Предикторы эпителиальных опухолей яичников, их роль в патогенезе, диагностике, тактике выбора объема оперативного лечения и прогнозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, доктор медицинских наук Дигаева, Марет Ахмедовна

• Дигаева, Марет Ахмедовна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Дигаева, Марет Ахмедовна

Список условных сокращений

Введение

ГЛАВА I. Эпителиальные опухоли яичников: диагностика, тактика выбора объема оперативного лечения, ауто и паракринные регуляторьи обзор литературы)*

Iii. Диагностика эпителиальиых.опухолей яичников и тактика лечения

1:2. Система Fas-зависимого апоптоза при новообразованиях яичников

1.3. Факторы неоангиогенеза'

1.4. Роль ИЛ-6 при опухолях яичников

1.5. Инсулиноподобные факторы роста, их рецепторы и. связывающие белки как патогенетические мишени терапии в онкологии

ГЛАВА II. КРАТКАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДЕНИЙ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ.

2.1. Краткая клиническая характеристика наблюдений

2.1.1. Характеристика1 больных доброкачественными« новообразованиями яичников

2.1.2. Клиническая характеристика больных раком^яичников

2.1.3. Сопоставление данных анамнеза больных доброкачественными и. злокачественными новообразованиями яичников и группы контроля 68ч

2.2. Методы обследования больных

2.3. Методы лечения больных

2.4. Статистический анализ результатов исследования 84*

ГЛАВА HI. БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И ТКАНИ ОПУХОЛЕЙ БОЛЬНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ЯИЧНИКОВ (результаты собственных исследований).

3.1. Сопоставление уровня биохимических маркеров в^ сыворотке крови практически здоровых, женщин, больных доброкачественными. и* злокачественными- эпителиальными опухолями яичников 86,

3.2. Связь маркеров с возрастом, длительностью постменопаузы и фазой менструального цикла у больных доброкачественными новообразованиями и раком яичников

3.3.Связь биохимических показателей с данными акушерско-гинекологического анамнеза

3.4. Связь показателей биохимических маркеров с максимальным размером новообразования у больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников

3.5.Связь биохимических показателей в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников с гистологическим вариантом строения опухоли

3.6.Связь основных клинико-морфологических признаков с уровнем биохимических маркеров в сыворотке крови больных раком яичников

3.7.Компоненты внеклеточного матрикса в опухолях и сыворотке крови больных новообразованиями яичников

ГЛАВА IV. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ С УЧЕТОМ КЛИНИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ (результаты собственных исследований)

4.1.0тдаленные результаты лечения в общей- группе больных раком яичников

4.2.0тдаленные результаты лечения у больных раком яичников в зависимости от значений биохимических показателей, определенных в сыворотке крови пациенток до лечения

ГЛАВА У. ВЫБОР ХИРУРГИЧЕСКОГО ДОСТУПА И ОБЪЕМА ОПЕРАЦИИ У БОЛЬНЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЯИЧНИКОВ (результаты собственных исследований)

5.1.Выбор доступа хирургического- лечения больным новообразованиями яичников

5.2.Выбор объема хирургического лечения

5,З.Отдаленные результаты хирургического лечения больных с эпителиальными опухолями яичников

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы эпителиальных опухолей яичников, их роль в патогенезе, диагностике, тактике выбора объема оперативного лечения и прогнозе»

Актуальность темы. Известно, что большинство доброкачественных и; злокачественных опухолей яичников представлены эпителиальными; новообразованиями [69;187,217,235];

До настоящего времени этиология этих заболеваний, не известна,, а патогенез изучен не до конца [206,265]. Кроме того, на сегодняшний день не существует эффективной скрининговой программы диагностики рака яичника в общей популяции и у 75% больных заболевание диагностируется на 3-4 стадиях, когда1 даже при использовании современных комбинированных методов лечения прогноз остается крайне неблагоприятным [30].

Решением этой проблемы; может явиться своевременное выявление новых маркеров, определяемых с помощью^ так называемых малоинвазивных биохимических и молекулярно-биологических лабораторных методов; исследования [60,143,298.342]. Фундаментальная: роль и клиническая значимость маркеров, регулирующих апоптоз, неоангиогенез, пролиферативную активность основных компонентов внеклеточного матрикса в физиологических и патологических процессах в клетке только начинают интенсивно изучаться. С целью более углубленного понимания некоторых этапов развития доброкачественных новообразований яичников и выбора обоснованного метода лечения необходимо дальнейшее исследование биологических особенностей опухоли и уточнение роли; предикторов в механизмах регуляции скорости роста, пролиферативной активности, а при раке яичников - инвазивной способности и метастазирования [121,184].

Вместе с тем, очевидна актуальность вопроса о выборе объема операции й доступа хирургического лечения доброкачественных и пограничных опухолей яичников, особенно у пациенток репродуктивного возраста [55, 220]. Целесообразность использования лапароскопического доступа для проведения оперативного лечения у больных опухолями яичников продолжает оцениваться неоднозначно и остается предметом многочисленных дискуссий [117,200]. Определенную настороженность у некоторых авторов при лапароскопическом лечении овариальных образований в ряде ситуаций вызывает трудность дифференциальной» дооперационной' диагностики между злокачественными и доброкачественными новообразованиями^ 105] .

Учитывая все вышеизложенное, представляется актуальным, комплексное исследование, направленное на уточнение молекулярно-биологической структуры, эпителиальных опухолей яичников, роли конкретных предикторов в механизмах регуляции скорости роста, пролиферативной активности; неоангиогенеза, апоптоза, инвазивной способности и метастазирования, выявление диагностически значимых сывороточных маркеров и расчет их порогового значения- для предварительного определения характера овариального образования, выбора доступа и объема хирургического лечения, а также составления прогноза течения заболевания.

Целы исследования — улучшение результатов лечения эпителиальных опухолей яичников за счет разработанных лабораторных критериев дифференциальной диагностики и выбора объема операции с учетом основных клинических, морфологических и- установленных молекулярно-биологических характеристик новообразований.,

Задачи исследования:

1. Провести, сравнительный анализ исходного содержания растворимого Fas • (sFas), интерлейкина 6 (ИЛ-6), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулиноподобных факторов роста 1 и 2 типов (ИФР-1, ИФР-2), белка, связывающего инсулиноподобные факторы роста, 3 типа (ИФРСБ-3) в сыворотке крови практически здоровых женщин (группа контроля), больных доброкачественными новообразованиями и раком яичников.

2. Сопоставить исходные уровни sFas, ИЛ-6, VEGF, ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-3" в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания;

31 Установить дифференциально-диагностически значимые сывороточные маркеры - эпителиальных опухолей яичников и определить их пороговые значения; для распознавания-характера.овариального образования.

41 Оценить отдаленные результаты лечения больных ракомшичников?с учетом? клинических признаков и концентрации^ сывороточных маркеров до лечения. Определите возможность использования^ сывороточных маркеров, (яРаБ, ИЛ-6, УЕОР', ИФР-1, ИФР-2) в прогнозировании течения рака яичника.

5. Изучить содержание компонентов внеклеточного матрикса матриксной металлопротеиназы 7 типа (ММГ1-7) и тканевого ингибитора, матриксных металлопротеиназ 1 типа (ТИМИ-1) в опухолях яичников и сыворотке- кровиV больных раком и доброкачественными новообразованиями яичников; а также провести анализ взаимосвязи этих; показателей; с основными клинико-морфологическими особенностями рака яичников:

6; Провести сравнительный' анализ эффективности лабораторных и инструментальньгх методов исследования в . дифференциальной диагностике: новообразований яичников на дооперационном этапе. Уточнить роль сывороточных; маркеров в распознавании доброкачественных й злокачественных эпителиальных опухолей яичников, конкретизировать показания для определения сывороточных маркеров эпителиальных новообразований яичников в программе комплексной диагностики. . . •

7. Уточнить критерии выбора хирургического доступа и объема оперативного лечения у больных эпителиальными опухолями яичников с учетом основных клинических, морфологических и; молекулярно-биологических характеристик заболевания. Определить противопоказания для использования оперативной лапароскопии у пациенток с наличием.овариальных образований.

Научная новизна

Впервые определена диагностическая ценность сывороточных маркеров эпителиальных опухолей яичников (sFas, VEGF, ИЛ-6; ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-3).

Доказано, что исходные показатели. sFas, VEGF, ITJI-6, ИФР-1 достоверно: выше в сыворотке крови; больных раком: яичников? nos сравнению? с практически!; здоровыми. женщинам, . больными; доброкачественными эпителиальными новообразованиями яичников, тесно? связаны с распространенностью » опухолевого процесса, что предполагает возможную их продукцию клетками'Новооб]разований1

Показано достоверное повышение концентрации ИФР€Б-3 в сыворотке крови здоровых- женщин по сравнению с больными раком и доброкачественных эпителиальными опухолями яичников.

Установлены прямые достоверные связи между sFas и ИФР-1, sFas и ИФР-2, ИФР-1 и ИФР-2 у пациенток с: доброкачественными и;злокачественными опухолями яичников.

Впервые рассчитаны пороговые значения сывороточных маркеров: для VEGF - >500шг/мл и ИЛ-6 - >8,1; пг/мл, являющиеся« информативными для распознавания: характера новообразования- яичников. При этом доказано, что- у пациенток без асцита наличие повышенного значения одного из этих двух: маркеров указывает на? злокачественный характер' опухоли: чувствительность теста по: двум маркерам составила 75,0%, специфичность 91,5%.

На большом клиническом материале проведен сравнительный анализ : эффективности; лабораторных и' инструментальных методов исследования в дифференциальной; диагностике новообразований яичников на доонерационном этапе. Уточнена роль сывороточных маркеров ЭОЯ в распознавании, доброкачественных и злокачественных, опухолей яичника и конкретизировны показания для определения сывороточных маркеров ЭОЯ в программе комплексной диагностики.

Разработаны критерии выбора хирургического доступа и объема оперативного лечения у больных ЭОЯ с учетом совокупных данных основных клинических, морфологических и молекулярно-биологических характеристик, заболевания. Определены' показания- и противопоказания для использования оперативной лапароскопии у пациенток с наличием овариальных образований.

Практическая значимость исследования1

Результаты проведенной работы способствуют повышению эффективности дифференциальной' диагностики и лечения- эпителиальных опухолей яичников за счет предоставленных рекомендаций по клиническому применению исследования* предикторов ЭОЯ. Рассчитанные пороговые значения диагностически значимых сывороточных маркеров способствуют повышению точности дифференциальной диагностики овариальных образований, а также выбору рационального доступа для, проведения хирургического- лечения и объема операции^ у пациенток с ДНЯ. Конкретизированные показания и противопоказания для- использования лапароскопического доступа при наличии ЭОЯ позволили оптимизировать проведение хирургического лечения данной категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту:,

1. Исходные показатели БРая, УЕвБ, ИЛ-6, ИФР-1 достоверно выше в сыворотке крови больных раком яичников по сравнению с практически здоровыми женщинам, больными доброкачественными эпителиальными новообразованиями яичников« и тесно связаны с распространенностью опухолевого процесса.

2. Концентрация ИФРСБ-3 достоверно выше в сыворотке крови здоровых женщин, по сравнению больными раком и доброкачественными эпителиальными опухолями яичников, но не различалась между двумя последними группами пациенток (р>0,05).

3. При распознавании характера новообразования яичникам пороговые значения' сывороточных маркеров; для УЕ©Е - >500 пг/мл и ИЛ-6 - >8,1 пг/мл позволяют предположить наличие злокачественной-опухоли. .

4. Исходные сывороточные уровни; зЕа8 >4,2" нг/мл, ИФР-11 - > 135 пг/мл, ИФР-2:;->200 пг/мл тесно связаны с неблагоприятным прогнозом 3-летней безрецидивной выживаемости у больных раком яичников;

5. Стадия заболевания, размер опухоли и содержание ИФР-1 обладают наибольшей прогностической значимостью в определении раннего рецидива; для? прогнозам общей выживаемости значение имеет только* стадия? заболевания шразмер/. первичнойюпухоли.

6. При доброкачественных эпителиальных новообразованиях яичников; лапароскопический доступ позволяет выполнить адекватную ревизию органові, брюшной: полости и малого таза, провести радикальное хирургическое удаление опухоли; Противопоказания к использованию лапароскопического доступа у данной« категории -больных обусловлены только наличием тяжелой соматической^патологии:

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ«

Материалы и методы? исследования. В основу* настоящего исследования положен анализ клинико-морфологических,, молекулярно-биологических данных: и результатов лечения у 612 пациенток эпителиальными опухолями яичников. В| первой части работы проведено изучение: диагностической значимости сывороточных маркеров эпителиальных опухолей яичников,, а также их роль в патогенезе заболевания; С этой целью было отобрано 167 больных новообразованиями яичников (71 доброкачественными опухолями и 96 раком-яичников). Вторая часть исследования посвящена изучению практического значения! установленных диагностических уровней сывороточных маркеров ЭОЯ, а также клинико-морфологических данных в выборе хирургического доступа и объема операции. В этот раздел исследования включено 445 больных доброкачественными: новообразованиями яичников. Клиническая характеристика этих больных будет рассмотрена как критерии выбора хирургического доступа; и объема операции. Кроме того.; в исследовании изучена роль исходного уровня сывороточных маркеров у 96 пациенток, оперированных по поводу рака яичников, в сопоставлении с прогнозом заболевания.

Первично изучение биохимических и молекулярно-биологических маркеров: ЭОЯ проведено у; 167 больных новообразованиями яичников, которые прошли обследование и лечение в НИИ клинической онкологии РОНЦ им; Н.Н.Блохина РАМН в; период с января 2002 по март 2007 гг. По характеру новообразований? яичников эти пациентки были разделены на 2 группы. Первую группу составили 71 пациентка с доброкачественными новообразованиями яичников в возрасте от 181 до 53 лет (в среднем 34,4± 1,0 лет). Важно отмети ть, что у 59 (83.1%) из 71 больной? ДНЯ были диагностированы? впервые, а у 12 (16,9%) отмечен рецидив опухоли после проведенной ранее резекции яичников (у 8 - серозной цистаденомы, у 4 — эндометриомы). Во вторую группу были? включены 96 больных злокачественными новообразованиями яичников в.возрасте от 32 до 67 лет (в среднем 50,5+0,5 лет): В группу контроля вошли 47 практически здоровых женщин в возрасте от 18 до 65лет (40,2±1,8 лет). ' ''•■.'.

По; гистологическому строению в настоящем исследовании преобладали; больные с серозными опухолями яичников; отмеченными в 66,1% наблюдений в 1 группе и 54,2% - во 2 группе. Распределение больных в зависимости от гистологического строения ЭОЯ с учетом среднего возраста представлено в таблице 1.

Распределение больных с учетом гистологического строения эпителиальных опухолей яичников и среднего возраста

Гистологическое строение Количество больных Средний возраст, годы

Абс. %

Серозные ДНЯ 47 66,1 28,8+2,1 опухоли РЯ 57 54,2 49,7+0,7

Муцинозные ДНЯ 12 16,9 26,5+1,5 опухоли РЯ 23 24,0 50,7+0,9

Эндометриоидные ДНЯ 12 16,9 30,6+1,5 опухоли РЯ 21 21,9 52,2+1,1

Всего ДНЯ 71 100 34,4+1,0

РЯ 96 100 50,5+0,5

Распределение больных раком яичников с учетом гистологического строения и стадии заболевания (FIGO, 1987г.) представлено в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение больных раком яичников с учетом гистологического строения новообразования и стадии заболевания.

Гистологическое строение опухоли Стадия заболевания

I П Ш IV

Серозная АК (п=52) 9(17,3%) 7 (13,5%) 33 (63,5%) 3 (5,7%)

Муцинозная Л К (п=23) 7 (30,4%) 6(26,1%) 9(39,1%) 1 (4,4%)

Эндометриоидная АК (п=21) 6 (28,6%) 6 (28,6%) 9 (42,8%)

Всего 22 (22,9%) 19 (19,8%) 51 (53,1%) 4 (4,2%)

Как видно из данных таблицы 2, около половины больных раком яичников (51/53,1%) были в Ш стадии заболевания. Несколько меньшее количество пациенток (41/42,7%) были с I и II стадиями опухолевого процесса.

Следует отметить, что при строении новообразования яичника, соответствующем серозной аденокарциноме, 61,5% опухолей было с низкой степенью дифференцировки, а в 7,7% опухолей дифференцировка отсутствовала; в других вариантах строения преобладали опухоли с высокой и умеренной степенью дифференцировки (60,9% - при муцинозной аденокарциноме; 52,4% - при эндометриоидной аденокарциноме).

Среди* больных ДНЯ средний размер овариального образования составил 4,8±0,2 см (минимальный и максимальный размеры - 2,9 и 10,0 см). Наименьшие размеры новообразования выявлены при серозной цистаденоме яичника, а наибольшие - при эндометриоме и муцинозной цистаденоме яичника. У больных раком яичников средний размер первичной опухоли оказался равным 12,5±0,6 см. I

При этом, средний размер опухоли зависел от гистологического варианта строения опухоли и стадии заболевания.

При изучении анамнестических данных проводили детальный анализ перенесенных и сопутствующих экстрагенитальных ' и гинекологических заболеваний. Тщательному анализу подвергнут характер менструального цикла с учетом возраста менархе, особенностей становления менструальной функции, длительности и объема кровопотери. Репродуктивная функция оценивалась по возрасту начала половой жизни, количеству беременностей, их течению и исходу.

Все пациентки с ДНЯ, включенные в исследование, подверглись хирургическому лечению с использованием лапароскопического доступа. Выбор, объема операции определялся с учетом заинтересованности в сохранении репродуктивной функции и наличия сочетанной гинекологической патологии. Подавляющему числу пациенток 1 группы (48/67,6%) были выполнены цистэктомия и резекция яичника.

Лечение больных раком яичников проводили в соответствии с рекомендациями' Международного гинекологического ракового общества (IGGS). Адъювантная химиотерапия (6-8 курсов) проводилась по следующим схемам: цисплатин + циклофосфан (45); карбоплатин (AUC 6) + циклофосфан (9); цисплатин + адриамицин + циклофосфан (25); таксол с карбоплатином (AUC 6) или цисплатином 75 мг/м .

Комплексное предоперационное обследование больных включало в себя следующие дополнительные методы исследования.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили при» помощи аппаратов фирмы «Siemens» (Германия); «Acusón» (Япония) с использованием трансабдоминальных и трансвагинальных электронных датчиков (3,5 МГЦ' и 5,0 и 7,5 МГц) по стандартной общепринятой методике. При- наличии эхографических признаков истинных опухолей в области придатков- УЗИ дополняли проведением цветного допплеровского картирования с качественным анализом кровотока.

Определение концентрации СА-125 проводили с помощью стандартных реактивов для иммуноферментного анализа всем пациенткам, включенным в исследование.

Колоноскопия и гастроскопия выполнялась у всех пациенток с овариальными образованиями для исключения патологии желудочно-кишечного тракта. Исследование осуществляли колоно- и гастроскопом фирмы «Olympus» (Япония):

Гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание с последующим гистологическим исследованием соскобов из цервикального канала и полости матки» выполняли у пациенток с различными нарушениями менструального цикла для уточнения состояния эндометрия. Исследование осуществляли жестким гистероскопом фирмы «Karl Storz» (Германия).

Компьютерная томография (KT) и магнитно-резонансная томография (МРТ) выполнялась у пациенток с распространенным опухолевым процессом для диагностики метастазов. KT проводили на аппарате «Somatom-GR» («Siemens»). МРТ осуществляли на аппарате «Magnetom Vision» («Siemens»). Напряженность магнитного поля составляла 1,5 тесла, сила градиента — 25 мТл/м2.

Специальные лабораторные биохимические методы исследования проводились по следующим технологиям.

Концентрацию sFas определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом, разработанным научными сотрудниками ИБХ им. М.М.Шемякина* и Ю.А.Овчинникова РАН и РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, с использованием моноклональных антител против Fas SA-8 IgGl(k); (8,8±0,6)х107 у. Чувствительность метода составила 0,3 нг/мл.

Концентрацию VEGF в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом при использовании наборов реактивов фирмы «R@D» (США). Измерения проводили на автоматическом универсальном, ридере для микроплашек «ELX800» фирмы «Bio-Tek Instruments, Inc.» (США). В соответствии с инструкциями производителя, обработку результатов измерений. i

Определение концентрации ИЛ-6 проводили иммуноферментным методом ELISA «сэндвичевого» типа с использованием реактивов компании «R&D» (США) согласно протоколу исследования. Все расчеты количественных уровней белка (ИЛ

6) измеряли в пикограммах/мл (пг/мл) согласно методике фирмы-производителя. Аналитическая чувствительность метода равна 1 пг/мл.

Концентрацию ИФР-Г, ИФР-2* и ИФРСБ-3 определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом (ELISA) с использованием стандартных коммерческих наборов реактивов фирмы «DSL» (США). Все расчеты количественных уровней белка измеряли в нанограммах/миллилитр (нг/мл). Аналитический- предел чувствительного» данного иммуноферментного метода определения ИФР-1 или ИФР-2 в сыворотке крови*составляет 2,2 нг/мл, для ИФРСБ-3 - 0,04 нг/мл.

Концентрацию ММП-7 и ТИМП-1 определяли в сыворотке крови, полученной по стандартной методике до начала специфического лечения, и в лизатах опухолей. Материал брали во время операции: кусочки тканей (200-500 мг) доставляли на льду в лабораторию и хранили при —70°С до начала исследования. Маркеры определяли с помощью стандартных наборов для прямого иммуноферментного анализа: «Human/Mouse/Rat ММР-2 (total)», «Human ММР-7 (total)», «Human ММР-9 (total)» (Quantikine®, R&D Systems, США) и «Human TIMP-1» (BioSource, США) - Bs соответствии с инструкциями производителей. Измерения проводили на автоматическом универсальном ридере для микропланшет ELx800 (Bio-Tek Instruments Inc., США). Концентрацию исследованных показателей в, сыворотке крови выражали в нг/мл, в тканях - в нг/мг общего-белка, определенного по методу Лоури.

Лапароскопические операции у всех больных выполнялись под эндотрахеальным наркозом с использованием стандартного комплекта эндоскопического оборудования фирмы «Karl Storz» (Германия). С целью исключения контакта содержимого опухоли с брюшной полостью при проведении аднексэктомии на этапе эвакуации макропрепарата использовали специальный пластиковый контейнер типа «Endobag». Операции «открытым» доступом производили традиционно, под регионарной анестезией.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Дигаева, Марет Ахмедовна

выводы

1. Исходные показатели.вБав, УБОЕ, ИЛ-6, ИФР-1 достоверно выше в сыворотке крови больных раком яичников по сравнению с практически здоровыми: женщинам, больными; доброкачественными эпителиальными; новообразованиями яичников, и тесно связаны с распространенностью опухолевого процесса.

2. Концентрация ИФРСБ-3 достоверно выше, в сыворотке крови здоровых женщин (3207.4± 144,7 пг/мл), чем больных раком (2212,1 ±93,4 пг/мл) и доброкачественных (2169,7±128,4 пг/мл) эпителиальными опухолями яичников (р=0,0001), но не различалась между двумя группами пациенток р>0,05). ;

3. При распознавании характера новообразования яичников пороговыми-значениями сывороточных маркеров являются для УЕОБ — 500 пг/мл и ИЛ-6 -8,1 пг/мл. У пациенток без асцита наличие повышенного значения одного из? этих, маркеров указывает, на злокачественный характер опухоли: чувствительность: теста по 2-м маркерам составила 75,0%, специфичность 91,5%. . . ; •

41 Исходный уровень яЕая в сыворотке крови тесно связан с безрецидивной выживаемостью; больных раком яичников ЫГ стадии^ при; этом показатели 3-летней безрецидивной выживаемости с благоприятными (<4,2 нг/мл) и неблагоприятными (>4,2 нг/мл) уровнями эЕаэ составляют соответственно 48,8±7,8 и 23,3±9,1%.

5. У больных раком яичников при значениях ИФР-1 в сыворотке крови <135 пг/мл 3-летняя безрецидивная выживаемость достоверно выше (53,1±8,8%), чем у пациенток с более высокими уровнями маркера (24,0±5,4%; р=0,001). При значениях ИФР-2 в сыворотке крови <200 пг/мл 3-летняя безрецидивная выживаемость составляет 65,0±10,7%, что достоверно выше, чем у пациенток с уровнями ИФР-2 >200 пг/мл (25,5±5,0%; р=0,0001).

6. Стадия заболевания, (р=0,0001), размер опухоли (р=0,0001) и содержание ИФР-1 (р=0,003) обладают наибольшей прогностической значимостью* в определении раннего рецидива, для прогноза общей выживаемости значение имеет только стадия заболевания (р=0,0001) и размер первичной1 опухоли (р=0,0001).

7. Лапароскопия является доступом- выбора у пациенток с новообразованиями яичников всех возрастных категорий при предполагаемом доброкачественном характере образования и при подозрении на злокачественный характер опухоли яичника ранней стадии размерами до 15 см при отсутствии абсолютных противопоказаний для наложения пневмоперитонеума и положения Тренделенбурга. Повысить точность определения характера опухоли яичника до операции позволяет включение в диагностический алгоритм исследование сывороточных маркеров ЭОЯ (ИЛ-6 и УЕСР).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• Более раннее хирургическое лечение, а не длительное динамическое наблюдение следует считать основной тактикой ведения больных эпителиальными опухолями яичников всех возрастных категорий.

• У пациенток в постменопаузе выявление новообразования в яичниках по данным УЗИ не зависимо от его размера является абсолютным показанием к операции, так как по результатам настоящего исследования у большинства больных данной возрастной категории новообразования были представлены опухолями с высоким потенциалом малигнизации.

У больных с эпителиальными опухолями яичников лапароскопический-; доступ-позволяет выполнить адекватную ревизйю> органов брюшной полости и малого таза; провести радикальное хирургическое удаление опухоли. . .

При проведении органосберегающих операций у пациенток с односторонними! овариальными образованиями в> репродуктивном1 возрасте необходимо? выполнениебиопсит противоположного яичника;.

Распознать, характер? новообразования яичников до морфологической! его верификации« позволяют исходные пороговые значения следующих сывороточных маркеров: УБОГ - >500 иг/мл и ИЛ-6— >8,1 пг/мл. У пациенток с подозрением на опухоль яичника без асцита наличие повышенного значения одного из; двух выше указанных маркеров (УЕСК, ИЛ-6) в сыворотке крови указывает на;злокачественный характер опухоли, при этом чувствительность,, теста по 2-м маркерам составила 75,0%, специфичность 91,5%. С диагностической целью исследование сывороточных маркеров;Э0Я"(УЕСтЕ и ИЛ-6) целесообразно проводить у больных с новообразованиями: яичников при выявлении повышенных значений СА-125 и/или подозрение на злокачественный характер новообразования по данным; УЗ И и допплерометрии; у всех пациенток: с овариальными- образованиями* в постменопаузе; а также при размере овариального образования?, 12-15" см; С целью выбора оптимального объем«! операции определение УБОЕ показано пациенткам . позднего репродуктивного . возраста с реализованной генеративной функцией; При? этом уровень УЕСБ от 300 пг/мл до 500 пг/мл свидетельствует о высоком потенциальном риске развития рецидива; опухоли яичника и целесообразности выполнения аднексэктомии.

Перспективным серологическим маркером в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных новообразований яичников следует считать определение сывороточного уровня ММП-7.

Исходный уровень бЕзб в сыворотке крови >4,2 нг/мл, ИФР-1 - >135 пг/мл, а ИФР-2 - >200 пг/мл свидетельствует о неблагоприятном прогнозе безрецидивной выживаемости у больных раком яичников и требует более тщательного обследования пациентов в процессе проводимой неоадъювантной полихимиотерапии.

• Наибольшей прогностической способностью в определении раннего рецидива рака яичников обладает стадия заболевания (р=0,0001), размер опухоли (р=0,0001) и содержание ИФР-1 (р=0,003), для прогноза общей выживаемости значение имеет только стадия заболевания (р=0,0001) и размер первичной опухоли (р=0,0001).

• При подозрении на злокачественный характер опухоли яичника ранней стадии у больных без сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, ограничивающих длительное применение пневмоперитонеума и положения Тренделенбурга, использование лапароскопического доступа возможно при соблюдении принципов абластики и наличии технической возможности после проведения срочного гистологического исследования выполнить гистерэктомию с придатками матки и резекцию большого сальника.

• У пациенток с пограничными опухолями яичников в репродуктивном возрасте возможно выполнение односторонней аднексэктомии с биопсией контрлатерального яичника и оментэктомией.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Дигаева, Марет Ахмедовна, 2011 год

1. Аббасова С.Г. Растворимый Fas при, онкологических заболеваниях // Автореф.дисс.докт.биол.наук.-М.-2009.-51с. .

2. Абелев Г.И., Эрайзер T.J1. На пути к пониманию природы рака // Биохимия.-2008.-том 73, №5.-с.605-617.

3. Абраменко И.В., Фильченков A.A. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии // Вопросы онкологии.-2003.-том 49, №1.-с.21-30.

4. Абрамов В.В., Абрамова Г.Я. Интерлейкин 1 в цитокиновой сети: фундаментальные и прикладные аспекты // Биохимия.-2007.-том 127, №6 -с.570-579.

5. Авалиани Х.Д. Оптимизация хирургического лечения доброкачественных опухолей яичников//Автореф;дисс.канд.мед.наук.-М.г 2003.

6. Адамян Л.В., Козаченко A.B. Роль лапароскопии в ведении больных с пограничными опухолями яичников // Материалы международного ' конгресса «Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве».-M.-2002.-C.459-461

7. Азиев О.В. Безопасное выполнение лапароскопии у пациенток с чревосечением в анамнезе // Эндоскопическая хирургия.-2002.-№2.-с.З-4.

8. Аксель Е.М., Трапезников H.H. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований: населения России и некоторых других сфан СНГ в 2002 году // М.-2002. .

9. Антонеева И.И., Петров С.Б. Экспрессия апоптоза и маркеры пролиферации в прогрессе рака яичника // Пат. Физиол. Эксп. Тер.-2008.-№4.-с.6-7.

10. Ахмедова С.А. Совершенствование клинико-лабораторной концепции использования CA-125 у больных раком яичников. Дис. . канд.мед. наук. М., 2003.

11. Байдо C.B. Радикальные лапроскопические операции при начальных формах рака яичников // Материалы международного конгресса «Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве».-М.-2002.-с.463-464.

12. П.Барышников А.Ю., Степанова Е.В., Личиницер М.Р. Оценка ангиогенеза опухолей // Успехи современной биологии.-2000.-том 120, №6.-с.599-604.

13. Барышников А.Ю., Шишкин В.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза //М.-2002.-С. 18-37.

14. Бассалык Л.С. (Под ред.). Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека // М.-Медицина.-1987.-223с.

15. Белоглазова С.Е. Современная тактика ведения больных доброкачественными опухолями и опухолевидными образованиями яичников // Автореф.дисс.докт.мед.наук.-М.-1999.

16. Белушкина H.H. Особенности регуляции апоптоза опухолевых клеток // Вестник Российской АМН.-2008.-№10.-с.15-20.

17. Белушкина H.H., Белецкий И.П. Молекулярно-медицинские ' аспекты клеточной гибели / Введение в молекулярную медицину

18. Под ред. М.А.Пальцева) // М.-Медицина.-2004.-с.414-445.

19. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак // Киев.-Издательство «Диа».-2000.-224с.

20. Блюменберг А.Г. Диссеминированные формы рака яичников (лечение и факторы прогноза) // Автореф.дисс.докт.мед.наук.-М.-2002.

21. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии. Ташкент: Медицина, 1985. С.304.

22. Бритвин Т.А., Кушлинский Н.Е., Аббасова С.Г. и соавт. Молекулярно-биологические исследования при опухолях надпочечников // Тезисы докладов X Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва 7-14 апреля 2003г.).-М.-2003.-с.127.

23. Бугеренко А.Е. Методика и техника оперативной лапароскопии в гинекологии // Автореф.дисс.канд.мед.наук.-М.-1996.

24. Винник Ю.А., Неффа М.Ю., Казмирук О.В. Результаты применения комбинированных оперативных вмешательств у больных распространенным раком яичников // В материалах III' съезда онкологов и радиологов СНГ.-Минск.-2004.-с. 189.

25. Винокуров B.JI. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных // Санкт-Петербург.-Издательство «Фолиант».-2004.-ЗЗбс.

26. Винокуров B.JL, Юркова JI.E. Лапченков В.И. идр СА-125 в скрининге и мониторинге опухолей яичников/Юпухоли яичников: Сб. науч.тр. Всесоюз. конф.гинекологв и онкологов, 4-6 сент. 1990г./ Под ред. С.И. Кулинича. Иркутск. 1990. С.96-104.

27. Вищипанова Н.Л. Интерлейкин-6 у больных новообразованиями молочной железы и его связь с гормоночувствительностью опухоли и прогнозом // Автореф.дисс.канд.мед.наук.-М.-2006.-29с.

28. Вищипанова Н.Л., Ермилова В.Д., Блохин С.Н., Карабекова З.К., Тагиева Т.Т., Лякина Л.Т. Новообразования молочной железы и интерлейкин-6 (ИЛ-6) // В материалах IX Российского онкологического конгресса (Москва, 22-24 ноября 2005г.).-М.-2005.-с.136.

29. Воробьев A.A., Быкова A.C., Караулов A.B. Иммунология и аллергология // М.-«Практическая медицина».-2006.-278С.

30. Высоцкий М.М. Патогенетические особенности и выбор хирургического объема и доступа при лечении больных доброкачественными новообразованиями яичников // Автореф.дисс.докт.мед.наук.-М.-2006.

31. Герштейн Е.С., Грицаенко Е.В., Щербаков М.Е., Щербаков A.M., Огнерубов H.A., Кушлинский Н.Е. Фактор роста эндотелия сосудов и компоненты системы активации плазминогена при раке и гиперплазии эндометрия // Вопр. онкол.-2003.-том 49, №6.-с.725-729.

32. Герштейн Е.С., Грицаенко Е.В., Щербаков М.Е. и соавт. Фактор роста эндотелия сосудов и компоненты системы активации плазминогена при раке и гиперплазии эндометрия // Вопр. онкол.-2003.том 49, №6.-с.725-729.

33. Герштейн Е.С., Короткова Е.А., Пророков В.В. и соавт. Матриксные металлопротеиназы 2, 3, 13 и их тканевой ингибитор 2-го типа в опухолях и плазме крови больных раком толстой кишки // БЭБМ.-2008.-том 145, №3.-с.337-341.

34. Герштейн Е.С., Короткова Е.А., Щербаков A.M. и соавт. Матриксные231металлопротеиназы 7 и 9 и их тканевые ингибиторы 1 и 4 типа в опухолях и плазме крови больных раком толстой кишки // БЭБМ.-2007.-том 143; №4.-с.438-441.

35. Герштейн Е.С., Короткова Е.А., Щербаков A.M. и соавт. Матриксные металлопротеиназы 7 и 9 и их тканевые ингибиторы 1 и 4 типа в опухолях и плазме крови больных раком толстой кишки // Бюлл. Экспер. Биол. Мед.-2007.-том 143; №3.-с.438-441.

36. Еерштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы // Практическая онкология: избранные лекции. Под ред. С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко. «Центр ТОММ».-Санкт-Петербург.-2004.-с.41-50.

37. Еерштейн Е.С., Кушлинский Н.Е., Трапезников H.H. Изучение механизмов передачи митогенных сигналов факторов роста как основа для создания и использования новых противоопухолевых препаратов // Вопр. Биол. Мед. Фарм. Химии.-1999.-№2.-с.З-12.

38. Еерштейн Е.С., Щербаков A.M., Алиева С.К и соавт. Фактор роста эндотелия ' сосудов в опухолях и сыворотке крови больных раком молочной железы // БЭБМ.-2003.-том 135, №1.-с.99-102.

39. Еерштейн Е.С., Щербаков A.M., Еончаров Д.Ю. и соавт. Фактор роста эндотелия сосудов при раке пищевода // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии.-2004.-№1.-с.26-29.

40. Елазунова В.А., Штиль A.A. Митохондриальные механизмы апоптоза в ответ на повреждение Н // Мол. Биол.-2008.-том 42, №5.-с.765-771.

41. Еоловизин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии // Иммунология.-2001.-№6.-С.4-10.

42. Еолубев А.Е. Перерождение или смерть. Р-53 делает выбор // Международные медицинские обзоры.-1993.-том 1, №5.-с.435-437.

43. Дарьялова С.А., Чиссов В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей М.: Медицина 1993. с. 255

44. Жорданиа К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников // Соврем, онкол.-2002.-№2.-с.9-12. ,

45. Жорданиа К.И. Роль опухолеассоциированных маркеров в диагностике и лечении рака яичников // Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. М. 2001. с.58-65.

46. Жордания К.И., Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е., Козаченко В.П., Блюменберг А.Г., Никогосян С.О., Губина Г.И. Опухоли яичников / В' руководстве для врачей «Клиническая онкогинекология» (под ред.

47. B.П.Козаченко) // М.-Медицина.-2005.-с.220-269.

48. Имянитов E.H. Молекулярная диагностика в онкологии // Мол. Биол.-2008,-том 42, №4.-с.772-785.

49. Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты // Санкт-Петербургю-Издательский дом СП6МАПО.-2007.-211с.

50. Ищенко А.И., Кудрина Г.Г., Грачева A.A. и соавт. Интрафасциальная экстирпации матки при лапароскопии // Материалы международного конгресса «Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве». -Москва.-2002.-с.40-41.

51. Ищенко А.И., Кудрина Е.А., Красников Д.Г., Слободянюк А.И. Лапароскопическая гистерэктомия // М.-Медицина.-1999.-80с.

52. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая онкология.-2003.-том 4, №3.1. C.131-139.

53. Караншеева А.Х., Радзинский В.Е., Духин А.О. Репродуктивное здоровье пациенток после односторонней аднексэктомии // Рос. вестник акушер-гинекологов. 2003. № 2. С. 45-48.

54. Карпиков Д.А., Базанов К.В., Карпикова Т.М., Скачков Н.В. Интраоперационная интраперитонеальная гипертермия в комбинированном лечении диссеминированных форм рака яичников // Онкология.-2004.-№4.-с.55.

55. Карселадзе А.И. Некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников // Практическая онкология.-2000.-№4.-с.14-18.

56. Карселадзе А.И. Морфология эпителиальныцх опухолей яичников. Автореф. Дис. . д-ра мед. наук. М., 1989. с. 39.

57. Ким Е.А, Герштейн Е.С., Высоцкая И.В., Кушлинский Н.Е. Экспрессия VEGF и VEGFR2 в опухолях в процессе неоадъювантного лечения больных раком молочной железы // БЭБМ.-2008.-том 145, №2.-с.206-209.

58. Ким Е.А, Герштейн Е.С., Щербаков A.M., Высоцкая И.В., Летягин В.П., Кушлинский Н.Е. Влияние неоадъювантной терапии на уровни VEGF и VEGFR-2 в опухолях и сыворотке крови больных раком молочной железы // Вопр. онкол.-2008.-том 54, №3.-с.287-293.

59. Киселев С.М., Луценко C.B., Северин С.Е., Северин Е.С. Ингибиторы опухолевого ангиогенеза // Биохимия.-2003.-том 68, №5.-с.611-631.

60. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Матриксные металлопротеиназы в онкогенезе // Сибирский онкологический журнал.-2003 .-№2.-с.62-70.

61. Козаченко В.П. (Под ред.) / Руководство «Клиническая онкогинекология» // М.-Медицина.-2005.-356с.

62. Козаченко В.П. Диагностика и лечение рака яичников // Гинекология.-1999.-№2.-с.39-42.

63. Козаченко В.П. Пограничные опухоли яичников // Вестник Росс. Ассоц. Акуш. Гин.-1996.-№3.-с. 106-107.

64. Колосов А.Е. Опухоли яичников и прогноз дня больных. Руководство для врачей. Киров 1996.

65. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию' базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия,-2000,-том 65, №1.-с.5-33.

66. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии // М.-Практическая медицина.-2006.-512С.

67. Костылева О.И., Дыхно А.Ю., Герштейн Е.С. и соавт. Клиническое и прогностическое значение экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста при немелкоклеточном раке легкого // БЭБМ.-1999!-том 27, №4.-с.446-449.

68. Крапивин Б.В., Давыдов A.A., Лотохова A.B. и соавт. К вопросу о тромбоэмболических осложнениях при лапароскопических операциях // Эндоскопическая хирургия.-2002.-№2.-с.49-50.

69. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Принципы организации, результаты и перспективы эндоскопической хирургии в гинекологии // В кн.: «Эндоскопия и альтернативные подходы в хирургическом лечении женских болезней».-М.-2001 .-с.5-16.

70. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Аскольская И.И. Гистероэктомия и здоровье женщины. М.: Медицина, 1999.С.312

71. Кусаинов F.X. Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и растворимого Fas-антигена (sFas) у радикально оперированных больных колоректальным раком // Автореф.дисс.канд.мед.наук.-Казахсан.-Астана.-2005.-17с.

72. Кушлинский Н.Е. Регуляторы опухолевого роста при остеосаркоме // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-2003.-№2.-с.10-15.

73. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Биологические маркеры опухолей в клинике достижения, проблемы, перспективы // Молекулярная медицина.-2008.-№3 .-с.48-55.

74. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Рецепторы- эпидермального фактора роста при раке молочной железы: от эксперимента к клинике // БЭБМ1-1998.-№11.-с.485-49б.

75. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Роль фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы // БЭБМ.-2002.том 133, №6.-с.604-612.

76. Кушлинский Н.Е., Широкий В.П., Герштейн Е.С и соавт. Растворимый фрагмент рецептора HER2/neu в сыворотке крови больных раком молочной железы с разным уровнем экспрессии этого белка в опухоли // БЭБ.-2007.-том 143, №4.-с.427-430.

77. Кушлинский Н.Е., Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Герштейн Е.С., Казанцева И.А., Кылычбеков М.Б. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецептор 2-го типа в опухолях и сыворотке крови больных раком почки // БЭБМ.-2008.-том 145, №6.-с.691-694.

78. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Овчинникова JI.K., Воротников И.К., Давыдов М.И. Биологические маркеры опухолей в клинике достижения, проблемы, перспективы // Российский биотерапевтический журнал.-2009:-№3.-с.95-102.

79. Лихтенштейн A.B. Канцерогенез: эволюция представлений // Биохимия -2009.-TOM 74.-С.437-447:

80. Лихтенштейн A.B. Рак как программируемая гибель организма // Биохимия.-2005.-том 70, №9.-с.1277-1288.

81. Лукьянова Н.Ю. Кулик Г.И., Юрченко О.В., идр. Экспрессия белков р53, Вс1-2 в эпителиальных опухолях яичников различной степени дифференцировки //Experimental Oncol. 2000. Vol. 22.3. 91-93.

82. Луценко С.В., Киселев С.М., ФельдманН.Б., Северин С.Е. Молекулярные механизмы ангиогенеза в физиологических и патологических процесса / В кн.: Введение в молекулярную медицину (Ред. М.А.Пальцев) // М.- Медицина.- 2004. с.446-495.

83. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз) // М.-Медицина.-2001 .-192с.

84. Манухин И.Б., Высоцкий М.М. Лапароскопическая гистерэктомия при опухолях яичников: обработка маточных сосудов // Эндоск. хир.-2004.-№6.-с.44-47.

85. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Авалиани Х.Д. и соавт. Преимущества лапароскопического доступа в хирургическом лечении-доброкачественных опухолей яичников // Эндоск. хир.-2004.-№5.-с.20-24.

86. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Авалиани Х.Д. Определение доступа и объема оперативного вмешательства при опухолях яичников // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.-2001 .-№3-4.-с.27-30.

87. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Кушлинский Н.Е. Молекулярно-биологические факторы в патогенезе и хирургическом лечении опухолей яичников //М.-Издательство «Династия».-2007.-208с.

88. Молчанов O.E. Цитокинотерапия злокачественных опухолей интерлейкином-2 // Санкт-Петербург.-2002.-39с.

89. Ш.Мясищева Н.В. Факторы роста и цитокины как модуляторы канцерогенеза // В кн.: Канцерогенез (Ред. Д.Г.Заридзе).-М.-Научный мир.-2000.-с.287-289.

90. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления // Наука.-Санкт-Петербург.-2001 .-423с.

91. Нечаева И.Д. Опухоли яичников // Л.-Медицина.-1987.-с.214-216.

92. Новик A.A., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза (Ред. Ю.Л.Шевченко) // М.-ГЭОТАР-МЕД.-2004.-224с.

93. Новикова Е.Г., Батталова Г.Ю., Андреева Ю.Ю. Рецидивы опухолей яичников пограничной степени злокачественности // Российский онкологический журнал.-2005.-№1 .-с.24-29.

94. Новикова Е.Г., Ронина Е.А. Злокачественные опухоли яичников I стадии: особенности современного подхода к лечению и реабилитации // Российский онкологический журнал.-1998.-№3.-с.52-56.

95. Новикова Е.Г., Батталова Г.Ю. Пограничные опухоли яичников. МИА.-М.: 2009. -с. 118-200.

96. Пальцев М.А. Введение в молекулярную медицину // М.-Медицина.-2004.-496с.

97. Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия // М.-Медицина.-2003.-220с.

98. Петров C.B., Райхлин Н.Т. (Под ред.). Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. 3-е издание // Казань.-«Титул».-2004.-456с.

99. Полушкина И.Н., Степанова Е.В., Дбар Ж.Н. Молекулярно-биологические маркеры, характеризующие апоптоз, пролиферацию и ангиогенез при раке яичников // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-2004.-№4.-с.60-64.

100. Попов Л.С., Корочкин Л.И. Генетически программированная смерть клеток (апоптоз) // Генетика.-2004.-том 40, №2.-с.149-166.

101. Ронина Е.А. Лечение и медико-социальная реабилитация больных злокачественными опухолями яичников 1 стадии . Дис. . канд. мед. наук 1997.

102. Рыбалка А.Н. Профилактика, ранняя диагностика, особенности лечения опухолей яичников. Дис. . д- ра мед. наук Симфиропль, 1989.

103. Савельева Г.М., Азиев О.В. Современные представления о лапароскопических операциях повышенной сложности // Материалы международного конгресса «Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве».-М.-2002.-с.505-508.

104. Савельева Г.М., Штыров СВ., Хатиашвили В.В. Надвлагалищная ампутация и экстирпация матки эндоскопическим методом // Акуш. гинекол.-1996.-№2.-с. 10-15.

105. Сазонова Е.О., Азнев О.В. Осложнения лапароскопической гистерэктомии и возможность их профилактики // Акуш. гинекол.-2002.-№3.-с.7-11.

106. Сафронникова Н.Р. Профилактика и ранняя диагностика гинекологического рака / Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ // Минск.-2004.-с.215-216.

107. Селезнева Н.Д. Консервативные операции на яичниках // //Акуш. гинекол.-1986.-№9.-с.1-3.

108. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Серологические маркеры, ассоциированные с опухолями. Глава 3 «Лабораторные методы» в национальном руководстве по онкологии (Под ред. В.И.Чиссова и соавт.) // М.-Издательская группа «ГЕОТАР-Медиа».-2008.-с.41-59.

109. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Серологические опухолевые маркеры и их применение в онкологии// Избранные лекции по клинической онкологии . М., 2000. С. 108-125.

110. Сергеева Н.С., Ахмедова С.А., Новикова Е.Г. и др. Особенности динамики уровня СА-125 на этапах лечения и наблюдения за больными серозным раком яичников // Рос. онкол. журн. 2003. № 5. С. 23-25.

111. Скрипниченко М.В. Растворимый Fas-антиген в сыворотке крови больных раком щитовидной железы и его клиническое значение // Автореф.дисс. .канд.мед.наук.-М.-2002.

112. Стахеева М.Н., Бабышкина H.H., Чердынцева Н.В. Цитокины и злокачественный рост // Сибирский онкологический журнал.-2003 .-№2.-с.79.

113. Степанова Е.В., Барышников А.Ю., Личиницер М.Р. Оценка ангиогенеза опухолей человека // Успехи современной биологии.-2000.-том 120, №6.-с.599-604.

114. Степанова Е.В., Полушкина И.Н., Дбар Ж.Н., Ермилова В.Д., Шишкин Ю.В., Барышников А.Ю., Личиницер М.Р. Молекулярно-биологические маркеры рака яичников // Российский биотерапевтический журнал.-2002.-№4.-с. 14-20.

115. Сухина Н.Г. Ошибки в диагностике и лечении злокачественных опухолей яичников выявленных при лапароскопических операциях. Дис. . канд. мед. наук2002. с. 163.

116. Сухих Г.Т., Дементьева М.М., Серов В.Н. и соавт. Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы, // Акуш. Гинекол.-1999:-№3.-с.12-22.

117. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы (обзор литературы) // Клиническая-лабораторная диагностика.2003.-№12.-c.3-12.

118. Тупицын H.H. Иммунология гемопоэза (Сб.ст. РАМН РОНЦ им

119. H.Н.Блохина).-2005.-Вып.2.-е. 154-181.

120. Тупицын H.H. Иммунофенотип рака молочной железы / В'книге «Рак молочной железы» (под ред. Н.Е.Кушлинского, С.М.Портного, К.П.Лактионова) // М.-Редакционно-издательский совет при Президиуме РАМН.-2005.-480с.

121. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы // Мол. Биол.-1996.-том 30, №3.-с.487-502.

122. Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников // Практическая онкология.-2000.-№4.-с.7-13.

123. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф., Диагностика и лечение опухолей^ яичников. //Пособие для врачей. СПб.: Гипократ, 2001. С.48-54.

124. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз и рак // Киев.-Морион.-1999;-184с.

125. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз: краткая история, молекулярные механизмы, методы выявления- и возможное значение в онкологии^ // Экспер. онкол.-1996.-том 18.-С.435-448.

126. Хансон К.П. Молекулярная онкология: фундаментальные достижения и практические перспективы / Тезисы Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения-2005» // Санкт-Петербург.-2005.-с.З-4.

127. Цыпурдеева A.A., Урманчеева А.Ф., Зельдович Д.Р. Роль лапароскопиив диагностике и лечении рака яичников // Вопросы онкологии 2000. Т.46. №1.-е. 76-80.

128. Черноглазова Е.В., Дбар Ж.Н., Степанова Е.В. Молекулярные механизмы опухолевого неоангиогенеза // Успехи современной биологии.2004.-том 124, №5.-с.480-488.

129. Чимитдоржиева Т.Н. Особенности клинического течения «семейного» рака яичников // Автор.дисс.канд.мед.наук.-М.-1998.

130. Чиссов В.И., Дарьялова C.JI. Онкология (клинические рекомендации) // М.-Издательская группа «ГЕОТАР-Медиа».-2009.-928с.

131. Чиссов В.И., Новикова Е.Г., Сухина Н.Г. Диагностические и тактические ошибки при лечении опухолей яичников // Эндоскопическая хирургия.-2002.-№3.-с.91-92.

132. Чиссов В.И., Новикова Е.Г., Сухина H.F. Возможен ли лапароскопический доступ в хирургическом лечении злокачественных опухолей яичников ? // Российский онкологический журнал 2002. № 2'. С. 32-37. '

133. Швецова Г.Н. Морфо-биологические маркеры (sFas, интерлейкин-6, VEGF, Ki-67) при раке молочной железы и их связь с прогнозом заболевания // Автореф.дисс. .докт.мед.наук.-М.-2002.-41с.

134. Щербаков A.M., Герштейн E.C., Анурова О.А., Кушлинский Н.Е. Активированная протеинкиназа В при раке молочной железы // БЭБМ.-2005.-том 139, №5.-с.570-572.

135. Щербаков A.M., Еерштейн Е.С., Анурова О.А., Кушлинский Н.Е. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы первого и второго типа при раке молочной железы // Вопр.онкол.-2005.-том 51, №3.-с.317-321.

136. Anreder M.B., Freeman S.M., Merogi A. Et al. P.53, c-erbB2, and PCNA status in benign, proliferative and malignant ovarian surface epithelial neoplasms: a study of 75 cases // Arch. Pathol. Lab. Med.- 1999.-Vol.123.-P.310-316.

137. Cheng J., Zhou T., Liu C. et al. Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the Fas molecule // Science.-1994.-Vol.263.-P:1759-1762.

138. Chi D.S., Liao J.B., Leon L.F. et al. ^identification of prognostic factors in advanced epithelial ovarian carcinoma // Gynecol. Oncol. 2001. Sep. 82 (3). P. 532-537.

139. Eichhorn JH, Bell DA, Young RH, Scully RE. Ovarian serous borderline tumors with micropapillary and cribriform patterns: a study of 40 cases and* comparison with 44 cases without these patterns. Am J Surg Pathol. 1999 Apr; 23(4):397-409.

140. Fader A.N., Rose P.G. Роль хирургии в лечении рака яичников // J. Clin. Oncol.-2007.-Vol.25, N.20.-P.2873-2883.

141. Kushlinsky N., Abbasova S., Nikogosyan S. et al. Soluble Fas-antigen (sFas) in the serum of patients with ovarian tumors / Seventh Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society.-Rome Italy, 1999.-P.186.

142. Suda T. and Nagata S. Purification and Characterization of the Fas-ligand that Induces Apoptosis// J. Exp. Med.-1994.-Vol.l79.-P.873-877.

143. Yang S.F., Yang W.E., Kuo W.№ et al. Antimetastatic potentials of flavones on oral cancer cell via an inhibition of matrix-degrading: proteases // Arch. Oral