ВОЗМОЖНОСТИ СОХРАНЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН, БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Шарипова, Надежда Юрьевна

• Шарипова, Надежда Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шарипова, Надежда Юрьевна

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОХРАНЕНИЕ ФЕРТИЛЬНОСТИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Влияние терапии РМЖ на состояние репродуктивной системы.

1.1.1 Механизм повреждения яичников.

1.1.2. Влияние различных видов химиотерапии при РМЖ на репродуктивную функцию.

1.1.3. Объективные критерии оценки истощения функции яичников.

1.2 Методы сохранения фертильности.

1.2.1. Криоконсервация эмбрионов.

1.2.2. Криоконсервация ооцитов.

1.2.3. Криоконсервация ткани яичника.

1.3. Фармакологическая «защита» яичников.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объем исследования и клиническая характеристика больных.

2.2. Клиническое обследование в онкологическом учреждении.

2.3. Клиническое обследование в акушерском стационаре.

2.4. Схемы стимуляции функции яичников в программах ЭКО у больных РМЖ.

2.5. Криоконсервация генетического материала.

2.6. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных раком молочной железы.

3.2. Оценка информированности женщин, больных РМЖ, о влиянии гонадотоксичной терапии на их репродуктивную функцию.

3.3. Тактика ведения пациенток с целью получения и сохранения генетического материала.

3.4 Сравнительная оценка параметров циклов стимуляции яичников и результатов лечения.

3.5. Алгоритм ведения пациенток, больных РМЖ, направленных на сохранение генетического материала.

3.6. Сравнительная оценка состояния овариального резерва после гонадотоксичного лечения.

3.7. Оценка безопасности стимуляции функции яичников у больных раком молочной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ВОЗМОЖНОСТИ СОХРАНЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН, БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ»

Актуальность проблемы

Ежегодно в мире регистрируется 12,7 млн. больных злокачественными новообразованиями и 7,6 млн. умерших от них. В 2009 году в России выявлено 604 975 новых больных злокачественными новообразованиями. При этом в структуре заболеваемости женского населения рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место и составляет 20,1%. В 2009 году зарегистрированы 54 315 новых больных раком молочной железы [2].

1-11 стадии заболевания выявлены в 62,9 % наблюдений, III - в 26,1 % случаев, IV - 10,0%. С каждым годом отмечается прирост заболеваемости: по сравнению с 2004 годом он составил 10,3%. В структуре онкологической заболеваемости женского населения России РМЖ занимает 1-е ранговое место в возрастной группе 40-85 лет и 2-е ранговое место в возрастной группе 15-39 лет, составляя 17,9% и уступая лишь раку шейки матки. В 2009 году число больных с впервые в жизни установленным диагнозом РМЖ в возрастной группе 15-39 лет составил 53,9 на 100 000 населения.

Среди всех женщин моложе 45 лет, впервые заболевших злокачественным новообразованием, РМЖ выявлен у 23% [2]. Следовательно, почти одна треть больных РМЖ находится в репродуктивном возрасте.

Успехи современной онкологии позволили достичь значительных результатов в лечении РМЖ. Комплексный подход, включающий в себя как хирургические методы лечения, так и системную терапию (химиотерапию), лучевую терапию, гормональное лечение привели к увеличению уровня выживаемости. Большинство больных РМЖ с начальными стадиями имеют благоприятный прогноз и длительные сроки выживаемости. Более 80% больных с I стадией после диагностики и лечения РМЖ живут 10 лет. 5-летняя выживаемость при И и III стадиях РМЖ составляет 50-60% и 30-40% соответственно [7]. Частота рецидива РМЖ при начальных стадиях составляет 9,1%, а пятилетняя выживаемость при этом - 93,1%. [4]. В связи с этим, растет количество пациенток репродуктивного возраста, перенесших онкологическое заболевание, которые хотят продолжить полноценную жизнь.

Современные тенденции в лечении РМЖ характеризуются стремлением к максимальному улучшению качества жизни больных за счет сокращения объемов оперативного вмешательства — использования щадящих органосохраняющих операций. Соответственно возрастает роль методов дополнительной адъювантной терапии - местных лучевых воздействий и системной химио- и гормонотерапии. Многие исследования показали, что полихимиотерапия достоверно увеличивает продолжительность жизни как больных в пременопаузе, так и менопаузальных больных [3].

Однако полихимиотерапия, используемая при лечении РМЖ, обладает гонадотоксичным эффектом и, зачастую, приводит к снижению, либо к полной потери фертильности. Степень повреждения функции яичников может варьировать от транзиторной аменореи до развития преждевременной менопаузы и зависит от возраста женщины, вида и дозы используемого препарата, а также исходного состояния репродуктивной системы. Частота развития бесплодия, при этом, может колебаться по разным данным от 21 до 71% [27,117,104,15]. Проводимая в ряде случаев гормональная терапия РМЖ, длительность которой составляет не менее 5 лет, приводит к увеличению возраста женщины и, следовательно, дополнительному риску потери фертильности. Безусловно, возникающее в результате лечения бесплодие и длительность необходимого лечения онкологического заболевания существенно снижают качество жизни больных и уровень социальной адаптации пациенток, планирующих впоследствии иметь детей. Тем более что тенденции развития современного общества приводят к более позднему деторождению (после 35 лет), что влечет за собой увеличение числа женщин, заболевших РМЖ, и не реализовавших к этому моменту свою репродуктивную функцию.

Возрастающий интерес к вопросам качества жизни больных, а также прогресс вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) привели к необходимости создания нового направления медицины, занимающегося вопросами сохранения фертильности у онкологических больных. Так, в 2006 году Teresa К. Woodruff (Feinberg School of Medicine, Northwestern University, США) ввела понятие «онкофертильность», представляющее собой новое междисциплинарное направление, которое призвано консолидировать усилия онкологов и специалистов репродуктивной медицины в изучении и расширении возможностей сохранения фертильности у онкологических больных. В США была создана ассоциация «Oncofertility Consortium» для оценки влияния лечения онкологических заболеваний на репродуктивное здоровье женщин и определения основных стратегий взаимодействия онкологов, специалистов репродуктивной медицины и пациенток.

Изучение этой крайне актуальной проблемы проводится также и во многих странах Европы и Азии (Германия, Великобритания, Австрия, Швейцария, Израиль и др.), что привело к созданию целого ряда клинических рекомендаций крупнейшими ассоциациями онкологов (ASCO, ESMO, FertiPROTECT и др.). Рекомендации и соответствующие руководства «Adjuvant Online» и National Comprehensive Network guidelines и др.), созданные в помощь клиницистам и их пациентам, позволяют выбрать наиболее оптимальный метод сохранения репродуктивной функции при вероятной ее потере вследствие гонадотоксичного лечения.

При этом одной из важнейших составляющих этих программ является необходимость повышения информированности врачей и пациентов о возможных побочных эффектах системной терапии, о риске потери фертильности и о возможностях ее сохранения. В каждом случае при выборе терапии рекомендовано учитывать как ожидаемые побочные эффекты, так и желание пациентки сохранить фертильность. С одной стороны, необходимость контролировать функцию яичников определяется общими задачами лечения гормонозависимых опухолей, с другой, возрастает интерес со стороны онкологических пациенток к возможному сохранению и восстановлению репродуктивной функции с последующей беременностью.

Поиск наиболее оптимальных, эффективных и безопасных методов сохранения репродуктивной функции у онкологических больных остается на сегодняшний день актуальным и не вполне решенным вопросом. Применение методов вспомогательной репродукции (криоконсервации эмбрионов, ооцитов, ткани яичника), безусловно, позволяет сохранять генетический материал у данной группы пациенток, однако метод его забора не всегда является простой задачей. В частности, неоднозначным остается вопрос проведения стимуляции суперовуляции у больных с гормонально зависимым раком молочной железы, которая может приводить к выраженному повышению уровней половых стероидов в крови и возможному потенциальному риску развития рецидива заболевания. В связи с этим, актуальным остается изучение и поиск схем стимуляции суперовуляции у больных РМЖ, обеспечивающих получение достаточного количества генетического материала с учетом течения и прогноза заболевания. На сегодняшний день не существует четких рекомендаций по отбору пациенток для проведения программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с последующей криоконсервацией полученного материала, не ясны сроки ее проведения, не отработаны этапы взаимодействия между врачами различных специальностей. Крайне важно оценить влияние проводимых мероприятий на течение и прогноз основного заболевания, таких исследований также пока нет. Все вышеперечисленное определяет актуальность представляемой исследовательской работы. Разработанная методика дает реальный шанс больным РМЖ в будущем иметь собственного ребенка, что, несомненно, улучшит качество их жизни.

Цель исследования: разработать схемы стимуляции функции яичников у больных РМЖ с целью сохранения генетического материала для отсроченной реализации репродуктивной функции с учетом клинических особенностей, течения и прогноза основного заболевания.

Задачи исследования

1. Определить клинико-лабораторные особенности больных РМЖ репродуктивного возраста с учетом онкологического статуса, гинекологического и репродуктивного анамнезов.

2. Оценить уровень информированности пациентов о влиянии проводимого лечения на состояние их репродуктивной системы и возможности сохранения репродуктивного материала.

3. Изучить состояние овариального резерва у пациенток до лечения, и через 6, 12,18 и 24 месяца после комбинированного или комплексного лечения РМЖ для определения влияния различных видов лечения на состояние репродуктивной системы.

4. Разработать критерии отбора больных РМЖ репродуктивного возраста для сохранения генетического материала на основании клинических, морфологических особенностей заболевания, его течения и прогноза.

5. Изучить возможность применения различных протоколов стимуляции функции яичников у больных РМЖ и сравнить их эффективность.

6. Оценить число и качество полученных ооцитов и эмбрионов и их способность к криоконсервации.

7. Разработать алгоритм использования методов вспомогательной репродукции для сохранения генетического материала больных РМЖ с целью отсроченной реализации репродуктивной функции.

Положения, выносимые на защиту

1. Большинство женщин (80%) репродуктивного возраста, больных раком молочной железы, с хорошим прогнозом выживаемости, имеют потребность в сохранении генетического материала для отсроченного деторождения, однако лишь 30% из них информированы о степени гонадотоксичности проводимой терапии и возможностях вспомогательной репродукции для сохранения репродуктивной функции.

2. Больным раком молочной железы, желающим иметь детей в будущем, целесообразно проведение криоконсервации генетического материала после оценки онкологического статуса, прогноза течения заболевания и состояния репродуктивной системы до начала полихимиотерапии.

3. Управление менструальным циклом и использование индукторов овуляции осуществляется исходя из состояния овариального резерва пациенток и рецепторного статуса опухоли. Наиболее эффективно использование ингибиторов ароматазы у женщин молодого возраста с сохраненными параметрами овариального резерва.

4. Сохранность функции яичников после проведенного лечения определяется исходным состоянием овариального резерва и степенью гонадотоксичности проводимой терапии.

Научная новизна

Впервые в отечественной медицинской практике проведено исследование, оценивающее возможность получения и криоконсервации генетического материала для отсроченного деторождения у женщин, больных РМЖ. Совместно с онкологами сформированы критерии отбора пациентов для применения методов вспомогательной репродукции, включающие в себя оценку онкологического статуса, прогноза выживаемости, состояния репродуктивной функции, возможности получения и криоконсервации ооцитов и эмбрионов. Разработана тактика этапного ведения пациенток онкологами и акушерами-гинекологами. Изучены методы управления менструальным циклом для обеспечения эффективности и безопасности лечения. Впервые в результате исследования продемонстрировано, что оптимальным является протокол с использованием ингибиторов ароматазы, дающий возможность криоконсервировать достаточное число эмбрионов, снизить риск развития гиперстимуляции яичников и контролировать уровень эстрогенов.

Оценена потребность использования ВРТ у женщин, больных РМЖ, а также уровень их информированности о влиянии терапии РМЖ на функцию яичников и возможности для сохранения этой функции. Показано, что успешное решение проблемы сохранения генетического материала для отсроченного деторождения у больных РМЖ может быть возможным при консолидации деятельности онкологов, химиотерапевтов и специалистов ВРТ, полной информированности больных и четком алгоритме взаимодействия.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования выработан алгоритм ведения больных РМЖ репродуктивного возраста, желающих сохранить свой генетический материал, который рекомендован к использованию в клинической практике. Разработанный алгоритм включает в себя этап отбора больных в онкологическом учреждении на основании клинических, патоморфологических и иммуногистохимических особенностей заболевания. Определена тактика ведения пациенток акушерами-гинекологами, заключающаяся в оценке состояния овариального резерва, выборе протокола и проведении стимуляции яичников, забора ооцитов их оплодотворение, культивировании и криоконсервации эмбрионов.

Разработанная методика дает реальный шанс больным РМЖ в будущем иметь собственного ребенка, что, несомненно, улучшает качество жизни и уровень социальной адаптации пациентов.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц и 13 рисунков. Библиографический указатель содержит 157 источников, из них 6 отечественных и 151 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Шарипова, Надежда Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Клинико-лабораторные особенности больных раком молочной железы характеризуются начальными стадиями заболевания у большинства из них (82,3%), с преобладанием инфильтративно-протокового гистологическго типа рака (83,3%) и горомоноположительных опухолей (76,7%). Наследственная форма рака подтверждена у 18,2% женщин.

2. Уровень информированности пациенток о влиянии системного лечения на состояние репродуктивной системы не превышает 30%, а о возможностях сохранения репродуктивного материала для отсроченного деторождения - 40%, при этом 80% больных раком молочной железы хотят иметь детей в будущем.

3. Показатели овариального резерва у больных раком молочной железы до химиотерапии были нормальными в 60% случаев, в 33% соответствовали таковым при поликистозных яичниках и лишь 7% пациенток имели сниженные показатели овариального резерва. Проведенная цитостатическая терапия привела к снижению овариального резерва у 42,9% больных и полной его потере у 10,7%.

4. Факторами, прогнозирующими сохранение овариального резерва после проведенной химиотерапии, являются исходное состояние овариального резерва и степень токсичности проводимой терапии, при этом не удалось выявить протективного действия агонистов ГнРГ на функцию яичников при проведении химиотерапии.

5. Методы вспомогательной репродукции для сохранения генетического материала могут быть использованы у молодых больных раком молочной железы, желающих иметь детей, при наличии сохранного овариального резерва и благоприятного онкологического прогноза. При этом оптимальным периодом является 2-3 недели от момента хирургического лечения до проведения гонадотоксичной терапии, что не влияет на эффективность лечения основного заболевания.

6. «Модифицированный естественный» протокол при своей безопасности следует считать малоэффективным для дальнейшей реализации репродуктивной функции, т.к. позволяет криоконсервировать в 83% случаев лишь один эмбрион для каждой женщины.

7. Протокол с добавлением ингибиторов ароматазы является более эффективным по сравнению с применением только аналогов ГнРГ, так как обеспечивал возможность криоконсервации 6,6±5,2 эмбрионов против 4,2±3,6 с антагонистами ГнРГ и 1,8±2,1 с агонистами ГнРГ, причем 85,7% эмбрионов криоконсервировано на стадии бластоцисты против 60% с антагонистами ГнРГ и 66,7% с агонистами ГнРГ.

8. Применение ингибиторов ароматазы повышает безопасность лечения, не снижая его эффективности, уровень эстрадиола в процессе стимуляции оказался в 6 раз ниже по сравнению со стандартными протоколами лечения (3652 пмоль/л и 20735 пмоль/л соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным РМЖ репродуктивного возраста, имеющим благоприятный онкологический прогноз выживаемости и желающим иметь детей в будущем необходимо предоставить полную информацию о влиянии химиотерапии на функцию яичников и о возможной потере репродуктивной функции после излечения.

2. Необходимо предоставить информацию о методах гормональной защиты яичников и возможности криоконсервации генетического материала для отсроченного деторождения. Следует информировать, что имплантация эмбриона и вынашивание беременности, возможно, будет осуществляться суррогатной матерью.

3. Забор генетического материала целесообразно проводить после хирургического лечения, подтверждения диагноза, уточнения основных характеристик опухоли и определения прогноза заболевания.

4. По согласованию с онкологом проведение ПХТ может быть отложено на срок до 4-6 недель для проведения программы, направленной на получение ооцитов.

5. Консультация генетика с определением возможных мутаций генов ВЯСА1/2 является обязательным мероприятием при решении вопроса о направлении пациентки к специалистам репродуктивной медицины для сохранения генетического материала.

6. Перед началом лечения необходимо оценить состояние овариального резерва пациентки для определения протокола стимуляции и прогноза ответа яичников на введение индукторов.

7. Стимуляцию яичников целесообразно проводить со 2-го дня менструального цикла, используя протоколы лечения, основанные на параметрах овариального резерва и рецепторного статуса опухоли.

8. Забор, культивирование и криоконсервацию следует проводить общепринятыми способами. При отсутствии у пациентки мужа/полового партнера и нежелании использовать сперму донора, следует провести криоконсервацию ооцитов. Необходимо тщательно оформить все нормативные документы и специально разработанное информированное согласие.

9. После получения ооцитов целесообразно продолжить введение антагонистов ГнРГ и ингибиторов ароматазы, если они были включены в протокол лечения, в течение 4-6 дней для снижения уровней половых стероидов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шарипова, Надежда Юрьевна, 2013 год

1. Баркалина Н. В., Ревишвили Н. А., Назаренко Т. А. Криоконсервация ткани яичников: метод сохранения генетического материала для отсроченной реализации репродуктивной функции (обзор литературы). // Проблемы репродукции. 2010. - N. 2. - С. 30 - 33.

2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2011. - т. 22. - №3 (прил.1). - С. 54 - 103.

3. Летягин В.П. Опухоли молочных желез. // Маммология. 2005. - N. 12. - С. 18-23.

4. Молодикова Н.Р. Рецидивы рака молочной железы после органосохраняющего лечения: автореферат дис. . канд. мед. наук: 14.01.12 / Молодикова Наталья Робертовна; . Москва, 2010 - с. 1319.

5. Назаренко Т. А ., Дмитриев Д. В . Ингибиторы ароматазы в репродуктивной медицине // Проблемы репродукции. -— 2007. — № 1. — С. 14-20.

6. Пароконная А.А., Нечушкин М.И., Любченко Л.Н., Кампова-Полевая Е.Б. Беременность у женщин, перенесших рак молочной железы. // Опухоли женской репродуктивной системы. 2009. - 1-2. - С. 67 - 71.

7. Чен У. И., Уордли Э. Рак молочной железы. // Рид Элсивер. 2009 г. -С.85.

8. Ajala Т., Rafi J., Larsen-Disney P., Howell R. Fertility Preservation for Cancer Patients: A Review. // Obst. and Gynecol. Int. 2010. - Vol. 27. -P. 1-9.

9. Alton J., Jacobs L., Fox K., Schuchter L., Domchek S., Glick J., Meadows A., DeMichele A. Chemotherapy-related amenorrhea (CRA) in breastcancer survivors: impact of taxanes on ovarian function. // Breast Cancer Res. Treat. 2004. - Vol. 88. - P. 61- 62.

10. Anderson R.A., Kinniburgh D., Baird D.T. Preliminary experience of the use of a gonadotrophin-releasing hormone antagonist in ovulation induction/in-vitro fertilization prior to cancer treatment. // Hum. Reprod. -1999. Vol. 14. - P. 2665 - 2668.

11. Andersen C.Y., Rosendahl M., Byskov A.G. et al. Two successful pregnancies following autotransplantation of frozen/thawed ovarian tissue // Hum. Reprod. 2008. - Vol. 23. - N. 10. - P. 2266 - 2272.

12. Avis N.E., Crawford S., Manuel J. Psychosocial problems among younger women with breast cancer. // Psychooncology. 2004. - Vol. 13. - P. 295308.

13. Axelrod D., Smith J., Kornreich D., Grinstead E., Singh B., Cangiarella J., Guth A.A. Breast cancer in young women. // J. Am. Coll. Surg. 2008. -Vol. 206.-P. 1193-1203.

14. Ayhan A., Salman M., Celick H., Dursun P. et al. Association between fertility drugs and gynecologic cancers, breast cancer, and childhoodcancers. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2004. - Vol. 83. - P. 1104 -1111.

15. Azim H., Kroman N.,Ameye L. et al. Pregnancy following estrogen receptor-positive breast cancer is safe-results from a large multi-center case-control study// EJO, abstract book, 21-24 march 2012, abs.21, p.S46.

16. Baker F., Denniston M., Smith T. et al. Adult cancer survivors: how are they faring? // Cancer. 2005. - Vol. 104. - P. 2565-2576.

17. Ball J, Fox K. Age-associated incidence of chemotherapy-related amenorrhea (CRA) following adjuvant doxorubicin, cyclophosphamide and paclitaxel (AC/TAXOL) in early stage breast cancer. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 20. - P. 16.

18. Bao T., Davidson N.E. Adjuvant endocrine therapy for premenopausal women with early breast cancer. // Breast Cancer Res. 2007. - Vol. 9. -P. 115.

19. Bedaiwy M.A., Shahin A.Y., Falcone T. Reproductive organ transplantation: advances and controversies // Fertil. Steril. 2008. -Vol. 90. - N. 6. - P.2031 - 2055.

20. Berglund G., Nystedt M., Bolund C. et al. Effect of endocrine treatment on sexuality in premenopausal breast cancer patients: a prospective randomized study.//J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 19.-P. 2788-2796.

21. Bines J., Oleske D.M., Cobleigh M.A. Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - P. 1718 - 1729.

22. Blumenfeld Z., von Wolff M. GnRH-analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy. // Hum. Reprod. Update. 2008. - Vol. 14. - P. 543-552.

23. Bonadonna G., Valagussa P., Rossi A. et al. Ten-year experience with CMFbased adjuvant chemotherapy in resectable breast cancer. // Breast Cancer Res. Treat. 1985. - Vol. 5. - P. 95-115.

24. Cahill D.J., Wardle P.G., Harlow C.R. et al. Expected contribution to serum oestradiol from individual ovarian follicles in unstimulated cycles. // Hum. Reprod. -2000. Vol. 15.-P. 1909- 1912.

25. Chen Z., Maricic M., Bassford T.L., Ritenbaugh C., Lopez A.M., Leboff M.S., Gass M., Barad D. Increased fracture risk among breast cancer survivors results from the women's health initiative. // J. Bone Miner. Res. 2003-Vol. 18.-P. 22.

26. Cold S., During M., Ewertz M. Does timing of adjuvant chemotherapy influence the prognosis after early breast cancer? Results of the Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). // Br. J. Cancer. 2005. - Vol. 93.-P. 627-632.

27. Danforth D.R., Arbogast L.K., Friedman C.I. Acute depletion of murine primordial follicle reserve by gonadotropin-releasing hormone antagonists. // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 83. - P. 1333-1338.

28. Del Mastro L., Catzeddu T., Boni L. et al. Prevention of chemotherapyinduced menopause by temporary ovarian suppression with goserelin in young, early breast cancer patients. // Ann. Oncol. 2006. -Vol. 17.-P. 74-78.

29. Demeestere I, Simon P, Emiliani S et al. Fertility preservation: successful transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a young patient previously treated for Hodgkin's disease // Oncologist. 2007. - Vol. 12. -N. 12.-P. 1437- 1442.

30. Demeestere I., Simon P., Emiliani S. et al. Options to preserve fertility before oncological treatment: cryopreservation of ovarian tissue and its clinical application // Acta. Clin. Belg. 2006. - Vol. 61. - N. 5. - P. 259 -263.

31. Di Cosimo S., Alimonti A., Ferretti G. et al. Incidence of chemotherapy-induced amenorrhea depending on the timing of treatment by menstrual cycle phase in women with early breast cancer. // Ann. Oncol. 2004. -Vol. 15.-P. 1065- 1071.

32. Dolmans M.M., Demylle D., Martinez-Madrid B. et al. Efficacy of in vitro fertilization after chemotherapy. // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 83. -P. 897-901.

33. Donnez J., Dolmans M.M. Cryopreservation of ovarian tissue: an overview //Minerva. Med. 2009. - Vol. 100.-N. 5.-P.401 -413.

34. Dow K.H., Kuhn D. Fertility options in young breast cancer survivors: a review of the literature. // Oncol. Nurs. Forum. Online. 2004. — Vol. 31. -P. 46-53.

35. Duffy C.M., Allen S.M., Clark M.A. Discussions regarding reproductive health for young women with breast cancer undergoing chemotherapy. // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23. - P. 766 - 773.

36. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trails.// Lancet 1998. - Vol. - 352. - P. 930-942.

37. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrenceand 15-year survival: an overview of the randomised trials.// Lancet -2005. Vol. - 365. - P. 1687-1717.

38. El Saghir N.S., Seoud M., Khalil M.K., Charafeddine M., Salem Z.K., Geara F.B., Shamseddine A.I. Effects of young age at presentation on survival in breast cancer. // BMC Cancer. 2006. - Vol. 6. - P. 194 - 202.

39. Fornier M.N., Modi S., Panageas K.S. et al. Incidence of chemotherapyinduced long-term amenorrhea in patients with breast carcinoma age 40 years and younger after adjuvant anthracycline and taxane. // Cancer. 2005. - Vol. 104. - P. 1575 - 1579.

40. Gadducci A., Cosio S., Genazzani A.R. Ovarian function and childbearing issues in breast cancer survivors. // Gynecol. Endocrinol. 2007. - Vol. 23. -P. 625 -631.

41. Ganz P.A., Greendale G.A., Petersen L. et al. Breast cancer in younger women: reproductive and late health effects of treatment. // J. Clin. Oncol. -2003.-Vol. 21. -P. 4184-4193.

42. Ginsburg E.S., Yanushpolsky E.H., Jackson K.V. In vitro fertilization for cancer patients and survivors. // Fertil. Steril. 2001. - Vol. 75. - P. 705710.

43. Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K.I. et al. Risk of menopause during the first year after breast cancer diagnosis. // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 17. -P. 2365-2370.

44. Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates: Facts and hypotheses.//Endocr. Rev. 1996.-Vol. 17. - P. 121 - 155.

45. Mickey M., Peate M., Saunders C.M., Friedlander M. Breast cancer in young women and itsimpact on reproductive function. // Human Reproduction Update 2009. - Vol. 15. - N. - 3. - P. 323 - 339.

46. Hulvat M.C., Jeruss J.S. Maintaining Fertility in Young Women with Breast Cancer. // Curr. Treat. Opt. Oncol. 2009. - Vol. 10. - P. 308 -317.

47. Hovatta O. Cryopreservation and culture of human primordial and primary ovarian follicles // Mol. Cell Endocrinol. 2000. - Vol. 169. - N 1-2. -P.95 - 97.

48. Jensen J.R., Morbeck D.E., Coddington C.C. Fertility Preservation. // Mayo. Clinic. Proceedings. 2011. - Vol. 86. - N. 1. - P. 45-49.

49. Jordan V.C. Effect of tamoxifen (ICI 46 474) on initiation and growth of DMBA-induced rat mammary carcinomata. // Eur. J. Cancer. 1976. -Vol. 12.-P. 419-424.

50. Kesisis G, Makris A, Miles D. Update on the use of aromatase inhibitors in early-stage breast cancer. // Breast Cancer Research. 2009. - Vol. 11.-P. 211 -222.

51. Kil W.J., Ahn S.D., Shin S.S., Lee SW, Choi E.K., Kim J.H., Son B.H., Ahn S.H., Kim W.K., Kim S.B. Treatment-induced menstrual changes in very young (35 years old) breast cancer patients. // Breast Cancer Res. Treat. 2006. - Vol. 96. - P. 245 - 250.

52. Kim S.S., Yang H.W., Kang H.G. et al. Quantitative assessment of ischemic tissue damage in ovarian cortical tissue with or without antioxidant (ascorbic acid) treatment // Fertil Steril. 2004. - Vol. 82. -N. 3. - P.:679 - 685.

53. Klopper A. and Hall M. (1971) New synthetic agent for the induction of ovulation: preliminary trials in women. // Br. Med. J. 1971. - Vol. 1. -P. 152-154.

54. Knobf M. T. The influence of endocrine effects of adjuvant therapy on quality of life outcomes in younger breast cancer survivors. // Oncologist. -2006,-Vol. 11.-P. 96- 110.

55. Knobf M.T. The menopausal symptom experience in young mid-life women with breast cancer. // Cancer Nurs. 2001. - Vol. 24. - P. 201-210.

56. Kosasa T.S., McNamee P.I., Morton C. et al. Pregnancy rates after transfer of cryopreserved blastocysts cultured in a sequential media. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 192. - P. 2035-2039.

57. Kranick J.A., Schaefer C., Rowell S., Desai M., Petrek J.A., Hiatt R.A., Senie R.T. Breast J. Is pregnancy after breast cancer safe? // Breast J. -2010. Vol. 16. - N. 4. - P. 404 - 411.

58. Kroman N., Jensen M.B., Melby M. et al. Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment? // Lancet. 1997. -Vol. 350.-P. 319-322.

59. Kunkel E.J., Chen E.I., Kunkel E.J.S. et al. Psychiatric aspects of women with breast cancer. // Psychiatr. Clin. North. Am. 2003. - Vol. 26. -P. 713-724.

60. Larsen E.C., Muller J., Schmiegelow K., Rechnitzer C., Andersen A.N. Reduced ovarian function in long-term survivors of radiation- and chemotherapy-treated childhood cancer. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. Vol. 88. - P. 5307 - 5314.

61. Lawrenz B., Jauckus J., Kupka M., Strowitzki T., von Wolff M. Efficacy and safety of ovarian stimulation before chemotherapy in 205 cases. // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 94. - N. 7. - P. 2871 - 2873

62. Lee S.J., Schover L.R., Partridge A.H. et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24. - P. 2917-2931.

63. Lobo R.A. Potential options for preservation of fertility in women. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - N. 1. - P. 64-73.

64. Lohrisch C., Paltiel C., Gelmon K., Speers C., Taylor S., Bamett J. et al. Impact on survival time from definitive surgery to initiation of adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer. // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24.-P. 4888-4894.

65. Luporsi E., Weber B. The effects of breast cancer chemotherapy on menstrual function. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 17. -P. 155a.

66. Madrigrano A., Westphal L., Wapnir I. Egg retrieval with cryopreservation does not delay breast cancer treatment. // Am. J. Surg. 2007. - Vol. 194. -P. 477-481.

67. Martin M., Pienkowski T., Mackey J., Pawlicki M., Guastalla J-P., Weaver C., Tomiak E., Al-Tweigeri T., Chap L., Juhos E. et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 352. -P. 2302-2313.

68. McNatty K.P., Heath D.A., Lundy T. et al. Control of early ovarian follicular development. // J. Reprod. Fertil. Suppl. 1999. - Vol. 54. - P. 3 - 16.

69. Meirow D. Reproduction post-chemotherapy in young cancer patients. // Mol. Cell. Endocrinol. 2000. - Vol. 169. - P. 123 - 131.

70. Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T et al. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - N. 3. - P.318 -321.

71. Meirow D., Assad G., Dor J., Rabinovici J. The GnRH antagonist cetrorelix reduces cyclophosphamideinduced ovarian follicular destruction in mice. // Hum. Reprod. 2004. - Vol. - 19. - P. 1294 - 1299.

72. Mitwally M.F., Bhakoo H.S., Crickard K. et al. Estradiol production during controlled ovarian hyperstimulation correlates with treatment outcome in women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. // Fertil. Steril. -2006.-Vol. 86.-P. 588-596.

73. Moore HCF. Fertility and the impact of systemic therapy on hormonal status following treatment for breast cancer. // Curr. Oncol. Rep. 2000. -Vol. 2.-P. 587-593.

74. Mor V., Malin M., Allen S. Age differences in the psychosocial problems encountered by breast cancer patients. // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr. -1996.-Vol. 16.-P. 191 197.

75. Morita Y., Perez G.I., Paris F., et al. Oocyte apoptosis is suppressed by disruption of the acid sphingomyelinase gene or by sphingosine-1-phosphate therapy. // Nat. Med. 2000. - Vol. 6. - P. 1109 - 1114.

76. Mourits M.J., De Vries E.G., Willemse P.H., Ten Hoor K.A., Hollema H. and Van der Zee A.G. Tamoxifen treatment and gynecologic side effects: a review. // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 97. - P. 855 - 866.

77. Oktay K. Ovarian tissue cryopreservation and transplantation: preliminary findings and implications for cancer patients // Hum. Reprod. Update. -2001.-Vol. 7.-N.6.-P. 526-534.

78. Oktay K., Briggs D., Gosden R.G. Ontogeny of follicle-stimulating hormone receptor gene expression in isolated human ovarian follicles. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 3748 -3751.

79. Oktay K., Buyuk E., Davis O., Yermakova I., Veeck L., Rosenwaks Z. Fertility preservation in breast cancer patients: IVF and embryo cryopreservation after ovarian stimulation with tamoxifen. // Hum. Reprod. -2003. -Vol. 18.-N. l.-P. 90-95.

80. Oktay K., Hourvitz A., Sahin G. et al. Letrozole reduces estrogen and gonadotropin exposure in women with breast cancer undergoing ovarian stimulation before chemotherapy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. -Vol. 91.-P. 3885-3890.

81. Oktay K., Oktem O., Reh A., Vahdat L. Measuring the impact of chemotherapy on fertility in women with breast cancer. // J. Clin. Oncol.2006. Vol. 24. - P. 4044 - 4046.

82. Oktay K, Oktem O. Ovarian cryopreservation and transplantation for fertility preservation for medical indications: report of an ongoing experience // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 93. - N. 3. - P. 762 - 768.

83. Oktay K, Oktem O. A novel ovarian xenografting model to characterize the impact of chemotherapy agents on human primordial follicle reserve. // Cancer. Res. 2007. - Vol. 67, N. 21 - P. 10159-62.

84. Oktem O., Oktay K. Quantitative assessment of the impact of chemotherapy on ovarian follicle reserve and stromal function. // Cancer.2007. Vol. 110. - P. 2222 - 2229.

85. Oktay K, Tilly J. Livebirth after cryopreserved ovarian tissue autotransplantation // Lancet. 2004. - Vol. 364. - N.9451. - P. 2091 -2092.

86. Omland A.K., Fedorcsak P., Storeng R. et al. Natural cycle IVF in unexplained, endometriosis-associated and tubal factor infertility. // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 16. - P. 2587 - 2592.

87. Partridge A.M., Geiber S., Peppercorn J., et al. Web-based survey of fertility issues in young women with breast cancer. // J. Clin. Oncol. -2004. Vol. 22. - P. 4174 - 4183.

88. Partridge A.H., Geiber S., Geiber R. et al. Delayed premature menopause following chemotherapy for early stage breast cancer: long term results from IBSCG Trial V. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2005. - N. 16s, 687a.

89. Partridge A.H., Ruddy K.J. Fertility and adjuvant treatment in young women with breast cancer. // The Breast. 2007. - Vol. 16. - N. 2. -P. 175-181.

90. Partridge A., Schapira L. Pregnancy and breast cancer: epidemiology, treatment,and safety issues. // Oncology. 2005. - Vol. 19. -N. 6. - P. 693 -697.

91. Peate M., Meiser B., Hickey M. The fertility-related concerns, needs and preferences of younger women with breast cancer: a systematic review Michael Friedlander. // Breast. Cancer. Res. Treat. 2009. - Vol. 116. -P. 215-223.

92. Peng P., Yang D.Z., Zheng C.Y., Mo Y.Q., He Y.M., Zhang Q.X. Effects of gonadotropin releasing hormone analogues on chemotherapy-induced ovarian function damage in rats. // Chin. J. of Obst. and Gynecol. 2007. -Vol. 42.-P. 546-550.

93. Picton H.M., Harris S.E., Muruvi W. et al. The in vitro growth and maturation of follicles // Reproduction. 2008. - Vol. 136. - N. 6. -P. 703 -715.

94. Plowchalk D.R., Mattison D.R. Phosphoramide mustard is responsible for the ovarian toxicity of cyclophosphamide. // Toxicol. Appl. Pharmacol. -1991.-Vol. 107.-P. 472-481.

95. Polyzos N.P., Mauri D., Tzioras S. Letrozole in ovulation induction: time to make decisions. // Human Reproduction Update. 2009. - Vol. 15. -№ 2. - P. 263-264.

96. Porcu E., Bazzocchi A., Notarangelo L., Paradisi R., Landolfo C., Venturoli S. Human oocyte cryopreservation in infertility and oncology. // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. Obes. 2008. - Vol. 15. - N. 6. - P. 529 -535.

97. Rapiti E., Fioretta G., Verkooijen H.M., Vlastos G., Schafer P., Sappino AP., Kurtz J., Neyroud-Caspar I., Bouchardy C. Survival of young and older breast cancer patients in Geneva from 1990 to 2001. // Eur. J. Cancer. -2005.-Vol. 41.-P. 1446- 1452.

98. Reh A. E., Oktem O., Lostritto K. et al. Impact of breast cancer chemotherapy on ovarian reserve: A prospective analysis by menstrual history and ovarian reserve markers. // Fertil. Steril. 2006. - Vol. 86. -N. l.-P. 97-98.

99. Rogers M., Kristjanson L.J. The impact on sexual functioning of chemotherapy-induced menopause in women with breast cancer. // Cancer Nurs. 2002. - Vol. 25. - P. 57 - 65.

100. Rosendahl M., Loft A., Byskov A.G. et al. Biochemical pregnancy after fertilization of an oocyte aspirated from a heterotopic autotransplant of cryopreserved ovarian tissue: case report // Hum. Reprod. 2006. -Vol. 21. - N. 8. - P. 2006 - 2009.

101. Sammarco A. Psychosocial stages and quality of life of women with breast cancer. // Cancer Nurs. 2003. - Vol. 24. - P. 272 - 277.

102. Sankila R., Heinavaara S., Hakulinen T. Survival of breast cancer patients after subsequent term pregnancy: «healthy mother effect». // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. - 170. - P. 818 - 823.

103. Shannon C., Smith I.E. Breast cancer in adolescents and young women. // Eur. J. Cancer. 2003. - Vol. 39. - P. 2632 - 2642.

104. Schover L.R. Sexuality and body image in younger women with breast cancer. //J.Natl. Cancer. Inst. Monogr.- 1994.-Vol. 16.-P. 177- 182.

105. Schmidt K.L., Ernst E., Byskov A.G. et al. Survival of primordial follicles following prolonged transportation of ovarian tissue prior to cryopreservation // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18. - N. 12. - P. 2654 -2659.

106. Schmidt K.L., Andersen C.Y., Loft A. et al. Follow-up of ovarian function post-chemotherapy following ovarian cryopreservation and transplantation //Hum. Reprod. -2005. -Vol. 20.-N. 12.-P.3539 3546.

107. Silber S.J., Lenahan K.M., Levine D.J. et al. Ovarian transplantation between monozygotic twins discordant for premature ovarian failure // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - N. 1. - P. 58 - 63.

108. Silber S.J., Gosden R.G. Ovarian transplantation in a series of monozygotic twins discordant for ovarian failure // N. Engl. J. Med. 2007. - Vol. 356. -N. 13.-P.1382- 1384.

109. Sonmezer M., Oktay K. Fertility preservation in female patients. // Human Reproduction Update. 2004. - Vol. 10. - P. 251 - 266.

110. Sonmezer M., Oktay K. Fertility Preservation in young women undergoing breast cancer therapy. // Oncologist. 2006. - Vol. 11. - N. 5. - P. 422 -434.

111. Sonmezer M., Oktay K. Orthotopic and heterotopic ovarian tissue transplantation // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2009. -Vol. 24.-P. 113-126.

112. Sowers M.R., Eyvazzadeh A.D., McConnell D. et al. Antimullerian hormone and inhibin B in the definition of ovarian aging and the menopause transition. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. - Vol. 93. -P. 3478-3483.

113. Stachecki J.J., Cohen J. An overview of oocyte cryopreservation. // Reprod Biomed. Online. 2004. - Vol. - 9.-N. 2.- P. 152- 163.

114. Stephanie J. Lee, Leslie R. Schover at al. American Society of Clinical Oncology Recommendations on Fertility Preservation in Cancer Patients. // Journal of Clinical Oncology 2006. - Vol. 24. - N. 18. - P: 2917 - 2931.

115. Sukumvanich P., Petrek J.A., Naughton M.J. et al. Incidence and time course of bleeding after long term amenorrhea following breast cancer treatment: a prospective study. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2005. -Vol. 23.-N. 16s, 575a.

116. Swain S.M., Land S.R., Sundry R. et al. Amenorrhea in premenopausal women on the doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C)-docetaxol (T) arm of NSABP-30: preliminary results. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2005.-Vol. 23.-N. 16s, 575a.

117. Tao T., Del Valle A. Human oocyte and ovarian tissue cryopreservation and its application. // J. Assist. Reprod. Genet. 2008. - Vol. 25. -N. 7. -P. 287-296.

118. Thewes B., Meiser B., Taylor A. et al. Fertility- and menopause-related information needs of younger women with a diagnosis of early breast cancer. J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23. - P. 5155 - 5165.

119. Trief P.M., Donohue-Smith M. Counseling needs of women with breast cancer: what the women tell us. // J. Psychosoc. Nurs. Ment. Health. Serv.- 1996. Vol. 34. - P. 24 - 29.

120. Trounson A., Mohr L. Human pregnancy following cryopreservation, thawing and transfer of an eight-cell embryo. // Nature. 1983. - Vol, 305.- P. 707 709.

121. Urruticoechea A., Arnedos M., Walsh G., Dowsett M., Smith I.E. Ovarian protection with goserelin during adjuvant chemotherapy for premenopausal women with early breast cancer (EBC). // Breast. Cancer. Res. Treat. 2008.-Vol. 110.-N. 3. - P. 411 - 416.

122. Veeck L.L., Bodine R., Clarke R.N. et al. High pregnancy rates can be achieved after freezing and thawing human blastocysts. // Fertil. Steril. -2004. Vol. 82. - P. 1418 - 1427.

123. Walshe J., Denduluri N., Swain S. Amenorrhea in premenopausal women after adjuvant chemotherapy. // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24. - N. 36. -P. 5769-5779.

124. Yager J., Davidson N. Estrogen carcinogenesis in breast cancer. // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 354. - P. 270 - 282.