Морфологические критерии прогноза рецидивирования рака яичников и выживаемость больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Вотинцев, Алексей Александрович

• Вотинцев, Алексей Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вотинцев, Алексей Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор отечественной и зарубежной литературы о клинико-морфологических особенностях и прогнозе серозного рака яичников.

Глава 2. Материал и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Гистологическая характеристика серозных карцином яичника с учётом возникновения рецидива.

3.2. Морфометрия клеток, ядер и ядерно-цитоплазматическое соотношение в рецидивирующем раке яичников.

3.3. Изучение прогностического значения содержания ДНК и РНК в клеточных ядрах первичной опухоли рецидивирующих и безрецидивных карцином яичника.

3.4. Митотический режим первичных овариальных карцином и его значение в прогнозе рецидивирования.

3.5. Плоидометрия клеточных ядер карцином яичников и её значение в прогнозе возобновления опухолевого роста

3.6. Стромально - паренхиматозные взаимоотношения с квантиметрической характеристикой компонентов стромы в опухолевом узле карцином яичников и их значение в прогнозе рецидивирования.

3.7. Иммуногистохимические особенности рецидивирующих и безрецидивных серозных карцином яичников.

3.8. Математические модели определения возможности и срока наступления рецидива серозного рака яичников, основанные на оценке морфологических признаков опухоли.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические критерии прогноза рецидивирования рака яичников и выживаемость больных»

Актуальность исследования.

Проблема рака яичников остаётся одной из самых актуальных в клинической онкологии. На сегодняшний день накоплен большой информационный материал по диагностике и лечению злокачественных опухолей различных органов, однако, карциномы яичников наиболее фатальные формы новообразований женских половых органов. Рак яичников по частоте занимает 2 — 3-е место (20%) среди опухолей женских половых органов (Мерабишвили В.М. и соавт., 2001; Bertone-Johnson E.R., 2005). Смертность от него превышает смертность от рака шейки и тела матки вместе взятых. В Российской Федерации ежегодно от злокачественных опухолей яичников умирает почти 57% онкогинекологических больных, а 5-летняя выживаемость их не превышает 35% (Вишневский А.С. и соавт., 1999; Винокуров B.JL, 2004).

Основной причиной смерти больных злокачественными опухолями яичников является возникновение рецидивов после первичной операции, причём у 27% пациенток повторный рост наступает в течение первых полутора лет от начала клинической ремиссии (Степанова Е.В. и соавт., 2002). Следует отметить, что, несмотря на расширение диапазона методов диагностики онкологического процесса в ранних стадиях, по-прежнему преобладают генерализованные формы новообразований, составляя 80%.

Максимальное количество рецидивов при ранних формах рака яичников зарегистрировано у больных со Па стадией процесса (66%); минимальное - 1а и 16 стадиями (0% и 16% соответственно) при средней частоте рецидивирования 21% (Жорданиа К.И., 2000). На основании этих сведений можно сделать вывод, что практически у каждой пятой больной с клинически устанавливаемой ранней стадией заболевания, в дальнейшем диагностируется рецидив карциномы. Однако патоморфологические факторы, способствующие возникновению рецидивов рака яичников после первичного лечения, в прогностическом аспекте до сих пор не изучены.

Имеющиеся клинические сведения (Урманчеева А.Ф. и соавт., 2000) касаются выделения группы низкого и высокого риска развития рецидивов заболевания, в которых учитываются лишь стадии болезни. Это ещё раз подтверждает, что на сегодняшний день в прогнозировании оценивается в основном клинический аспект заболевания, в то время как морфологические критерии не учитываются. О целесообразности учёта гистологической структуры и степени злокачественности рака яичников для предсказания возобновления его роста указания отсутствуют.

Вместе с тем в настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в диагностике злокачественных опухолей признаётся роль опухолевых маркёров. Проведённые многими авторами научные изыскания на материале иных органов показывают достоверную взаимосвязь экспрессии различных опухолевых маркёров (р53, простагландинов серии Е, катепсина В, белков апоптоза Bcl-2, Мс1-1) с частотой появления рецидива новообразования (Baekelandt М. at al., 2000). Поэтому мы предполагаем исследовать возможность их использования самостоятельно или в комплексе с другими морфологическими характеристиками неоплазм для прогноза рецидивирования рака яичников, поскольку их эффективность по отношению к этому органу неизвестна (Liu S. et al., 2003).

Одновременно результат анализа литературы убеждает в том, что для объективной оценки вероятности развития рецидива овариального рака и выбора рационального метода его лечения целесообразно изучение комплекса клинико-морфологических особенностей карциномы: стадии онкологического заболевания, распространённости опухоли, агрессивности, преморбидного фона, возраста и гормонального статуса пациентки; морфологических признаков злокачественных эпителиальных новообразований яичника, таких как степень гистологической зрелости, морфометрические показатели клеток, ядер, ядерно-клеточное соотношение, стромально-паренхиматозные взаимоотношения с характеристикой отдельных элементов стромы, количество нуклеиновых кислот, митотический режим, гистохимический и иммуногистохимический профили; а также прогностическое значение сочетания этих признаков (Haker N.F. et al., 2004; Herzog T.J., 2004).

Как видно, детальное изучение первичной опухоли рецидивирующих карцином яичников на относительно большом собственном материале с использованием высокоинформативных современных морфологических и иммуногистохимических методов с тщательной морфометрией элементов неоплазмы своевременно и актуально, направлено на улучшение диагностики и лечения рецидивов рака яичников — основной причины смерти этой тяжёлой категории больных. Цель исследования.

Разработать клинико-анатомическую характеристику первичных опухолей и выявить комплекс объективных морфологических критериев прогноза возможного рецидивирования рака яичников, что позволит повысить эффективность медицинского пособия и длительность жизни пострадавших женщин. Задачи исследования.

1) Провести анализ прогностических морфологических и иммуногистохимических признаков, характерных для рецидивирующего рака яичников на материале первичных карцином.

2) На основании морфометрии клеточных элементов установить взаимосвязь между степенью гистологической зрелости карциномы яичника и частотой её рецидивирования.

3) Выявить взаимосвязь квантиметрических параметров составляющих паренхимы и стромы опухолевого узла со временем возобновления ракового роста у больных.

4) Определить информативность иммуногистохимических свойств раковых клеток и значение экспрессии маркёров р53, Bcl-2, E-codgerin, Her-2 (пей), ER, PR, PCNA для прогноза развития рецидива опухоли и выживаемости больных.

5) Представить практические рекомендации по применению морфологических характеристик овариальной неоплазмы, как в отдельности, так и в комплексе при прогнозировании возможности повторного роста овариального рака и срока наступления рецидива. Научная новизна.

Впервые на достаточно значительном собственном материале обоснована биологическая сущность рака яичников, касающаяся основных морфологических, гисто- и иммуногистохимических его показателей. Выявлены прогностические критерии развития рецидивов и выживаемости больных. Поставлен комплекс объективных клинико-морфологических признаков для оценки в первичных карциномах яичников реальности их рецидивирования, что будет способствовать повышению эффективности лечения первичных больных, снижению числа рецидивов рака яичников и увеличению продолжительности жизни пациенток.

Полученные новые научные факты расширят представления о степени анаплазии злокачественных эпителиальных опухолей яичников и их способности к рецидивированию. Впервые доказана правомерность и возможность объективно предсказывать опухолевую прогрессию задолго до клинического проявления рецидивов рака яичников и обосновывать сроки их появления. Впервые осуществлён оригинальный подход к изучению патологоанатомических особенностей исследуемой карциномы с помощью компьютерных анализаторов цифрового изображения в сочетании с имуногистохимическим методом. Практическое значение.

Практическая ценность работы состоит в разработке клинико-морфологической и морфометрической характеристики карцином придатков матки и оценке прогностических критериев с использованием компьютера, в результате чего появилась возможность достоверно и объективно обосновывать реальность рецидива рака яичников и прогноз заболевания. Предложенный комплекс морфологической диагностики первичных и рецидивных опухолей яичников совершенствует патоморфологическую верификацию таких страданий. Материалы диссертационной работы позволяют выделять гистологические варианты цистаденокарцином яичников наиболее склонных к рецидивированию, при этом избегая субъективизма.

Основные результаты и положения диссертационной работы могут быть использованы в патоморфологических лабораториях больниц, диспансеров и научно-исследовательских институтов для определения вероятности и срока возобновления опухолевого роста у онкологических больных с раком яичников, а также при подборе адекватного метода лечения и профилактики рецидивов рака яичников. Апробация работы.

Основные положения и выводы диссертации доложены и обсуждены на:

1. научно-практической конференции-семинаре заведующих патологоанатомическими отделениями лечебно-профилактических учреждений Уральского федерального округа «Актуальные вопросы организации патологоанатомической службы, патологоанатомической диагностики и экспертизы». - Магнитогорск. - сентябрь 2004;

2. IX-ой итоговой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Киров, Кировская государственная медицинская академия - апрель 2005;

3. заседании проблемной комиссии дисциплин «Морфология, морфогенез, физиология и патофизиология» Кировской государственной медицинской академии. — Киров. - май 2005.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 8 публикаций в трудах конференций, съездов и сборниках научных статей, 4 — статьи в рецензируемых журналах.

Получено положительное решение Федерального института по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам от 24.12.2004 года о выдаче патента на изобретение «Способ прогнозирования продолжительности жизни больных серозной и эндометриоидной карциномой яичников» (заявка №2003133330/15).

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 8 разделов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы - 177 источников работ (84 отечественных и 93 зарубежных). Работа иллюстрирована 54 рисунками (22 микрофотографии, 32 графика) и содержит 34 таблицы.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Вотинцев, Алексей Александрович

1. Результаты исследования могут быть использованы в повседневной клинической практике онкологов и гинекологов при профилактике рецидивов карцином яичников в доклиническом периоде. Обоснованы прогностические различия макроскопических форм первичных серозных овариальных карцином и возможность их применения при постановке степени риска развития рецидива заболевания.

2. Диагностику злокачественных овариальных неоплазм следует проводить с учётом оптимального комплекса наиболее информативных морфологических признаков рецидивирования серозного рака яичников (солидное или папиллярное гистологическое строение опухоли, ядерно-клеточное соотношение 0,54 и выше, индекс ДНК 0,19 у.е. и больше, индекс РНК 0,11 у.е и выше, плоидность превышающая 4,5 с, малый объём стромы -19,4%, высокий уровень экспрессии р53).

3. Рекомендуется применение диагностического алгоритма, позволяющего определять вероятность возобновления ракового роста после проведённого радикального лечения у больных первичной серозной карциномой яичников с использованием цифровой квантиметрии, компьютерной цитофотометрии, плоидометрии, иммунногистохимического метода. Интеграция полученных показателей обеспечивает диагностику рецидивов в доклиническом периоде у 93,3% пролеченных больных и позволяет производить адекватное лечение, улучшая прогноз заболевания.

4. Предложены математические модели, предоставляющие возможность на основании оценки морфометрических, фотометрических и иммуногистохимических характеристик первичной овариальной неоплазмы установить срок наступления рецидива заболевания и оценить продолжительность жизни этих пациенток.

VII. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вотинцев, Алексей Александрович, 2005 год

1. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии / Г.Г. Автандилов. М., 2002. - 240 с.

2. Автандилов Г.Г. Оценка пролиферативной активности клеток в гистопатологической диагностике / Г.Г. Автандилов, С.Г. Григорьева, И.Д. Лоранская, Н.В. Петренко // Тихоокеанский медицинский журнал 2000. -№4,-С. 9- 11.

3. Автандилов Г.Г. Научные открытия / Г.Г. Автандилов, И.А. Казанцева, Л.В. Червонная. М.; Спб., 2000. - С.64-65.

4. Аксель Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. — М., 2002. С.85-106.

5. Али-Заде В А. Клинико-прогностические факторы при раке яичников / В.А. Али-Заде, А.Р. Атакишев // Вопросы онкологии. 1990. - Т.36, №8. - С. 1005-1006.

6. Али-Заде В.А. Значение цитологического метода в преоперативной морфологической диагностике рака яичников / В.А. Али-Заде // Вопросы онкологии. 1988.-Т.34, №12.-С. 1497-501.

7. Али-Заде В.А. Цитологическая классификация опухолей яичников / В.А. Али-Заде // Архив патологии. 1990. - Т.52, №8. - С. 23-28

8. Алов А.И. Морфологические и прикладные аспекты патологии митоза / А.И. Алов // Архив патологии. 1975. - № 12. - С. 3 - 14.

9. Антошечкина Е.Т. Клиника и лечение больных дисгерминомой яичника / Е.Т. Антошечкина // Вопросы онкологии. 1985. - №3. - С. 86-74.

10. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. Л. «Гиппократ», 1989. - С. 384-419.

11. Бохман Я.В. Факторы прогноза и планирование лечения рака яичников / Я.В. Бохман, М.Е. Лившиц // Сб. Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб., «Гиппократ», 1993. - С. 64-67.

12. Винокуров В.Л. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных / В.Л. Винокуров. СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2004. - 336 е.: ил.

13. Вишневский А.С. Опухоли яичников / А.С. Вишневский, О.Н. Скрябин // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - Том 48, №4. - С.54-60.

14. Вотинцев А.А. Клинико-морфологические особенности рака яичников различного гистологического строения и прогноз для больных / А.А.Вотинцев // Тюменский медицинский журнал. 2003. - №3-4. - С. 107108.

15. Глазунов М.Ф. Опухоли яичников / М.Ф. Глазунов. Л.: Медгиз, 1961. -336 с.

16. Голубев О.А. Значение «коммуникационных систем» в индивидуальном прогнозировании рака молочной железы / О.А. Голубев // Архив патологии. 2004. - Т.66, №1. - С. 22-28.

17. Гундорова Л.В. Морфометрическая диагностика предрака и рака предстательной железы по данным исследования плоидности / Л.В. Гундорова, Г.Г. Автандилов, К.Б. Саниев, О.В. Зайратьянц // Архив патологии. 2003. - №4. - С.46-50.

18. Жорданиа К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников / К.И. Жорданиа // Современная онкология. 2000. - Т.2, №2. - С. 17-21.

19. Жорданиа К.И. Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников / К.И. Жорданиа // Практическая онкология. 2000. - №4. - С.19-22.

20. Жордания К.И. Диагностика рецидивов серозного рака яичника / К.И. Жордания, Н.Г. Порханова. ОНЦ РАМН им. Н.И. Блохина, по материалам Краснодарского краевого клинического диспансера, 2000.

21. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2000 году (статистические материалы). — М., Минздрав РФ.-2001.

22. Злокачественные новообразования в России в 1998 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. акад. В. И. Чиссова, проф. В.В.Старинского, к.м.н. JI.B. Ременник. М.,2000. - 284 с.

23. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001 г./ Под. ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. — Медицинское информативное агентство, 2003. С. 293.

24. Имянитов Е.Н. Активация онкогена ERBB-2 и прогноз течения рака молочной железы у человека / Е.Н. Имянитов, П.Г. Князев // Вопросы онкологии. 1991. -Т.37, №5. - С. 527-534.

25. Имянитов Е.Н. Амплификация онкогена ERBB-2 (Her-2/neu) в опухолях молочной железы прогностический маркер вероятности рецидива / Е.Н. Имянитов, О.И. Черница, О.А. Иванова и др. // Экспертиза онкологии. - 1992. - Т.14, №4. - С.25-29.

26. Карселадзе А.И. Некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников / А.И. Карселадзе // Практическая онкология. 2000. - №4. - С. 14-18.

27. Коган А.Х. Патофизиология опухолей (Введение в общую теорию канцерогенеза) / А.Х. Коган // ММА им. И.М. Сеченова. М., 1991.

28. Козаченко В.П. Лечение больных раком яичников / В.П. Козаченко // Русский медицинский журнал. 2003. - T.l 1, №26. - С. 1458-1464.

29. Козлов Д.В. Вторичный неоангиогенез один из этапов развития и прогрессии рака молочной железы / Д.В. Козлов, Н.А. Зорин, О.А. Голубев // Архив патологии. - 1996. - Т.58, №4. - С. 72-75.

30. Колосов А.Е. Опухоли яичников и прогноз для больных: Руководство для врачей / А.Е. Колосов. Киров, 1996. - 240 с.

31. Колосов А.Е. Рак печени и прогноз для больных / А.Е. Колосов, В.А.Журавлёв. СПб. - Киров. - 2002. - 144 с.

32. Колосов А.Е. Зависимость продолжительности жизни больных раком яичников от морфометрических особенностей и гормонального статуса опухоли / А.Е. Колосов, Е.В. Новичков // Тюменский медицинский журнал. -2003.-№3-4.-С.11-12.

33. Колосов А.Е. Морфометрические и иммуногистохимические факторы прогноза у больных серозным и муцинозным раком яичников / А.Е. Колосов, Е.В. Новичков // Архив патологии. 2003. - Т.65, №5. - С.29-32.

34. Максимов С.Я. Первично-множественные опухоли у больных раком яичников / С.Я. Максимов // Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб., «Гиппократ». - 1993. - С.24-32.

35. Махова Е.Е. Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли у больных раком яичников / Е.Е. Махова, С. Герштейн, К.Д. Смирнова и др. // Вопросы онкологии. 1987. - Т.ЗЗ, №6. - С. 61-67.

36. Нечаева И.Д. Опухоли яичников / И.Д. Нечаева. — JL: Медицина, 1987. -216с.

37. Нечаева И. Д. 10-летний опыт деятельности Международного Кооперативного Центра ВОЗ по клиническому изучению опухолей яичников / И.Д. Нечаева, М.М. Буслаева, B.JI. Винокуров и др. // Вопросы онкологии. -1981.-№2.-С. 70-73.

38. Новичков Е.В. Прогностическое значение определения количества РНК у больных раком яичников / Е.В. Новичков // Вестник РГМУ. 2004. -№3/34/.-С. 103.

39. Новичков Е.В. Анализ морфометрических параметров опухолевых клеток как прогностический признак у больных раком яичников /

40. Е.В.Новичков, А.А. Вотинцев // Пермский медицинский журнал. 2003. -№3-4. - С. 34-37.

41. Новичков Е.В. Индекс ДНК в опухолевых клетках как фактор прогноза у больных раком яичников / Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев // Вестник РГМУ. 2004. - №3/34/. - С. 102-103.

42. Новичков Е.В. Морфометрические особенности рецидивирующих аденокарцином яичников / Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев // Тезисы IX научной конференции «Новые направления и разработки в онкоморфологии». — М., 2003. С. 37-38.

43. Новичков Е.В. Морфометрический анализ рака яичников / Е.В.Новичков, А.А. Вотинцев // Тезисы IX научной конференции «Новые направления и разработки в онкоморфологии». М., 2003. - С. 35-36.

44. Новичков Е.В. Особенности стромально-паренхиматозных взаимоотношений в метастазирующих и рецидивирующих карциномах яичников / Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев // Тюменский медицинский журнал.-2003. -№3-4.-С. 109-110.

45. Новичков Е.В. Прогностическое значение слизеобразования в серозных цистаденокарциномах яичников / Е.В. Новичков, Е.Н. Фёдорова, М.А.Варавко // Тезисы IX научной конференции «Новые направления и разработки в онкоморфологии». М., 2003. - С. 39-40.

46. Онкологический риск применения комбинированных оральных контрацептивов // ВОЗ. Серия технических докладов. №817. - 1992.

47. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных раком яичников / Р.В. Орлова // Практическая онкология. 2000. - №4. - С. 42-44.

48. Пальцев М.А. Мелкоклеточный рак и карциноиды лёгких: морфология апоптоза и экспрессия биомолекулярных маркеров опухолевого роста /

49. М.А.Пальцев, С.А. Демура, Е.А. Коган и др. // Архив патологии. 2000. -Т.62, №5. - С. 11-17.

50. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов. М.: Медицина, 1995. - 224 с.

51. Паниченко И.В. ДНК-проточноцитометрические параметры, как факторы прогноза у больных при раке яичников (собствнные данные) / И.В.Паниченко, В.Н. Богатырев, К.И. Жорданиа и др. // Новости клинической цитологии России. 1999. - Т.З, №1-2. - С. 14-19.

52. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2 томах. Том 2 / Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова; 4-е издание, переработанное и дополненное. М.: Медицина, 1993.-С. 265-288.

53. Пожарисский К.М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К.М. Пожарисский, Е.Е. Леенман // Архив патологии. 2000. - Т.62, №5. - С.3-11.

54. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Издание 3-е, дополненное и переработанное./ Под редакцией С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. Казань, 2004. - 456 с.

55. Рыбалка А.Н. Особенности лечения пограничных и злокачественных опухолей яичников I стадии / В кн. 3-й Всесоюзный съезд онкологов / А.Н.Рыбалка, Л.Ф. Тихоненко, Н.Л. Ковальчук. Ташкент, 1979. - С.104-105.

56. Сергеева Н.С. Использование опухолеассоциированных маркеров для диагностики и контроля за эффективностью терапии больных распространённым раком яичников (Пособия для врачей) / Н.С. Сергеева, Н.В. Ермошина, М.П. Мишунина и др. М., 2000. - 23 с.

57. Степанова Е.В. Молекулярно-биологические маркеры рака яичников / Е.В. Степанова, И.Н. Полушкина, Ж.Н. Дбар и др. // Российский биотерапевтический журнал. 2002. - Т. 1, №4. - С. 14-20.

58. Терская J1.B. Рак яичников: заболеваемость и смертность за 25 лет / J1.B. Терская, Н.И. Портнова // Кремлёвская медицина. Клинический вестник. -2000. -№3.

59. Тюляндин С.А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространённым раком яичников / С.А. Тюляндин // Вопросы онкологии. —1999. Т.45, №4. - С.350-354.

60. Тюляндин С.А. Рак яичников: вчера, сегодня, завтра / С.А. Тюляндин // Материалы конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». М., 1997. - С. 66-70.

61. Урманчеева А.Ф. Современная химиотерапия рака яичника / А.Ф.Урманчеева // Практическая онкология 2002. - Том 3, №4. - С.295-304.

62. Урманчеева А.Ф. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников / А.Ф. Урманчеева, И.Е. Мешкова // Практическая онкология.2000.-№4.-С.7-13.

63. Фёдорова Е.Н. Взаимосвязь слизеобразования с морфометрическими параметрами опухоли в серозных карциномах яичников и влияние на прогноз / Е.Н. Фёдорова // Тюменский медицинский журнал. 2003. - №3-4. - С. 110.

64. Харитонова Т.В. Опухоли яичников: клинические проблемы / Т.В.Харитонова // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6, №10. — С.23-28.

65. Харитонова Т.В. Современные подходы к терапии больных распространённым раком яичников: роль гемзара / Т.В. Харитонова // Современная онкология. 2002. - Т.З, №3. - С. 1-9.

66. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний / O.K. Хмельницкий. СПб.: «СОТИС», 1994. -С. 372-376.

67. Цыганков В.И. Пролиферативная активность и эстрогеновые рецепторы при раке молочной железы / В.И. Цыганков, B.JI. Коваленко, С.И. Швец и др. // Тихоокеанский медицинский журнал 2000. - №4- С. 47 - 49.

68. Цыпурдеева А.А. Роль лапороскопии в диагностике и лечении рака яичников / А.А. Цыпурдеева, А.Ф. Урманчеева, Д.Р. Зельдович // Вопросы онкологии. 2000. - №1. - С. 76-80.

69. Юркова JI.E. Лимфогенное метастазирование злокачественных опухолей яичников / JI.E. Юркова // Вопросы онкологии. 1981. - №8. - С. 87-98.

70. Amos С. Genetic epidemiology of epithelial cancer / С. Amos, J. Struewing. 1993. - Vol. 71 (2 suppl.). - P. 566-570.

71. Awada A. Ovarian cancer: state of the art and future directions / A. Awada, J. Klastersky // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2004. - Vol. 25 (6). - P. 673-676.

72. Ayhan A. Survival and prognostic factors in patients with synchronous ovarian and endometrial cancers and endometrial cancers metastatic to the ^ovaries / A. Ayhan, T. Guevenal, F. Coskun et al. // Eur. J. Gynecol. Oncol. 2003. -Vol.24 (2).-P. 171-174.

73. Baak J.P. The prognostic value of morphometrical features and cellular DNA content in cis-platin treated late ovarian cancer patients / J.P. Baak, N.W. Schipper, E.C. Wisse-Brekelmans et al. // Br. J. Cancer. 1988. - Vol.57 (5). -P.503-508.

74. Baekelandt M. Expression of apoptosis-related proteins is an independent determinant of patient prognosis in advanced ovarian cancer / M. Baekelandt, R.Holm, J.M. Nesland et al. // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18 (22). - P.3775-3781.

75. Baekelandt M. Clinical significance of apoptotis-related proteins: p53, MDM-2 and bcl-2 in advanced ovarian cancer / M. Baekelandt, G.B. Kristinsten, J.M. Nesland at al. // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 17 (21). - P.2061-2068.

76. Benjamin I. Occult bilateral involvement in stage I epithelial ovarian cancer / I. Benjamin, M.A. Morgan, S.C. Rubin // Gynecol. Oncol. 1999. - Vol.72. - P. 288-291.

77. Berek J.S. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements / J.S.Berelc, K. Bertelsen, A. du Bois et al. // Ann. Oncol. 1999. - №10 (suppl. 1). - P. 87-92.

78. Berek J.S. Staging and second-look operations in ovarian cancer / J.S.Berek, N.F. Hacher. In: Alberts D.S., Survit E.A., eds. Ovarian cancer. Boston: Martinus Nujhoff, 1985.-P. 109-127.

79. Вertone-Johnson E.R. Epidemiology of ovarian cancer: a status report / E.R.Bertone-Johnson// Lancet. -2005. -Vol. 365, №8 (9454)-P.101-102

80. Bray F. Ovarian cancer in Europe: Cross-sectional trends in incidence and mortality in 28 countries, 1953-2000 / F. Bray, A.H. Loos, S. Tognazzo, C. La Vecchia // Int. J. Cancer. 2005. - Vol. 113 (6). - P. 977-90.

81. Brinkhuis M. Value of quantitative pathological variables as prognostic factors in advanced ovarian carcinoma / M. Brinkhuis, J.P. Baak, G.A. Meijer et al. // J. Clin. Pathol.| 1996. - Vol.49 (2). - P. 142-148.

82. Broders A.C. Carcinoma: Grading and practical application / A.C. Broders // Arch. Pathol. 1926. - Vol.2 (1). - P. 376-380.

83. Bu S.Z. Progesterone induces apoptosis and up-regulation of p53 expression in human ovarian carcinoma cell lines / S.Z. Bu, D.L. Yin, X.H. Ren et al. // Cancer. 1997. - Vol.79 (10). - P. 1944-1950.

84. R. Montironi, S. Tommasoni et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. 1994. - Vol.13 (1). -P. 10-21.

85. Diebold J. Bcl-2 expression, p53 accumulation, and apoptosis in ovarian carcinomas / J. Diebold, G. Baretton, M. Felchner et al. // Am. J. Clin. Pathol. -1996.-Vol.105 (3).-P. 341-349.

86. Erba E. Flow cytometric analisis of DNA content in human ovarian cancers / E. Erba, P. Uberzio, S. Pepe et al. // Br. J. Cancer. 1989. - Vol.60 (1). - P. 45-50.

87. Fathalla M.F. Contraception and women's health / M.F. Fathalla // Br. Med. Bull. 1993.-Vol.49 (1).-P. 245-251.

88. Fathalla M.F. Incessant ovulation-9 factor in ovarian neoplasia / M.F. Fathalla // Lancet.-1971.-Vol.2 (2).-P. 163.

89. Ferreira C.G. p53 and chemosensitivity / C.G. Ferreira, C. Tolis, G.Giaccone //Ann. Oncol. 1999.-Vol.10 (9).-P. 1011-1021.

90. Friedlander M.L. Prognostic factors in ovarian cancer / M.L. Friedlander // Semin. Oncol. 1998. - Vol.25 (3). -P.305-314.

91. Gao X. Recrssive oncogenes: current status / X. Gao, K. Honn // Pathol. Oncol. Research. 1995. - Vol.1 (1). -P.7-22.

92. Goyanna R. Histological grading of malignant tumors; Broders method / R.Goyanna, E.T. Torres, A.C. Broders // Hospital (Rio J.). 1951. - Vol.39 (6). -P.791-818.

93. Greenlu R.T. Cancer statistics / R.T. Greenlu, T. Murray et al. 2000. - Vol. 4 (2).-P. 108.

94. Grenman S.E. Steroid hormone receptors and flow cytometric DNA ploidy in ovarian carcinoma / S.E. Grenman, P. Klenii, S.Foikkanen et al. // Ann. Chir. Gynaecol. 1994.-Vol.83 (208).-P. 15-19.

95. Gross T.P. The estimated effect of oral contraceptive use on the cumulative risk of epithelial ovarian cancer / T.P. Gross, J.J. Schlesselman // Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 83 (3). - P. 419-424.

96. Guthrie D. A study of 656 patients with early ovarian cancer / D. Guthrie, M.Davy, P. Phillips // Gynecol. Oncology. 1984. - Vol.17 (3). - P. 363-369.

97. Haapasalo H. Tumor ploidy, morphometry, histological grading and clinical features in ovarian carcinoma: mutual relations / H. Haapasalo, N.B. Atkin, Y.Collan et al. // Anal. Cell. Pathol. 1991. - Vol.3 (5). - P261-271.

98. Haapasalo H. Prognosis of ovarian carcinomas: prediction by histoquantitative methods / H. Haapasalo, Y. Collan, N.B. Atkin et al. // Histopathology. 1989. - Vol. 15 (2). - P. 167-178.

99. Hacker N.F. Treatment of recurrent ovarian cancer / N.F.Hacker, M.Friedlander // Chang. Gung. Med. J. 2004. - Vol. 27 (8). - P.570-577.

100. Hemminki K, Granstrom C. Fammilial invasive and borderline ovarian tumors by proband status, age and histology.// Int. J. Cancer. 2003. - Vol. 105 (5), №10. - P.701-705.

101. Henriksen R. Immunostaining and DNA flow cytometry as prognostic factors in epithelial ovarian cancers / R. Henriksen, P. Strang, F. Backstrom et al. // Anticancer Res. 1994. - Vol.14, №28. - P. 603-608.

102. Henriksen R. Expression and prognostic significance of Bcl-2 in ovarian tumors / R. Henriksen, E. Wilander, K. Oberg // Br. J. Cancer. 1995. - Vol.73 (5). - P.1324-1329.

103. Herzog T.J. Recurrent ovarian cancer: how important is it to treat to disease progression / T.J. Herzog // Clin. Cancer. Res. 2004. - Vol. 10 (22), №15. - P. 7439-7448.

104. Ivanov S. Results of cytoreductive surgery for advanced and recurrent ovarian neoplsams and papillary serous carcinomas of the peritoneum / S. Ivanov // Akush. Ginekol. (Sofiia). 2004. - Vol. 43 (5). - P.36-38.

105. Khalifa M.A. Immunohistochemical assessment of proliferation markers and altered gene expression in archival specimens of ovarian epithelial tumors /

106. M.A.Khalifa, D.A. Lacher, J.M. Lage et al. 11 Cancer Detect Prev. 1997. - Vol.21 (6).-P. 532-539.

107. Khalifa M.A. Tumor markers of epithelial ovarian neoplasms / M.A. Khalifa, I.A. Sesterhenn // Int. J. Gynecol. Pathol. 1990. - Vol.9 (3). - P. 230.

108. Kurian A.W. Histologic types of epithelial ovarian cancer: have they differ risk factors? / A.W. Kurian, R.R. Balise, V. McGuire, A.S. Whittemore // Gynecol. Oncol. 2005. - Vol. 96, №2. - P. 520-530.

109. Kuwashima Y. Apoptosis in human endometrial adenocarcinoma: comparison of nick end labeling and Le(Y), antigen immunostaining method / Y.Kuwashima, Y. Kobayashi, A. Kawarai et al. // Anticancer Res. 1996. — Vol.16 (5).-P. 3225-3228.

110. Kuwashima Y. Expression of bcl-2 and apoptotic DNA fragmentation in human endometrial adenocarcinoma cells / Y. Kuwashima, Y. Kobayashi, A.Kawarai et al. // Anticancer Res. 1996. - Vol.16 (5). - P. 3221-3224.

111. Kuwashima Y. Immunohistochemical characterization of undifferentiated carcinomas of the ovary / Y. Kuwashima, T. Uehara, K. Kishi et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 120 (11). - P. 672-677.

112. Lee P. Expression of progesterone receptor is a forable prognostic marker in ovarian cancer / P. Lee, D.G. Rosen, C. Zhu et al. // Gynecol. Oncol. 2005. -Vol.96 (3).-P. 671-677.

113. Li M.D. Analysis of long-term prognostic factors of epithelial ovarian cancer / M.D. Li, Y.J. Li, Y.W. Huang, H. Huang // Ai Zheng. 2004. - Vol.23 (11).-P.1306-1310

114. Lindgren P.R. Estrogen and progesterone receptors in ovarian epithelial tumors / P.R. Lindgren, S. Cajander, T. Backstrom et al. // Mol. Cell. Endocrinol. -2004.-Vol.221 (1-2).-P. 97-101.

115. Liu S. Analysis of risk factors for epithelial ovarian cancer recurrence / S. Liu, J.H. Liu, H. Huang et al. // Ai Zheng. 2003. - Vol.22 (11). - P. 1197- 1200.

116. Lukanova A. Endogenous hormones and ovarian cancer: epidemiology and current hypotheses / A. Lukanova, R. Kaaks // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - Vol.14 (1). - P. 98-107.

117. Markman M. Impact of age on survival of patients with ovarian cancer / M.Markman, J.L. Lewis, P. Saigo et al. // Gynecol. Oncol. 1993. - Vol.49 (2). -P. 236.

118. Mogensen O. Nuclear volume and prognosis in ovarian cancer / O.Mogensen, F.B. Sorensen, P. Bichel, A. Jakobsen // Int. J. Gynecol. Cancer. -1992.-Vol.2 (3).-P. 141-146.

119. Moll R. Complexity of expression of immediate filament protein, including glial filament protein, in endometrial and ovarian adenocarcinoma / R. Moll, S. Pitz, R. Levy et al. //Hum. Pathol. 1992. - Vol.22 (1). - P. 989-1001.

120. Nagato Y. Histological and morphometrical indicators for a biopsy diagnosis of well-differentiated hepatocellular carcinoma / Y. Nagato, F. Kondo, Y. Kondo et al. // Hepatology. 1991. - Vol.14 (3). - P. 472-478.

121. Neunteufel W. Tissue expression of CA 125 in benign and malignant lesions of ovary and fallopian tube: a comparison with CA19-9 and CEA / W. Neunteufel, G. Breitnenecker // Gynecol. Oncol. 1989. - Vol.32 (3). - P. 297-302.

122. Ozalp S. Effect of cellular DNA content on the prognosis of epithelial ovarian cancers / S. Ozalp, O.T.Yalcin, Z. Gulbas et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 2001. - Vol.52 (2). - P. 93-97.

123. Ozols R.F. The management of borderline and/or localized ovarian cancer (stage I and stage II FIGO) / R.F. Ozols // 10th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris, 2000. - Jan. 31. - Feb. 3. - P. 34-35.

124. Panichenko I.V. Use DNA flow cytometry in diagnosis and prognosis of serous borderline tumors and high grade ovarian cancer / I.V. Panichenko, V.N.Bogatyrev, K.I. Jordania, M. Shabanov // Eur. J. Cancer. 1997. - Vol. 33 (Suppl. 8). - P. 124.

125. Panichenlco I.V. Cytopathologic parameters and DNA content in benign, borderline and malignant tumors of ovary / I.V. Panichenko, V.N. Bogatyrev, A.Kovrigina et al. // Acta Cytologica 1997. - Vol.41 (4) - P. 1199.

126. Panichenko I.V. Laser DNA flow cytometry in patients with ovarian epithelial tumors / I.V. Panichenko, V.N. Bogatyrev, V.P. Kozachenko, K.I. Zhordaniia // Klin. Lab. Diagn. 2002. - N4. - P. 48-51.

127. Parkin D.M. Survival of cancer patients in Europe: Euricare 2 study / D.M. Parkin, S.L. Whelan, J. Ferlay et al. // IARC Sci Publ. Lyon, 1997. - Vol.7. - P. 143.

128. Pellegata N. The significance of p53 mutations in human cancer / N. Pellegata, G. Ranzani // Eur. J. Histochem. 1996. - Vol.40 (4). - P.273-282.

129. Rose P.G. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma / P.G. Rose, S. Neverstone, M.F. Brady et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 351 (24). - P. 2489-2497.

130. Rossing M.A. Ovarian tumors in a cohort of infertile women / M.A. Rossing, J.R. Daling, N.S. Weiss et al. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331 (12). -P.771.

131. Sagae S. Risk factors for ovarian cancers do subtypes require stage, treatment in epidemiological studies / S. Sagae, M. Mori, M.A. Moore // Asian. Рас. J. Cancer Prev. 2002. - Vol.3 (1). - P.5-16.

132. Sahni K. Flow cytometric measurement of ploidy and proliferation in effusions of ovarian carcinoma and their possible prognostic significance / K. Sahni, B. Tribukait, N. Einhorn // Gynecol. Oncol. 1989. - Vol.35 (2). - P.240-245.

133. Schneider J. Tumor recurrence following negative second-look laparotomy in ovarian carcinoma / J. Schneider, M. Barbazan, M. Centeno et al. // Zentralbl. Gynakol.-1991.-Vol.113 (22).-P. 1246-50.

134. Schneider J. Cisplatin-contaning versus cisplatin-free adjuvant chemotherapy in ovarian carcinoma. Results after second-look laparotomy / J.Schneider, M. Martin, F.Erasun et al. // Oncology. 1990. - Vol. 47 (2). - 109111.

135. Schueler J.A. Prognostic factors in well-differentiated early-stage epithelial ovarian cancer / J.A. Schueler, C.J. Cornelisse, J. Hermans et al. // Cancer. 1993. -Vol.71 (3). -P.787-795.

136. Seidman J.D. Pathology of ovarian carcinoma / J.D. Seidman, R.J. Kurman // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2003. - Vol.17 (4). - P. 909-25.

137. Serov S.F. Histological typing of ovarian tumors / S.F. Serov, R.E. Scully, L.H. Sobin // Intern. Histol. Classification of tumors №9, Geneva, WHO, 1973. — 74p.

138. Shin Ie.M. Ovarian tumorogenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis / Ie.M. Shin, R.J. Kurman // Am. J. Pathol. 2004. - Vol. 164 (5). - P. 1511 -1518.

139. Terauchi F. Study on expression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in ovarian cancer / F. Terauchi, R. Ueno, K. Tanabe, H. Ogura // Nippon SankaFujinka Gakkai Zasshi. 1996. - Vol.48 (11). - P. 1058-1062.

140. Valverde J.J. Prognostic value of DNA quantification in early epithelial ovarian carcinoma / J.J. Valverde, M. Martin, J.A. Garcia-Asenjo et al. // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol.97 (3). - P.409-416.

141. Vasey P.A. Docetaxel-carboplatin as first-line therapy for epithelial ovarian cancer / P.A. Vasey, R. Atkinson, R. Coleman et al. // Br. J. Cancer. 2001. — Vol.84 (2).-P. 170-178.

142. Venesmaa P. Epithelial ovarian cancer: impact of surgery and chemotherapy on survival during 1977-1990 / P. Venesmaa // Obstet. Gynecol. 1994. - Vol.84 (l).-P. 8-11.

143. Venesmaa P. Morbiditi and mortality associated with and repeat operations for ovarian cancer / P. Venesmaa, O. Ylilcorkala // Obstet. Gynecol. 1992. — Vol.79 (2). - P.168-172.

144. Volm M. Flow-cytometric prognostic factors for the survival of patients with ovarian carcinoma: a 5-year follow-up study / M. Volm, W. Kleine, A. Pfleider // Gynecol. Oncol. 1989. - Vol.35 (1). - P. 84-89.

145. Whittemore A.S. The risk of ovarian cancer after treatment for infertility / A.S. Whittemore //N. Engl. J. Med. 1994. - Vol.331 (12). - P. 805.

146. Williams J. Expression of Bcl-xL in ovarian carcinoma is associated with chemoresistance and recurrent disease / J. Williams, P.C. Lucas, K.A. Griffith et al. // Gynecol. Oncol. 2005. - Vol.96 (2). - P. 287-295.

147. Witti J.P. Expression and localization of Bcl-2 related proteins in human ovarian cancers / J.P. Witti, R.A. Jensen, A.L. Johnson // Anticancer Res. — 1998. — Vol.18 (2B). — P. 1223-1230.

148. Wu Y. Her-2/neu expression and amplification in early stage ovarian surface epithelial neoplasms / Y. Wu, R.A. Soslow, D.S. Marshall et al. // Gynecol. Oncol. 2004. - Vol.95 (3). - P. 570-575.

149. Yamanaka S. Studi of proliferating cell nuclear antigen (PCNA), nucleolar organizer regions (NORs) and mitotic activity in epithelial ovarian tumors / S. Yamanaka, N. Nagai, K. Ohama // Nippon Sanka Fujinka Zasshi. 1993. - Vol.45 (3).-P. 234-240.

150. Yamasaki F. Apoptotic index in ovarian carcinoma: correlation with clinicopathologic factors and prognosis / F. Yamasaki, O. Tokunaga, H. Sugimori // Gynecol. Oncol. 1997. - Vol.66 (3). - P. 439-^48.

151. Yarbro J.W. American Joint Committee on Cancer prognostic factors consensus conference / J.W. Yarbro, D.L. Page, L.P. Fielding et al. // Cancer. — 1999. Vol. 86 (11). - P. 2436-46.

152. Yazici H. Utility of c-erB-2 expression in tissue and sera of ovarian cancer patients / H. Yazici, K. Dolapcioglu, F. Buyru, N. Dalay // Cancer Invest. 2000. — Vol.18 (2).-P. 110-114.

153. Yin T.J. Diagnosis and prognosis of ovarian epithelial tumor with morphometry / T.J. Yin, M.J. Gu // Ai Zheng. 2002. - Vol.21 (7). - P. 781-784.

154. Young R.C. Staging laparotomy in early ovarian cancer / R.C. Young, D.G.Decker, J.T. Wharton et al. JAMA, 1983. - Vol. 250 (22). P. 3072-3076.

155. Young R.C. Management of early ovarian cancer / R.C.Young, S. Pecorelly // Sem. Oncol. 1998. - Vol. 25 (3). - P. 335.

156. Zhang R. Prognostic factors of epithelial ovarian cancer in young women / R. Zhang, L.Y. Wu, W.H. Zhang et al. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2003. -Vol.25 (3). -P.264-267.

157. Zhang T. Reversal of multidrag resistance by small interfering double-stranded RNAs in ovarian cancer cells / T. Zhang, M.Guan, H.Y. Jin, Y. Lu // Gynecol. Oncol. 2005. - Vol. 97 (2). - P. 501-507.