСАСССА - 3' 60

ВЯСА2 6174ёе1Т Аллель дикий: 5'-СТОАТАССТООАСАОАТТТТССАС - 3' Аллель мутантный: 5'-ССТООАСАОАТТТТСССТТОС - 3' Общий: 5'-САТААССААААТАТОТСТООАТГСОАО - 3' 64

ВЯСА1 18 Аллель дикий: 5'-ОСТАТОСАОААААТСТТАОАОТОТСС - 3' Аллель мутантный: 5'-АТОСТАТОСАОААААТСТТАОТОТСС - 3' Общий: 5'-САОТТААООАААТСАОСААТТАСААТАОС - 3' 62

Таблица 29. Количество циклов неоадъюваитиой ХТ у больных

распространенным РЯ

Количество циклов Носители Пациенты без

неоадъювантной ХТ мутаций мутаций

(п = 35) (п = 190)

1 цикл 1 (3%) 13 (7%)

2 цикла 8 (23%) 56 (29%)

3 цикла 16 (45%) 58 (30%)

4 цикла 6 (17%) 43 (23%)

5 циклов 1 (3%) 9 (5%)

6 циклов 1 (3%) 10 (5%)

7 циклов - 1 (1%)

8 циклов 1 (3%) -

9 циклов 1 (3%) -

Таблица 30. Клиническая характеристика 35 пациенток с мутациями в гене ВЫСА1/2

Пациент Мутация ЬОН Возраст Предыдущ Семейный там Гистологи Диф-ка Предыдуш [ ХТ КЕБКТ Циторедук

начала ие анамнез я аяХТ ция

заболевай ия опухоли

В11СА1 ТЗсИхМ1 Серозная СР (9

1 5382твС В11СА1 ЬОН 42 по (плеврит) АёСа Серозная вз по циклов) СР (3 ПО орг

2 5382твС ВЯСА1 ЬОН 64 по РТК-мать, ТЗсИхМО АдСа Серозная вз по цикла) ТСЬР (2 ПО ор1

3 53821мС ВБ1СА1 ЮН 42 по РЖ-отец РМЖ- ТЗсЖМО АёСа Серозная вз по цикла) СР (3 СТ эуЪ

4 5382шзС ВКСА1 ЬОН 51 по сестра ТЗсИхМО ТЗсЫхМ1 АсЮа Серозная вз по цикла) СР (2 ПО ор!

5 5382швС ВЫСА1 ЬОН 52 по (плеврит) AdCa Серозная вз по цикла) СР (3 СТ ор!

6 5382твС ВЯСА1 ЬОН 58 по ТЗсИхМО ТЗсИхМ1 АсЮа сер-папил вз по цикла) СР (3 40 ор!

7 5382тзС ВЯСА1 ЬОН 54 по (плеврит) цистАсЮа Серозная вз по цикла) МХТ(цисп латин)(3 СТ вуЬ

8 5382шзС В11СА1 ЬОН 59 по ТЗсШМО АёСа Серозная в2 по цикла) СР (3 ПО ор1

9 5382твС ВЯСА1 ЬОН 61 РМЖ РМЖ, ТЗсЫхМО АёСа Серозная вз уев цикла) СР (3 40 эуЬ

10 5382тзС ВЯСА1 ЬОН 47 РТК РМЖ- TЗcNxM0 АсЮа Серозная вз по цикла) МХТ(цисп латин) (3 40 ор1

11 5382ииС ЬОН 45 по мать, тетя ТЗсИхМО АёСа вз по цикла) по ор1

BRCA1 12 5382insCLOH 46

МХТ(цисплатин)

РЯ-мать T3cNxMx Серозная AdCa G3 no (3 цикла) 40 opt

BRCA1 13 5382insCLOH

74 РМЖ

Эндометриоидная

T3cNxM0 AdCa G3 yes CP (3 цикла) 40 syb

BRCA1 14 5382insC LOH

57

no

T2NxMl

(плеврит) Серозная AdCa G2 no CP (2 цикла) ПО opt

BRCA1 15 5382insC LOH 47

РПЖ- T3cNxMl

no отец (плеврит) Серозная AdCa G3 no CP (2 цикла) ПО opt

BRCA1 16 5382insC LOH 32

РМЖ

T2NxMl МХТ(цисплатин)

(плеврит) Серозная AdCa G3 yes (5 циклов) ПО opt

BRCA1 17 5382insC LOH 40

no

T3cNxMl

(плеврит) Серозная AdCa G3 no CP (3 цикла) 40 opt

BRCA1 18 5382insC LOH 52

no

T3cNxMl

(плеврит) Серозная AdCa G3 no CP (4 цикла) ПО opt

BRCA1 19 5382insCLOH

61

РЯ-мать, T3cNxMl

no РГ-отец (плеврит) Серозная AdCa G3 no CAP (4 цикла) ПО opt

BRCA1 20 5382insC LOH

63

no

T3 cNxM 1 Серозная

(плеврит) AdCa+светлоклеточная G3 no CP (3 цикла) CT opt

BRCA1 21 5382insC LOH 56

РМЖ

Серозная

T3cNxM0 AdCa+светлоклеточная G3 no CP (4 цикла) CT opt

BRCA1

22 5382insC LOH 43 no

T3cNxMl

(плеврит) Серозная AdCa G3 no CP (3 цикла) 40 opt

BRCA1

23 5382insC N 52 no

Маточная

труба Низкодифференцтров T3cNxM0 анная карцинома G3

no CP (4 цикла) ПР opt

BRCA1

24 5382insC N 53 BRCA1

25 5382insC N 51 BRCA1

26 5382insC N 61

BRCA1

27 5382insC N 49

BRCA1

28 5382insC N 57 BRCA1

29 5382insC N 61

BRCA1 30 4153delA LOH 43

no

no

РМЖ

синхр РМЖ

no

no

РШМ-

бабушка T3cNxM0 РЯ-сестра,

РМЖ-тетя T3cNxM0

РМЖ-тетя РМЖ-мать, тетя, РЯ-бабушка PJl-отец, Меланома-бабушка

T3cNxM0

T3cNxMl (hep)

РМЖ-мать T2cNxM0

Серозная AdCa Серозная AdCa Серозная AdCa

T3cNxM0 Серозная AdCa

Серозная AdCa Серозная AdCa

no

РМЖ,РТК- T3cNxMl

мать (плеврит) Серозная AdCa

nd G3 G3

G2

G3 G3

G3

no

no

yes

CAP (1

цикл)+Топотека диагности н (2 цикла) ПР ческая

CP (4 цикла) CP (2 цикла)

40

СТ

по САР (8 циклов) СТ

opt неопт

syb

диагности по СР+митотакс ПР ческая

по САР (3 цикла) СТ opt СР(2

цикла)+МХТ(Ц исплатин) по (6 циклов) ПО opt

BRCA1

31 4153delA LOH 38 BRCA1

32 4153delA LOH 52

no

no

РЯ-мать T3cNxM0 Серозная AdCa nd

T3cNxMl

(плеврит) Серозная AdCa nd

no CP (2 цикла) 40 opt

no TCbP (3 цикла) CT syb

BRCA1

33 4153delA N 49

BRCA1 185delA

34 G N 50 BRCA2

35 6174delT LOH 69

РЯ-мать,PTK-брат, РЖ-

CP (2

цикла) CT

no

дед T3cNxM0 Светлоклеточная nd

no

opt

РМЖ

no

CP(1

T3cNxM0 Серозная AdCa G3 yes цикла) ПР syb

CP (3

T3cNxM0 Серозная AdCa G3_no_цикла)_ПО_opt

РМЖ - рак молочной железы, РЯ - рак яичников, РТК - рак толстой кишки, РГ- рак гортани, РПЖ - рак предстательной железы, РЖ - рак желудка, PJ1 - рак легкого, РШМ - рак шейки матки;

КРИТЕРИИ RECIST: ПО- полный ответ, 40- частичный ответ, СТ-стабилизация, ПР- прогрессирование

КРИТЕРИИ ЦИТОРЕДУКЦИИ: opt- оптимальная циторедукция, syb- субоптимальная, неопт-неоптимальная, нет-операции- циторедукция не выполнялась (только диагностическая операция)

ЦИКЛЫ ХИМИОТЕРАПИИ: СР-Цисплатин+ Циклофосфамид, САР- Цисплатин+Циклофосфан+ Доксорубицин ТСЬР- таксол+карбоплатин, МХТ-монохимиотерапия,

ГИСТ0Л0ГИ4ЕСКИЙ ТИП ОПУХОЛИ: AdCa- аденокарцинома, 3HflOMeTpAdCa - эндометриоидная аденокарцинома

Рисунок 8. Ответ на неоадъювантную химиотерапию по шкале RECIST

в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Городнова, Татьяна Васильевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрющенко, A.B. Особенности внутренней картины болезни у онкологических больных / A.B. Андрющенко // Журнал клинической психоонкологии. - 2006. - выпуск № 1, № 9. - С. 3 - 13.

2. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман // Л.: Медицина. - 1989. - 463 С.

3. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман // СПб.: Фолиант. - 2002. - 542 С.

4. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц // М.: Практика. - 1999. - 459 С.

5. Горбунова, В. А. Качество жизни онкологических больных / В.А. Горбунов, В.В. Бредер // Материалы IV российской онкологической конференции 21-24 ноября 2000 г. - М., 2000. - С. 54 - 56.

6. Лапач, С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exel / С.Н. Лапач, A.B. Чубенко, П.Н. Бабич // Киев: МОРИОН. - 2000. - 320 С.

7. Мерабишвили, В.М. Выживаемость онкологических больных. Вып. 2, часть 1 / В. М. Мерабишвили; под ред. Ю.А. Щербука // СПб.: Коста. -2011.-329 С.

8. Мерабишвили, В.М. Выживаемость онкологических больных. Вып. 2, часть 2 / В. М. Мерабишвили; под ред. Ю.А. Щербука // СПб.: Коста. -2011.-406 С.

9. Мерабишвили, В.М. Онкологическая статистика (традиционные методы, новые информационные технологии): Руководство для врачей. Ч. 12. / В. М. Мерабишвили // СПб.: Коста. - 2011. - Ч. 1 - 221 С., Ч. 2 - 247 С.

10. Новик, А.А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А.А. Новик, Т.И. Ионова // СПб.: Издательский Дом «Нева», 2002. - 320 С.

11. Реброва, О.Ю. Описание процедуры и результатов статистического анализа медицинских данных в научных публикациях / О.Ю. Ребров // Междунар. журн. мед. практики. - 2000. - Т. 4. - С. 2 - 29.

12. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий». - 2010. -256 С.

13. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России.-2012.-260 С.

14. Чиссов, В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России. - 2011. - 188 С.

15. Aalders, J. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in ovarian carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients / J. Aalders, V. Abeler, P. Kolstad, M. Onsrud // Obstetrics and Gynecology. - 1980. - Vol. 56, № 4. - P. 419 - 427.

16. Berrino, F. Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in 1995-99: results of the EUROCARE-4 study / F. Berrino, R. De Angelis, M. Sant, S. Rosso, M. Bielska-Lasota, J. Coebergh, M. Santaquilani, and EUROCARE Working group // Lancet Oncol. - 2007. - Vol. 8, №9.-P. 773-783.

17. Boyle, P. Cancer control in women / P. Boyle, M. Leon, P. Maisonneuve, P. Autier // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2003. - Vol. 83. -P. 179-202.

18. Brinton, L. Epidemiology of gynecologic cancers Principles and Practice of Gynecologic Oncology / L. Brinton, J. Lacey, M. Sherman // Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. - 2005. - 332 P.

19. Bristow, R. FIGO stage IIIC ovarian carcinoma: resection of macroscopic nodal disease and other determinants of survival / R. Bristow, M. Zahurak, C. Alexander, R. Zellars, F. Montz // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2003. -Vol. 13, №5.-P. 664-672.

20. Bucher, H., Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials / H. Bucher, G. Guyatt, L. Griffith, S. Walter // Journal of Clinical Epidemiology. - 1997. - Vol. 50. - P. 683 - 691.

21. Burger, M. Treatment for patients with stage-1 ovarian carcinoma / M. Burger, B. Mol // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 1404 - 1411.

22. Burke, T. Cancers of the Uterine Body / T. Burke, P. Eifel, F. Muggia // Cancer: Principles and Practice of Oncology (6th ed.), Lippincott Williams & Wilkins.-2001.

23. Calle, E. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults / E. Calle, C. Rodriguez, K. Walker-Thurmond, M. Thun // New England Journal of Medicine. - 2003. -Vol. 348, № 17. - P. 1625 - 1638.

24. Capocaccia, R. Survival of cancer patients in Europe, 1995-2002; the EUROCARE-4 study / R. Capocaccia, J. Coebergh, A. Gavin, J. Lutz, M. Sant // EJC.-2009. -P. 45-46.

25. Chan, J. The outcomes of 27,063 women with unstaged ovarian cancer / J. Chan, H. Wu, M. Cheung, J. Shin, K. Osann // Gynecol. Oncol. - 2007. - Vol. 106, № 2. - P. 282 - 289.

26. Childers, J. Individualized preventive and therapeutic management of hereditary breast ovarian cancer syndrome / J. Childers, K. Hatch, A. Tran, E. Surwit // Obstet Gynecol. - 1993. - Vol. 82, № 5. - P. 741 - 747.

27. Venkitaraman A, Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2./ Y. Cho, D. Kim, J. Kim // Gynecol. Oncol. - 2007. - Vol. 106. - P. 585-590.

28. Covens, A. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy / A. Covens // Gynecologic Cancer. - 2004. - 775 P.

29. Cragun, J. Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer / J. Cragun, L. Havrilesky, B. Calingaert // J. Clin. Oncol. - 2005. -Vol. 23.-P. 3668-3675.

30. Creasman, W. Surgical pathologic spread patterns of ovarian cancer / W. Creasman, C. Morrow, B. Bundy, H. Homesley, J. Graham, P. Heller // A Gynecologic Oncology Group Study. - Cancer. - 1987. - Vol. 60, № 8. - P. 2035-2041.

31. Bolton, R. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer / R. Bolton, P. Koper, M. Lybeert, C. Warlam Rodenhuis // International Journal of Gynecological Cancer. - 1995. - Vol. 5. - Abstract 8.

32. Creutzberg, C. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a

proof-of-concept trial / C. Creutzberg, W. van Putten, P. Koper, M. Lybeert, J. Jobsen, C. Warlam Rodenhuis // PORTEC-1 Study Group.

33. Dargent, D. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 5. - P. 294 -300.

34. De Angelis, R. The EUROCARE-4 database on ovarian cancer survival in Europe: data, standardisation, quality control and methods of statistical analysis / R. De Angelis, S. Francisci, P. Baili, F. Marchesi, P. Roazzi, A. Belot, E. Crocetti, P. Pury, A. Knijn, M. Coleman // Eur. J. Cancer. - 2009. - Vol. 45. - P. 909-930.

35. Deeks, J. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases / J. Deeks, D. Altman, M. Bradburn // London: BMJ Publication Group. - 2010.

36. Devaja, O. Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer / O. Devaja, I. Samara, A. Papadopoulos // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2010. - Vol. 20, №4.-P. 570-575.

37. Eltabakh, G. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group / G. Eltabakh // J. Cancer. - 2002. - Vol. 95. - P. 1894 - 1901.

38. Everett, E. The risk of ovarian cancer after treatment for infertility / E. Everett, H. Tamimi, B. Greer // Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol. 90. -P. 150- 157.

39. Fanfani, F. "Incessant ovulation" and ovarian cancer / F. Fanfani, M. Gagliardi, G. Zannoni, V. Gallotta, G. Vizzielli, A. Lecca, G. Scambia // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2011. - Vol. 18, № 2. - P. 184 - 188.

40. Fanning, J. Epithelial ovarian cancer and combination oral contraceptives / J. Fanning // Gynecol. Oncol. - 2001. - Vol. 82. - P. 371 - 374.

41. Ferlay, J. The estimated effect of oral contraceptive use on the cumulative risk of epithelial ovarian cancer / J. Ferlay, F. Bray, P. Pisani, D. Parkin // Worldwide IARC Cancer Base No. 5, version 2.0. - Lyon: IARC Press. -2004.

42. Fleming, G. Phase III randomised trial of doxorubicin + cisplatin versus doxorubicin + 24-h paclitaxel + filgrastim in ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study / G. Fleming, V. Filiaci, R. Bentley, T. Herzog, L. Vaccarello, H. Gallion // Annals of Oncology. - 2004. - Vol. 15. -P. 1173- 1178.

43. Fleming, G. Menstrual factors and the risk of epithelial ovarian cancer / G. Fleming, V. Brunetto, D. Cella, K. Look, G. Reid, A. Munkarah // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22, № 11. - P. 2159 - 2166.

44. Fram, K. Association between cisplatin resistance and mutation of p53 gene and reduced bax expression in ovarian carcinoma cell systems / K. Fram // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2002. - Vol. 12. - P. 57 - 61.

45. Fujimoto,T. Para-aortic lymphadenectomy may improve disease-related survival in patients with multipositive pelvic lymph node stage IIIC ovarian cancer / T. Fujimoto, H. Nanjyo, A. Nakamura, Y. Yokoyama, T. Takano // Gynecologic Oncology. - 2007. - Vol. 107, № 2. - P. 253 - 259.

46. Gaztanaga, M. Long-term results of 1-week intravaginal high-dose-rate brachytherapy alone for ovarian cancer / M. Gaztanaga, M. Cambeiro, E. Villafranca, M. Vila, M. Jurado, M. Moreno // Brachytherapy. - 2012. - Vol. 11, № 2. - P. 119-124.

47. Gebbia, V. Cisplatin and vinorelbine in advanced and/or metastatic adenocarcinoma of the ovarian: a new highly active chemotherapeutic regimen / V.

Gebbia, A. Testa, N. Borsellino, P. Ferrera, M. Tirrito // Annals of Oncology. -2001.-Vol. 12.-P. 767-772.

48. Ghezzi, F. Mismatch repair and treatment resistance in ovarian cancer / F. Ghezzi, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. - Vol. 13.-P. 269-275.

49. Grubnik, Y. No significant role for beta tubulin mutations and mismatch repair defects in ovarian cancer / Y. Grubnik, V. Karluga // 16-th International congress of the European Assotiation for endoscopic surgery, Stockholm, Sweden. - 2008. - 14 P.

50. Gradines, F. Individualized preventive and therapeutic management of hereditary breast ovarian cancer syndrome / Gradines, F, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. - Vol. 13. - P. 17 - 22.

51. Healey, F. TP53 and ovarian cancer / Healey, F, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2004. - Vol. 13. - P. 269 - 275.

52. Hheferi, F. Critical evaluation of p53 as a prognostic marker in ovarian cancer / Hheferi, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. -2006.-Vol. 13.-P. 301-310.

53. Helmrich, S. Characteristics relating to ovarian cancer risk / F. Heimlich, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2012. - Vol. 13.-P. 10-21.

54. Henderson, B. Incessant ovulation" and ovarian cancer / Henderson B, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2003. - Vol. 13. - P. 200 -212.

55. Hereson, F. Molecular pathogenesis of bilateral breast cancer / Hereson, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. - Vol. 13. -P. 23-27.

56. Hezzi, F. Epithelial ovarian cancer / F. Hezzi, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2005. - Vol. 13. - P. 269 - 275.

57. Hwerea, A. Menstrual factors and the risk of epithelial ovarian cancer / F. Hwerea, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2005. - Vol. 13.-P. 269-275.

58. Heaswer, S. Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival / S. Heaswer, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. -2006. - Vol. 13. - P. 269 - 275.

59. Hemerson H. Poly(ADP)-ribose polymerase inhibition / F. Hemerson, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. - Vol. 13. - P. 269 -275.

60. Healey, F. Mismatch repair and treatment resistance in ovarian cancer / F. Ghezzi, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. - Vol. 13.-P. 269-275.

61. Hedomezzi, F. Mismatch repair and treatment resistance in ovarian cancer / F. Ghezzi, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. -Vol. 13.-P. 269-275.

62. Heriezzi, F. Mismatch repair and treatment resistance in ovarian cancer / F. Ghezzi, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. -Vol. 13.-P. 269-275.

63. Heresi, F. Mismatch repair and treatment resistance in ovarian cancer / F. Ghezzi, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. - Vol. 13.-P. 269-275.

64. Husioe, F. Mismatch repair and treatment resistance in ovarian cancer / F. Ghezzi, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. - Vol. 13.-P. 269-275.

65. Henia, F. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2/ F. Ghezzi, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. -Vol. 13.-P. 269-275.

66. Homesley, F. Mismatch repair and treatment resistance in ovarian cancer / Homesley, F. Ghezzi, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. - Vol. 13. - P. 269 - 275.

67. Hrideson, K. . Individualized preventive and therapeutic management of hereditary ovarian cancer / K. Hrideson, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. - Vol. 13. - P. 269 - 275.

68. Hacker, N. Breast and ovarian cancer / F. Hacker, A. Cromi, V. Bergamini // J Minim. Invasive Gynecol. - 2006. - Vol. 13. - P. 269 - 275.

69. Hacker, N. Practical gynecologic oncology / N. Hacker // Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. - 2000. - 407 P.

70. Hatch, K. The role of laparoscopy in gynecologic oncology / K. Hatch, A. Hallum, E. Surwit, J. Childers // Cancer. - 1995. - Vol. 76, № 10. -P. 2113 -2116.

71. Higgins, J. Measuring inconsistency in meta-analyses / J. Higgins, S. Thompson, J. Deeks, D. Altman // BMJ. - 2003. - Vol. 327. - P. 557 - 560.

72. Homesley, H. Protein expression levels of excision repair crosscomplementation group 1 and xeroderma pigmentosum D correlate with response to platinum-based chemotherapy in the patients with advanced epithelial ovarian cancer/ H. Homesley, G. Boike, G. Spiegel // Int. J. Gynecol. Cancer. -2004. - Vol. 14. - P. 341 - 347.

73. Hu, J. Glycemic index, glycemic load and cancer risk / J. Hu, C. La Vecchia, L. Augustin, E. Negri, M. de Groh, H. Morrison // Ann. Oncol. - 2012 Jul 25.

74. Jemal, A. Cancer statistics, 2003 / A. Jemal, T. Murray, A. Samuels // CA Cancer J. Clin. - 2003. - Vol. 5. - P. 26 - 53.

75. Jemal, A. Cancer statistics, 2008 / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward // CA Cancer J. Clin. - 2008. - Vol. 58, № 2. - P. 71 - 96.

76. Kobel M. A limited panel of immunomarkers can reliably distinguish between clear cell and high-grade serous carcinoma of the ovary / Kobel M., Kalloger S.E., Carrick J., Huntsman D., Asad H., Oliva E., Ewanowich C.A., Soslow R.A., Gilks C.B. // Am J Surg Pathol. - 2009. - Vol. 33, № 1. - P. 14 -21.

77. Keys, H. ERCC1 genotype and phenotype in epithelial ovarian cancer identify patients likely to benefit from paclitaxel treatment in addition to platinum-based therapy / H. Keys, J. Roberts, V. Brunetto // Gynecol. Oncol. - 2004. - Vol. 92.-P. 744-751.

78. Lefebvre, C. Identifying randomised trials. In: Egger, MSG.; Altman, DG., editors. Systematic reviews in healthcare: meta-analysis in context / C. Lefebvre, M. Clarke // BMJ Publishing Group, London. - 2001. - Vol. 2. -P. 69 - 87.

79. Leiserowitz, G. Paclitaxelresistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization / G. Leiserowitz, G. Xing, A. Parikh-Patel, R. Cress, A. Abidi, A. Rodriguez, J. Dalrymple // J. Gynecol. Cancer. - 2009. - Vol. 19, № 8. - P. 1370 - 1376.

80. Levanon K.l. Primary ex vivo cultures of human fallopian tube epithelium as a model for serous ovarian carcinogenesis / Levanon K.I., Ng V., Piao H.Y., Zhang Y., Chang M. C., Roh M.H., Kindelberger D.W., Hirsch M.S., Crum C. P., Marto J.A., Drapkin R . // Oncogene. - 2010. - Vol. 29, № 8. - P. 1103-1113.

81. Litta, P Expression of multidrug resistance-1 protein inversely correlates with paclitaxel response and survival in ovarian cancer patients: a study in serial samples / P. Litta, M. Fracas, C. Pozzan // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2003.-Vol. 24.- P. 41-44.

82. Lurain, J. Uterine Cancer / J. Lurain // Novak's Gynecology (12th ed.), Williams & Wilkins. - 1996. - P. 1057 - 1092.

83. Lee Y.l. A candidate precursor to serous carcinoma that originates in the distal fallopian tube / Lee Y.l., Miron A., Drapkin R., Nucci M.R., Medeiros F., Saleemuddin A., Garber J., Birch C., Mou H., Gordon R.W., Cramer D.W., McKeon F.D., Crum C.P. // J Pathol. - 2007. - Vol. 211.- P. 26 - 35.

84. Maggino, T. An analysis of approaches to the management of ovarian cancer in North America: a CTF study / T. Maggino // Gynecol. Oncol. - 1998. -Vol. 68.-P. 274-279.

85. Mannel, R. Initial surgical therapy in the management of clinical stage III ovarian cancer / R. Mannel, M. Berman, J. Walker, P. DiSaia // Gynecologic Oncology.- 1989.-Vol. 32, № 1. -P. 105 - 109.

86. Madore, D. Characterization of the molecular differences between ovarian endometrioid carcinoma and ovarian serous carcinoma / Madore, D // J Pathol. - 2010. - Vol. 220. - P. 392 - 400.

87. Moher, D. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses? / D. Moher, D. Pham, A. Jones, D. Cook, A. Jadad, M. Moher // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 609 -613.

88. Morrison, C. A GOG 210 aCGH study of gain at lq23 in endometrioid ovarian cancer in the context of racial disparity and outcome / C. Morrison, J. Miecznikowski, L. Shepherd, D. Cohn, D. McMeekin, A. Block, N. Nowak // Genes Chromosomes Cancer. - 2010. - Vol. 49, № 9. - P. 791 - 802.

89. Nezhat, F. Analysis of survival after laparoscopic management of ovarian cancer / F. Nezhat, J. Yadav, J. Rahaman // J. Minim. Invasive Gynecol. -2008.-Vol. 5.-P. 181-187.

90. Obermair, A. . Bcl-2 down-regulation is a novel mechanism of paclitaxel resistance / A. Obermair, T. Manolitsas, Y. Leung // Gynecol. Oncol. -2004.-Vol. 92.-P. 789-793.

91. Parkin, D. Global cancer statistics, 2002 / D. Parkin, F. Bray, J. Ferlay, P. Pisani // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2005. - Vol. 55, № 2. -P. 74- 108.

92. Parmar, M. Extracting summary statistics to perform meta-analyses of the published literature for survival endpoints / M. Parmar, V. Torri, L. Stewart // Statistics in Medicine. - 1998. - Vol. 17, № 24. - P. 2815 - 2834.

93. Sohaib, S. Recurrent ovarian cancer: patterns of recurrent disease and assessment of prognosis / S. Sohaib, S. Houghton, R. Meroni, A. Rockall, P. Blake, R. Reznek // Clinical Radiology. - 2007. - Vol. 62. - P. 28 - 34.

94. Spilker, B. Quality of Life Pharmacoeconomics in Clinical Trials / B. Spilker // 2nd edition, Lippincott-Raven. - 1996.

95. Storm, H. Relative survival of Danish cancer patients diagnosed 1981 to 1997 and followed to 2001 / H. Storm, G. Engholm // Ugeskr. Laeger. - 2002. -Vol. 164.-P. 2855-2864.

96. Thigpen, J. Phase III trial of doxorubicin with or without cisplatin in advanced ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study (GOG) / J. Thigpen, M. Brady, J. Malfetano, B. DuBeshter, R. Burger // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22, № 19. - P. 3902 - 3908.

97. Trope, C. Principles and Practice of Gynecologic Oncology /

C. Trope, K. Alektiar, P. Sabbatini // Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. - 2005. - Vol. 78. - P. 823 - 872.

98. Weiderpass, E. Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and ovarian cancer risk / E. Weiderpass, I. Persson, H. Melhus, S.Wedrén, A. Kindmark, J. Baron // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21, № 4. - P. 623 - 627.

99. Wells, M. Loss of DNA mismatch repair in acquired resistance to cisplatin / M. Wells // Royal College of Pathologists. - London. - 2001.

100. Whitney, C. Clinical significance of apoptosis-related factors p53, Mdm2, and Bcl-2 in advanced ovarian cancer / C. Whitney, V. Brunetto, R. Zaino, S. Lentz, J. Sorosky // Gynecologic Oncology. - 2004. - Vol. 92, № 1. - P. 4 - 9.

101. Willis, S. Association between cisplatin resistance and mutation of p53 gene and reduced bax expression in ovarian carcinoma cell systems / S. Willis,

D. Barton // Int. Semin. Surg. Oncol. - 2006. - P. 23 - 28.

102. Wiegand K.C. ARID 1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas / Wiegand K.C., Shah S.P., Al-Agha O.M., Zhao Y., Tse K., Zeng T., Senz J., McConechy M.K., Anglesio M.S., Kalloger S.E., Yang W., Heravi-Moussavi A., Giuliany R., Chow C., Fee J., Zayed A., Prentice L., Melnyk N. // N Engl J Med. - 2010.-Vol. 16,№ l.-P. 1532- 1543.

103. Whittemore AS. Prediction of BRCA1 germline mutation status in women with ovarian cancer using morphology-based criteria: identification of a BRCA1 ovarian cancer phenotype / Whittemore, A.S., Fujiwara M., McGuire V.A., Felberg A., Sieh W., Longacre T.A // Am J Surg Pathol - 2012. - P. 11701177.

104. Wooster, R. Breast and ovarian cancer / Wooster R, Weber BL // N Engl J Med - 2003. - P. 2339-47.