Клинико-микробиологические особенности диагностики хронического генерадлизованного пародонтита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Мартиросян, Варвара Георгиевна

• Мартиросян, Варвара Георгиевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мартиросян, Варвара Георгиевна

Перечень условных обозначений.

Оглавление.

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология и патогенез пародонтита - новая парадигма.

1.2. Врожденный иммунитет - первая линия защиты организма человека.

1.3. Влияние пародонтопатогенных видов бактерий на ответ организма человека.

1.4. Толл - подобные рецепторы, воспаление и остеоиммунология.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов.

2.2. Клинические методы обследования.

2.2.1. Определение гигиенического состояния полости рта.

2.2.2. Определение интенсивности заболеваний тканей пародонта.

2.3 Методика исследования окклюзионных контактов зубов и зубных рядов.

2.3.1. Техника исследования окклюзионных контактов зубов и зубных рядов с помощью артикуляционной бумаги.

2.3.2. Алгоритм компьютерной оценки окклюзии зубов и зубных рядов аппаратом «Т-scan».

2.4. Рентгенологический метод исследования.

2.5. Молекулярно - генетические методы исследований.

2.5.1. Забор исследуемого материала.

2.5.2. Определение ДНК Prevotella intermedia, Bacteroides forsythus, Treponema denticola, Actinobacillus actinomycetemcomitans и

РогрИуготопая gingivalis; с помощью набора реактивов "Мультидент

2.6. Иммунологические методы.

2.6.1 Определение фенотипа лейкоцитов методом проточной цитофлюориметрии.

2.6.2 Определение экспрессии ТЬЯ - 2 и ТЬЯ - 4 на клетках десневой жидкости.

2.6.3 Иммуноферментный анализ содержания дефензинов НЫР 1 твердофазным методом) в сыворотке периферической крови и десневой жидкости.

2.7. Метод ультразвуковой допплерографии сосудов полости рта.

2.8 Методика определения минеральной плотности костной ткани.

2.9. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Результаты клинического обследования пациентов.

3.1.1 Результаты индексной оценки у обследованных пациентов.

3.2. Результаты рентгенологических исследований.

3.3 Гемодинамические характеристики кровотока в микроциркуляторном русле тканей пародонта.

3.4 Состояние минеральной плотности костной ткани периферического скелета у пациентов исследуемых групп.

ГЛАВА 4. Результаты клинико-лабораторных исследований.

4.1. Исследование видового состава основных пародонтопатогенов у больных хроническим пародонтитом и лиц со здоровым пародонтом.

4.2. Изучение экспрессии эндогенных антимикробных пептидов у больных хроническим пародонтитом и лиц со здоровым пародонтом.

4.3. Результаты оценки некоторых клеточных показателей врожденного иммунитета.

4.3.1 Количественный состав популяций лейкоцитов в периферической крови.

4.3.2 Функциональная активность фагоцитарных клеток периферической крови.

4.3.3 Исследование экспрессии рецепторов врожденного иммунитете ТЬК -2 и ТЬЯ -4 на лейкоцитах периферической крови.

4.3.4 Исследование экспрессии рецепторов врожденного иммунитета ТЬЯ -2 и ТЬК -4 на лейкоцитах периферической крови.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-микробиологические особенности диагностики хронического генерадлизованного пародонтита»

Актуальность исследования

Заболевания пародонта остаются одной из актуальных проблем современной стоматологии [Цепов JI.M., 2006; Loesche W., 2007].

Согласно данным ряда эпидемиологических исследований их частота, в зависимости от региона и социальных групп населения, колеблется от 50 до 95% [Соловьева A.M. и соавт., 2007; Янушевич О.О., 2009].

Несмотря на широкое использование в экономически развитых странах профилактических мероприятий, проведение диспансерных обследований с выявлением и лечением стоматологических заболеваний на ранних этапах развития, распространенность болезней пародонта не уменьшается, а по данным ряда авторов увеличивается [Максимовский Ю.М., Митронин A.B., 2004; Borreil L.N., Papapanou P.N., 2007].

В последние годы выделены различные этиологические факторы и определены отдельные патогенетические механизмы, лежащие в основе развития воспалительных заболеваний пародонта. По мнению многих авторов, ключевую роль в этиопатогенезе заболеваний пародонта играет микробный фактор [Барер Г.М., 1999; Иванов B.C., 2001; Загант В.Ф., 2002; Боровский Е.В., 2004; Грудянов А.И., 2004 - 2011; Царев В.Н., 1996 - 2011], нарушение микроциркуляции в тканях пародонта [Белоусов A.B. и др., 2005; Кречина Е.К. и др., 2001 - 2010), интенсификация перекисного окисления липидов [Воскресенский О.Н., 2001; Сухова Т.В. и др., 2001], генетическая предрасположенность [Новикова B.C., 2004; Царев В.Н., 2007; Laine M. et al., 2000; Kornman K.S., 1997 - 2011; Nibali L. et al., 2010].

Доказана связь между тяжестью заболеваний пародонта и стрессом, связанным с работой, жизненными обстоятельствами и психологическим отношением к событиям [Fedi P.F., Grey J.L., 2007; Renz A.N., Newton J.T., 2009].

Многочисленные исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи тяжести течения воспалительных заболеваний пародонта и степенью потери минеральной плотности костной ткани [Арутюнов С.Д. и др., 2007, 2008; Верткин и др., 2006, 2007; Сафонова А.В. и др., 2010; Megson Е. et al., 2010; Nicopoulou-Karayianni К., 2009; Persson G.R. et al., 2011; Sultan N., Rao J., 2011; Swoboda J.R. et al., 2008; Zhang X. et al., 2010/

В настоящее время получены новые данные о роли иммунных нарушений в патогенезе пародонтита, способствующих хроническому рецидивирующему и, зачастую, торпидному к терапии течению заболевания [Цепов JI. М. с соавт., 1992 - 2010; Воложин А.И. и др., 1993 - 2008; Мирсаева Ф. 3., 1998 - 2008; Behl Y. et al., 2008; Kinane D.F. et al., 2011].

В процессе активного изучения находятся молекулярные механизмы рецепции компонентов патогенных видов микробов клетками организма, пути передачи сигналов в ядро для активации клеток, участвующих в воспалительно-деструктивных процессах околозубных тканей [Rescala В. et al., 2010].

Накоплен значительный объем экспериментальных и клинических данных, позволяющих по-новому взглянуть на роль факторов врожденного иммунитета в развитии ответа организма человека на пародонтальную биопленку как в норме, так и при патологических процессах [Davey М.Е., Coster-ton J.W., 2006; Krauss J.L. et al., 2010; Kinane D.F. et al., 2011; Sanz M., Winkelhoff A.J. van, 2011].

Анализ данных литературы показал отсутствие в РФ исследований, посвященных оценке роли в патогенезе заболеваний тканей пародонта таких факторов врожденного иммунитета, как антимикробные пептиды и Toll - подобные рецепторы.

Учитывая выше изложенное, более глубокое раскрытие механизмов развития воспалительных заболеваний пародонта, разработка доступных критериев ранней диагностики заболеваний тканей пародонта, в том числе у лиц с 7 сопутствующей патологией, является актуальным направлением развития современной стоматологии и позволит дать практическому врачу научно обоснованный подход к тактике ведения таких пациентов.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики хронического пародонтита с учетом взаимодействия микробных факторов и показателей врожденного иммунитета.

Задачи исследования

1. Изучить стоматологический статус и состояние тканей пародонта у пациентов с хроническим пародонтитом, ассоциированным с остео-пенией и остеопорозом, и практически здоровых людей с нормальной минеральной плотностью костной ткани.

2. Оценить взаимосвязь тяжести хронического пародонтита, потери минеральной плотности кости и степени нарушения тканевого кровотока в пародонте у обследуемых пациентов.

3. Определить видовой состав основных пародонтопатогенов (Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella forsythia, Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Treponema denticola) и их ассоциаций с клиническими параметрами больных хроническим пародонтитом и сопутствующими системными заболеваниями с учетом амфихитриальной природы пародонтита.

4. Оценить роль показателей врожденного иммунитета (антимикробных пептидов и Toll - подобных рецепторов на клетках периферической крови) и системной потери минеральной плотности костной ткани в развитии хронического пародонтита.

5. Разработать алгоритм лабораторной диагностики пародонтита, на основе выявления клинических, микробиологических и иммунологических критериев и оценить его эффективность.

Научная новизна

В представленной работе впервые в РФ выявлена зависимость между клиническими и микробиологическими проявлениями воспалительных процессов в тканях пародонта, показателями допплерографии сосудов полости рта и минеральной плотности костной ткани.

Уточнена этиологическая роль A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, Р. intermedia, T. forsythia и T. denticola и установлена степень их участия в развитии хронического воспаления тканей пародонта у больных с различным состоянием минеральной плотности костной ткани.

Изучены взаимосвязи экспрессии факторов врожденного иммунитета человека (антимикробных пептидов (дефензинов), Toll - подобных рецепторов) и бактериальной нагрузки в области зубодесневой борозды у больных хроническим пародонтитом средней степени тяжести и людей со здоровым пародонтом.

Разработан алгоритм комплексной клинико-лабораторной диагностики хронического пародонтита.

Практическая значимость

Улучшение квалифицированной помощи пациентам с хроническими воспалительными заболеваниями пародонта за счет более совершенной диагностики и более глубоких теоретических знаний развития и течения воспалительных процессов в пародонте.

Выявлены особенности экспрессии некоторых показателей врожденного иммунитета у больных хроническим пародонтитом с системным снижением минеральной плотности костной ткани и здоровых людей.

Определен видовой состав основных пародонтопатогенов у практически здоровых людей и больных хроническим пародонтитом, ассоциированным с системной потерей минеральной плотности костной ткани, с учетом амфихиральной природы пародонтита.

Полученный массив показателей может быть использован в качестве контроля для дальнейших исследований данной проблемы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Существует умеренная корреляционная связь выявления пародонтопа-тогенных видов A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, Р. intermedia, Т. forsythia и T. denticola со степенью выраженности патологии пародонта у лиц со сниженной минеральной плотностью костной ткани.

2. Хроническое воспаление тканей пародонта, у лиц с системной потерей минеральной плотности костной ткани, сопровождается снижением кровотока в системе гемоциркуляции пародонта.

3. Увеличение содержания дефензинов в десневой жидкости и плазме периферической крови зависит от возраста пациента, состояния гигиены полости рта, увеличения содержания пародонтопатогенных видов бактерий Р. intermedia, A. actinomycetemcomitans и Р. gingivalis и может являться прогностическим признаком прогрессирования хронического пародонтита.

4. Разработан алгоритм клинико-лабораторной диагностики пародонтита, на основе выявления клинических, микробиологических и иммунологических критериев и оценена его эффективность.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключается в самостоятельном осмотре 257 обследованных больных, организации процесса обследования и дополнительных консультаций всех пациентов. Автор самостоятельно участвовала в инструментально-лабораторном обследовании больных, лично готовила мик

10 робиологические препараты, приняла активное участие в проведении моле-кулярно-биологических и иммунологических исследований. Автор самостоятельно анализировала материал и проводила статистическую обработку полученных данных.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный и лечебный процесс клиник кафедры стоматологии общей практики и подготовки зубных техников (отделение профилактики стоматологических заболеваний стоматологической поликлиники ФПДО, ГУ «Стоматологическая поликлиника № 5» УЗ CAO г. Москвы и ГУ «Стоматологическая поликлиника № 7» УЗ ЮЗАО г. Москвы), а также в практику работы кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии, лаборатории молекулярно-биологических исследований НИМСИ ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России. Работа выполнена по плану НИР МГМСУ, номер государственной регистрации 01200700512.

Основные положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры стоматологии общей практики и подготовки зубных техников ФПДО; микробиологии, вирусологии, иммунологии ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России. Материалы диссертации используются в процессе обучения студентов, интернов, клинических ординаторов и аспирантов.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на XXXIII Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2011); научно-практической конференции, посвященной 55-летию Самарской областной клинической стоматологической поликлиники (Самара, 2010); VIII Всероссийской научно-практической конференции «Образование, наука и практика в стоматологии»

Москва, 2011); совместном заседании кафедр стоматологии общей практики и подготовки зубных техников; микробиологии, вирусологии, иммунологии лаборатории НИМСИ МГМСУ (протокол № 38 от 10 июня 2011 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатные работ, в том числе 3 работы в журналах из перечня ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы

Заключение диссертации по теме «Онкология», Мартиросян, Варвара Георгиевна

выводы

1. Изучить стоматологический статус и состояние тканей пародонта у пациентов с хроническим пародонтитом, ассоциированным с остеопенией и остеопорозом, и практически здоровых людей с нормальной минеральной плотностью костной ткани.

2. Оценить взаимосвязь тяжести хронического пародонтита, потери минеральной плотности кости и степени нарушения тканевого кровотока в пародонте у обследуемых пациентов.

3. Определить видовой состав основных пародонтопатогенов (Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella forsythia, Aggrega-tibacter actinomycetemcomitans и Treponema denticola) и их ассоциаций с клиническими параметрами больных хроническим пародонтитом и сопутствующими системными заболеваниями с учетом амфихитриальной природы пародонтита.

4. Оценить роль показателей врожденного иммунитета (антимикробных пептидов и Toll - подобных рецепторов на клетках периферической крови) и системной потери минеральной плотности костной ткани в развитии хронического пародонтита.

5. Разработать алгоритм лабораторной диагностики пародонтита, на основе выявления клинических, микробиологических и иммунологических критериев и оценить его эффективность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления этиологических факторов риска развития воспалительных заболеваний полости рта и с целью профилактики необходимо рекомендовать определение пародонтопатогенных бактерий I порядка в 4 квадрантах зубодесневой борозды у лиц со здоровым пародонтом.

2. Для повышения эффективности этиологической диагностики хронического пародонтита, ассоциированного с остеопенией и остеопо-розом, а также с целью изучения роли пародонтопатогенной флоры при системных заболеваниях организма человека рекомендуется определение пародонтопатогенных бактерий I порядка не менее, чем в 4 квадрантах зубодесневой борозды с использованием набора реактивов "Мультидент - 5".

3. Наличие в пародонтальных карманах пигментообразующих видов бактерий P. intermedia, T. forsythia и P. gingivalis в трех - четырех квадрантах зубодесневой борозды или T. denticola и А. actinomycetemcomitans в одном квадранте является показанием для назначения дополнительных исследований состояния системы врожденного иммунитета (определение HNP 1-3 в десневой жидкости) и показателей минеральной плотности костной ткани с целью профилактики и выявления факторов риска системных заболеваний и прогрессирования воспалительных заболеваний пародонта по алгоритму:

Алгоритм лабораторной диагностики пародонтита, ассоциированного с остеопенией и остеопорозом

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мартиросян, Варвара Георгиевна, 2011 год

1. Алешкин В.А., Байракова A.JL, Воропаева Е.А. Молекулярные механизмы индукции врожденного иммунитета // Мед. иммунология. 2009. Т. 6 № 4. С. 42-49.

2. Арутюнов С.Д., Верткин А.Л., Зайратьянц О.В., Плескановская Н.В., Наумов A.B., Зекий А.О., Караков К.Г. Две стороны одной проблемы: остеопороз в практике врача стоматолога, пародонтит в практике врача терапевта // Ортодонтия. М., 2007. - №4. - С.8 - 12.

3. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение // Клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу, второе издание 2008. - М., «ГЭОТАР - Медиа».

4. Бондаренко В.М., Гинцбург A.JL, Лиходед В.Г. Роль инфекционного фактора в патогенезе атеросклероза // Эпидемиол. инфекц. бол. 2011. -№1.-С. 7- 11.

5. Будихина A.C., Пинегин Б.В. а-дефензины антимикробные пептиды нейтрофилов: свойства и функции // Иммунология - 2008. - N 5. - С. 317-320.

6. Верткин A.JL, Барер Г.М., Наумов A.B. Состояние тканей пародонта у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и остеопорозом. // Cathedra стоматологическое образование. - 2007. - №2 - С. 30 - 33

7. Верткин А.Л., Барер Г.М., Наумов A.B., Бобзикова И.П. Оценка состояния тканей пародонта у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и низкой МПКТ // Проблемы остеологии. 2006. - Т.9. - С. 20-21

8. Воробьев A.A., Быков A.C., Караулов A.B. Иммунология и аллергология.- М.: Практическая медицина, 2006.- 287 с.

9. З.Горбачева И.А., Шестакова Л.А. Патогенетическая коморбидность заболеваний внутренних органов и полости рта // Пародонтология. -2008. N 3 (48). - С; 3 - 5.

10. Грудянов А.И., Овчинникова В.В. Состав пародонтопатогенной микрофлоры при пародонтите разных степеней тяжести по данным поли-меразной цепной реакции // Стоматология. 2008. - №3. - С. 15-21.

11. Грудянов А.И., Овчинникова В.В. Частота выявления различных представителей пародонтопатогенной микрофлоры при пародонтите разной степени тяжести // Стоматология. 2009. - №3. - С. 34 - 37.

12. Дедов И.И., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Первичный и вторичный ос-теопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: Методическое пособие для врачей. 2-е изд. М., 2002

13. Зорина O.A., Кулаков A.A., Грудянов А.И. Микробиоценоз полости рта в норме и при воспалительных заболеваниях пародонта // Стоматология.-2011.-N 1.-С. 73-77.

14. Кузьмина Д.А., Новикова В.П., Шабашова Н.В., Мороз Б.Т. Иммунологические маркеры риска развития кариеса у детей // Институт стоматологии. 2010. - N 4. - С. 76 - 77.

15. Николаева Елена Маркеры риска генерализованного пародонтита. Мо-лекулярно-генетические аспекты. 2011. - LAP LANBERT Academic Publishing - 384 с.

16. Перова М.Д. Ткани пародонта: норма, патология, пути восстановления. М., 2005.

17. Пинегин Б.В., Хаитов P.M., Пащенков M.B. Роль паттернраспознаю-щих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете // Иммунология. 2009.-N 1. - С. 6 - 76.

18. Плескановская Н.В., Наумов A.B., Зекий O.A., .Кутушева Д.Р., Мирзо-ян A.B., Перепечко В.М. Заболевание пародонта маркер остеопороза или совпадение? // Врач скорой помощи. - 2008. - № 9. - С. 27 -33.

19. Пузин М.Н., Кипарисова Е.С., Вагнер В.Д., Мамедова J1.A., Подойни-кова М.Н., Гнездицкий В.В. Клинические особенности хронического генерализованного пародонтита // Росс. стом. ж. 2008. - N 1. - С. 24 -28.

20. Реброва О.Ю. Статистический анлиз медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. 3-е изд. - М.: МедиаСфера, 2006.-312 с.

21. Стоматологическая заболеваемость населения России. Состояние пародонта и слизистой оболочки полости рта / Под ред. О.О. Янушевича. -М., 2009. 228 с.

22. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Ярилин A.A. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы. -М.,"ГЭОТАР-Медиа". 2009. - 345 с.

23. Царев В.Н., Николаева E.H. Технологии генодиагностики в отечественной стоматологии // Стоматология. 2007. - № 5. - С. 82 - 87.

24. Царев В.Н., Николаева E.H., Плескановская В.Н., Арутюнов С.Д., Мартиросян В.Г., Унанян A.A. Оценка амфихиральной природы распространения пародонтопатогенных бактерий у больных хроническим генерализованным пародонтитом // Рос. стом. ж. 2011. - N 2. - С.

25. Царев В.Н., Николаева E.H., Саркисян H.A. Выявление маркеров паро-дтопатогенных бактерий у пациентов с инфекционным эндокардитом // Российский стоматологический журнал. 2009. - №2. - С. 32 - 34.

26. Царев В.Н., Плахтий Л.Я., Янушевич О.О., Николаева Е.Н.Этиология и современные подходы к совершенствованию тактики антибактериальной терапии больных хроническим генерализованным пародонтитом (лекция 1) // Стоматолог. 2008. - № 7.- С. 47 - 54.

27. А1 Habashneh R., Alchalabi H., Khader Y.S., Hazza'a A.M., Odat Z., Johnson G.K. Association between periodontal disease and osteoporosis in postmenopausal women in Jordan // J. Periodontol. 2010. - Vol. 81, N 11. - P. 1613-1621.

28. Amano A. Host-parasite interactions in periodontitis: subgingival infection and host sensing // Periodontol 2000. 2010. - Vol. 52. - P. 7 - 11.

29. Атапо A., Furuta N., Tsuda K. Host membrane trafficking for conveyance of intracellular oral pathogens // Periodontol 2000. 2010. - Vol. 52. - P. 84 -93.

30. Asai Y, Jinno T, Ogawa T. Oral treponemes and their outer membrane extracts activate human gingival epithelial cells through toll-like receptor 2 // Infect Immun 2003;71:717-725.

31. Backhed F, Normark S, Schweda EK, Oscarson S, Richter-Dahlfors A. Structural requirements for TLR4-mediated LPS signalling: a biological role for LPS modifications. Microbes Infect 2003;5:1057-1063.

32. Behl Y., Siquiera M., Ortiz J., Desta T., Faibish D., Graves D.T. Activation of the Acquired Immune Response Reduces Coupled Bone Formation in Response to a Periodontal Pathogen // J. Immunol. 2008. - Vol. 181, N 12. -P. 8711 -8718.

33. Berezow А. В., Darveau R. P. Microbial shift and periodontitis // Periodon-tology 2000.-2011.-Vol. 55, N l.-P. 36-47.

34. Brennan R.M., Genco RJ, Wilding GE, Hovey KM, Trevisan M, Wactaws-ki-Wende J. Bacterial species in subgingival plaque and oral bone loss in postmenopausal women // J Periodontol. 2007 Jun;78(6):1051-61.

35. Brissette CA, Pham TT, Coats SR, Darveau RP, Lukehart SA. Treponema denticola does not induce production of common innate immune mediators from primary gingival epithelial cells. Oral Microbiol Immunol 2008;23:474-481

36. Brunn GJ, Bungum MK, Johnson GB, Piatt JL. Conditional signaling by Toll-like receptor 4 // FASEB J. 2005 May;19(7):872-4.

37. Buduneli N., Kinane D.F. Host-derived diagnostic markers related to soft tissue

38. Buencamino M.C., Palomo L., Thacker H.L. How menopause affects oral health, and what we can do about it // Cleve Clin. J. Med. 2009. - Vol. 76, N8.-P. 467 -475.

39. Chi B, Qi M, Kuramitsu HK. Role of dentilisin in Treponema denticola epithelial cell layer penetration. Res Microbiol 2003;154:637-643.

40. Coats SR, Jones JW, Do CT, Braham PH, Bainbridge BW, To TT, Goodlett DR, Ernst RK, Darveau RP. Human Toll-like receptor 4 responses to P. gingivalis are regulated by lipid A 1- and 4'-phosphatase activities. Cell Microbiol. 2009 ll(ll):1587-99.

41. Cole A.M. Antimicrobial peptide microbicides targeting HIV // Protein Pept. Lett. 2005. - Vol. 12, N 1. - P.41 - 47.

42. Coll R.C., O'Neill L.A. New insights into the regulation of signalling by toll-like receptors and nod-like receptors // J. Innate Immun. 2010. - Vol. 2, N5.-P. 406-421.

43. Dale B.A., Tao R., Kimball J.R, Jurevic R.J. Oral antimicrobial peptides and biological control of caries // BMC Oral Health. 2006. - 6 (Suppl 1). S13.

44. Darveau R.P., Pham T.T., Lemley K. et al. Porphyromonas gingivalis lipo-polysaccharide contains multiple lipid A species that functionally interact with both Toll-like receptors 2 and 4 // Infect. Immunol. 2004. V. 72. P. 5041-5050.

45. Delgado MA, Elmaoued RA, Davis AS, Kyei G, Deretic V. Toll-like receptors control autophagy. Embo J 2008;27:1110-1121.55.destruction and bone degradation in periodontitis // J. Clin. Periodontol. -2011.-38, Suppl. 11.-P. 85- 105.

46. Diamond G., Beckloff N., Ryan L.K. Host defense peptides in the oral cavity and the lung: similarities and differences // J. Dent. Res. 2008. - Vol. 87.-P. 915-927.

47. Ekstein J., Shapira L., Van Dyke T.E. The pathogenesis of periodontal disease: a paradigm shift // Refuat Hapeh Vehashinayim. 2010. - Vol. 27, N 3.-P. 35-39, 63.

48. E1-Benna J, Dang PM, Gougerot-Pocidalo MA. Priming of the neutrophil NADPH oxidase activation: role of p47phox phosphorylation and NOX2 mobilization to the plasma membrane. Semin Immunopathol 2008;30:279-289.

49. Ellen R.P., Galimanas V.B. Spirochetes at the forefront of periodontal infections. Periodontol 2000. 2005;38:13-32.

50. Feghali K, Tanabe S, Grenier D. Soluble CD14 induces cytokine release by human oral epithelial cells. J Periodontal Res. 2011 Feb;46(l): 147-52.

51. Finlay B.B., Medzhitov R. Host-microbe interactions: fulfilling a niche // Cell Host Microbe. 2007;15(l):3-4.

52. Flemmig T.F., Beikler T. Control of oral biofilms // // Periodontology 2000. -2011.-Vol. 55,N 1.-P. 9- 15.

53. Gaffen S.L., Hajishengallis G. A new inflammatory cytokine on the block: re-thinking periodontal disease and the Thl/Th2 paradigm in the context of Thl7 cells and IL-17 // J Dent Res 2008;87:817-828.

54. Gibson F.C. 3rd, Ukai T., Genco C.A. Engagement of specific innate immune signaling pathways during Porphyromonas gingivalis induced chronic inflammation and atherosclerosis. Front Biosci 2008;13:2041-2059.

55. González OA, Stromberg A J, Huggins PM, Gonzalez-Martinez J, Novak MJ, Ebersole JL. Apoptotic genes are differentially expressed in aged gingival tissue // J Dent Res. 2011 90(7):880-6

56. Gorr S.-U., Abdolhosseini M. Antimicrobial peptides and periodontal disease//!. Clin. Periodontol.-2011.-Vol. 38, Suppl. 11.-P. 126-141.

57. Gruber R. Cell biology of osteoimmunology // Wien. Med. Wochenschr. -2010,-Vol. 160, N 17-18.-P. 438-445.

58. Haffajee A.D., Teles R.P., Patel M.R., Song X., Yaskell T., Socransky S.S. Factors affecting human supragingival biofilm composition. II. Tooth position // J. Periodontal Res. 2009 -Vol. 44, N4. - P. 520 - 528. a)

59. Haffajee AD, Socransky SS. Relation of body mass index, periodontitis and Tannerella forsythia // J Clin Periodontol. 2009 Feb;36(2):89-99. b)

60. Haffajee AD, Teles RP, Patel MR, Song X, Veiga N, Socransky SS. Factors affecting human supragingival biofilm composition. I. Plaque mass. J Periodontal Res. 2009 ;44(4):511-9. c)

61. Hajishengallis G, Martin M, Sojar HT, Sharma A, Schifferle RE, DeNardin E, Russell MW, Genco RJ. Dependence of bacterial protein adhesins on Toll-like receptors for proinflammatory cytokine induction. Clin Diagn Lab Immunol 2002;9:403^11.

62. Hajishengallis G, Shakhatreh M-AK, Wang M, Liang S. Complement receptor 3 blockade promotes IL-12-mediated clearance of Porphyromonas gingi-valis and negates its virulence in vivo. J Immunol 2007;179:2359-2367.

63. Hajishengallis G, Wang M, Liang S, Triantafilou M, Triantafilou K. Pathogen induction of CXCR4/ TLR2 cross-talk impairs host defense function. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:13532-13537.

64. Hajishengallis G, Wang M, Liang S. Induction of distinct TLR2-mediated proinflammatory and proadhesive signaling pathways in response to Porphyromonas gingivalis fimbriae. J Immunol 2009;182:6690-6696.

65. Hajishengallis G. Porphyromonas gingivalis-host interactions: open war or intelligent guerilla tactics? Microbes Infect 2009;11:637-645.

66. Hajishengallis G. Toll gates to periodontal host modulation and vaccine therapy // Periodontol 2000. 2009. - Vol. 51. - P. 181 - 207.

67. Handfield M., Baker H.V., Lamont R.J. (2008). Beyond Good and Evil in the Oral Cavity: Insights into Host-Microbe Relationships Derived from Transcriptional Profiling of Gingival Cells. JDR 87: 203-223.

68. Hansson G.K. Inflammatory mechanisms in atherosclerosis // J. Thromb. Haemost. 2009. - Vol. 7. - P. 328 -331.

69. Haritha, A. and Jayakumar, A. (2011), Syndromes as they relate to periodontal disease. Periodontology 2000, 56: 65-86.

70. Hasebe A, Yoshimura A, Into T, Kataoka H, Tanaka S, Arakawa S, Ishikura H, Golenbock DT, Sugaya T, Tsuchida N, Kawanami M, Hara Y, Shibata K.

71. Biological activities of Bacteroides forsythus lipoproteins and their possible pathological roles in periodontal disease. Infect Immun 2004;72:1318-1325.

72. Hashimoto M, Asai Y, Tamai R, Jinno T, Umatani K, Ogawa T. Chemical structure and

73. Hasturk H., Kantarci A., Goguet-Surmenian E., Blackwood A., Andry C., Serhan C.N., et al. Resolvin El regulates inflammation at the cellular and tissue level and restores tissue homeostasis in vivo. J Immunol. 2007; 179 (10):7021-9.

74. Hawlisch H, Belkaid Y, Baelder R, Hildeman D, Gerard C, Kohl J. C5a negatively regulates toll-like receptor 4-induced immune responses. Immunity 2005;22:415-426.

75. Inaba H., Amano A. Roles of oral bacteria in cardiovascular diseases -from molecular mechanisms to clinical cases: Implication of periodontal diseases in development of systemic diseases // J. Pharmacol. Sci. 2010. -Vol. 113, N2.-P. 103- 109.

76. Jabbar S., Drury J., Fordham J., Datta H.K., Francis R.M., Tuck S.P. Plasma vitamin D and cytokines in periodontal disease and postmenopausal osteoporosis // J. Periodontal. Res. 2011. - Vol. 46, N 1. - P. 97 - 104.

77. Jang Y., Mehta C.K., Hsu T.-Y., Alsulaimani F.F.H. Bacteria induce osteoc-lastogenesis via an osteoblast-independent pathway // Infect. Immun. -2002. Vol. 70, N 6. - P. 3143 - 3148.

78. Ji J.-D., Park-Min K.-H., Shen Z., Fajardo R.J., Goldring S.R., McHugh K.P., Ivashkiv L.B. Inhibition of RANK Expression and Osteoclastogenesis by TLRs and IFN-y in Human Osteoclast Precursorsl // J. Immunol. 2009. -Vol. 183, N 11.-P. 7223-7233.

79. Jin L. An update on innate defense molecules of human gingival // Periodontal 2000. 2011. - Vol. 56, N 1. - P. 125 - 142.

80. Kamaguchi A, Ohyama T, Sakai E, Nakamura R, Watanabe T, Baba H, Na-kayama K. Adhesins encoded by the gingipain genes of Porphyromonas gingivalis are responsible for co-aggregation with Prevotella intermedia. Microbiology 2003;149:1257-1264.

81. Kebschull M., Papapanou P.N. Periodontal microbial complexes associated with specific cell and tissue responses // J. Clin. Periodontol. 2011. - Vol. 38, Suppl. 11.-P. 17-27.

82. Kesavalu L, Sathishkumar S, Bakthavatchalu V, Matthews C, Dawson D, Steffen M, Ebersole JL. Rat model of polymicrobial infection, immunity, and alveolar bone resorption in periodontal disease. Infect Immun 2007;75:1704-1712.

83. Kikkert R, Laine ML, Aarden LA, van Winkelhoff AJ. Activation of tolllike receptors 2 and 4 by gram-negative periodontal bacteria. Oral Microbiology and Immunology 2007;22:145-151.

84. Kimizuka R, Kato T, Ishihara K, Okuda K. Mixed infections with Porphyromonas gingivalis and Treponema denticola cause excessive inflammatory responses in a mouse pneumonia model compared with monoinfections. Microbes Infect 2003;5:1357-1362.

85. Kinane DF, Demuth DR, Gorr SU, Hajishengallis GN, Martin MH. Human variability in innate immunity. Periodontol 2000 2007;45:14-34.

86. Koide M., Kinugawa S., Takahashi N., Udagawa N. Osteoclastic bone resorption induced by innate immune responses // Periodontol 2000. 2010. -Vol. 54, N 1. - P. 235-246.

87. Krauss J.L., Potempa J., Lambris J.D., Hajishengallis G. Complementary Tolls in the periodontium: How periodontal bacteria modify complement and Toll-like receptor responses to prevail in the host // Periodontol 2000. 2010. - Vol. 52. - P. 141 - 162.

88. Lambris JD, Ricklin D, Geisbrecht BV. Complement evasion by human pathogens. Nat Rev Microbiol 2008;6:132-142.

89. Li J., Zhu H.Y., Beuerman R.W. Stimulation of Specific Cytokines in Human Conjunctival Epithelial Cells by Defensins HNP1, HBD2, and HBD3 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009. - Vol. 50, N 2. - P. 644 -653.

90. Lin X, Han X, Kawai T, Taubman MA. Antibody to receptor activator of NF-kB ligand ameliorates T cell-mediated periodontal bone resorption. Infect Immun. 2011 Feb;79(2):911-7.

91. Loo Y.M., Gale M.Jr. Immune signaling by RIG-I-like receptors // Immunity. 2011 May 27;34(5):680-692.

92. Lu HK, Yeh KC, Wu MF, Li CL, Tseng CC. An acute injection of Porphy-romonas gingivalis lipopolysaccharide modulates the OPG/RANKL system and interleukin-6 in an ovariectomized mouse model // Oral Microbiol Immunol. 2008. 23(3):220-5.

93. Magalhaes MA, Sun CX, Glogauer M, Ellen RP. The major outer sheath protein of Treponema denticola selectively inhibits Racl activation in murine neutrophils. Cell Microbiol 2008; 10:344 354.

94. Mahanonda R, Pichyangkul S. Toll-like receptors and their role in periodontal health and disease // Periodontology 2000. 2007. - Vol. 43. - P. 41-55.

95. Markiewski MM, Lambris JD. The role of complement in inflammatory diseases from behind the scenes into the spotlight. The American journal of pathology 2007;171:715-727.

96. Marsh P.D., Devine D.A. How is the development of dental biofilms influenced by the host? // J. Clin. Periodontol. 2011. - Vol. 38, Suppl. 11. -P. 28-35.

97. Marsh P.D., Moter A. Devine D. A. Dental plaque biofilms: communities, conflict and control // Periodontology 2000. 2011. - Vol. 55. - P. 16-35.

98. Martínez-Maestre M.Á., González-Cejudo C., Machuca G., Torrejón R., Castelo-Branco C. Periodontitis and osteoporosis: a systematic review // Climacteric. 2010. - Vol. 13, N 6. - P. 523 - 529.

99. Maruyama K., Takada Y, Ray N, Kishimoto Y, Penninger JM, Yasuda H, Matsuo K Receptor activator of NF- B ligand and osteoprotegerin regulate proinflammatory cytokine production in mice. J Immunol 2006 177:3799-3805

100. McCormick T.S., Weinberg A. Epithelial cell-derived antimicrobial peptides are multifunctional agents that bridge innate and adaptive immunity // Periodontology 2000. 2010. -Vol. 54. - P. 195 - 206.

101. Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response. Nature 2007;449:819-826.,

102. Menendez A., Finlay B. Defensins in the immunology of bacterial infections // Curr. Opin. Immunol. 2007. - Vol. 19. - P. 385 - 391.

103. Mori Y, Yoshimura A, Ukai T, Lien E, Espevik T, Hara Y. Immuno-histochemical localization of Toll-like receptors 2 and 4 in gingival tissue from patients with periodontitis. Oral Microbiol Immunol 2003;18:54-58.

104. Muthukuru M, Jotwani R, Cutler CW. Oral mucosal endotoxin tolerance induction in chronic periodontitis. Infect Immun 2005;73:687-694.

105. Nussbaum G., Shapira L. How has neutrophil research improved our understanding of periodontal pathogenesis? // J. Clin. Periodontol. 2011. -Vol. 38, Suppl. 11.-P. 49-59.

106. Page R.C. The etiology and pathogenesis of periodontitis // Compend Con-tin Educ Dent. 2002 23(5 Suppl): 11-14.

107. Persson G.R., Berglund J., Persson R.E., Renvert S. Prediction of hip and hand fractures in older persons with or without a diagnosis of periodontitis // Bone. 2011. - Vol. 48, N 3. - P. 552 - 556.

108. Petersen P.E. World Health Organization global policy for improvement of oral health World Health Assembly 2007 // Int. Dent. J. - 2008. - Vol. 58. -P. 115-121.

109. Polak D, Wilensky A, Shapira L, Halabi A, Goldstein D, Weiss EI, Houri-Haddad Y. Mouse model of experimental periodontitis induced by P. gingi-valis/F. nucleatum infection: Bone loss and host response. J Clin Periodontol 2009;36:406-410.

110. Popadiak K, Potempa J, Riesbeck K, Blom AM. Biphasic effect of gingipains from Porphyromonas gingivalis on the human complement system. J Immunol 2007;178:7242-7250.

111. Quinn K., Henriques M., Parker T., Slutsky A.S., Zhang H. Human neutrophil peptides: a novel potential mediator of inflammatory cardiovascular diseases //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008 295:H1817-H1824

112. Rehaume L.M., Hancock R.E. Neutrophil-derived defensins as modulators of innate immune function // Crit. Rev. Immunol 2008. - Vol. 28. -P. 185-200.

113. Ren L, Leung WK, Darveau RP, Jin L. The expression profile of lipo-polysaccharide-binding protein, membrane-bound CD 14, and toll-like receptors 2 and 4 in chronic periodontitis. J Periodontol 2005;76:1950-1959.

114. Renz A.N., Newton J.T. Changing the behavior of patients with periodontitis // Periodontol 2000. 2009. - Vol. 51. - P. 252 - 268.

115. Riep В., Edesi-NeuB L., Claessen F., Skarabis H., Ehmke В., Flemmig T. F., Bernimoulin J.-P., Gobel U., Moter A. Are Putative Periodontal Pathogens Reliable Diagnostic Markers? / J. Clin. Microbiol. 2009. - Vol. 47, N 6. - P. 1705- 1711.

116. Rosenberger CM, Finlay BB. Phagocyte sabotage: disruption of macrophage signalling by bacterial pathogens. Nat Rev Mol Cell Biol 2003;4:385-396.

117. Ruby J, Rehani K, Martin M. Treponema denticola activates mitogen-activated protein kinase signal pathways through Toll-like receptor 2. Infect Immun 2007;75:5763-5768.

118. Sanz M., Winkelhoff A.J. van, Periodontal infections: understanding the complexity Consensus of the Seventh European Workshop on Peri-odontology // J. Clin. Periodontol. - 2011. - Vol. 38, Suppl. 11. - P. 3 - 6.

119. Sela MN. Role of Treponema denticola in periodontal diseases. Critical Reviews in Oral Biology & Medicine 2001;12:399-413.

120. Socransky S.S., Haffajee AD, Cugini MA, Smith C, Kent RL Jr. Microbial complexes in subgingival plaque. J Clin Periodontol 1998;25:134— 144.

121. Sreenivasan P.K., DeVizio W., Prasad K.V., Patil S., Chhabra K.G., Rajesh G., Javali S.B., Kulkarni R.D. Regional differences within the dentition for plaque, gingivitis, and anaerobic bacteria // J. Clin. Dent. 2010. -Vol. 21, N 1.-P. 13-19.

122. Sultan N, Rao J. Association between periodontal disease and bone mineral density in postmenopausal women: A cross sectional study // Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. 2011. - Vol. 16.- N 3. - P. 440 - 447.

123. Sun Y, Shu R, Li CL, Zhang MZ. Gram-negative periodontal bacteria induce the activation of Toll-like receptors 2 and 4, and cytokine production in human periodontal ligament cells.

124. Swoboda J.R., Kiyak H.A., Darveau R., Persson G.R. Correlates of periodontal decline and biologic markers in older adults // J Periodontol. 2008 0ct;79(10): 1920-6.

125. Takami M., Kim N, Rho J, Choi Y 2002 Stimulation by toll-like receptors inhibits osteoclast differentiation. J Immunol 169:1516- 1523

126. Takeda K., Akira S. 2004 TLR signaling pathways. Semin Immunol 16:3-9.

127. Tanner A.C.R., Kent R Jr., Kanasi E, Lu SC, Paster BJ, Sonis ST, et al. Clinical characteristics and microbiota of progressing slight chronic periodontitis in adults. J Clin Periodontol. 2007;(34):917-30.

128. Tao R., Jurevic R.J., Coulton K.K., Tsutsui M.T., Roberts M.C., Kimball J.R., Wells N., Berndt J., Dale B.A. Salivary antimicrobial peptide expression and dental caries experience in children // Antimicrob Agents Chemother. 2005 49(9):3883-3888.

129. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nat Rev Immunol 2003;3:133-146.

130. Van Dyke T.E. Guest editorial: the etiology and pathogenesis of periodontitis revisited // J. Appl. Oral Sci. 2009. - Vol. 17, N 1. - pii: SI 67877572009000100001.

131. Ward PA. The dark side of C5a in sepsis. Nat Rev Immunol 2004;4:133-142.

132. Yang D., de la Rosa G., Tewary P., Oppenheim J.J. Alarmins link neutrophils and dendritic cells // Trends Immunol. 2009. - Vol. 30. - N 11. -P. 531 -537.

133. Zhang X., Dai J., Long Y., Wu H., Li X.J., Ding Y. Correlation of estrogen receptor alpha gene polymorphisms and bone mineral density in Chinese women with chronic periodontitis // Chin. Med. J. (Engl.). 2010. - Vol. 123, N22.-P. 3262-3267.

134. Zou W., Schwartz H, Endres S, Hartmann G, Bar-Shavit Z 2002 CpG oligonucleotides: novel regulators of osteoclast differentiation. FASEB J 16:274-282